CN104447572A - 一种马西替坦的制备方法 - Google Patents

一种马西替坦的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104447572A
CN104447572A CN201410778483.8A CN201410778483A CN104447572A CN 104447572 A CN104447572 A CN 104447572A CN 201410778483 A CN201410778483 A CN 201410778483A CN 104447572 A CN104447572 A CN 104447572A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
act
formula
reaction
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410778483.8A
Other languages
English (en)
Inventor
王雪根
何凌云
郭莉芹
李晓静
刘静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING NMG-ADDS Co Ltd
Original Assignee
NANJING NMG-ADDS Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING NMG-ADDS Co Ltd filed Critical NANJING NMG-ADDS Co Ltd
Priority to CN201410778483.8A priority Critical patent/CN104447572A/zh
Publication of CN104447572A publication Critical patent/CN104447572A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种马西替坦的制备方法，包括下列步骤：(1)(Ⅱ)化合物N-丙基磺酰胺与式(Ⅲ)化合物5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶发生取代反应转化为式(Ⅳ)；(2)式(Ⅳ)化合物在强碱的存在下与式(Ⅴ)化合物乙二醇发生取代反应得到式(Ⅵ)化合物；(3)式式(Ⅵ)化合物在强碱存在的条件下与式(Ⅶ)化合物发生取代反应得到式(Ⅰ)化合物(马西替坦)。该方法制备马西替坦的工艺条件温和，极大的缩短了反应时间，后处理简单，纯度高，反应成本低，易于实现工业化生产。

Description

一种马西替坦的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N-丙基磺酰胺(马西替坦)的制备方法。
背景技术
马西替坦(macitentan)，化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N-丙基磺酰胺，结构式如下所示：
马西替坦于2013年10月18日FDA批准的治疗肺动脉高压(pulmonary arterialhypertension,PAH)药物。马西替坦是双内皮素受体(endothelin receptor A and B,ETAand ATB)拮抗剂。商品名Opsumit，由Actelion Pharm.研发。
马西替坦的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：
(1)Martin H.Bolli等人报道的合成马西替坦方法如下：
该方法以5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶为起始原料，与N-丙基磺酰胺化钾在DMSO作为反应溶剂，叔丁醇钾作为碱的条件下进行取代反应，室温反应需要24-72h，得到的中间体化合物15，化合物15在乙二醇二甲醚作为反应溶剂，叔丁醇钾作为强碱的条件下与乙二醇进行取代反应，100℃反应18-24h得到化合物17，化合物17然后再与5-溴-2氯嘧啶进行取代反应，在四氢呋喃作为反应溶剂，氢化钠作为强碱的条件下，反应2h得到终产品马西替坦。该路线每步收率较高，实验用到的N-丙基磺酰胺化钾易吸潮，不稳定。且前两步反应时间较长，第二步骤需要在100℃高温条件下反应18-24h，不适合工业化生产。
国际专利WO2002/053557中公开了马西替坦等一些列衍生物的制备方法，该方法在制备各步骤反应时间均较长，有的反应长达4天，且得到的中间体均采用柱层析的纯化方式，不适合工业化生产。
现有技术中针对马西替坦合成研究的文献不少，但反应时间均较长且纯化方法不适合工业化生产，因此，通过研究开发一种反应时间较短且能够直接得到纯度较高的马西替坦的制备方法是非常必要的。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短，各步反应条件温和且反应时间短，易于纯化，操作简单，收率较高的马西替坦的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
一种制备马西替坦的方法，包括下列步骤：
(1)将式(Ⅱ)化合物N-丙基磺酰胺与式(Ⅲ)化合物5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶发生取代反应转化为式(Ⅳ)：
(2)式(Ⅳ)化合物在强碱的存在下与式(Ⅴ)化合物乙二醇发生取代反应得到式(Ⅵ)化合物：
(3)式(Ⅵ)化合物在强碱存在的条件下与式(Ⅶ)化合物发生取代反应得到式(Ⅰ)化合物：
所得式(Ⅰ)化合物为马西替坦。
优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(1)的反应温度为35-45℃，反应时间为4-6小时，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、DME、DMF中的一种或多种；所述的强碱试剂选自钠、氢化钠和叔丁醇钾的一种或多种。
进一步优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(1)中的反应溶剂为甲苯，所述的强碱为氢化钠。
优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(2)的反应温度为90-100℃，反应时间为6-8小时，反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、DME和四氢呋喃中的一种或多种；所述的强碱选自甲醇钠、氢化钠和叔丁醇钾的一种或多种，强碱的用量为(Ⅵ)化合物用量的4.0-6.0倍(M/M摩尔比)。此处的M/M为摩尔比。
进一步优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(2)中的反应溶剂为DME,所述的强碱为叔丁醇钾。
优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(3)的取代反应温度为30-40℃，反应时间约为1-2小时，反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、DME和四氢呋喃中的一种或多种；所述的强碱选自甲醇钠、氢化钠和叔丁醇钾的一种或多种，强碱的用量为(Ⅵ)化合物用量的3.0-5.0倍(M/M摩尔比)。此处的M/M为摩尔比。
进一步优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(3)中的反应溶剂为DMSO，所述的强碱为叔丁醇钾。
再进一步优选地，上述马西替坦的制备方法，其中步骤(3)中得到的马西替坦粗品打浆的溶剂是甲醇，溶剂的用量为马西替坦重量的10-15倍(w/v)，以质量体积比计。
本发明人在研究过程中，发现了一种制备马西替坦的新方法。与现有方法相比较，该方法具有合成各步骤反应时间短，操作简单，易于纯化，收率高，终产品稳定的优点。另外，本发明有效避免了文献报道的反应时间过长的缺点，极大的缩短了反应时间，每个步骤得到的化合物的纯度均较高，避免了运用柱层析进行纯化的方法，简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化大生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：马西替坦的制备
(1)N-5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基-N，-丙基磺酰胺(式(Ⅳ))的合成
16.8gN-丙基磺酰胺和150mL无水甲苯加入到1L三口瓶中，然后分批加入13g氢化钠，搅拌1h，谈后缓慢加入30g5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶，体室温搅拌反应6-8h，经TLC监测反应完全后，将上述反应液倒入到1.2L冰水中，边加入边搅拌，抽滤滤出不溶性固体，滤液用120ml，6mol/L稀盐酸调PH至3～4，有大量固体析出，抽滤得N-5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基-N，-丙基磺酰胺。26.9g，收率：67.3％。
(2)N-5-(4-溴苯基)-6-(2-2-羟基乙氧基-)4-嘧啶基-N，-丙基磺酰胺(式(Ⅵ)的合成
在1000mL三口瓶中，加入26g乙二醇和200mlDME，常温下缓慢加入34.5g的叔丁醇钾，然后加入25g N-5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基-N，-丙基磺酰胺，温度升高90-100℃反应约6-8h。停止加热，降温至室温时，加入10％柠檬酸说溶液调节pH至3～4，倒入2000ml水中，有大量白色固体生成。抽滤得棕白色固体，鼓风45℃干燥3h，得24.5g N-5-(4-溴苯基)-6-(2-2-羟基乙氧基-)4-嘧啶基-N，-丙基磺酰胺。收率：94.1％。
(3)N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺(式Ⅰ)的合成
称取20gN-5-(4-溴苯基)-6-(2-2-羟基乙氧基-)4-嘧啶基-N，-丙基磺酰胺，200ml干燥过的DMSO加入到1L三口瓶中，加入20g叔丁醇钾，分批加入，然后加入17.7g5-溴-二氯嘧啶，30-40℃反应约2h，反应结束。然后向反应液中加入10％柠檬酸调节PH值3～4，把反应液加入1000ml水中，搅拌，抽滤。抽滤得到马西替坦粗品湿品42g，然后加入450ml甲醇常温打浆20min，抽滤干燥，得类白色固体。真空45℃干燥，得23.2马西替坦。收率：85％
化合物(式Ⅰ)的有关理化性质、谱学数据如下：
熔点：135-136℃；1H NMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):9.8(s,1H),8.7(s,2H),8.5(s,1H,)7.5(s,2H),7.2(s,1H),7.1(s,2H,)4.7(s,2H),4.6(s,2H,)2.8(s,2H,),1.5(m,2H,),0.81(m,3H),MS(ES)m/z 589([M+H]+)。
上述各实施例中采用的仪器和试剂如下：
X-4型显微熔点仪；Varian Mercury plus-500MHz型核磁共振仪，AGILENTLC-MSD-Trap-SL质谱仪，D8X射线衍射仪(德国Bruker-axs公司)。
所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经纯化。

Claims (7)

1.一种制备马西替坦的方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)将式Ⅱ化合物N-丙基磺酰胺与式Ⅲ化合物5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶发生取代反应转化为式Ⅳ：
(2)式Ⅳ化合物在强碱的存在下与式Ⅴ化合物乙二醇发生取代反应得到式Ⅵ化合物：
(3)式Ⅵ化合物在强碱存在的条件下与式Ⅶ化合物发生取代反应得到式Ⅰ化合物：
,所得式Ⅰ化合物为马西替坦。
2.根据权利要求1所述马西替坦的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为35-45℃，反应时间为6-8小时，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、DME、DMF中的一种或多种；所述的强碱试剂选自钠、氢化钠和叔丁醇钾的一种或多种。
3.根据权利要求2所述马西替坦的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的反应溶剂为甲苯，所述的强碱为氢化钠。
4.根据权利要求1所述马西替坦的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为90-100℃，反应时间为6-8小时，反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、DME和四氢呋喃中的一种或多种；所述的强碱选自甲醇钠、氢化钠和叔丁醇钾的一种或多种，强碱的用量为Ⅵ化合物用量的4.0-6.0倍,用量以M/M摩尔比计。
5.根据权利要求4所述马西替坦的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的反应溶剂为DME,所述的强碱为叔丁醇钾。
6.根据权利要求1所述所述马西替坦的制备方法，其特征在于：步骤(3)的取代反应温度为30-40℃，反应时间为1-2小时，反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、DME和四氢呋喃中的一种或多种；所述的强碱选自甲醇钠、氢化钠和叔丁醇钾的一种或多种，强碱的用量为Ⅵ化合物用量的3.0-5.0倍，用量以M/M摩尔比计。
7.根据权利要求6所述马西替坦的制备方法，其特征在于：步骤(3)中得到的马西替坦粗品打浆的溶剂是甲醇，溶剂的用量为马西替坦重量的10-15倍，以质量体积比计。
CN201410778483.8A 2014-12-15 2014-12-15 一种马西替坦的制备方法 Pending CN104447572A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410778483.8A CN104447572A (zh) 2014-12-15 2014-12-15 一种马西替坦的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410778483.8A CN104447572A (zh) 2014-12-15 2014-12-15 一种马西替坦的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104447572A true CN104447572A (zh) 2015-03-25

Family

ID=52894401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410778483.8A Pending CN104447572A (zh) 2014-12-15 2014-12-15 一种马西替坦的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447572A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104897833A (zh) * 2015-05-15 2015-09-09 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种马西替坦中间体的检测方法及其应用
CN105461639A (zh) * 2015-12-10 2016-04-06 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
WO2017033016A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Cipla Limited Process for preparing an endothelin receptor antagonist
CN106924190A (zh) * 2015-12-30 2017-07-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种马西替坦微球及其制备方法
CN107868055A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 普济生物科技（台州）有限公司 一种马西替坦的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1524079A (zh) * 2000-12-18 2004-08-25 ������˹ҩƷ��˾ 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
CN101056872A (zh) * 2004-11-11 2007-10-17 埃科特莱茵药品有限公司 用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1524079A (zh) * 2000-12-18 2004-08-25 ������˹ҩƷ��˾ 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
CN101056872A (zh) * 2004-11-11 2007-10-17 埃科特莱茵药品有限公司 用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DISCLOSED ANONYMOUSLY: "Process for preparing N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl)-N’-propylsulfamide and intermediates thereof", 《IP.COM PRIOR ART DATABASE》 *
MARTIN H. BOLLI，ET AL.: "The Discovery of N‑[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]‑N′‑propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104897833A (zh) * 2015-05-15 2015-09-09 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种马西替坦中间体的检测方法及其应用
WO2017033016A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Cipla Limited Process for preparing an endothelin receptor antagonist
CN105461639A (zh) * 2015-12-10 2016-04-06 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
CN105461639B (zh) * 2015-12-10 2018-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
CN106924190A (zh) * 2015-12-30 2017-07-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种马西替坦微球及其制备方法
CN107868055A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 普济生物科技（台州）有限公司 一种马西替坦的制备方法
CN107868055B (zh) * 2016-09-28 2020-02-07 普济生物科技（台州）有限公司 一种马西替坦的制备方法
US11649216B2 (en) 2016-09-28 2023-05-16 Seasons Biotechnology (Taizhou) Co., Ltd. Method for preparing Macitentan and intermediate compound thereof
US11667610B2 (en) 2016-09-28 2023-06-06 Seasons Biotechnology (Taizhou) Co., Ltd. Method for preparing Macitentan and intermediate compound thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447572A (zh) 一种马西替坦的制备方法
CN102311392B (zh) 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法
CN101851194B (zh) 一种烟酰胺的制备方法
CN102584795A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
CN104926798A (zh) 阿法替尼中间体的高纯度制备方法
CN103373991A (zh) 高纯度、高收率制备吡贝地尔的方法
CN103896935B (zh) 3-[(4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑硝酸盐的制备方法
CN104844525B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法
CN103755645A (zh) 一种化合物吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的合成工艺
CN111333543B (zh) 一种利匹韦林中间体的合成方法
CN105037236A (zh) 瑞博西尼中间体及其制备方法
CN104230885B (zh) 伊马替尼的制备方法
CN103396371B (zh) 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
JP2021504458A (ja) サリチルアミド酢酸塩の製造方法
CN102211994A (zh) 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法
CN103896859B (zh) 合成胞嘧啶的工艺
CN110577496A (zh) 一种尿嘧啶的制备方法
CN103435530B (zh) 一种高光学纯度的d-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法
CN105085526B (zh) 一种改进的西地那非制备方法
CN101417963B (zh) 一种制备n-甲基苯胺基甲酰氯的方法
CN107739376B (zh) 一种帕伯克利的制备方法
CN113354650B (zh) 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法
CN113045564B (zh) 一种阿培利司的制备方法
CN110818643B (zh) 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法
CN101100438B (zh) 一种制备l-高丝氨酸的新工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150325