CN101056872A - 用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺 - Google Patents

用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺 Download PDF

Info

Publication number
CN101056872A
CN101056872A CNA200580038466XA CN200580038466A CN101056872A CN 101056872 A CN101056872 A CN 101056872A CN A200580038466X A CNA200580038466X A CN A200580038466XA CN 200580038466 A CN200580038466 A CN 200580038466A CN 101056872 A CN101056872 A CN 101056872A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sulfonic acid
treatment
general formula
diamine derivative
acid diamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200580038466XA
Other languages
English (en)
Inventor
克里斯托夫·博斯
瓦尔特·菲施利
托马斯·韦勒
马丁内·克洛泽尔
马丁·博利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN101056872A publication Critical patent/CN101056872A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明关于新颖氨基磺酸酰胺及其在制备医药组合物中作为活性成分的用途。本发明亦关于包括含一或多种该等化合物的医药组合物的相关态样，及尤其关于该等医药组合物作为内皮素受体拮抗剂的用途。通式(I)中，R1表示－CH(OH)－CH3、－CH2－CH2OH、－CH2COOH、－CH2－CH2－CH2OH、－CH2－CH2－COOH；R2表示4－溴苯基、4－氯苯基、4－甲基苯基、2－甲氧基苯氧基，3－甲氧基苯氧基、2－氯－5－甲氧基－苯氧基；R3表示溴或氯；及其光学上纯的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。

Description

用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺
技术领域
本发明关于通式I的新颖嘧啶磺酰二胺及其在制备医药组合物中作为活性成分的用途。本发明亦关于该等化合物的制备方法，含一或多种通式I的化合物的医药组合物，及尤其是该等医药组合物作为内皮素受体拮抗剂的用途的相关态样。
背景技术
内皮素(ET-1、ET-2及ET-3)为由在几乎所有组织中产生且在其中具有活性的21-胺基酸肽(Yanagisawa M等人：Nature(1988)332：411)。内皮素有效的血管收缩药及心脏、肾脏、内分泌及免疫功能的重要调节剂(McMillen MA等人：JAm Coll Surg(1995)180：621)。它们参与支气管收缩且调节神经传递素释放，发炎细胞、纤维症、细胞增殖及细胞分化的活化(Rubanyi GM等人：Pharmacol Rev(1994)46：328)。
在哺乳动物中已克隆及表征出两种内皮素受体(ETA、ETB)(Arai H等人：Nature(1990)348：730；Sakurai T等人：Nature(1990)348：732)。该ETA受体的特点为其对ET-1与ET-2比对ET-3具有更高的亲和力。其主要位于血管平滑肌细胞中且介导血管收缩及增殖的反应(Ohlstein EH等人：Drug DevRes(1993)29：108)。相比较而言，该ETB受体对该等三种内皮素异肽具同等的亲和力且结合线性形式的内皮素、四-ala-内皮素及蛇毒素肽S6C(Ogawa Y等人：BBRC(1991)178：248)。此受体位于血管内皮及平滑肌上，且亦大量存在于肺部及脑中。来自内皮细胞的ETB受体经由释放氧化一氮及/或环前列腺素来介导对ET-1及ET-3的瞬时血管扩张反应，而来自平滑肌细胞的ETB受体显示血管收缩作用(Sumner MJ等人：Brit JPharmacol(1992)107：858)。ETA及ETB受体在结构上高度相似且属于G蛋白偶联受体超家族。
由于在诸如高血压、肺静脉高压症、脓血症、动脉硬化症、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾衰竭、偏头痛及哮喘的若干疾病状态下，ET-1具有升高的血浆含量及组织含量，故说明其具有病理生理作用。因此，内皮素受体拮抗剂已作为潜在的治疗剂受到广泛研究。内皮素受体拮抗剂在不同疾病中展示出临床前及/或临床功效，该等疾病诸如蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、心力衰竭、肺部及统性高血压、神经性发炎、肾衰竭及心肌梗塞。
时至今日，只有一种内皮素受体拮抗剂(TracleerTM)上市且有几种正在临床试验阶段。然而，此等分子的一些具有许多弱点，诸如合成复杂、低溶解性、高分子量、药物动力学差、或安全问题(如肝脏酶升高)。此外，不同的ETA/ETB受体阻断对该临床结果的贡献仍未可知。因此，必须针对给定临床适应症来调整各拮抗剂的物理化学特性及药物动力学特性及选择性分布。在先前专利申请案中，发明人已揭示了具有含磺酰二胺单元的嘧啶核心结构的内皮素受体拮抗剂[WO02/0533557 A1；WO 04/050640]。吾等发现了一类新颖的具有以下结构的经取代嘧啶且发现该等嘧啶允许以上描述的特定调整。具体而言，相较于WO 02/0533557 A1及WO 04/050640中揭示的化合物，本发明的化合物在很宽的pH值范围内显示出至少大一个数量级的水溶性。
发明内容
可用下文中描述的试验程序来证实通式I的化合物对内皮素受体的抑制活性。
用以下试验评估通式I的化合物的效力及功效。
1)抑制与载有人ET受体的CHO细胞膜结合的内皮素：
利用表现人重组ETA或ETB受体的CHO细胞膜以供竞争性结合研究。自重组CHO细胞制备微粒体膜且如先前所述进行该结合检定(Breu V.等人，FEBS Lett 1993；334：210)。
在聚丙烯微量滴定板中的pH值为7.4的200μL 50mMTris/HCl缓冲液中进行检定，该缓冲液包括25mM MnCl2、1mM EDTA及0.5％(w/v)BSA。在20℃下用8pM[125I]ET-1(4000cpm)及提高浓度的未标记拮抗剂将含0.5μg蛋白的薄膜培育2小时。分别评估没有及具有100nM ET-1的样品的最大及最小结合。2小时后，在含GF/C滤纸的滤板(Unifilterplate，购自Canberra Packard S.A.Zürich，Switzerland)中过滤该等薄膜。将50μL闪烁混合液(MicroScint 20，Canberra Packard S.A.Zürich，Switzerland)添加至各容器(well)中且在一微量盘计数器(TopCount，Canberra Packard S.A.Zürich，Switzerland)中计数该等滤板。
将所有试验化合物溶解、稀释且加入至DMSO中。该检定在2.5％DMSO存在下操作，没有发现DMSO明显干扰该结合作用。以抑制50％的ET-1特异性结合的拮抗剂浓度来计算IC50。对于参考化合物测得以下IC50值：ETA细胞：ET-1为0.075nM(n＝8)且ET-3为118nM(n＝8)；ETB细胞：ET-1为0.067nM(n＝8)且ET-3为0.092nM(n＝3)。
表1给出用通式I的化合物获得的IC50值。
表1：
实例化合物    IC50[nM]ETA   ETB
实例1    0.603  322
实例2    0.656  330
2)抑制分离大鼠主动脉环(ETA受体)及大鼠气管环(ETB受体)的经内皮素诱导收缩：
藉由该等内皮素拮抗剂对由内皮素-1诱导的大鼠主动脉环(ETA受体)收缩的抑制作用及对由蛇毒素肽S6c诱导的大鼠气管环(ETB受体)收缩的抑制作用来评测其功能性抑制效力。将成年Wistar大鼠麻痹及抽血。对主动脉或气管进行切离、剖开且插入3-5mm的环。藉由轻轻摩擦该内膜面来移除该内皮/上皮。将各环悬浮于充有Krebs-Henseleit溶液(以mM为单位；NaCl 115，KCl 4.7，MgSO4 1.2，KH2PO4 1.5，NaHCO3 25，CaCl2 2.5，葡萄糖10)的离体组织浴槽中，该浴室保持在37℃下且充以95％O2及5％CO2的气体。该等环连接于力传感器上且记录下等长拉力(EMKA Technologies SA，Paris，France)。将该等环在3g(主动脉)或2g(气管)的静止张力下拉伸。用该试验化合物或其媒剂培育10分钟后加入累积剂量的ET-1(主动脉)或蛇毒素肽S6c(气管)。藉由计算该浓度比率、即由试验化合物的不同浓度诱导的EC50右移来评测该试验化合物的功能性抑制效力。EC50达到最大收缩的一半所需的内皮素浓度，pA2该拮抗剂浓度的负对数，其诱导EC50值的两倍位移。
表2给出用式I的化合物获得的pA2值。
表2：
实例化合物  pA2值主动脉  气管
实例1  7.0     5.5
实例2  8.2     6.1
所描述的化合物因为能够抑制该内皮素结合，因此可用于治疗与由内皮素引起的血管收缩、增殖或发炎增高相关的疾病。该等疾病实例为：高血压、肺静脉高压症、冠心病、心功能不全、肾缺血及心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺症候群(Raynaud′s syndrome)、手指溃疡及门静脉高压症。该等化合物亦可用于治疗或预防动脉硬化症、汽球或支架血管成形术后再狭窄、发炎、胃及十二指肠溃疡、癌症、黑素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障碍、失聪、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、革兰氏阴性菌败血症、休克、镰状细胞性贫血、丝球体肾炎、肾绞痛、青光眼、结缔组织疾病，治疗及预防糖尿病并发症、脉管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢霉素治疗的并发症、疼痛、高脂血及其它目前已知与内皮素相关的疾病。
该等化合物可经口、直肠、非经肠投药，例如静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或经皮投药或经舌下投药或以眼用制剂形式或气雾剂形式投药。应用的实例为：胶囊、锭剂、口服投药的悬浮液或溶液、栓剂、注射剂、滴眼液、药膏或气雾剂/喷雾剂。
较佳的应用为静脉内、肌肉内或经口投药以及滴眼液。使用剂量取决于特定活性成分类型、病人的年龄及需要及应用种类。一般可考虑每公斤体重每天0.1-50mg的剂量。该等化合物的制剂可含有惰性或药效上活性的赋形剂。例如锭剂或颗粒可能含有许多结合剂、填充赋形剂、载体物质或稀释剂。
本发明关于通式I的嘧啶磺酰二胺
Figure A20058003846600121
其中
R1表示-CH(OH)-CH3、-CH2-CH2OH、-CH2COOH、-CH2-CH2-CH2OH、-CH2-CH2-COOH；
R2表示4-溴苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、2-氯-5-甲氧基-苯氧基；
R3表示溴或氯；
及其光学上纯质的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。
“医药上可接受的盐”此表达方式包括与无机酸或有机酸形成的盐，该等酸如氢卤酸、例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，顺丁烯二酸，酒石酸，甲基磺酸，对甲苯磺酸等，或者，于式I的化合物本质上为酸性的状况下，与例如碱金属碱或碱土金属碱的无机碱形成的盐，该等碱例如为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其类似物。
通式I的化合物可能有一不对称碳原子且可制备成光学上纯质的对映异构体、对映异构体混合物、及外消旋体的形式。本发明包括所有此等形式。混合物可以本身已知的方式分离，即经由管柱层析法、薄层层析法、HPLC及结晶法。
由于抑制内皮素结合的能力，所述通式I的化合物及其医药学上可接受的盐可用于治疗与因内皮素引起的血管收缩、增殖或发炎的增高相关的疾病。该等疾病实例为：高血压、冠心病、心功能不全、肾缺血及心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺症候群(Raynaud′sSyndrome)、门静脉高压症及肺静脉高压症。该等化合物亦可用于治疗或预防动脉硬化症、汽球或支架血管成形术后再狭窄、发炎、胃及十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、失聪、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性菌败血症、休克、镰状细胞性贫血、丝球体肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症的治疗及预防、脉管或心脏手术或器官移植后并发症、环孢霉素治疗的并发症、疼痛、高脂质血症及其它目前已知与内皮素相关的疾病。
此等化合物可以经肠或经口的形式投药，例如以锭剂、糖衣药丸、胶囊、乳剂、溶液或悬浮液，以例如喷雾剂的经鼻形式投药或以栓剂形式经直肠投药。此等化合物亦可以注射溶液的形式经肌肉内、非经肠或静脉内投药。
此等医药组合物可含有式I的化合物及其医药学上可接受的盐与医药业中常用的无机及/或有机赋形剂的组合，该等如乳糖、玉米或其衍生物、滑石、硬脂酸或此等材料的盐。
可将植物油、石蜡、脂肪、液体或半液体多醇用于明胶胶囊中。对于溶液及糖浆的制备，可用例如水、多醇、蔗醣、葡萄糖。可使用例如水、多醇、醇类、甘油、植物油、卵磷脂或脂质体来制备可注射药物。可使用天然或氢化油、石蜡、脂肪酸(脂肪)、液体或半液体多醇来制备栓剂。
该等组合物可额外含有防腐剂、稳定性改良物质、粘性改良或调节物质、溶解性改良物质、甜味剂、染料、味道改良化合物、改变渗透压的盐、缓冲剂或抗氧化剂。
通式I的化合物亦可与一或多种其它治疗上有用的物质组合使用，例如α阻断剂及β阻断剂，如芬妥胺、苯氧苄胺、阿替洛尔(atenolo)、普萘洛尔(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)、美托洛尔(metoprolol)、卡替洛尔(carteolol)及其类似物；血管扩张剂，如胼酞嗪(hydralazine)、敏乐定(minoxidil)、二氮嗪或氟司喹南(flosequinan)；钙拮抗剂，如地尔硫卓(diltiazem)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、异搏定(verapamil)或硝苯地平(nifedipine)；ACE抑制剂，如西拉普利(cilazapril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)及其类似物；钾信道活化因子，如吡那地尔(pinacidil)；血管紧张素II受体，如洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、依贝沙坦(irbesartan)及其类似物；利尿剂，如二氢氯噻、氯噻嗪、埃妥拉尼(acetolamide)、布美他尼(bumetanide)、速尿灵(furosemide)、美托拉宗(metolazone)、或氯噻酮(chlortalidone)；抗交感神经药，如甲基多巴(methyldopa)、氯压定(clonidine)、胍那苄(guanabenz)、或利血平(reserpine)；环前列腺素衍生物，如依前列醇(flolan)；反副交感神经生理作用物质及用于治疗高血压或任何心脏病的其它治疗药物。
该剂量可在很宽范围内变化，但应适合于特定情况。一般约70公斤体重的每位成人所给的口服日剂量应在约1mg与约1g之间，较佳在约3mg与约500mg之间，尤佳在5mg与300mg之间。较佳该剂量应为每日等重量分1至3次投药。通常儿童应接受适于其体重及年龄的较低剂量。
在本发明的较佳实施例中，R1表示-CH2-CH2OH且R2及R3如以上通式(I)中所定义；
及其光学上纯净的对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、及医药上可接受的盐。
在本发明的另一较佳实施例中，R1表示-CH2-COOH且R2及R3如以上通式(I)中所定义；
及其对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、及医药上可接受的盐。
在本发明的又一较佳实施例中，R2表示4-溴苯基，且R1及R3如在以上通式(I)中所定义；
及其光学上纯净的对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、及医药上可接受的盐。
在本发明的另一较佳实施例中，R3表示溴，且R1及R2如以上通式(I)中所定义；
及其光学上纯净的对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、及医药上可接受的盐。
在本发明的一尤其较佳实施例中，R1表示-CH2-CH2OH或-CH2-COOH，R2表示4位经卤素取代的苯基，且R3如上文通式(I)中所定义；
及其光学上纯净的对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、及医药上可接受的盐。
在本发明的又一尤其较佳实施例中，R1表示-CH2□CH2OH，R2表示4-溴苯基，且R3如上文通式(I)中所定义；
及其光学上纯净的对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、及医药上可接受的盐。
在本发明的另一尤其较佳实施例中，R1表示-CH2□COOH，R2表示4-溴苯基，且R3如上文通式(I)中所定义；
及其光学上纯净的对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、及医药上可接受的盐。
尤其较佳的化合物为：
3-羟丙基胺磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺，
2-羟丙基胺磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
本发明的通式(I)的化合物可根据以下概述的一般反应次序制备。为简化及清晰起见，有时仅描述产生通式(I)的化合物的部分合成可能性。
可能性A：
通式I的所要化合物可藉由式1的化合物：
其中G1为反应性残基、较佳为氯原子，与式2的化合物或其盐反应来制备，
Figure A20058003846600181
其中R3如以上通式(1)所定义。在式1中，符号R1′可如通式1中对R1所作定义或较佳表示残基R1的适当经保护前驱体。在此后一状况下，需要去保护作为最后步骤以产生通式(I)的化合物。R2如通式(I)所定义。
Figure A20058003846600182
可在溶于例如DMF、DMSO、THF或其混合物的溶剂中的额外碱存在或不存在下，藉由式3的化合物与式4的化合物反应制备式1的化合物。制备式3的化合物可按照参考文献的程序(例如W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，M.Müller，H.P.Wessel，H.Ramuz；Chimia，1996，50，519-524及其引用的参考文献；W.Neidhart，V.Breu，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，U.Klinkhammer，T.Giller，H.Ramuz；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，2223-2228.R.A.Nugent，S.T.Schlachter，M.J.Murphy，G.J.Cleek，T.J.Poel，D.G.Whishka，D.R.Graber，Y.Yagi，B.J.Keiser，R.A.Olmsted，L.A.Kopta，S.M.Swaney，S.M.Poppe，J.Morris，W.G.Tarpley，R.C.Thomas；J.Med.Chem.，1998，41，3793-3803)。以下概述式4的化合物的制备方法。
可能性B：
通式(I)的化合物亦可藉由式5的化合物
Figure A20058003846600191
与式6的化合物反应来制备，其中G2反应性残基，诸如卤素原子，甲烷磺酰基等等，且R3如以上通式(I)中所定义。在式5中，符号R1′可如在通式(I)中对R1所定义，或较佳表示残基R1的经适当保护前驱体。与在可能性A中一样，需要去保护作为最后步骤以产生通式(I)的化合物。式6的化合物可购得，或可根据参考文献程序来制备(例如D：G.Crosby，R.V.Berthold；J.Am.Chem.Soc.1960，25，1916；D.J.Brown，J.M.Lyall，Aus.J.Chem.1964，17，803；L.A.Paquette，W.C.Farley，J.Org.Chem.1967，32，2725；美国专利4,233,294)。在诸如第三丁醇钾、NaH存在下，在诸如1，2-二甲氧乙烷、DMSO、DMF、THF等的额外碱存在或不存在下，在室温与110℃间的温度下，藉由式1的化合物与乙二醇或其经适当单保护的前驱体反应来制备式5的化合物。
在流程1中进一步说明制备通式(I)的化合物的合成途径，其中汇编本发明的实例1及实例2的合成方法。其它实例可经由相同合成途径采用取代基及反应条件来制备。
以下化合物/衍生物的编号特指流程1。
藉由在溶于THF中的NaH存在下4-溴苯基乙酸甲酯3与碳酸二甲酯4反应来制备2-取代丙二酸酯2。将丙二酸酯衍生物2溶解于甲醇中，添加甲醇钠，连续搅拌约30分钟，接着添加盐酸甲脒1。于周围温度下再继续搅拌8小时。酸性处理(work up)后，可以优良至极佳的产率分离出4，6二氢基嘧啶5。于较高温度(60-120℃)下在N，N-二甲基苯胺存在时以60至80％的产率用磷酰氯将化合物5或其互变异构体形式转变为二氯衍生物6。该二氯化物6与DMSO中过量磺酰二胺钾盐9在室温或40至60℃下反应得到单氯嘧啶10，其经再结晶或层析后产率为83至93％。在1当量NaH存在下于50-60℃温度下藉由使磺酰二胺(7)与3-苄氧基-1-氯丙烷反应来制备该磺酰二胺结构单元9，随后用第三丁醇钾进行处理。在如第三丁醇钾、氢化钠或钠的碱存在下，嘧啶衍生物10接着与乙二醇在80-110℃下反应16到48小时，得到高产量的化合物11。接着藉由在室温至约60℃下与溶于THF中的2-氯-5-溴嘧啶12反应将醇11进一步转化为产量在82-92％的化合物13。由二氯甲烷中的BBr3处理来裂解13中的苄基保护基团。此裂解以极佳的产率(90％)提供所要的醇14。用丙酮中的Jones试剂处理后很容易将醇14氧化为相应酸15。
流程1：实例1(14)及实例2(15)的例示性合成方法
Figure A20058003846600211
a)NaH，THF；rt b)NaOMe，MeOH，rt；c)POCl3，N，N-二甲基苯胺，70-130℃；d)NaH，DMF，50℃；e)9，DMSO，rt；f)第三丁醇钾，乙烯乙二醇，80-100℃；g)NaH，THF，10，60℃；h)BBr3，DMC，0℃至室温；i)Jones试剂(CrO3，H2SO4，H2O)，丙酮，0℃。
流程2中描述对该磺酰二胺结构单元的另一途径(M.J.Tozer，I.M.Buck等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，3103.G.Dewynter等人；Tetrahedron，1993，49，65)。
进一步的实验描述亦可参见EP 0 743 307 A1；EP 0 658548 B1；EP 0 959 072 A1(Tanabe Seiyaku)；EP 0 633 259 B1；EP 0 526 708 A1；WO 96/19459(F.Hoffmann-LaRoche)；EP 0882 719 A1(Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.)；WO 0253557(Actelion Pharmaceuticals Ltd.)。
流程2：磺酰二胺结构单元的另一途径
Figure A20058003846600221
实施方式
实例
以下实例说明本发明。所有温度以℃为单位叙述。
缩写列表：
Ac2O  乙酸酐
aq.    含水
CyHex  环己烷
DBU    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1，5-5)
DCM    二氯甲烷
DMAP   4-二甲基胺基嘧啶
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
EA     乙酸乙酯
Et3N  三乙胺
Hex    己烷
HV     高真空条件
KOtBu  第三丁醇钾
MCPBA  间氯过苯甲酸
min    分钟
rflx   回流
rt     室温
THF    四氢呋喃
tR    保留时间
依据以上描述且示于流程1至3中的程序制备以下化合物。所有化合物由1H-NMR(300MHz)及有时由13C-NMR(75MHz)表征(Varian Oxford，300MHz；以相对于所用溶剂的ppm给出化学位移；多样性：s＝单重峰、d＝双重峰、t＝三重峰、m＝多重峰)，由LC-MS1表征(具有HP 1100二元泵及DADFinnigan的Finnigan Navigator，柱：Zorbax SB-AQ 5μm，4.6×50mm，溶离剂：水中的5-95％乙腈溶离1分钟(+0.04％TFA)，95％乙腈/5％水(+0.04％TFA)0.5min，tR以分钟为单位给出)，由TLC(来自Merck的TLC板，硅胶60 F254)及偶尔由熔点表征。
实例1
a)在将该反应混合物的温度控制在0-5℃的向溶于甲醇(250mL)中的4-溴苯基乙酸(50g)溶液逐滴加入亚硫酰氯(34.2mL)。完全添加后，移除冷却源且使该混合物温至室温。连续搅拌75分钟再真空移除溶剂。将该黄色油溶解于苯中且将其蒸发。将该残余物溶解EA中，以水、盐水、2N Na2CO3水溶液及盐水洗涤。使该有机相经MgSO4干燥及蒸发且在85℃下高真空干燥30分钟得到呈黄色油状物的4-溴苯乙酸甲酯(54.2g)。1H-NMR(D6-DMSO)：3.60(s，3H)，3.67(s，2H)，7.22(d，8.5，2H)，7.50(d，8.5，2H)。
b)在40℃下，经40分钟将THF(100mL)的4-溴苯基乙酸甲酯(52g)溶液中小心加入至无水THF(450mL)的NaH(15.6g)悬浮液。无加热下连续搅拌70分钟且将温度下降至27℃。在逐滴加入碳酸二甲酯(76.42mL)前停止生成气体，而该混合物的温度维持在29-31℃。在室温下连续搅拌22小时。将该混合物冷却至-10℃再以盐酸水溶液小心中和至pH 6-7再真空移除大多数THF。将该残余物溶解于EA(700mL)中，将其用1N盐酸水溶液洗涤三次且用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥之。在添加己烷前，已蒸发大多数EA。该产品在4℃下结晶隔夜。收集晶体，将其用己烷洗涤及干燥，得到呈浅黄色晶体的2-(4-溴苯基)-丙二酸二甲基酯(45.9g)。1H-NMR(D6-DMSO)：3.66(s，6H)，5.07(s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.55-7.59(m，2H)。
c)在0℃下，向溶于甲醇(100mL)中的2-(4-溴苯基)-丙二酸二甲基酯(11.73g)溶液中加入溶于甲醇(100mL)中的钠(2.83g)溶液。在加入盐酸甲脒(4.10g)前，在室温下连续搅拌该混合物18小时。在室温下搅拌该悬浮液4小时。移除溶剂且将该残余物悬浮于10％柠檬酸水溶液(100mL)中且搅拌10分钟。收集白色沉淀物，将其用10％柠檬酸水溶液、水洗涤，自CyHex蒸发该悬浮液三次且在40℃及高真空下干燥得到呈浅褐色粉末的5-(4-溴苯基)-嘧啶-4，6-二醇(9.90g)。LC-MS：tR＝0.61min，[M+H]+＝267.07；1H-NMR(D6-DMSO)：7.43-7.48(m，2H)，7.50-7.55(m，2H)，8.13(s，1H)，12.1(s br，2H)。
d)向POCl3(130mL)中的5-(4-溴苯基)-嘧啶-4，6-二醇(9.90g)悬浮液中小心添加N，N-二甲基苯胺(13.5mL)。将该混合物在130℃下加热2小时。蒸发该深褐色溶液且将该残余物倒入冰/水中。用2N HCl及水稀释该悬浮物且搅拌其20分钟。收集该沉淀物且将其以水洗涤。将该固体材料溶解于EA中，用1N盐酸水溶液及盐水洗涤之。经MgSO4干燥及蒸发该有机相。藉由管柱层析法经硅胶以95∶5至1∶1的己烷∶EA溶离，随后在-20℃下自己烷/EA结晶来进一步纯化该材料，得到呈浅黄色晶体的4，6-二氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶(8.3g)。1H-NMR(D6-DMSO)：7.39-7.44(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，8.94(s，1H)。
e)向溶于无水DMF(50mL)中的磺酰二胺(1.0g，10.4mmol)溶液中分批添加NaH(416mg在矿物油中的60％分散体，10.4mmol)。停止生成气体后，添加(3-溴-丙氧甲基)-苯(2.38g，10.4mmol)且在50℃下搅拌该反应混合物18小时。将该悬浮液冷却至室温，用1N盐酸水溶液(5mL)中和及浓缩该悬浮液。将该固体残余物悬浮于丙酮中且将其过滤。蒸发该滤液且由管柱层析法经硅胶以己烷/EA溶液溶离来纯化该残余物，得到呈无色油状物的3-苄氧基丙基磺酰二胺(651mg)LC-MS：tR＝0.73min，[M+H]+＝245.18；1H NMR(CDCl3)：δ7.39-7.27(m，5H)，4.94(t br，J＝4.6Hz，1H)，4.53(s br，2H)，4.50(s，2H)，3.60(t，J＝5.9Hz，2H)，3.26(q，J＝5.9Hz，2H)，1.89(p，J＝5.9Hz，2H)。
在甲醇(25mL)中溶解以上3-苄氧基丙基磺酰二胺且将其用第三丁醇钾(300mg，2.66mmol)处理。真空移除溶剂且在高真空下干燥该残余物，得到呈无色固体的3-苄氧基丙基磺酰二胺钾盐。
f)在室温及氩气下搅拌中的4，6-二氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶(405mg，1.33mmol)及3-苄氧基丙基磺酰二胺钾(752mg，2.66mmol)的DMSO溶液18小时。将该澄清溶液倒入10％柠檬酸水溶液(50mL)中且用EA(2×75mL)萃取两次。用水(50mL)洗涤该有机萃取物且蒸发溶剂。藉由管柱层析法经硅胶用3∶2的己烷/EA溶离来纯化该残余物，得到呈无色泡沫的1-苄氧基丙烷磺酰胺酸[6-氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺。LC-MS：tR＝1.05min，[M+H]+＝510.96；1H NMR(CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.40-7.28(m，5H)，7.18-7.12(m，2H)，6.90(s，1H)，6.05(t，J＝5.9Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.57(t，J05.9Hz，2H)，3.18(q，J＝5.9Hz，2H)，1.88(p，J＝5.9Hz，2H)。
g)在乙二醇(10mL)中的1-苄氧基丙烷磺酰胺酸[6-氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(524mg，1.02mmol)悬浮液中添加第三丁醇钾(1.15g，10.2mmol)。在冷却至室温前，先在85-90℃下搅拌所得澄清溶液48小时，将其用10％柠檬酸水溶液(75mL)稀释且用EA(2×75mL)萃取之。以水(2×75mL)洗涤该等有机萃取物且在真空中移除溶剂。藉由管柱层析法经硅胶用1∶1的己烷/EA溶液溶离来纯化剩余残余物，得到呈无色泡沫的1-苄氧基丙磺酰胺酸[6-(2-羟乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]酰胺(517mg)。LC-MS：tR＝0.97min，[M+H]+＝536.99；1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.20-7.15(m，2H)，6.86(s br，1H)，5.98(tbr，J＝5.9Hz，1H)，4.51-4.45(m，4H)，3.86-3.82(m，2H)，3.56(t，J＝5.9Hz，2H)，3.17(q，J＝6.4Hz，2H)，2.54(s br，1H)，1.93-1.84(m，2H)。
h)在溶于THF(10mL)中的1-苄氧基丙烷磺酰胺酸[6-(2-羟乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]酰胺(237mg，0.441mmol)溶液中加入NaH(58mg，矿物油中的60％分散体，1.32mmol)。在添加2-氯-5-溴嘧啶(128mg，0.662mmol)前先搅拌该混合物5分钟。在60℃下搅拌该反应混合物2小时，将其用10％柠檬酸水溶液(75mL)稀释且用EA(75mL)萃取的。用水洗涤(2×50mL)该有机萃取物两次且使其浓缩。经制备性Tlc板(硅胶，己烷/EA 1∶1)纯化剩余残余物，得到呈无色泡沫的1-苄氧基丙烷磺酰胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(283mg)。LC-MS：tR＝1.09min，[M+H]+＝693.12；1H NMR(CDCl3)：δ8.48(s，2H)，8.34(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.38-7.28(m，5H)，7.16-7.11(m，2H)，6.84(s，1H)，5.97(t，J＝5.9Hz，1H)，4.73-4.68(m，2H)，4.64-4.60(m，2H)，4.50(s，2H)，3.56(t，J＝5.9Hz，2H)，3.17(q，J＝6.4Hz，2H)，1.88(p，J＝5.9Hz，2H)。
i)将溶于DCM(15mL)的1-苄氧基丙烷磺酰胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基)-5-(4-溴苯酚基)-嘧啶-4-基]-酰胺(283mg，0.408mmol)溶液冷却至-78℃，接着用BBr3(溶于DCM中的1M溶液0.816mL)缓慢处理该溶液。使该反应混合物温至室温且继续搅拌其1小时。先向该悬浮液加入甲醇(大约10mL)且继续又搅拌10分钟，再用10％柠檬酸水溶液(75mL)稀释该混合物且以DCM(2×75mL)萃取之。用水(50mL)洗涤该等有机萃取物，将其经MgSO4干燥、过滤及浓缩。经制备性Tlc板(硅胶，具有10％甲醇的DCM)纯化该粗产物得到呈浅灰色泡沫的1-羟基丙烷磺酰胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(223mg)。LC-MS：tR＝0.92min，[M+H]+＝602.87；1H NMR(CDCl3)：δ8.48(s，2H)，8.44(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.91(s，1H)，5.93(t，J＝6.4Hz，2H)，4.75-4.70(m，2H)，4.65-4.60(m，2H)，3.75(t，J＝5.2Hz，2H)，3.17(q，J＝6.4Hz，2H)，1.85-1.76(m，3H)。
实例2
Figure A20058003846600291
在0℃下，向溶于丙酮(3mL)中的1-羟基丙烷磺酰胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-羟基)-乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(110mg，0.183mmol)溶液中添加琼斯试剂(Jones′reagent)(96μL，由6.7g CrO3、12mL H2O及5.8mL H2SO4制得)。在0℃下搅拌该橙色至棕色溶液15分钟。该反应混合物变成更暗且形成深绿色粘性沉淀物。经原棉上小心过滤该混合物且将其由管柱层析法经tlc板(硅胶，含10％甲醇的DCM)来纯化，得到呈米色泡沫的1-羟基羰基乙烷磺酰胺酸[6-(2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基)-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(93mg)。LC-MS：tR＝0.92min，[M+H]+＝616.88；1H NMR(CDCl3)：δ8.58(s，2H)，8.06(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.29(s br，1H)，4.82-4.77(m，2H)，4.68-4.63(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.55-2.48(m，2H)。

Claims (22)

1.一种通式(I)的磺酰二胺衍生物，
Figure A2005800384660002C1
其中
R1表示-CH(OH)-CH3、-CH2-CH2OH、-CH2COOH、-CH2-CH2-CH2OH、-CH2-CH2-COOH；
R2表示4-溴苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯氧基，3-甲氧基苯氧基、2-氯-5-甲氧基-苯氧基；
R3表示溴或氯；
及其光学上纯的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。
2.如权利要求1的通式(I)的磺酰二胺衍生物，其中R1表示-CH2-CH2OH且R2及R3如权利要求1的通式(I)中所定义；
及其光学上纯质的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。
3.如权利要求1的通式(I)的磺酰二胺衍生物，其中R1表示-CH2-COOH且R2及R3如权利要求1的通式(I)中所定义；
及其光学上纯质的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。
4.如权利要求1的通式(I)的磺酰二胺衍生物，其中R2表示4-溴苯基，R1及R3如权利要求1的通式(I)中所定义；
及其光学上纯质的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。
5.如权利要求1的通式(I)的磺酰二胺衍生物，其中R3表示溴，且R1及R2如权利要求1的通式(I)中所定义；
及其光学上纯质的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。
6.如权利要求1的通式(I)的磺酰二胺衍生物，其中R1表示-CH2-CH2OH或-CH2-COOH，R2表示苯基，其在4-位置上经卤素取代，且R3如权利要求1的通式(I)中所定义；
及其光学上纯质的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。
7.如权利要求1的通式(I)的磺酰二胺衍生物，其中R1表示-CH2-CH2OH且R2表示4-溴苯基，且R3如权利要求1的通式(I)中所定义；
及其光学上纯质的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。
8.如权利要求1的通式(I)的磺酰二胺衍生物，其中R1表示-CH2-COOH，R2表示4-溴苯基，且R3如权利要求1的通式(I)中所定义；
及其光学上纯质的对映异构体，诸如外消旋体的对映异构体混合物，及医药上可接受的盐。
9.如权利要求1的磺酰二胺衍生物，其选自由以下化合物组成的群：
3-羟丙基酰磺胺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺，
2-羟基羰基乙基磺胺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
10.如权利要求1至9中任一项的磺酰二胺衍生物，其用作治疗与内皮素作用相关的疾病的药物。
11.如权利要求1至9中任一项的磺酰二胺衍生物，其用作治疗与内皮素作用相关的循环系统疾病的药物。
12.如权利要求1至9中任一项的磺酰二胺衍生物，其用作治疗与内皮素作用相关的炎症的药物。
13.如权利要求1至9中任一项的磺酰二胺衍生物，其用作治疗与内皮素作用相关的增殖性疾病的药物。
14.如权利要求1至9中任一项的磺酰二胺衍生物，其用作治疗高血压、冠心病、心功能不全、肾缺血及心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺症候群(Raynaud′s syndrome)、门静脉高压症、肺静脉高压症、动脉硬化症、汽球或支架血管成形术后狭窄的预防、发炎、肺纤维化、结缔组织疾病、胃及十二指肠溃疡、手指溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、失聪、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性菌败血症、休克、镰状细胞性贫血、丝球体肾炎、肾绞痛、青光眼、脉管或心脏手术或器官移植后并发症、及环孢霉素并发症、糖尿病并发症的治疗及预防。
15.一种如权利要求1至9中任一项的一或多种磺酰二胺衍生物的用途，用作用于制造用于治疗与内皮素作用相关的疾病的医药组合物的活性成分。
16.一种如权利要求1至9中任一项的一或多种磺酰二胺衍生物的用途，用作用于制造用于治疗与内皮素作用相关的循环系统疾病的医药组合物的活性成分。
17.一种如权利要求1至9中任一项的一或多种磺酰二胺衍生物的用途，用作用于制造用于治疗与内皮素作用相关的炎症的医药组合物的活性成分。
18.一种如权利要求1至9中任一项的一或多种磺酰二胺衍生物的用途，用作用于制造用于治疗与内皮素作用相关的增殖性疾病的医药组合物的活性成分。
19.一种如权利要求1至9中任一项的一或多种磺酰二胺衍生物的用途，用作用于制造医药组合物的活性成分，该医药组合物用于治疗高血压、冠心病、心功能不全、肾缺血及心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺症候群、门静脉高压症、肺静脉高压症、动脉硬化症、汽球或支架血管成形术后再狭窄、发炎、肺纤维化、结缔组织疾病、胃及十二指肠溃疡、手指溃疡、癌症、黑素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障碍、失聪、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性菌败血症、休克、镰状细胞性贫血、丝球体肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症的治疗及预防、脉管或心脏手术或器官移植后的并发症、及环孢霉素并发症。
20.一种如权利要求1至9中任一项的一或多种化合物作为活性成分与一种或多种其它治疗上有用的物质组合使用，用于治疗高血压、冠心病、心功能不全、肾缺血及心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺症候群、门静脉高压症、肺静脉高压症、动脉硬化症、汽球或支架血管成形术后再狭窄、发炎、肺纤维化、结缔组织疾病、胃及十二指肠溃疡、手指溃疡、癌症、黑素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障碍、失听、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性菌败血症、休克、镰状细胞性贫血、丝球体肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症的治疗及预防、脉管或心脏手术或器官移植后的并发症、及环孢霉素并发症。
21.一种医药组合物，其含有用于治疗如权利要求14至20中所述的疾病的至少一种如权利要求1至9中任一项的磺酰二胺衍生物及医药上可接受的赋形剂。
22.一种制造用于治疗与内皮素作用相关的疾病的医药组合物的方法，该医药组合物含有一或多种如权利要求1至9中任一项的磺酰二胺衍生物作为活性成分，该方法包含以一种本身已知的方式将一或多种活性成分与医药上可接受的赋形剂混合。
CNA200580038466XA 2004-11-11 2005-11-11 用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺 Pending CN101056872A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2004/012774 2004-11-11
EP2004012774 2004-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101056872A true CN101056872A (zh) 2007-10-17

Family

ID=36177271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200580038466XA Pending CN101056872A (zh) 2004-11-11 2005-11-11 用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7868012B2 (zh)
EP (1) EP1833821B1 (zh)
JP (1) JP5020089B2 (zh)
KR (1) KR101285463B1 (zh)
CN (1) CN101056872A (zh)
AR (1) AR051764A1 (zh)
AT (1) ATE503752T1 (zh)
AU (1) AU2005303435A1 (zh)
BR (1) BRPI0517565A (zh)
CA (1) CA2586106C (zh)
CY (1) CY1111578T1 (zh)
DE (1) DE602005027251D1 (zh)
DK (1) DK1833821T3 (zh)
ES (1) ES2362103T3 (zh)
MX (1) MX2007005566A (zh)
PL (1) PL1833821T3 (zh)
PT (1) PT1833821E (zh)
RU (1) RU2007121842A (zh)
SI (1) SI1833821T1 (zh)
TW (1) TW200628467A (zh)
WO (1) WO2006051502A2 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103724281A (zh) * 2013-12-03 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-n′-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用
CN104447572A (zh) * 2014-12-15 2015-03-25 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种马西替坦的制备方法
CN108997223A (zh) * 2018-08-09 2018-12-14 浙江先锋科技股份有限公司 5-（4-溴苯基）-4，6-二氯嘧啶的制备方法
WO2019101039A1 (zh) * 2017-11-21 2019-05-31 南京明德新药研发股份有限公司 嘧啶磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
RU2773844C2 (ru) * 2017-11-21 2022-06-14 Уси Биосити Биофармасьютикс Ко., Лтд. Производное пиримидинсульфамида и способ его получения, и медицинское применение

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2682849C (en) * 2007-04-03 2012-05-29 Pfizer Inc. Sulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
NO2315587T3 (zh) * 2008-08-13 2018-03-24
AR095727A1 (es) * 2013-03-27 2015-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Preparación de intermediarios de pirimidina
US9899745B2 (en) 2013-09-13 2018-02-20 Raytheon Company Low profile high efficiency multi-band reflector antennas

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW313568B (zh) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
EP0882719B1 (en) 1995-12-20 2001-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
JPH10226649A (ja) * 1996-12-12 1998-08-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
NZ525614A (en) * 2000-12-18 2005-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
EP1569914B1 (en) * 2002-12-02 2009-02-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103724281A (zh) * 2013-12-03 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-n′-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用
CN104447572A (zh) * 2014-12-15 2015-03-25 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种马西替坦的制备方法
WO2019101039A1 (zh) * 2017-11-21 2019-05-31 南京明德新药研发股份有限公司 嘧啶磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111479808A (zh) * 2017-11-21 2020-07-31 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 嘧啶磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11319305B2 (en) 2017-11-21 2022-05-03 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. Pyrimidine sulfamide derivative and preparation method and medical application thereof
RU2773844C2 (ru) * 2017-11-21 2022-06-14 Уси Биосити Биофармасьютикс Ко., Лтд. Производное пиримидинсульфамида и способ его получения, и медицинское применение
RU2773844C9 (ru) * 2017-11-21 2022-09-28 Уси Биосити Биофармасьютикс Ко., Лтд. Производное пиримидинсульфамида и способ его получения, и медицинское применение
CN111479808B (zh) * 2017-11-21 2023-02-24 无锡智康弘义生物科技有限公司 嘧啶磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108997223A (zh) * 2018-08-09 2018-12-14 浙江先锋科技股份有限公司 5-（4-溴苯基）-4，6-二氯嘧啶的制备方法
CN108997223B (zh) * 2018-08-09 2020-06-30 浙江先锋科技股份有限公司 5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE602005027251D1 (de) 2011-05-12
AR051764A1 (es) 2007-02-07
ES2362103T3 (es) 2011-06-28
WO2006051502A3 (en) 2006-09-08
EP1833821A2 (en) 2007-09-19
AU2005303435A1 (en) 2006-05-18
JP5020089B2 (ja) 2012-09-05
KR101285463B1 (ko) 2013-07-12
DK1833821T3 (da) 2011-06-06
PT1833821E (pt) 2011-06-06
BRPI0517565A (pt) 2008-10-14
SI1833821T1 (sl) 2011-07-29
MX2007005566A (es) 2007-05-21
TW200628467A (en) 2006-08-16
WO2006051502A2 (en) 2006-05-18
CA2586106A1 (en) 2006-05-18
JP2008519826A (ja) 2008-06-12
EP1833821B1 (en) 2011-03-30
CY1111578T1 (el) 2015-10-07
US7868012B2 (en) 2011-01-11
KR20070085787A (ko) 2007-08-27
PL1833821T3 (pl) 2011-09-30
RU2007121842A (ru) 2008-12-20
CA2586106C (en) 2014-01-21
ATE503752T1 (de) 2011-04-15
US20080004298A1 (en) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4245130B2 (ja) 新規なスルファミド類
CN101056872A (zh) 用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺
US7671063B2 (en) 2,4 Di (hetero) -arylamino-pyrimidine derivatives as ZAP-70 and/or syk inhibitors
CN1271355A (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
MX2007015423A (es) Proceso para la sintesis de 5-(metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluor ometil)-bencenamina.
EP1137642B1 (en) Bis-sulfonamides
CN104529910A (zh) 光学活性二苄胺衍生物及其制备方法
CN1711248A (zh) 嘧啶－磺酰胺及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
JP2004509874A (ja) 新規なアリールアルカン−スルフォンアミド類
TWI289553B (en) 64 200601 A I VHTW Novel aryl-ethene-sulfonamides
CN100537546C (zh) 作为内皮素拮抗剂的新型烷基磺酰胺
JP4501015B2 (ja) アミノピリミジン化合物の製造方法
EP1465875B1 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists
TWI298323B (en) Arylalkane-sulfonamides for treating disorders associated with a role of endothelin and pharmaceutical compositions comprising the same
KR0181212B1 (ko) 비페닐 유도체 및 이의 제조방법
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
CN1292782A (zh) 新的不对称取代的羧酸衍生物、其制备方法以及其作为混合eta/etb受体拮抗剂的应用
CN1323298A (zh) 带有酮基侧链的新羧酸衍生物,它们的制备方法和作为内皮缩血管肽受体拮抗药的用途
JP2002541256A (ja) 新規エンドセリン転換酵素阻害剤、その製造および使用
AU5849900A (en) Benzimidazole compounds
CN1019390B (zh) 戊二酰亚胺抗焦虑及抗高血压化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20071017