RU2773844C9 - Производное пиримидинсульфамида и способ его получения, и медицинское применение - Google Patents
Производное пиримидинсульфамида и способ его получения, и медицинское применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773844C9 RU2773844C9 RU2020119900A RU2020119900A RU2773844C9 RU 2773844 C9 RU2773844 C9 RU 2773844C9 RU 2020119900 A RU2020119900 A RU 2020119900A RU 2020119900 A RU2020119900 A RU 2020119900A RU 2773844 C9 RU2773844 C9 RU 2773844C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- added
- room temperature
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- GZRPWFCHDLJSDX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O.C1=CN=CN=C1 GZRPWFCHDLJSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 411
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 162
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007530 Essential Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006430 alkyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000001286 Intracranial Vasospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 128
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 401
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 143
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 140
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 139
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 134
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 127
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 126
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 118
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 117
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 98
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 91
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 91
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 91
- -1 inorganic acid salt Chemical class 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 83
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 58
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 54
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 52
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 52
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N Endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 47
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 44
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 44
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 41
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- BKLHHTTZTSYHBV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1Br BKLHHTTZTSYHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N Macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 9
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 9
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 9
- 101700053650 EDN1 Proteins 0.000 description 8
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 8
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 8
- 102000000804 Pregnane X Receptor Human genes 0.000 description 8
- 108010001511 Pregnane X Receptor Proteins 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 7
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 6
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 6
- 239000012593 Hanks’ Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 6
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 6
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N Bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003228 microsomal Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 4
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- 102100004921 EDN1 Human genes 0.000 description 4
- 108010072834 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 4
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 3
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 2
- 102100017367 CYP2C9 Human genes 0.000 description 2
- 102100004057 CYP3A4 Human genes 0.000 description 2
- 101710007540 CYP3A4 Proteins 0.000 description 2
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N Dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N Epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N Isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 Jugular Veins Anatomy 0.000 description 2
- 210000003712 Lysosomes Anatomy 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VRLIPUYDFBXWCH-UHFFFAOYSA-N Methylidyne radical Chemical group [CH] VRLIPUYDFBXWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001853 Microsomes, Liver Anatomy 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N N-(benzenesulfonyl)-N-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036340 Plasma Clearance Effects 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N Probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N RIFAMPICIN Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 2
- 229940081190 Rifampin Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N Suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N Taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N carbon bisulphide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (NE)-N-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000003639 vasoconstrictive Effects 0.000 description 2
- DVOOWDFPPNOBFV-UHFFFAOYSA-N (3E)-penta-1,3-diene Chemical group C=C[CH]C=C DVOOWDFPPNOBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (Z)-but-2-ene Chemical group [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WCIFVXNIHUSTHF-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical group [CH2]CCBr WCIFVXNIHUSTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLAWYTWAYOBDP-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical group [CH2]CCCCl BYLAWYTWAYOBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IZOVVFPEDIYGKF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxyethanol Chemical compound OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 IZOVVFPEDIYGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJSOBCRHDVGMH-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolan-2-amine Chemical compound CC1(N)CCCO1 JZJSOBCRHDVGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)CCN AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HMWXCSCBUXKXSA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanamine Chemical compound CCCOCCN HMWXCSCBUXKXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VZIHTQKMHLOIII-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-2H-furan Chemical group [CH]1CCOC1 VZIHTQKMHLOIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FQAWBGAIOYWONH-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OOCl)=C1 FQAWBGAIOYWONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(O)=CC(C)=O POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N Acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000891 Acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N Adenosine monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 Adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 210000001367 Arteries Anatomy 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100018575 CYP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100017371 CYP2C19 Human genes 0.000 description 1
- 102100005543 CYP2D6 Human genes 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108050008488 Cytochrome P450 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N Dideuterium Chemical compound [2H][2H] UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N Diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N Diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100017696 EDNRB Human genes 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 Endothelium, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229960004580 GLIBENCLAMIDE Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N Glibenclamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940014653 Glyburide Drugs 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940044173 Iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-Butylamine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000530694 NR1I2 Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N Phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000688 Phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N Phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 Piperonyl Butoxide Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042316 Subarachnoid haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 102100014526 TBC1D8 Human genes 0.000 description 1
- 101710035852 TBC1D8 Proteins 0.000 description 1
- 229960003080 Taurine Drugs 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N Taurocholic Acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- KSPMJHKUXSQDSZ-UHFFFAOYSA-N [N].[N] Chemical compound [N].[N] KSPMJHKUXSQDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium(0) Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVZOVVGVPJVLSL-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC1CCC1 JVZOVVGVPJVLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QKJSVPBYHKEILK-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical group C1CCC=[C]C1 QKJSVPBYHKEILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000024084 human NR1I2 protein Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCOCC1 IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 101710027185 pgiA1 Proteins 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 108010080213 vascular factor Proteins 0.000 description 1
- 230000025102 vascular smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I), его энантиомеру или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами антагониста рецептора ETA, фармацевтической композиции на ее основе и их применению в изготовлении лекарственного препарата, относящегося к антагонистам рецептора ETA. Технический результат: обеспечение соединений формулы (I), обладающих свойствами антагониста рецептора ETA. В общей формуле (I) R1 выбран из F, Cl, Br и I; R2 выбран из H; R3 выбран из H, C1-6алкила, -C1-3алкил-C3-6циклоалкила, C3-6циклоалкила и -C1-3алкил-5-6-членного гетероциклоалкила, где C1-6алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя R; или R2 и R3 соединены с образованием 3-8-членного кольца; кольцо B выбрано из 5-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила; R независимо выбран из F, Cl, Br, I и C1-6гетероалкила; каждый из C1-6гетероалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила содержит один, два, три или четыре гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -O-, -S-, и -S(=O)2-. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 16 табл., 2 пр.
Description
Ссылка на родственные заявки
[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет следующей заявки:
[2] CN201711168111.3, дата подачи: 21 ноября 2017 г.
Область техники, к которой относится изобретение
[3] Настоящее изобретение относится к классу соединений, производных от пиримидинсульфамида, и их применению в изготовлении лекарственного препарата от заболевания, связанного с антагонистом рецептора ETA. В частности, раскрыто производное соединение формулы (I), его таутомер или фармацевтически приемлемая композиция на его основе.
Уровень техники
[4] Эндотелин (ET) представляет собой семейство изомерных пептидов, содержащих 21 аминокислоту, все из которых имеют гидрофобный C-конец, состоящий из 6 идентичных аминокислотных остатков, и 2 внутрицепочечные дисульфидные связи. Существует три изоформы эндотелина, кодируемые различными генами в организме человека, а именно ET-1, ET-2 и ET-3. Среди них ET-1, который является основной изоформой, обуславливающей заболевание, характеризуется наиболее сильно выраженной сосудосуживающей активностью, при этом в случае вен степень сужения в 3-10 раз выше, чем в случае артерий. ET-1 является наиболее многочисленным типом в семействе эндотелина, и он также обладает наиболее важной функцией. В основном он экспрессируется в эндотелии сосудов, а также распространен в тканях, отличных от тканей сосудов, таких как ткани сердца, почки, легкого, надпочечной железы и других органов.
[5] ET функционирует не только в качестве сосудистого фактора, который модулирует давление крови, но также в качестве гормона, который вызывает множество изменений клеток (таких как пролиферация, апоптоз и миграция), что приводит к гипертрофии, ремоделированию, фиброзу и воспалению ткани. Уровни ET-1 в плазме крови и ткани повышаются при различных заболеваниях, таких как легочная артериальная гипертензия, сепсис, атеросклероз, острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, мигрень, астма и т.п. Поэтому антагонисты рецептора эндотелина широко исследуются в качестве потенциальных терапевтических средств.
[6] Рецепторы эндотелина относятся к рецепторам, сопряженным с G-белком, которые в основном относятся к трем типам: ETA, ETB и ETC. Они характеризуются различными уровнями распространения в различных тканях и органах, характеризуются различными показателями аффинности в отношении трех подтипов эндотелина и характеризуются значительными отличиями в физиологических эффектах. Рецепторы эндотелина ETA в основном распространены в клетках гладких мышц, и избирательно связываются с ET-1, и опосредуют сокращение гладких мышц сосудов. Рецепторы эндотелина ETB подразделяют на два подтипа, а именно ETB1 и ETB2, при этом первый распространен в эндотелиальных клетках и опосредует высвобождение эндотелиального фактора релаксации (EDRF), простациклина (PGI2) и оксида азота (NO), тем самым обуславливая расширение просвета кровеносных сосудов, в то время как второй расположен на гладких мышцах сосудов, при этом эффект является таким же, как эффект рецептора ETA, состоящий в непосредственном опосредовании сокращения сосудов венозной крови, и аффинность рецептора эндотелина ETB в отношении ET-1, ET-2 и ET-3 является подобной. Рецептор ETC представляет собой рецептор, избирательный в отношении ET-3, в основном распространенный в нервных клетках, и функционирует в качестве нейротрансмиттера. ET-1 действует в основном через рецепторы ETA и ETB. Антагонисты рецептора эндотелина можно подразделить на антагонисты рецептора ETA, антагонисты рецептора ETB и двойные антагонисты ETA/ETB, для которых в доклинических и/или клинических исследованиях были доказаны эффекты в отношении различных заболеваний, таких как субарахноидальное кровоизлияние, сердечная недостаточность, легочная артериальная гипертензия, первичная гипертензия, рефрактерная гипертензия, нейрогенное воспаление, диабетическая нефропатия, фокально-сегментарный гломерулосклероз, почечная недостаточность, нейрогенное воспаление, спазм сосудов головного мозга при почечной недостаточности и инфаркт миокарда и т.п. Высокоизбирательные антагонисты рецептора ETA подавляют сильный сосудосуживающий эффект ET-1, при этом позволяя избежать некоторых ответных неблагоприятных реакций неизбирательных двойных антагонистов рецепторов ETA/ETB, тем самым уменьшая проявление клинических побочных эффектов.
[7] В патенте WO200205355 раскрыто соединение мацитентан, которое можно применять для лечения заболеваний, ассоциированных с действием эндотелина.
Содержание изобретения
[8] В настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I), его изомер или его фармацевтически приемлемая соль:
[9] где
[10] R1 выбран из H, F, Cl, Br, I, OH и NH2;
[11] R2 выбран из H и C1-3алкила, где C1-3алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя R;
[12] R3 выбран из H, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, -C1-3алкил-C3-6циклоалкила, C3-6циклоалкила и -C1-3алкил-3-7-членного гетероциклоалкила, где C1-6алкил, C1-6гетероалкил, -C1-3алкил-C3-6циклоалкил, C3-6циклоалкил или -C1-3алкил-3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя R;
[13] или R2 и R3 соединены с образованием 3-8-членного кольца, необязательно замещенного одним, двумя или тремя R;
[14] кольцо B выбрано из 3-7-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, при этом 3-7-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R;
[15] R независимо выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-6алкила и C1-6гетероалкила, где C1-6алкил или C1-6гетероалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя R';
[16] R' независимо выбран из F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CH2F, CHF2, CF3 и Et;
[17] каждый из C1-6гетероалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила содержит один, два, три или четыре гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -O-, -S-, -NH -, -S(=O)2- и -S(=O)-.
[18] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3алкила, C1-3алкил-S(=O)2- и C1-3алкил-O-, где C1-3алкил, C1-3алкил-S(=O)2- или C1-3алкил-O- необязательно замещены одним, двумя или тремя R', и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[19] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, , и , где Me, Et, , или необязательно замещены одним, двумя или тремя R', и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[20] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CH2F, CHF2, CF3, Et, , , и , и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[21] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 выбран из H и Me, и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[22] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из H, C1-4алкила, C1-4алкил-O-C1-4алкила, циклобутила, -C1-3алкилциклобутила, -C1-3алкилциклопропила, -C1-3алкилтетрагидрофуранила и -C1-3алкилтетрагидропиранила, где C1-4алкил, C1-4алкил-O-C1-4алкил, циклобутил, -C1-3алкилциклобутил, -C1-3алкилциклопропил, -C1-3алкилтетрагидрофуранил или -C1-3алкилтетрагидропиранил необязательно замещены одним, двумя или тремя R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[23] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из H, Me, Et, , , , , , , , , и , где Me, Et, , , , , , , , , или необязательно замещены одним, двумя или тремя R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[24] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R3 выбран из H, Me, Et, , , , , , , , , , , , , , и , и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[25] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 и R3 соединены с образованием 6-8-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя R.
[26] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурное звено выбрано из , и , где , или необязательно замещены одним, двумя или тремя R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[27] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурное звено выбрано из , и , и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[28] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо B выбрано из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, 1,3-диоксоланила, пирролидинила, тиазолила, пиразолила и имидазолила, где тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 1,3-диоксоланил, пирролидинил, тиазолил, пиразолил или имидазолил необязательно замещены одним, двумя или тремя R, и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[29] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурное звено выбрано из , , , и , и другие переменные определены в настоящем изобретении.
[30] Другие варианты осуществления настоящего изобретения можно получить посредством произвольной комбинации переменных.
[31] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
[32] где
[33] R, R1 или R2 определены в настоящем изобретении.
[34] В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, которые выбраны из
[35] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
[36] В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
[37] В настоящем изобретении также предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемых солей или композиций в изготовлении лекарственного препарата, относящегося к антагонистам рецептора ETA.
[38] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственный препарат, относящийся к антагонистам рецептора ETA, представляет собой лекарственный препарат для показаний, таких как легочная артериальная гипертензия, первичная гипертензия, рефрактерная гипертензия, диабетическая нефропатия и внутричерепной вазоспазм.
[39] Определение и описание
[40] Если не указано иное, следующие термины при использовании в описании и формуле настоящего изобретения имеют следующие значения. Конкретный термин или выражение при отсутствии точного определения не следует считать неопределенными или неясными, а следует понимать в соответствии с общепринятым значением. Если в данном документе встречается торговое название, то предполагается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту. Термин «фармацевтически приемлемый» используется в данном документе применительно к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животного без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с обоснованным соотношением польза/риск.
[41] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, которую получают путем осуществления реакции соединения, содержащего конкретный заместитель по настоящему изобретению, с относительно нетоксичными кислотой или основанием. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотную функциональную группу, то соль присоединения основания может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или подобные соли. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно основную функциональную группу, то соль присоединения кислоты может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, где неорганическая кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонат, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, гидросульфат, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т. п.; и соль органической кислоты, где органическая кислота включает, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.п.; и соль аминокислоты (такой как аргинин и т.п.), и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и т.п. Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению, которые содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, могут быть превращены в любую соль присоединения основания или кислоты.
[42] Фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может быть получена из исходного соединения, которое содержит кислотный или основный фрагмент, с помощью общепринятого химического способа. Как правило, такая соль может быть получена путем осуществления реакции свободной кислотной или основной формы соединения со стехиометрическим количеством соответствующих основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси.
[43] Соединение по настоящему изобретению может находиться в форме конкретного геометрического изомера или стереоизомера. В настоящем изобретении подразумеваются все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомер, (-)- и (+)-энантиомер, (R)- и (S)-энантиомер, диастереоизомер, (D)-изомер, (L)-изомер и рацемическая смесь, и другие смеси, например энантиомерно или диастереоизомерно обогащенная смесь, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Заместитель, такой как алкил, может содержать дополнительный асимметричный атом углерода. Все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
[44] Если не указано иное, термин «энантиомер» или «оптический изомер» относится к стереоизомерам, которые являются зеркальными отражениями друг друга.
[45] Если не указано иное, термины «цис-транс-изомер» или «геометрический изомер» определяются неспособностью к свободному вращению вокруг двойной связи или одинарной связи между атомами углерода в кольце.
[46] Если не указано иное, термин «диастереомер» относится к стереоизомерам, молекулы которых имеют два или более хиральных центров и не являются зеркальными отражениями друг друга.
[47] Если не указано иное, «(D)» или «(+)» обозначает правостороннее вращение, «(L)» или «(-)» обозначает левостороннее вращение, «(DL)» или «(±)» обозначает рацемизацию.
[48] Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереогенного центра представлена связью, обозначенной клиновидной сплошной линией (), и связью, обозначенной клиновидной пунктирной линией (), а относительная конфигурация стереогенного центра представлена связью, обозначенной прямой сплошной линией (), и связью, обозначенной прямой пунктирной линией (). Волнистая линия () представляет собой связь, обозначенную клиновидной сплошной линией (), или связь, обозначенную клиновидной пунктирной линией (), или представляет собой связь, обозначенную прямой сплошной линией (), или связь, обозначенную прямой пунктирной линией ().
[49] Соединения по настоящему изобретению могут находиться в конкретной форме. Если не указано иное, термины «таутомер» или «таутомерная форма» относятся к тому факту, что различные функциональные изомеры находятся в состоянии динамического равновесия при комнатной температуре и могут быстро превращаться друг в друга. Если возможно наличие таутомеров (как, например, в растворе), то может быть достигнуто химическое равновесие изомеров. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) предусматривают взаимопревращения посредством протонного переноса, например кето-енольная изомеризация и имин-енаминовая изомеризация. Валентный таутомер предусматривает взаимное превращение с участием некоторых связывающих электронов. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение двух таутомеров – пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она.
[50] Если не указано иное, термины «обогащенный одним изомером», «обогащенный изомером», «обогащенный одним энантиомером» или «обогащенный энантиомером» относятся к содержанию одного из изомеров или энантиомеров, которое составляет менее 100%, и при этом содержание изомера или энантиомера составляет 60% или больше, или 70% или больше, или 80% или больше, или 90% или больше, или 95% или больше, или 96% или больше, или 97% или больше, или 98% или больше, или 99% или больше, или 99,5% или больше, или 99,6% или больше, или 99,7% или больше, или 99,8% или больше, или 99,9% или больше.
[51] Если не указано иное, термины «избыток изомера» или «избыток энантиомера» относятся к разнице между значениями относительного процентного содержания двух изомеров или энантиомеров. Например, если содержание одного из изомеров или энантиомеров составляет 90%, а другого – 10%, то избыток изомера или энантиомера (значение ee) составляет 80%.
[52] Оптически активный (R)- и (S)-изомер или D- и L-изомер можно получить с применением хирального синтеза, или хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если требуется получение одного типа энантиомера определенного соединения по настоящему изобретению, то чистый необходимый энантиомер может быть получен посредством асимметрического синтеза или дериватизирующего действия хирального вспомогательного вещества с последующим разделением полученной в результате смеси диастереомеров и отщеплением вспомогательной группы. В качестве альтернативы, если молекула содержит основную функциональную группу (такую как аминогруппа) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксильная группа), то соединение вступает в реакцию с подходящими оптически активными кислотой или основанием с образованием соли диастереомерного изомера, которую затем подвергают разделению диастереомеров посредством традиционного способа, известного из уровня техники, с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомеры и диастереоизомеры обычно выделяют посредством хроматографии, в которой используется хиральная неподвижная фаза, и необязательно в комбинации со способом химической дериватизации (например, карбамат, полученный из амина). Соединение по настоящему изобретению может характеризоваться неприродным соотношением атомных изотопов при одном или более атомах, которые составляют соединение. Например, соединение может быть мечено радиоактивным изотопом, таким как тритий (3H), йод-125 (125I) или C-14 (14C). В качестве другого примера водород может быть заменен тяжелым водородом с образованием дейтерированного лекарственного средства, и при этом связь, образуемая между барием и углеродом, является более прочной, чем связь, образуемая между обычным водородом и углеродом. По сравнению с недейтерированными лекарственными средствами дейтерированные лекарственные средства характеризуются менее выраженными побочными эффектами и более высокой стабильностью лекарственного средства с усилением эффективности и продлением биологического периода полувыведения лекарственного средства. Все изотопные варианты соединения по настоящему изобретению, вне зависимости от радиоактивности, включены в объем настоящего изобретения.
[53] «Необязательный» или «необязательно» означает, что последующее событие или условие могут реализовываться, но не являются необходимыми, и что термин включает случаи, в которых событие или условие реализуются, и случаи, в которых событие или условие не реализуются.
[54] Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при конкретном атоме замещены заместителем, в том числе дейтерием и вариантами водорода, при условии, что валентность конкретного атома является нормальной, и замещенное соединение является стабильным. Если заместитель представляет собой атом кислорода (т.е. =O), то это означает, что два атома водорода являются замещенными. Положения в ароматическом кольце не могут быть замещены кетоном. Термин «необязательно замещенный» означает, что атом может быть замещенным или не быть замещенным заместителем, если не указано иное. Тип и число заместителей могут быть произвольными при условии, что это химически достижимо.
[55] Если любая переменная (такая как R) встречается более одного раза в составе или структуре соединения, то определение переменной в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то данная группа может быть необязательно замещена не более чем двумя R, при этом определение R в каждом случае является независимым. Более того, комбинация заместителя и/или его варианта является допустимой, только если такая комбинация приводит к образованию стабильного соединения.
[56] Если число линкерных групп равно 0, например -(CRR)0-, это означает, что линкерная группа представляет собой одинарную связь.
[57] Если одна из переменных выбрана из одинарной связи, это означает, что две группы, соединенные одинарной связью, соединены непосредственно. Например, если L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, то структура A-L-Z фактически представляет собой A-Z.
[58] Если заместитель не указан, это означает, что заместитель отсутствует. Например, если X не указан в A-X, то структура A-X фактически представляет собой A. Если в перечисленных заместителях не указано, посредством какого атома они присоединены к замещенной группе, то такой заместитель может быть связан посредством любого из атомов в его составе, например, пиридильная группа в качестве заместителя может быть связана с замещенной группой посредством любого из атомов углерода в пиридиновом кольце. Если в перечисленной линкерной группе не указано направление связывания, то направление связывания является произвольным; например, если линкерная группа L, содержащаяся в представляет собой -MW-, то -MW- может связывать кольцо A и кольцо B с образованием в направлении, соответствующем порядку чтения слева направо, и с образованием в направлении, противоположном порядку чтения слева направо. Комбинации линкерных групп, заместителей и/или их вариантов являются допустимыми, только если такие комбинации дают в результате стабильные соединения.
[59] Если не указано иное, термин «гетеро» представляет собой гетероатом или гетероатомную группу (например, группу атомов, содержащую гетероатом), в том числе атом, отличный от атома углерода (C) и водорода (H), и группу атомов, содержащую гетероатом, например, в том числе атом кислорода (O), азота (N), серы (S), кремния (Si), германия (Ge), алюминия (Al), бора (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2- и группу, состоящую из -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- и -S(=O)N(H)-, каждое из которых необязательно замещено.
[60] Если не указано иное, термин «кольцо» относится к замещенному или незамещенному циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Так называемое кольцо включает одинарное кольцо, двойное кольцо, спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью. Число атомов в кольце обычно определяется как число членов в кольце, например, «5-7-членное кольцо» означает, что от 5 до 7 атомов расположены в виде кольца. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит от 1 до 3 гетероатомов. Следовательно, «5-7-членное кольцо» включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил; в то же время термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо» включает пиридил и пиперидинил, но не включает фенил. Термин «кольцо» также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое кольцо независимо соответствует определению.
[61] Если не указано иное, термин «гетероцикл» или «гетероцикло» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или гетероатомную группу, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и может содержать атомы углерода и один, два, три или четыре гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O и S, при этом любой из гетероциклов может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т.е. NO и S(O)p, p равняется 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероцикл может быть присоединен к боковой группе любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если полученное в результате соединение является стабильным, гетероцикл, описанный в данном документе, может иметь замещение в положении, соответствующем атому углерода или азота. Атом азота в гетероцикле необязательно является кватернизированным. В предпочтительном варианте осуществления, если общее число атомов S и O в гетероцикле превышает 1, то гетероатомы не являются смежными друг с другом. В другом предпочтительном варианте осуществления общее число атомов S и O в гетероцикле не превышает 1. Используемый в данном документе термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» относится к стабильному 5-, 6- или 7-членному моноциклическому или бициклическому или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому гетероциклическому ароматическому кольцу, которое содержит атомы углерода и один, два, три или четыре гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, O и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т.е. NO и S(O)p, p равняется 1 или 2). Следует отметить, что общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле не превышает один. Кольцо с мостиковой связью также включено в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковой связью образуется, если один или более атомов (т.е. C, O, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Предпочтительное кольцо с мостиковой связью содержит без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В кольце с мостиковой связью заместитель в кольце также может присутствовать при мостиковой связи.
[62] Примеры гетероциклического соединения включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триазолил и ксантенил. Также включены соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения.
[63] Если не указано иное, термин «гидрокарбил» или его гипонимы (например, алкил, алкенил, алкинил и арил и т.д.), сами по себе или в качестве части другого заместителя, относятся к линейному, имеющему разветвленную цепь или циклическому углеводородному радикалу или любой их комбинации, при этом они могут быть полностью насыщенными (например, алкил), моно- или полиненасыщенными (например, алкенил, алкинил и арил), могут быть моно-, ди- или полизамещенными, могут быть одновалентными (например, метил), двухвалентными (например, метилен) или многовалентными (например, метенил), могут также включать двухвалентную или многовалентную группу, содержать определенное число атомов углерода (например, C1-C12 означает 1-12 атомов углерода, при этом C1-12 выбран из C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12; C3-12 выбран из C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12). Термин «гидрокарбил» включает без ограничения алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил, при этом алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбил, в частности включает без ограничения алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидрокарбил включает без ограничения 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил и т.п. В некоторых вариантах осуществления термин «гидрокарбил» относится к линейной или разветвленной группе или их комбинации, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать двухвалентную или многовалентную группу. Примеры насыщенной гидрокарбильной группы включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомолог или изомер н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и других групп атомов. Ненасыщенный гидрокарбил содержит одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенного алкила включают без ограничения винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и гомологи и изомеры более высокого порядка.
[64] Если не указано иное, термин «гетерогидрокарбил» или его гипонимы (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил и т. д.), сами по себе или в качестве части другого заместителя, относятся к стабильной линейной, разветвленной или циклической углеводородной группе или любой их комбинации, которая содержит конкретное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления термин «гетероалкил», сам по себе или в комбинации с другим термином, относится к стабильной линейной цепи, разветвленному углеводородному радикалу или их комбинации, которые содержат конкретное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В конкретном варианте осуществления гетероатом выбран из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно является кватернизированным. Гетероатом или гетероатомная группа могут находиться в любом внутреннем положении гетерогидрокарбила, в том числе в положении, где гидрокарбил присоединяется к остальной части молекулы. Но термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкил) используются в их общепринятом значении и относятся к алкильной группе, соединенной с остальной частью молекулы посредством атома кислорода, аминогруппы или атома серы соответственно. Примеры включают без ограничения -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Могут присутствовать не более двух последовательно расположенных гетероатомов, например -CH2-NH-OCH3.
[65] Если не указано иное, термины «циклогидрокарбил», «гетероциклогидрокарбил» или их гипонимы (такие как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т.д.), сами по себе или в комбинации с другим термином, относятся к циклизированному «гидрокарбилу» или «гетерогидрокарбилу». Кроме того, в случае гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (например, гетероалкил и гетероциклоалкил) один гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
[66] Если не указано иное, термин «гетероциклоалкил», сам по себе или в комбинации с другими терминами, обозначает циклизированный «гетероалкил», и кроме того, применительно к «гетероциклоалкилу» гетероатом может занимать положение присоединения гетероциклоалкильной группы к остальной части молекулы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил; в других вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкан. Примеры гетероциклоалкильных групп включают без ограничения азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диоксанил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, 1,2-оксазинил, 1,2-тиазинил, гексагидропиридазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил или оксепанил.
[67] Если не указано иное, термин «алкил» относится к линейной цепи или разветвленной насыщенной углеводородной группе, которая может быть монозамещенной (например, -CH2F) или полизамещенной (например, -CF3), может быть одновалентной (например, метил), двухвалентной (например, метилен) или многовалентной (например, метенил). Примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (такой как н-пропил и изопропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (такой как н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п.
[68] Если не указано иное, циклоалкил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, и любой атом углерода, который является насыщенным, может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры циклоалкила включают без ограничения циклопропил, норборнанил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклодеканил и т.п.
[69] Если не указано иное, термин «галогено» или «галоген», сам по себе или в качестве части другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термин «галогеналкил» включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин «галоген(C1-C4)алкил» включает без ограничения трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п. Примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
[70] Термин «алкокси» представляет любой алкил, определенный выше, содержащий конкретное число атомов углерода, присоединенных посредством кислородного мостика. Если не указано иное C1-6алкокси включает C1-, C2-, C3-, C4-, C5- и C6алкокси. Примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентокси.
[71] Если не указано иное, термин «арил» относится к полиненасыщенному ароматическому заместителю, который может быть моно-, ди- или полизамещенным, может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным, может представлять собой одно кольцо или несколько колец (например, от одного до трех колец; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим), которые являются конденсированными друг с другом или соединенными ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арилу (или кольцу), содержащему от одного до четырех гетероатомов. В иллюстративном примере гетероатом выбран из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно является кватернизированным. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, фенилоксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, индолил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместитель любой из арильной и гетероарильной кольцевых систем выбран из приемлемых заместителей, описанных ниже.
[72] Если не указано иное, при использовании термина «арил» в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтио, арилалкил) «арил» включает арильное и гетероарильное кольцо, определенные выше. Таким образом, подразумевается, что термин «арилалкил» включает группу (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т.д.), в которой арил присоединен к алкилу, в том числе к алкилу, где атом углерода (например, в метилене) был заменен таким атомом, как атом кислорода, например, феноксиметил, 2-пиридилокси, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.
[73] Термин «уходящая группа» относится к функциональной группе или атому, которые могут быть заменены другими функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (такой как реакция замещения по аффинности). Например, иллюстративные уходящие группы включают трифлат; хлор, бром и йод; сульфонатную группу, например, мезилат, тозилат, п-бромбензолсульфонат, п-толуолсульфонаты и т.п.; ацилокси, например, ацетокси, трифторацетокси и т.п.
[74] Термин «защитная группа» включает без ограничения «защитную группу для аминогруппы», «защитную группу для гидроксигруппы» или «защитную группу для тиогруппы». Термин «защитная группа для аминогруппы» относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочной реакции с участием атома азота аминогруппы. Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формил, ацил, такой как алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и т.п. Термин «защитная группа для гидроксигруппы» относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочной реакции с участием гидроксигруппы. Иллюстративные защитные группы для гидроксигруппы включают без ограничения алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и т.п.
[75] Соединение по настоящему изобретению может быть получено посредством различных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, в том числе посредством следующего перечисленного варианта осуществления, варианта осуществления, образованного комбинацией следующего перечисленного варианта осуществления и других способов химического синтеза, и эквивалентной замены, хорошо известных специалистам в данной области техники. Предпочтительный вариант осуществления включает без ограничения вариант осуществления настоящего изобретения.
[76] Соединения по настоящему изобретению могут иметь различные применения или предназначения, в том числе без ограничения конкретные применения или предназначения, перечисленные в настоящей заявке.
[77] Используемый в настоящем изобретении растворитель является коммерчески доступным. В настоящем изобретении используются следующие сокращения: вод. обозначает воду; HATU обозначает O-(7-азабензoтриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; EDC обозначает N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид; m-CPBA обозначает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. обозначает эквивалент; CDI обозначает карбонилдиимидазол; DCM обозначает дихлорметан; PE обозначает петролейный эфир; DIAD обозначает диизопропилазодикарбоксилат; DMF обозначает N,N-диметилформамид; DMSO обозначает диметилсульфоксид; EtOAc обозначает сложные эфиры уксусной кислоты; EtOH обозначает этанол; MeOH означает метанол; CBz обозначает бензилоксикарбонил, который представляет собой защитную группу для амина; BOC обозначает трет-бутоксикарбонил, который представляет собой защитную группу для амина; HOAc обозначает уксусную кислоту; NaCNBH3 обозначает цианоборгидрид натрия; к.т. обозначает комнатную температуру; O/N обозначает в течение ночи; THF обозначает тетрагидрофуран; Boc2O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; DIPEA обозначает диизопропилэтиламин; SOCl2 обозначает тионилхлорид; CS2 обозначает сероуглерод; TsOH обозначает п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI обозначает N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; NCS обозначает 1-хлорпирролидин-2,5-дион; n-Bu4NF обозначает тетрабутиламмоний; iPrOH обозначает 2-пропанол; т.пл. обозначает точку плавления; LDA обозначает диизопропиламид лития; DEA обозначает диэтиламин; ACN обозначает ацетонитрил.
[78] Названия соединениям давали самостоятельно или с помощью программного обеспечения ChemDraw®, а для коммерчески доступных соединений используются их названия в соответствии с каталогом поставщика.
[79] Технические эффекты. Все соединения по настоящему изобретению проявляют очень высокую антагонистическую активность в отношении рецепторов ETA человека in vitro, и селективность в отношении ETA/ETB является более чем 10000-кратной; при этом соединения по настоящему изобретению оказались лучше контрольного соединения, представляющего собой мацитентан, в характеристических экспериментах по определению опосредованной PXR индукции экспрессии CYP3A. В характеристических экспериментах по определению ингибирующего эффекта в отношении 5 основных изозимов печеночного микросомального цитохрома P450 человека соединения по настоящему изобретению оказались лучше мацитентана; ингибирующий эффект соединений по настоящему изобретению в отношении насосов для выведения желчных кислот является значительно более слабым, чем в случае мацитентана, что тем самым в значительной степени снижает риск развития гепатотоксичности. Соединения по настоящему изобретению характеризуются хорошими фармакокинетическими свойствами как у крыс линии SD, так и у собак породы бигль.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
[80] Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, однако настоящее изобретение ими не ограничивается. Настоящее изобретение было подробно описано в описании и его конкретные варианты осуществления также были раскрыты, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что модификации и улучшения вариантов осуществления настоящего изобретения находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.
[81] Иллюстративный вариант осуществления 1: фрагмент BB-1
[82] Путь синтеза
[83] Стадия 1. Синтез соединения BB-1-2
[84] При комнатной температуре соединение BB-1-1 (30,00 г, 211,97 ммоль, 18,40 мл) растворяли в дихлорметане (200 мл), затем смесь охлаждали до 0°C, раствор трет-бутанола (15,71 г, 211,97 ммоль, 20,40 мл) в дихлорметане (100 мл) медленно добавляли по каплям (время добавления по каплям составляло приблизительно 1 час) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Целевое соединение BB-1-2 (неочищенный продукт) удерживали в реакционном растворителе дихлорметане и применяли непосредственно в следующей реакции.
[85] Стадия 2. Синтез соединения BB-1-3
[86] При комнатной температуре соединение 2,2,2-трифторэтиламин (8,00 г, 80,77 ммоль, 6,35 мл) и триэтиламин (24,52 г, 242,30 ммоль, 33,59 мл) растворяли в дихлорметане (100,00 мл), затем смесь охлаждали до 0°C и раствор соединения BB-1-2 (80,77 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли по каплям (время добавления по каплям составляло приблизительно 1 час) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении, в остаток добавляли воду (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл) и органическую фазу отбрасывали. Водную фазу доводили до pH 5-6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-1-3 (белое твердое вещество, 15,00 г, неочищенный продукт). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 3,55 (q, J=9,8 Гц, 2H), 1,37 (s, 9H).
[87] Стадия 3. Синтез соединения BB-1-4
[88] При комнатной температуре соединение BB-1-3 (15,00 г, 53,91 ммоль) добавляли в воду (150,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-1-4 (желтое твердое вещество, 7,50 г, неочищенный продукт). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 7,51 (t, J=7,0 Гц, 1H), 6,83 (s, 2H), 3,69-3,54 (m, 2H). 19F ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: -70,81 (s, 3F).
[89] Стадия 4. Синтез соединения BB-1-5
[90] При комнатной температуре соединение BB-1-4 (1,56 г, 8,78 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,97 г, 17,55 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (80,00 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (2,00 г, 8,78 ммоль) добавляли к реакционной смеси и реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. После завершения реакции добавляли воду (100 мл), pH регулировали до 5-6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-4/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-1-5 (желтое твердое вещество, 1,90 г, выход: 58,56%). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 8,60 (s, 1H), 7,51 (t, J=7,0 Гц, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,84 (q, J=9,6 Гц, 2H).
[91] Стадия 5. Синтез соединения BB-1
[92] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,73 г, 15,42 ммоль) добавляли к этиленгликолю (52,68 г, 848,46 ммоль, 47,46 мл) и диметиловому эфиру этиленгликоля (10 мл) и реакционную смесь нагревали до 40°C в атмосфере азота и перемешивали в течение 0,5 часа, раствор соединения BB-1-5 (1,90 г, 5,14 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) добавляли к раствору и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл), pH регулировали до 5-6 с помощью 2 M разбавленной хлористоводородной кислоты, затем смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 8/1-3/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-1 (желтое твердое вещество, 1,55 г, выход: 76,31%). MS-ESI масса/заряд: 394,7 [M+H]+, 396,7 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,33 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,53 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,93 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,67 (q, J=8,6 Гц, 2H). 19F ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: -71,87 (s, 3F).
[93] Иллюстративный вариант осуществления 2: фрагмент BB-2
[94] Путь синтеза
[95] Стадия 1. Синтез соединения BB-2-1
[96] При комнатной температуре гидрохлорид этиламина (5,00 г, 61,32 ммоль) и триэтиламин (18,61 г, 183,96 ммоль, 25,49 мл) добавляли к дихлорметану (100,00 мл), затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и раствор соединения BB-1-2 (61,32 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли по каплям (время добавления по каплям составляло приблизительно 1 час) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл) и органическую фазу отбрасывали. Водную фазу доводили до pH 5-6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-2-1 (белое твердое вещество, 6,00 г, неочищенный продукт). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 5,07 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,13-3,01 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,16 (t, J=7,3 Гц, 3H).
[97] Стадия 2. Синтез соединения BB-2-2
[98] При комнатной температуре соединение BB-2-1 (7,02 г, 31,30 ммоль) добавляли в воду (200,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-2-2 (желтое масло, 2,87 г, неочищенный продукт). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 4,80 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 3,23-3,14 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,3 Гц, 3H).
[99] Стадия 3. Синтез соединения BB-2-3
[100] При комнатной температуре соединение BB-2-2 (2,87 г, 23,12 ммоль) и трет-бутоксид калия (5,19 г, 46,24 ммоль) добавляли к диметилсульфоксиду (80,00 мл), затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (5,27 г, 23,12 ммоль) добавляли к реакционной смеси и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли воду (150 мл), pH регулировали до 5-6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-4/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-2-3 (желтое твердое вещество, 2,40 г, выход: 32,89%). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) ×: 8,59 (s, 1H), 2,96 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,02 (t, J=7,0 Гц, 3H).
[101] Стадия 4. Синтез соединения BB-2
[102] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,50 г, 13,41 ммоль) добавляли в смесь раствора этиленгликоля (33,30 г, 536,49 ммоль, 30,00 мл) и диметилового эфира этиленгликоля (10 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-2-3 (1,41 г, 4,47 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) добавляли в раствор одной порцией и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл), pH регулировали до 5-6 с помощью 2 M разбавленной хлористоводородной кислоты, затем смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 8/1-3/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-2 (желтое твердое вещество, 1,36 г, выход: 87,21%). MS-ESI масса/заряд: 340,7 [M+H]+, 342,7 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,38 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,54 (t, J=5,9 Гц, 1H), 4,60 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,00 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,19-3,03 (m, 2H), 2,45 (br s, 1H), 1,21 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[103] Иллюстративный вариант осуществления 3: фрагмент BB-3
[104] Путь синтеза
[105] Стадия 1. Синтез соединения BB-3-1
[106] При комнатной температуре н-пропиламин (7,61 г, 128,70 ммоль, 10,57 мл) и триэтиламин (14,21 г, 140,40 ммоль, 19,47 мл) растворяли в дихлорметане (100,00 мл), затем смесь охлаждали до 0°C, затем раствор соединения BB-1-2 (117,00 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли в реакционный раствор (время добавления по каплям составляло приблизительно 0,5 часа) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (200 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты (50 мл) и насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-3-1 (белое твердое вещество, 21,00 г, выход: 75,32%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 2,93 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,46-1,37 (s, 9H), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3H).
[107] Стадия 2. Синтез соединения BB-3-2
[108] При комнатной температуре соединение BB-3-1 (20,00 г, 83,93 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 1 часа в атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-3-2 (бесцветное масло, 10,00 г, выход: 86,22%). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 6,44 (s, 2H), 2,88-2,78 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,5 Гц, 3H).
[109] Стадия 3. Синтез соединения BB-3-3
[110] При комнатной температуре соединение BB-3-2 (18,19 г, 131,66 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (300,00 мл), затем добавляли трет-бутоксид калия (19,70 г, 175,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (20,00 г, 87,77 ммоль) добавляли к реакционному раствору и реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции добавляли насыщенный солевой раствор (1000 мл), pH регулировали до 4-5 с помощью 10% разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-3-3 (белое твердое вещество, 15,00 г, выход: 51,85%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,58 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 5,52-5,54 (m, 1H), 3,07 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,59-1,64 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[111] Стадия 4. Синтез соединения BB-3
[112] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (10,21 г, 91,02 ммоль) добавляли к этиленгликолю (56,50 г, 910,19 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Затем раствор соединения BB-3-3 (15,00 г, 45,51 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (50,00 мл) добавляли к раствору и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 48 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (200 мл), pH регулировали до 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-3 (желтое твердое вещество, 7,10 г, выход: 40,13%). MS-ESI масса/заряд: 354,8 [M+H]+, 356,8 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,39 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,59-5,62 (m, 1H), 4,83-4,75 (m, 2H), 4,02-4,00 (m, 2H), 3,04 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,05 (br s, 1H) 1,63-1,57 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[113] Иллюстративный вариант осуществления 4: фрагмент BB-4
[114] Путь синтеза
[115] Стадия 1. Синтез соединения BB-4-1
[116] При комнатной температуре соединение 2-метоксиэтиламин (2,00 г, 26,63 ммоль, 2,33 мл) и триэтиламин (5,39 г, 53,26 ммоль, 7,38 мл) растворяли в дихлорметане (100,00 мл) и затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, раствор соединения BB-1-2 (26,63 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли к реакционному раствору (время добавления по каплям составляло приблизительно 0,5 часа) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (100 мл), pH регулировали до 5 с помощью 1 M хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-4-1 (белое твердое вещество, 6,00 г, выход: 88,59%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,37 (s, 1H), 5,50 (br s, 1H), 3,53 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,26 (d, J=4,8 Гц, 2H), 1,51 (s, 9H).
[117] Стадия 2. Синтез соединения BB-4-2
[118] При комнатной температуре соединение BB-4-1 (6,00 г, 23,59 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-4-2 (желтое твердое вещество, 2,00 г, выход: 54,99%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 5,52 (br s, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,41-3,19 (m, 5H).
[119] Стадия 3. Синтез соединения BB-4-3
[120] При комнатной температуре соединение BB-4-2 (1,12 г, 7,24 ммоль) и трет-бутоксид калия (2,22 г, 19,75 ммоль) добавляли к диметилсульфоксиду (20,00 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (1,50 г, 6,58 ммоль) добавляли к реакционному раствору и реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции добавляли воду (100 мл), pH регулировали до 6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 30/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-4-3 (желтое твердое вещество, 1,40 г, выход: 61,56%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,57 (s, 1H), 7,89 (br s, 1H), 5,99 (br s, 1H), 3,36 (br d, J=2,3 Гц, 2H), 3,32-3,20 (m, 5H).
[121] Стадия 4. Синтез соединения BB-4
[122] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,36 г, 12,15 ммоль) добавляли к этиленгликолю (22,20 г, 357,66 ммоль, 20,00 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа и затем раствор соединения BB-4-3 (1,40 г, 4,05 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (10,00 мл) добавляли в раствор и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл), pH регулировали до 3 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: метиленхлорид/метанол = 20/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-4 (желтое твердое вещество, 1,20 г, выход: 76,63%). MS-ESI масса/заряд: 370,8 [M+H]+, 372,8 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,39 (s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 6,03-5,94 (m, 1H), 4,65-4,54 (m, 2H), 3,99 (d, J=3,0 Гц, 2H), 3,49 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,19 (m, 5H), 2,39 (t, J=5,3 Гц, 1H).
[123] Иллюстративный вариант осуществления 5: фрагмент BB-5
[124] Путь синтеза
[125] Стадия 1. Синтез соединения BB-5-1
[126] При комнатной температуре соединение 2-этоксиэтиламин (5,00 г, 56,09 ммоль) и триэтиламин (11,35 г, 112,18 ммоль, 15,55 мл) растворяли в дихлорметане (50,00 мл) в атмосфере азота, смесь охлаждали до 0°C и затем раствор соединения BB-1-2 (56,09 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане добавляли по каплям в реакционный раствор и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере азота. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (80 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (80 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты (50 мл) и насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-5-1 (белое твердое вещество, 11,00 г, выход: 73,09%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,41 (s, 1H), 5,43 (t, J=5,7 Гц, 1H), 3,50 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,19 (q, J=5,5 Гц, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (t, J=7,0 Гц, 3H).
[127] Стадия 2. Синтез соединения BB-5-2
[128] При комнатной температуре соединение BB-5-1 (10,00 г, 37,27 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (80 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-5-2 (белое твердое вещество, 5,20 г, выход: 82,95%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 5,02 (t, J=5,8 Гц, 1H), 5,00-4,88 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,55 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,33 (d, J=5,0 Гц, 2H), 1,22 (t, J=6,2 Гц, 3H).
[129] Стадия 3. Синтез соединения BB-5-3
[130] При комнатной температуре соединение BB-5-2 (5,00 г, 29,72 ммоль) и трет-бутоксид калия (10,01 г, 89,17 ммоль) добавляли к диметилсульфоксиду (50,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 35°C и перемешивали в течение 0,5 часа, затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (6,77 г, 29,72 ммоль) добавляли к реакционному раствору и реакционную смесь дополнительно перемешивали при 35°C в течение 12 часов. После завершения реакции добавляли хлористоводородную кислоту (0,5 M, 50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-3/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-5-3 (светло-желтое твердое вещество, 2,10 г, выход: 16,76%). MS-ESI масса/заряд: 358,9 [M+H]+, 360,8 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,49 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,99 (t, J=5,5 Гц, 1H), 3,47-3,43 (m, 2H), 3,34 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,18 (d, J=4,7 Гц, 2H), 1,05 (t, J=6,9 Гц, 3H).
[131] Стадия 4. Синтез соединения BB-5
[132] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,87 г, 16,68 ммоль) добавляли к этиленгликолю (33,30 г, 536,49 ммоль, 30,00 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-5-3 (2,00 г, 5,56 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20,00 мл) добавляли в раствор и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 12 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлористоводородную кислоту (0,5 M, 50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-5 (светло-желтое твердое вещество, 1,30 г, выход: 60,69%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,38 (s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 6,09 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,72-4,52 (m, 2H), 4,00 (br s, 2H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,46 (br s, 1H), 1,21-1,05 (m, 3H).
[134] Путь синтеза
[135] Стадия 1. Синтез соединения BB-6-1
[136] При комнатной температуре соединение 2-н-пропоксиэтиламин (5,00 г, 48,47 ммоль) и триэтиламин (9,81 г, 96,94 ммоль, 13,44 мл) растворяли в дихлорметане (50,00 мл), реакционную смесь охлаждали до 0°C в атмосфере азота и затем раствор соединения BB-1-2 (48,47 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли по каплям в реакционный раствор и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (80 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (80 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты (50 мл) и насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-6-1 (белое твердое вещество, 11,00 г, выход: 80,37%).
[137] Стадия 2. Синтез соединения BB-6-2
[138] При комнатной температуре соединение BB-6-1 (11,00 г, 38,96 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (80 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-6-2 (белое твердое вещество, 5,60 г, выход: 78,87%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 5,01-4,96 (m, 1H), 4,90 (br s, 2H), 3,58-3,66 (m, 2H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,34 (d, J=4,5 Гц, 2H), 1,55-1,68 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 3H).
[139] Стадия 3. Синтез соединения BB-6-3
[140] При комнатной температуре соединение BB-6-2 (5,00 г, 27,44 ммоль) и трет-бутоксид калия (9,24 г, 82,32 ммоль) добавляли к диметилсульфоксиду (50,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 35°C и перемешивали в течение 0,5 часа, затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (6,25 г, 27,44 ммоль) добавляли в реакционный раствор и реакционную смесь дополнительно перемешивали при 35°C в течение 12 часов. После завершения реакции добавляли хлористоводородную кислоту (0,5 M, 50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-3/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-6-3 (светло-желтое твердое вещество, 2,00 г, выход: 18,15%). MS-ESI масса/заряд: 372,8 [M+H]+, 374,8 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,48 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 5,96 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,43-3,47 (m, 2H), 3,24 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,18 (d, J=4,7 Гц, 2H), 1,43 (d, J=7,2 Гц, 2H), 0,81 (t, J=7,4 Гц, 3H).
[141] Стадия 4. Синтез соединения BB-6
[142] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,80 г, 16,06 ммоль) добавляли к этиленгликолю (33,30 г, 536,49 ммоль, 30,00 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-6-3 (2,00 г, 5,35 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20,00 мл) добавляли к раствору и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 12 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлористоводородную кислоту (0,5 M, 30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-6 (светло-желтое твердое вещество, 1,20 г, выход: 56,18%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,39 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,08 (t, J=5,7 Гц, 1H), 4,56-4,65 (m, 2H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 2H), 3,33 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,24 (q, J=5,5 Гц, 2H), 2,44 (br s, 1H), 1,44-1,59 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3H).
[143] Иллюстративный вариант осуществления 7: фрагмент BB-7
[144] Путь синтеза
[145] Стадия 1. Синтез соединения BB-7-1
[146] При комнатной температуре н-бутиламин (2,83 г, 38,64 ммоль, 3,82 мл) и триэтиламин (3,91 г, 38,64 ммоль, 5,36 мл) растворяли в дихлорметане (100 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем раствор соединения BB-1-2 (46,37 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли по каплям к реакционному раствору (время добавления по каплям составляло приблизительно 0,5 часа) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток добавляли в дихлорметан (200 мл) и промывали с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты (80 мл) и воды (100 мл×2) соответственно. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-7-1 (белое твердое вещество, 3,00 г, выход: 30,77%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 2,98 (q, J=8,0 Гц, 2H), 1,47 (t, J=4,0 Гц 2H), 1,24-1,38 (m, 11H), 0,86 (t, J=4,0 Гц, 3H).
[147] Стадия 2. Синтез соединения BB-7-2
[148] При комнатной температуре соединение BB-7-1 (3,00 г, 11,89 ммоль) добавляли в воду (150,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 0,5 часа. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу отбрасывали и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Затем органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-7-2 (бесцветное масло, 1,10 г, выход: 60,78%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 3,06 (q, J=8,0 Гц, 2H), 1,46-1,54 (m, 2H), 1,32 (s, 2H), 0,87 (t, J=8,0 Гц, 3H).
[149] Стадия 3. Синтез соединения BB-7-3
[150] При комнатной температуре соединение BB-7-2 (1,10 г, 7,23 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (50,00 мл), затем добавляли трет-бутоксид калия (1,22 г, 10,85 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (1,98 г, 8,68 ммоль) добавляли к реакционному раствору и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в защитной атмосфере азота. После завершения реакции добавляли насыщенный солевой раствор (50 мл), pH регулировали до 4-5 с помощью 10% разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-7-3 (белое твердое вещество, 350,00 мг, выход: 9,58%). MS-ESI масса/заряд: 342,7 [M+H]+, 344,7 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,49 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,41 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,00 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,47 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,28-1,32 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[151] Стадия 4. Синтез соединения BB-7
[152] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (343,36 мг, 3,06 ммоль) добавляли к этиленгликолю (3,17 г, 51,00 ммоль, 2,85 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-7-3 (350,00 мг, 1,02 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20,00 мл) добавляли к раствору одной порцией и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли ледяную воду (50 мл), доводили до pH 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-7 (желтое твердое вещество, 300,00 мг, выход: 79,66%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,30 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,44 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,52 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,92 (q, J=3,2 Гц, 2H), 2,98 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,31 (t, J=6,0 Гц, 1H), 1,45 (q, J=8,0 Гц, 2H), 1,26-1,32 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[154] Путь синтеза
[155] Стадия 1. Синтез соединения BB-8-1
[156] При комнатной температуре растворяли циклобутиламин (5,00 г, 70,30 ммоль, 6,02 мл) и триэтиламин (8,54 г, 84,36 ммоль, 11,70 мл) растворяли в дихлорметане (100,00 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем раствор соединения BB-1-2 (84,36 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане добавляли по каплям в реакционный раствор (время добавления по каплям составляло приблизительно 0,5 часа) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. После завершения реакции смесь экстрагировали водой (100 мл×3). Водные фазы объединяли, доводили до pH 5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-8-1 (белое твердое вещество, 12,00 г, выход: 68,19%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 5,35 (d, J=9,8 Гц, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,15 (d, J=7,3 Гц, 1H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
[157] Стадия 2. Синтез соединения BB-8-2
[158] При комнатной температуре соединение BB-8-1 (5,00 г, 19,98 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-8-2 (белое твердое вещество, 2,90 г, выход: 96,63%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 4,72-4,48 (m, 2H), 4,07-3,81 (m, 1H), 2,47-2,25 (m, 2H), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 2H).
[159] Стадия 3. Синтез соединения BB-8-3
[160] При комнатной температуре соединение BB-8-2 (2,90 г, 19,31 ммоль) и трет-бутоксид калия (4,33 г, 38,62 ммоль) добавляли к диметилсульфоксиду (80,00 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (3,52 г, 15,45 ммоль) добавляли к реакционному раствору и реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции добавляли воду (150 мл), pH регулировали до 6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-3/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-8-3 (желтое твердое вещество, 2,50 г, выход: 37,90%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,59 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,71 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,10-3,74 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 2H), 1,94-1,79 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 2H).
[161] Стадия 4. Синтез соединения BB-8
[162] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (2,46 г, 21,96 ммоль) добавляли к этиленгликолю (22,20 г, 357,66 ммоль, 20,00 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-8-3 (2,50 г, 7,32 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (80,00 мл) добавляли к раствору и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (200 мл), доводили до pH 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 5/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-8 (желтое твердое вещество, 1,1 г, выход: 40,92%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,41 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,72 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 4,81-4,42 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 2,31-2,16 (m, 2H), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 2H).
[164] Путь синтеза
[165] Стадия 1. Синтез соединения BB-9-1
[166] При комнатной температуре циклопропилметиламин (5,00 г, 70,30 ммоль) и триэтиламин (14,23 г, 140,60 ммоль, 19,49 мл) растворяли в дихлорметане (100,00 мл), реакционную смесь охлаждали до 0°C и затем добавляли раствор соединения BB-1-2 (70,30 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане (время добавления по каплям составляло 0,5 часа), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (100 мл), доводили до pH 5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-9-1 (белое твердое вещество, 11,00 г, выход: 62,51%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 2,94 (dd, J=4,0, 6,8 Гц, 2H), 1,53-1,44 (m, 9H), 1,11-0,94 (m, 1H), 0,64-0,52 (m, 2H), 0,30-0,12 (m, 2H).
[167] Стадия 2. Синтез соединения BB-9-2
[168] При комнатной температуре соединение BB-9-1 (10,00 г, 39,95 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-9-2 (белое твердое вещество, 5,00 г, выход: 83,33%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 4,64-4,54 (m, 2H), 3,64 (br s, 1H), 3,03-2,86 (m, 2H), 1,16-0,98 (m, 1H), 0,63-0,42 (m, 2H), 0,29-0,10 (m, 2H).
[169] Стадия 3. Синтез соединения BB-9-3
[170] При комнатной температуре соединение BB-9-2 (4,94 г, 32,91 ммоль) и трет-бутоксид калия (4,92 г, 43,88 ммоль) добавляли к диметилсульфоксиду (80,00 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем добавляли 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (5,00 г, 21,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли воду (100 мл), pH регулировали до 6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-3/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-9-3 (белое твердое вещество, 5,00 г, выход: 66,71%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,57 (s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 5,63 (t, J=5,4 Гц, 1H), 2,96 (t, J=6,7 Гц, 2H), 1,09-0,86 (m, 1H), 0,62-0,39 (m, 2H), 0,26-0,03 (m, 2H).
[171] Стадия 4. Синтез соединения BB-9
[172] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (4,93 г, 43,91 ммоль) добавляли к этиленгликолю (22,20 г, 357,66 ммоль, 20,00 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа и затем раствор соединения BB-9-3 (5,00 г, 14,64 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (80,00 мл) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 15 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (200 мл), доводили до pH 3 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (200 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 5/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-9 (желтое масло, 3,50 г, выход: 65,10%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): 8,45-8,29 (m, 1H), 7,68 (br s, 1H), 5,74 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4,73-4,52 (m, 2H), 4,04-3,93 (m, 2H), 2,93 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,11-0,78 (m, 1H), 0,62-0,41 (m, 2H), 0,14 (q, J=5,0 Гц, 2H).
[173] Иллюстративный вариант осуществления 10: фрагмент BB-10
[174] Путь синтеза
[175] Стадия 1. Синтез соединения BB-10-1
[176] При 0°C гидрохлорид циклобутилметиламина (5,00 г, 41,12 ммоль), триэтиламин (10,40 г, 102,80 ммоль, 14,25 мл) и дихлорметан (50,00 мл) добавляли к раствору соединения BB-1-2 (41,12 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов в атмосфере азота. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (60 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (60 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты (50 мл) и насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-10-1 (желтое твердое вещество, 7,20 г, выход: 66,24%).
[177] Стадия 2. Синтез соединения BB-10-2
[178] При комнатной температуре соединение BB-10-1 (7,00 г, 26,48 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-10-2 (бесцветное масло, 3,80 г, выход: 87,38%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 5,10-4,92 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,54-2,50 (m, 1H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 2H).
[179] Стадия 3. Синтез соединения BB-10-3
[180] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (3,14 г, 28,00 ммоль) добавляли к раствору соединения BB-10-2 (2,30 г, 14,00 ммоль) в диметилсульфоксиде (40,00 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем добавляли 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (3,19 г, 14,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли воду (80 мл), pH регулировали до 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-10-3 (желтое твердое вещество, 3,10 г, выход: 62,29%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,49 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,45 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,03-2,98 (m, 2H), 2,53-2,33 (m, 1H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 2H).
[181] Стадия 4. Синтез соединения BB-10
[182] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,89 г, 16,88 ммоль) добавляли к этиленгликолю (15,79 г, 254,55 ммоль, 14,23 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-10-3 (3,00 г, 8,44 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (30,00 мл) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли воду (60 мл), pH регулировали до 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/2, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-10 (желтое масло, 2,50 г, выход: 77,73%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,39 (s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 5,52 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,71-4,49 (m, 2H), 4,02 (br d, J=3,8 Гц, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,43 (br s, 1H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,98-1,77 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H).
[184] Путь синтеза
[185] Стадия 1. Синтез соединения BB-11-1
[186] При 0°C раствор соединения BB-1-2 (78,00 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли по каплям к раствору 3-метоксипропиламина (6,95 г, 78,00 ммоль, 7,99 мл) и триэтиламина (15,79 г, 156,00 ммоль, 21,63 мл) в дихлорметане (50,00 мл) (время добавления по каплям составляло приблизительно 0,5 часа) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (150 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты (50 мл) и насыщенного солевого раствора (200 мл) соответственно, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-11-1 (белое твердое вещество, 16,00 г, выход: 76,45%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 3,42 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,15-3,04 (m, 2H), 1,91-1,64 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
[187] Стадия 2. Синтез соединения BB-11-2
[188] При комнатной температуре соединение BB-11-1 (16,00 г, 59,63 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-11-2 (бесцветное масло, 8,50 г, выход: 84,74%). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 6,49-6,38 (m, 3H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,23-3,19 (m, 3H), 2,96-2,82 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H).
[189] Стадия 3. Синтез соединения BB-11-3
[190] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (2,67 г, 23,78 ммоль) добавляли к раствору соединения BB-11-2 (2,00 г, 11,89 ммоль) в диметилсульфоксиде (10,00 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем добавляли 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (2,71 г, 11,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли воду (60 мл), pH регулировали до 4 с помощью 0,5 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-11-3 (белое твердое вещество, 3,30 г, выход: 77,21%). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 8,59 (s, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,96 (t, J=6,9 Гц, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H).
[191] Стадия 4. Синтез соединения BB-11
[192] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (2,06 г, 18,35 ммоль) добавляли к этиленгликолю (30,24 г, 487,25 ммоль, 27,25 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-11-3 (3,30 г, 9,18 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (10,00 мл) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 24 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (60 мл), доводили до pH 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/2, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-11 (желтое масло, 2,20 г, выход: 61,34%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,51-8,08 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,10 (t, J=5,9 Гц, 1H), 4,67-4,45 (m, 2H), 4,01 (d, J=3,8 Гц, 2H), 3,53-3,39 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,26-3,13 (m, 2H), 2,46 (br s, 1H), 1,85 (q, J=6,0 Гц, 2H).
[194] Путь синтеза
[195] Стадия 1. Синтез соединения BB-12-1
[196] При 0°C раствор соединения BB-1-2 (74,19 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли к раствору 3-этоксипропил-1-амина (7,65 г, 74,19 ммоль, 8,90 мл) и триэтиламина (22,52 г, 222,58 ммоль, 30,85 мл) в дихлорметане (40,00 мл) (время добавления по каплям составляло приблизительно 1 час) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток добавляли в воду (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу отбрасывали и водную фазу доводили до pH 5-6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты, затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-12-1 (желтое твердое вещество, 17,00 г, неочищенный продукт). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 10,80 (s, 1H), 7,51 (t, J=5,8 Гц, 1H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,93 (q, J=6,4 Гц, 2H), 2,51 (s, 2H), 1,74-1,61 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,10 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[197] Стадия 2. Синтез соединения BB-12-2
[198] При комнатной температуре соединение BB-12-1 (17,00 г, 60,21 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-12-2 (желтое масло, 9,00 г, неочищенный продукт). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 6,46 (s, 2H), 6,41 (t, J=6,2 Гц, 1H), 3,43-3,37 (m, 4H), 2,90 (q, J=6,4 Гц, 2H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,0 Гц, 3H). Стадия 3. Синтез соединения BB-12-3
[199] При комнатной температуре соединение BB-12-2 (1,60 г, 8,78 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,97 г, 17,55 ммоль) добавляли в диметилсульфоксид (20,00 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота, добавляли 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (2,00 г, 8,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли воду (100 мл), pH регулировали до 5-6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1 -4/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-12-3 (желтое твердое вещество, 1,30 г, выход: 39,64%). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 8,59 (s, 1H), 3,34-3,29 (m, 4H), 2,98 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,06 (t, J=6,8 Гц, 3H).
[200] Стадия 4. Синтез соединения BB-12
[201] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,17 г, 10,44 ммоль) добавляли в смесь раствора этиленгликоля (35,63 г, 574,20 ммоль, 32,10 мл) и диметилового эфира этиленгликоля (10,00 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-12-3 (1,30 г, 3,48 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20,00 мл) добавляли в смесь одной порцией и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл), доводили до pH 5-6 с помощью 2 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (60 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 3/1-1/3, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-12 (белое твердое вещество, 1,10 г, выход: 79,17%). MS-ESI масса/заряд: 398,9 [M+H]+, 400,9 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,29 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,02 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,52 (t, J=4,6 Гц, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,46-3,31 (m, 4H), 3,11 (q, J=6,4 Гц, 2H), 2,38 (t, J=6,0 Гц, 1H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,0 Гц, 3H).
[202] Иллюстративный вариант осуществления 13: фрагмент BB-13
[203] Путь синтеза
[204] Стадия 1. Синтез соединения BB-13-1
[205] При 0°C раствор соединения BB-1-2 (49,43 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли к раствору 2-тетрагидрофурфуриламина (5,00 г, 49,43 ммоль, 5,10 мл) и триэтиламина (10,00 г, 98,86 ммоль, 13,70 мл) в дихлорметане (50,00 мл) (время добавления по каплям составляло приблизительно 0,5 часа) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов в атмосфере азота. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (90 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты (50 мл) и насыщенного солевого раствора (200 мл) соответственно, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-13-1 (белое твердое вещество, 8,30 г, выход: 59,90%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 5,75 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,02 (dd, J=3,9, 6,7 Гц, 1H), 3,88-3,64 (m, 2H), 3,30-2,83 (m, 2H), 2,06-1,76 (m, 3H), 1,71-1,18 (m, 10H).
[206] Стадия 2. Синтез соединения BB-13-2
[207] При комнатной температуре соединение BB-13-1 (8,00 г, 28,54 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-13-2 (бесцветное масло, 4,90 г, выход: 95,27%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 5,18-5,01 (m, 1H), 4,07-3,91 (m, 1H), 3,86-3,61 (m, 2H), 3,27-2,90 (m, 2H), 1,96-1,74 (m, 3H), 1,62-1,41 (m, 1H).
[208] Стадия 3. Синтез соединения BB-13-3
[209] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (3,86 г, 34,40 ммоль) добавляли к раствору соединения BB-13-2 (3,10 г, 17,20 ммоль) в диметилсульфоксиде (20,00 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем добавляли 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (3,92 г, 17,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли воду (60 мл), pH регулировали до 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-13-3 (желтое твердое вещество, 2,10 г, выход: 32,85%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,65-8,36 (m, 1H), 8,08-7,70 (m, 1H), 5,99-5,80 (m, 1H), 4,08-3,90 (m, 1H), 3,82-3,55 (m, 2H), 3,25-3,13 (m, 1H), 3,04-2,89 (m, 1H), 1,98-1,72 (m, 3H), 1,60-1,44 (m, 1H).
[210] Стадия 4. Синтез соединения BB-13
[211] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,27 г, 11,30 ммоль) добавляли к этиленгликолю (10,58 г, 170,40 ммоль, 9,53 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-13-3 (2,10 г, 5,65 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (30,00 мл) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (60 мл), доводили до pH 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/2, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-13 (желтое масло, 1,80 г, выход: 78,35%). MS-ESI масса/заряд: 396,8 [M+H]+, 398,8 [M+H+2]+. Иллюстративный вариант осуществления 14: фрагмент BB-14
[212] Путь синтеза
[213] Стадия 1. Синтез соединения BB-14-1
[214] При 0°C раствор соединения BB-1-2 (43,41 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане добавляли к раствору 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пирана (5,00 г, 43,41 ммоль) и триэтиламина (8,79 г, 86,82 ммоль, 12,04 мл) в дихлорметане (50,00 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов в атмосфере азота. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (80 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (80 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты (50 мл) и насыщенного солевого раствора (200 мл) соответственно, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-14-1 (грязно-белое масло, 5,20 г, выход: 40,69%).
[215] Стадия 2. Синтез соединения BB-14-2
[216] При комнатной температуре соединение BB-14-1 (5,00 г, 16,99 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (80 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-14-2 (светло-желтое масло, 1,70 г, выход: 51,51%).
[217] Стадия 3. Синтез соединения BB-14-3
[218] При 35°C смесь соединения BB-14-2 (1,70 г 8,75 ммоль) и трет-бутоксида калия (2,95 г, 26,25 ммоль) в диметилсульфоксиде (50,00 мл) перемешивали в течение 0,5 часа, затем добавляли 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (1,99 г, 8,75 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 12 часов. После завершения реакции в смесь добавляли 0,5 M разбавленную хлористоводородную кислоту (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-14-3 (желтое твердое вещество, 1,20 г, выход: 12,80%). MS-ESI масса/заряд: 384,8 [M+H]+, 386,8 [M+H+2]+.
[219] Стадия 4. Синтез соединения BB-14
[220] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,05 г, 9,33 ммоль) добавляли к этиленгликолю (33,30 г, 536,49 ммоль, 30,00 мл), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-14-3 (1,20 г, 3,11 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20,00 мл) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 12 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,5 M разбавленную хлористоводородную кислоту (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл×2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-0/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-14 (светло-желтое твердое вещество, 200,00 г, выход: 14,59%). MS–ESI масса/заряд: 410,9 [M+H]+, 412,9 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,38 (s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 5,65 (t, J=6,5 Гц, 1H), 4,60 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,05–3,89 (m, 4H), 3,38 (t, J=10,8 Гц, 2H), 2,93 (t, J=6,5 Гц, 2H), 1,86–1,75 (m, 1H), 1,71–1,61 (m, 2H), 1,31–1,22 (m, 2H).
[222] Путь синтеза
[223] Стадия 1. Синтез соединения BB-15-1
[224] При 0°C раствор соединения BB-1-2 (31,32 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли по каплям к смешанному раствору гидрохлорида 2-аминоэтилметилсульфона (5,00 г, 31,32 ммоль) и триэтиламина (6,34 г, 62,64 ммоль, 8,68 мл) в дихлорметане (50,00 мл) (время добавления по каплям составляло приблизительно 0,5 часа) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов в атмосфере азота. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты (50 мл) и насыщенного солевого раствора (80 мл) соответственно, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-15-1 (белое твердое вещество, 5,00 г, выход: 52,81%). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 11,04 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 3,44 (br s, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
[225] Стадия 2. Синтез соединения BB-15-2
[226] При комнатной температуре соединение BB-15-1 (4,80 г, 15,87 ммоль) добавляли в воду (100,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом (100 мл), органическую фазу отбрасывали и водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-15-2 (бесцветное масло, 2,10 г, выход: 65,43%). 1H ЯМР (400 MГц, MeOD) δ: 3,55-3,47 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,06-3,02 (s, 3H).
[227] Стадия 3. Синтез соединения BB-15-3
[228] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (2,22 г, 19,78 ммоль) добавляли к раствору соединения BB-15-2 (2,00 г, 9,89 ммоль) в диметилсульфоксиде (20,00 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем добавляли 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (2,25 г, 9,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли воду (60 мл), pH регулировали до 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-15-3 (желтое твердое вещество, 1,80 г, выход: 43,98%). MS-ESI масса/заряд: 392,8 [M+H]+, 394,8 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,60 (s, 1H), 6,36 (br s, 1H), 3,66 (q, J=6,0 Гц, 2H), 3,46-3,25 (m, 2H), 3,09-2,82 (m, 3H).
[229] Стадия 4. Синтез соединения BB-15
[230] В атмосфере азота и при 40°C смесь этиленгликоля (4,28 г, 68,95 ммоль, 3,86 мл) и трет-бутоксида калия (513,07 мг, 4,57 ммоль) перемешивали в течение 0,5 часа и затем раствор соединения BB-15-3 (0,9 г, 2,29 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (30,00 мл) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 3 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (60 мл), доводили до pH 4 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/2, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-15 (светло-желтое масло, 327,27 мг, выход: 33,40%). MS-ESI масса/заряд: 440,9 [M+Na]+, 442,9 [M+Na+2]+.
[231] Иллюстративный вариант осуществления 16: фрагмент BB-16
[232] Путь синтеза
[233] Стадия 1. Синтез соединения BB-16-1
[234] При 0-5°C раствор соединения BB-1-2 (9,19 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане медленно добавляли по каплям к раствору 3-азабицикло[3.1.0]гексана в гидрохлориде (900,00 мг, 7,53 ммоль) и триэтиламина (2,28 г, 22,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) (время добавления по каплям составляло приблизительно 1 час) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (20 мл), доводили до pH 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (25 мл×4). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-16-1 (белое твердое вещество, 1,90 г, выход: 96,19%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 3,56-3,68 (m, 4H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 0,69-0,74 (m, 1H), 0,41-0,45 (m, 1H).
[235] Стадия 2. Синтез соединения BB-16-2
[236] При комнатной температуре трифторуксусную кислоту (3,30 г, 28,96 ммоль) добавляли к раствору соединения BB-16-1 (1,90 г, 7,24 ммоль) в дихлорметане (10,00 мл) одной порцией, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель реакционной смеси удаляли при пониженном давлении с получением соединения BB-16-2 (грязно-белое твердое вещество, 1,44 г, выход: 72,00%, трифторацетатная соль). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 3,28-3,36 (m, 4H), 1,54-1,59 (m, 2H), 0,61-0,69 (m, 1H), 0,44-0,58 (m, 1H).
[237] Стадия 3. Синтез соединения BB-16-3
[238] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,75 г, 15,63 ммоль) добавляли к смеси трифторацетатной соли соединения BB-16-2 (1,44 г, 5,21 ммоль) в диметилсульфоксиде (30,00 мл) одной порцией, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (1,42 г, 6,25 ммоль) добавляли к смеси, реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли ледяную воду (60 мл), pH регулировали до 4-5 с помощью 4 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-16-3 (коричневое твердое вещество, 1,40 г, выход: 74,14%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,59 (s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 3,73-3,79 (m, 2H), 3,66-3,72 (m, 2H), 1,58-1,62 (m, 2H), 0,69-0,76 (m, 1H), 0,33 (q, J=4,3 Гц, 1H).
[239] Стадия 4. Синтез соединения BB-16
[240] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (760,78 г, 6,78 ммоль) добавляли к этиленгликолю (22,20 г, 357,67 ммоль), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота и затем раствор соединения BB-16-3 (799,18 г, 2,26 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (10,00 мл) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 39 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли ледяную воду (60 мл), доводили до pH 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (60 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (120 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-16 (желтое твердое вещество, 520,00 г, выход: 59,45%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,38 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 4,55-4,61 (m, 2H), 3,94-4.02 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 2H), 3,64-3,69 (m, 2H), 2,48 (br s, 1H), 1,49-1,58 (m, 2H), 0,62-0,71 (m, 1H), 0,30-0,37 (m, 1H).
[241] Иллюстративный вариант осуществления 17: фрагмент BB-17
[242] Путь синтеза
[243] Стадия 1. Синтез соединения BB-17-1
[244] При 0°C раствор соединения BB-1-2 (12,39 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане добавляли по каплям к раствору 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (1,17 г, 11,80 ммоль) и триэтиламина (3,58 г, 35,40 ммоль) в дихлорметане (10 мл) (время добавления по каплям составляло приблизительно 1 час), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (20 мл), pH регулировали до 4-5 с помощью 5 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (25 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-17-1 (белое твердое вещество, 1,70 г, выход: 51,76%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,07 (br s, 1H), 4,79 (s, 4H); 4,34 (s, 4H), 1,52 (s, 9H).
[245] Стадия 2. Синтез соединения BB-17-2
[246] При комнатной температуре соединение BB-17-1 (1,70 г, 6,11 ммоль) добавляли в воду (10,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения BB-17-2 (белое твердое вещество, 920,00 мг, выход: 84,49%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 4,78 (s, 4H), 4,39 (br s, 2H), 4,04 (s, 4H).
[247] Стадия 3. Синтез соединения BB-17-3
[248] При комнатной температуре соединение BB-17-2 (920,00 мг, 5,16 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,50 г, 13,37 ммоль) добавляли к диметилсульфоксиду (15,00 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (1,41 г, 6,19 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции добавляли ледяную воду (40 мл), pH регулировали до 4-5 с помощью 4 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (120 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии на пластине (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-17-3 (коричневое твердое вещество, 430,00 мг, выход: 16,43%). MS-ESI масса/заряд: 368,8 [M+H]+, 370,8 [M+H+2]+.
[249] Стадия 4. Синтез соединения BB-17
[250] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (390,49 мг, 3,48 ммоль) добавляли к этиленгликолю (15,23 г, 245,36 ммоль), реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота и затем раствор соединения BB-17-3 (430,00 мг, 1,16 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (10,00 мл) медленно добавляли по каплям к смеси и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 48 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли ледяную воду (30 мл), регулировали рН до 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл×4). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (120 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения BB-17 (желтое твердое вещество, 150,00 мг, выход: 30,86%). MS-ESI масса/заряд: 417,0 [M+Na]+, 417,0 [M+Na+2]+.
[251] Иллюстративный вариант осуществления 18: фрагмент BB-18
[252] Путь синтеза
[253] Стадия 1. Синтез соединения BB-18-2
[254] При 0°C раствор трет-бутоксида калия (7,22 г, 64,31 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям к суспензии бромида метилтрифенилфосфония (22,97 г, 64,31 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа в атмосфере азота, затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и раствор соединения BB-18-1 (10,00 г, 42,87 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли одной порцией. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 64 часов в атмосфере азота. После завершения реакции последовательно добавляли воду (50 мл) и петролейный эфир (50 мл) и жидкость разделяли. Водную фазу экстрагировали петролейным эфиром (50 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (150 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/0-10/1, объемное соотношение) с получением соединения BB-18-2 (бесцветное масло, 5,20 г, выход: 48,56%). MS-ESI масса/заряд: 232,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,40-7,29 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,51 (t, J=5,8 Гц, 4H), 2,19 (t, J=5,8 Гц, 4H).
[255] Стадия 2. Синтез соединения BB-18-3
[256] При -40°C раствор трифторуксусной кислоты (10,25 г, 89,92 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к раствору диэтилцинка (1 M, 89,92 мл) в дихлорметане (50 мл), реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 0,5 часа в атмосфере азота и затем раствор дийодметана (24,08 г, 89,92 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли к смеси, реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Затем добавляли раствор соединения BB-18-2 (5,20 г, 22,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли дихлорметан (30 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (80 мл) и перемешивали в течение 5 минут с последующим осаждением, фильтрацией и разделением жидкости. Органическую фазу промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 100/1-10/1, объемное соотношение) с получением желтого масла, которое отделяли с помощью препаративной HPLC снова с получением соединения BB-18-3 (светло-желтое масло, 4,00 г, выход: 47,46%). MS-ESI масса/заряд: 246,0 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,40-7,29 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,57-3,47 (m, 4H), 1,35 (br s, 4H), 0,34 (s, 4H).
[257] Стадия 3. Синтез соединения BB-18-4
[258] При комнатной температуре влажный палладий на угле (150,00 мг, чистота: 10%) добавляли к раствору соединения BB-18-3 (1,50 г, 6,11 ммоль) в тетрагидрофуране (15,00 мл) и осуществляли реакцию реакционной смеси в атмосфере водорода (3,5 МПа) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали с последующим добавлением хлористоводородной кислоты/этилацетата (4 M, 10 мл), перемешивали в течение 15 минут и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения BB-18-4 (желтое твердое вещество, 900,00 мг, выход: 99,76%, гидрохлорид). 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 9,13 (br s, 2H), 3,02 (br s, 4H), 1,54 (t, J=5,0 Гц, 4H), 0,37 (s, 4H).
[259] Стадия 4. Синтез соединения BB-18-5
[260] При 0°C раствор соединения BB-18-4 (1,20 г, 8,13 ммоль, гидрохлорид) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям к раствору соединения BB-1-2 (8,54 ммоль, неочищенный продукт) в дихлорметане и смеси дихлорметана (10 мл) и триэтиламина (3,29 г, 32,52 ммоль) (время добавления по каплям составляло приблизительно 1 час). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (20 мл), доводили до pH 4-5 с помощью 4 M разбавленной хлористоводородной кислоты (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл×4). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением соединения BB-18-5 (светло-желтое твердое вещество, 1,32 г, выход: 55,91%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,05 (br s, 1H), 3,47-3,40 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 1,50-1,47 (m, 4H), 0,38 (s, 4H).
[261] Стадия 5. Синтез соединения BB-18-6
[262] При комнатной температуре трифторуксусную кислоту (1,53 г, 13,42 ммоль) добавляли к раствору соединения BB-19-5 (580,00 мг, 2,00 ммоль) в дихлорметане (3,00 мл) одной порцией, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения BB-18-6 (светло-желтое твердое вещество, 600,00 мг, выход: 98,50%, трифторацетат). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3)δ: 3,23 (t, J=5,5 Гц, 4H), 1,50 (t, J=5,5 Гц, 4H), 0,36 (s, 4H).
[263] Стадия 6. Синтез соединения BB-18-7
[264] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (1,39 г, 12,42 ммоль) добавляли к раствору соединения BB-18-6 (1,26 г, 4,14 ммоль, трифторацетат) в диметилсульфоксиде (10,00 мл) одной порцией, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем 5-бром-4,6-дихлорпиримидин (1,04 г, 4,55 ммоль) добавляли к реакционной смеси, реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли ледяную воду (20 мл), pH регулировали до 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (120 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью хроматографии на пластине (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением соединения BB-18-7 (желтое масло, 600,00 мг, выход: 35,86%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,53 (s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 3,20-3,28 (m, 4H), 1,49-1,55 (m, 4H), 0,35 (s, 4H).
[265] Стадия 7. Синтез соединения BB-18
[266] При комнатной температуре трет-бутоксид калия (353,46 мг, 3,15 ммоль) добавляли к раствору этиленгликоля (16,03 г, 258,27 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (3,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем раствор соединения BB-18-7 (400,00 мг, 1,05 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (5,00 мл) добавляли к реакционному раствору и реакционную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 40 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли ледяную воду (30 мл), доводили до pH 5-6 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью хроматографии (элюент: этилацетат/петролейный эфир = 1/1, объемное соотношение) с получением соединения BB-18 (желтое масло, 180,00 мг, выход: 42,09%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,37 (s, 1H), 4,61-4,56 (m, 2H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 4H), 1,52-1,45 (m, 4H), 0,36-0,31 (m, 4H).
[267] Вариант осуществления 1: WX001
[268] Путь синтеза
[269] Стадия 1. Синтез соединения WX001-2
[270] При 0°C дихлорсульфоксид (58,11 г, 488,46 ммоль, 35,43 мл) медленно добавляли по каплям к раствору соединения WX001-1 (80 г, 444,06 ммоль) в метаноле (400 мл) (время добавления по каплям составляло приблизительно 0,5 часа) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток добавляли в воду (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением соединения WX001-2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 6,80-6,71 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H).
[271] Стадия 2. Синтез соединения WX001-3
[272] При 0°C раствор соединения WX001-2 (35 г, 180,24 ммоль) в диметилкарбонате (118,51 г, 1,32 моль, 110,76 мл) медленно добавляли по каплям к смеси раствора гидрида натрия (10,81 г, 270,36 ммоль, чистота: 60%) в диметилкарбонате (118,51 г, 1,32 моль, 110,76 мл) (время добавления по каплям составляло приблизительно 1 час), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции добавляли ледяную воду (500 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-5/1, объемное соотношение) с получением соединения WX001-3. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,00-6,93 (m, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,78 (s, 6H).
[273] Стадия 3. Синтез соединения WX001-4
[274] При 0°C блок натрия (10,94 г, 475,78 ммоль) добавляли порциями к безводному метанолу (150 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота и затем раствор соединения WX001-3 (40 г, 158,59 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли к реакционному раствору. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота, затем формамидинацетат (19,81 г, 190,31 ммоль) добавляли к реакционному раствору одной порцией и реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавлял 2 M разбавленную хлористоводородную кислоту (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, во время чего осаждали большое количество белого твердого вещества. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали метанолом (50 мл×2) и осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением соединения WX001-4.
[275] Стадия 4. Синтез соединения WX001-5
[276] При комнатной температуре соединение WX001-4 (24 г, 103,36 ммоль) добавляли к оксихлориду фосфора (594,00 г, 3,87 моль, 360,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 5 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, реакционный раствор медленно выливали в ледяную воду (1000 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и затем экстрагировали этилацетатом (1000 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (1000 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1, объемное соотношение) с получением соединения WX001-5. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,78 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=2,5, 4,0 Гц, 2H), 6,09 (s, 2H).
[277] Стадия 5. Синтез соединения WX001-6
[278] При комнатной температуре соединение 2-(5-бромпиримидин-2-ил)оксиэтанол (8,06 г, 36,79 ммоль) и соединение WX001-5 (11 г, 40,88 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл), затем смесь охлаждали до 0°C, трет-бутоксид калия (9,17 г, 81,76 ммоль) добавляли по частям и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа в атмосфере азота. После завершения реакции 0,5 M разбавленную хлористоводородную кислоту (100 мл) добавляли к реакционному раствору и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 5/1, объемное соотношение) с получением соединения WX001-6. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,54-8,48 (m, 3H), 6,86-6,74 (m, 3H), 6,02 (s, 2H), 4,80-4,74 (m, 2H), 4,73-4,64 (m, 2H).
[279] Стадия 6. Синтез соединения WX001
[280] При комнатной температуре соединение сульфамида (1,52 г, 15,83 ммоль) и соединение WX001-6 (6,5 г, 14,39 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (100 мл) и затем карбонат калия (5,97 г, 43,17 ммоль) и тригидрат фторида тетрабутиламмония (9,08 г, 28,78 ммоль) добавляли одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 5 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,5 M разбавленную хлористоводородную кислоту (100 мл) и воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (400 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (500 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 3/1, затем дихлорметан/этилацетат = 5/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX001. MS-ESI масса/заряд: 510,8 [M+H]+, 512,8 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, DMSO_d6) δ: 9,29 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,91 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,76-6,61 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 4,69-4,62 (m, 2H), 4,62-4,54 (m, 2H).
[281] Вариант осуществления 2: WX002
[282] Путь синтеза
[283] Стадия 1. Синтез соединения WX002-2
При комнатной температуре соединение WX002-1 (8,00 г, 37,37 ммоль), бис(пинаколато)дибор (11,39 г, 44,84 ммоль) и ацетат калия (7,33 мг, 74,74 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (100,00 мл), затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (5,47 г, 7,47 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 10 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. В остаток добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 20/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX002-2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,92 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 1H), 1,30 (s, 12H).
[284] Стадия 2. Синтез соединения WX002-3
[285] При комнатной температуре соединение BB-2 (250,00 мг, 732,75 мкмоль) и соединение WX002-2 (287,04 мг, 1,10 ммоль) добавляли в 1,4-диоксан (15,00 мл), затем добавляли раствор карбоната калия (303,82 мг, 2,20 ммоль) в воде (5,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа в атмосфере азота и затем [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (160,85 мг, 219,83 мкмоль) добавляли к смеси. Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 11 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл×1) и органическую фазу отбрасывали. Водную фазу доводили до pH 5-6 с помощью 3 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 10/1-1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX002-3. MS-ESI масса/заряд: 395,9 [M+H]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 9,01 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,52 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,44 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,58 (br s, 1H), 1,15 (t, J =7,2 Гц, 3H).
[286] Стадия 3. Синтез соединения WX002
[287] При комнатной температуре гидрид натрия (194,20 мг, 4,86 ммоль, чистота: 60%) добавляли в безводный тетрагидрофуран (20,00 мл), затем добавляли раствор соединения WX002-3 (240,00 мг, 606,89 мкмоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) и раствор 5-бром-2-хлорпиримидина (234,78 мг, 1,21 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл), реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл), доводили до pH 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода; основная система: NH4HCO3 и NH3·H2O) с получением целевого соединения WX002. MS-ESI масса/заряд: 552,0 [M+H]+, 554,0 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 9,08 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,04 (d, J=2,0 Гц, 2H), 7,34 (dd, J=8,5, 1,3 Гц, 1H), 6,87 (br s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,74 (t, J=4,4 Гц, 2H), 4,62 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,15-3,02 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,3 Гц, 3H).
[288] Ссылаясь на способ синтеза в варианте осуществления 2 (BB-2 на стадии 2 было заменено соответствующей структурой во фрагменте 2) синтезировали варианты осуществления в таблице 1.
[289] Данные LCMS и H ЯМР для каждого варианта осуществления показаны в таблице 2.
[290] Вариант осуществления 8: WX008
[291] Путь синтеза
[292] Стадия 1. Синтез соединения WX008-2
[293] При комнатной температуре соединение WX008-1 (3,00 г, 14,92 ммоль), бис(пинаколато)дибор (7,58 г, 29,84 ммоль) и ацетат калия (4,39 г, 44,76 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (30,00 мл), затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (3,28 г, 4,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. В остаток добавляли воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении и остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/0-100/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX008-2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,38 (dd, J=7,8, 0,8 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,85 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,97 (s, 2H), 1,35 (s, 12H).
[294] Стадия 2. Синтез соединения WX008-3
[295] При комнатной температуре соединение BB-3 (300,00 мг, 844,57 мкмоль), соединение WX008-2 (419,04 мг, 1,69 ммоль) и фосфат калия (537,83 мг, 2,53 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (20,00 мл), затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (185,39 мг, 253,37 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл×1) и органическую фазу отбрасывали. Водную фазу доводили до pH 5-6 с помощью 3 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии на пластине (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/2, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX008-3. MS-ESI масса/заряд: 397,0 [M+H]+.
[296] Стадия 3. Синтез соединения WX008
[297] При комнатной температуре гидрид натрия (145,30 мг, 3,63 ммоль, чистота: 60%) добавляли к безводному тетрагидрофурану (20 мл), затем к ним добавляли раствор соединения WX008-3 (180,00 мг, 454,06 мкмоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) и раствор 5-бром-2-хлорпиримидина (175,66 мг, 908,13 мкмоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл), доводили до pH 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода; нейтральная система) с получением целевого соединения WX008. MS-ESI масса/заряд: 552,8 [M+H]+, 554,8 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,49 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,73-6,68 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,61 (t, J=6,2 Гц, 1H), 4,73 (q, J=5,0 Гц, 2H), 4,64 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,96 (q, J=6,8 Гц, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3H).
[298] Ссылаясь на способ синтеза в варианте осуществления 8 (BB-3 на стадии 2 было заменено соответствующей структурой во фрагменте 2) синтезировали варианты осуществления в таблице 3.
Таблица 3. Варианты осуществления 9-22 - структурная формула
[299] Данные LCMS и H ЯМР для каждого варианта осуществления показаны в таблице 4.
Таблица 4. Варианты осуществления 9-22 - данные ЯМР и LCMS
[300] Вариант осуществления 23 и вариант осуществления 24: WX023 и WX024
[301] Путь синтеза
[302] Соединение WX021 (500,00 мг, 839,74 мкмоль) разделяли посредством сверхкритической жидкостной хроматографии (условия разделения, колонка: Chiralpak AD-3 50 * 4,6 мм, внутренний диаметр 3 мкм; подвижная фаза: A: диоксид углерода; B: изопропанол (0,05% диэтиламин), 40%; температура колонки: 40°C; длина волны: 220 нм) с получением образца со временем удерживания 1,149 мин. в виде WX023 (ee%: 100%) и образец со временем удерживания 3,199 мин в виде WX024 (ee%: 100%).
[303] Вариант осуществления 25: WX025
[304] Путь синтеза
[305] Стадия 1. Синтез соединения WX025-2
[306] При комнатной температуре соединение WX025-1 (400,00 мг, 2,03 ммоль), бис(пинаколато)дибор (618,60 мг, 2,44 ммоль), ацетат калия (597,72 мг, 6,09 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (297,09 мг, 406,03 мкмоль) добавляли в диоксан (20,00 мл), реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX025-2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,70 (s, 1H), 7,99-7,98 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,48 (s, 1H), 1,36 (s, 12H).
[307] Стадия 2. Синтез соединения WX025-3
[308] При комнатной температуре соединение BB-3 (300,00 мг, 844,57 мкмоль), соединение WX025-2 (309,24 мг, 1,27 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (123,59 мг, 168,91 мкмоль) и карбонат калия (350,18 мг, 2,53 ммоль) добавляли к смеси диоксана (20,00 мл) и воды (2,00 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 10 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл), доводили до pH 5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/2, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX025-3. MS-ESI масса/заряд: 393,0 [M+H]+.
[309] Стадия 3. Синтез соединения WX025
[310] При комнатной температуре раствор соединения WX025-3 (180,00 мг, 346,76 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) и раствор 5-бром-2-хлорпиримидина (67,07 мг, 346,76 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (83,08 мг, 2,08 ммоль, чистота: 60%) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл), доводили до pH 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной HPLC (подвижная фаза: ацетонитрил/вода; основная система: NH4HCO3 и NH3·H2O) с получением целевого соединения WX025. MS-ESI масса/заряд: 549,0 [M+H]+, 551,0 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,53 (s, 1H), 8,46-8,44 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,78-4,76 (m, 2H), 4,67-4,65 (m, 2H), 3,02-3,00 (m, 2H), 1,65-1,63 ( m, 2H), 0,99 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[311] Ссылаясь на способ синтеза в варианте осуществления 25 (BB-3 на стадии 2 было заменено соответствующей структурой во фрагменте 2) синтезировали варианты осуществления в таблице 5.
[312] Данные LCMS и H ЯМР для каждого варианта осуществления показаны в таблице 6.
Таблица 6. Варианты осуществления 26-27 - данные ЯМР и LCMS
[313] Вариант осуществления 28: WX028
[314] Путь синтеза
[315] Стадия 1. Синтез соединения WX028-2
[316] При комнатной температуре соединение WX028-1 (2,00 г, 10,15 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,87 г, 15,23 ммоль) и ацетат калия (2,99 г, 30,45 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (30,00 мл), затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (1,11 г, 1,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. В остаток добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (80 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии (элюент: петролейный эфир) с получением целевого соединения WX028- 2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,99 (s, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,69 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 6,80 (d, J=1,2 Гц, 1H), 1,39 (s, 12H).
[317] Стадия 2. Синтез соединения WX028-3
[318] При комнатной температуре влажный палладий на угле (50,00 мг, чистота: 10%) добавляли к раствору соединения WX028-2 (1,50 г, 6,15 ммоль) в метаноле (30,00 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм). После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения WX028-3. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,32 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,55 (t, J=8,5 Гц, 2H), 3,22 (t, J=8,5 Гц, 2H), 1,34 (s, 12H).
[319] Стадия 3. Синтез соединения WX028-4
[320] При комнатной температуре раствор карбоната калия (254,51 мг, 1,84 ммоль) в воде (2,00 мл) и [(бис(1-адамантил)-N-н-бутилфосфин]-2-(2-аминобифенил)]дихлорпалладий (40,00 мг) добавляли к раствору соединения BB-18 (250,00 мг, 613,83 мкмоль) и соединения WX028-3 (226,60 мг, 920,74 мкмоль) в диоксане (20,00 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем к смеси добавляли воду (15 мл), доводили до pH 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (60 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX028-4. MS-ESI масса/заряд: 447,2 [M+H]+.
[321] Стадия 4. Синтез соединения WX028
[322] При комнатной температуре раствор соединения WX028-4 (220,00 мг, 492,70 мкмоль) в N,N-диметилформамиде и 5-бром-2-хлорпиримидине (190,61 мг, 985,40 мкмоль) добавляли к смеси гидрида натрия (300,00 мг, 7,50 ммоль, чистота: 60%) в безводном тетрагидрофуране (15,00 мл) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 75°C и перемешивали в течение 1,5 часа в атмосфере азота. После завершения реакции раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл), доводили до pH 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX028. MS-ESI масса/заряд: 603,1 [M+H]+, 605,1 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,48 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,23 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,69 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,74-4,70 (m, 2H), 4,66-4,64 (m, 2H), 4,63-4,59 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 4H), 3,25 (t, J=8,5 Гц, 2H), 1,48-1,44 (m, 4H), 0,34 (s, 4H).
[323] Ссылаясь на способ синтеза в варианте осуществления 28 (BB-18 на стадии 3 было заменено соответствующей структурой во фрагменте 2) синтезировали варианты осуществления в таблице 7.
Таблица 7. Варианты осуществления 29-32 - структурная формула
[324] Данные LCMS и H ЯМР для каждого варианта осуществления показаны в таблице 8.
Таблица 8. Варианты осуществления 29-32 - данные ЯМР и LCMS
[325] Вариант осуществления 33: WX033
[326] Путь синтеза
[327] Стадия 1. Синтез соединения WX033-2
[328] При комнатной температуре соединение WX033-1 (2,50 г, 12,69 ммоль), бис(пинаколато)дибор (6,44 г, 25,38 ммоль) и ацетат калия (3,74 г, 38,07 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (20,00 мл), затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (1,86 г, 2,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 12 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью колоночной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 30/1-20/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX033-2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,14 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,64 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,79 (d, J=1,5 Гц, 1H), 1,39 (s, 12H).
[329] Стадия 2. Синтез соединения WX033-3
[330] При комнатной температуре соединение WX033-2 (500,00 мг, 2,05 ммоль) растворяли в метаноле (30,00 мл), затем добавляли влажный палладий на угле (200,00 мг, чистота: 10%) и реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 48 часов в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм). После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомит и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением целевого соединения WX033-3. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 7,62 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 6,78-6,77 (m, 1H), 4,60-4,56 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,22-3,17 (t, J=8,8 Гц, 2H), 1,33(s, 12H).
[331] Стадия 3. Синтез соединения WX033-4
[332] При комнатной температуре соединение BB-3 (500,00 мг, 703,81 мкмоль), соединение WX033-3 (259,82 мг, неочищенный продукт), карбонат калия (291,82 мг, 2,11 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (103,00 мг, 140,76 мкмоль) добавляли к смеси диоксана (20,00 мл) и воды (2,00 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 10 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (100 мл), доводили до pH 5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX033-4. MS-ESI масса/заряд: 395,0 [M+H]+.
[333] Стадия 4. Синтез соединения WX033
[334] При комнатной температуре раствор соединения WX033-4 (140,00 мг, 314,28 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (2,00 мл) и раствор 5-бром-2-хлорпиримидина (121,58 мг, 628,56 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл) последовательно добавляли к раствору гидрида натрия (75,43 мг, 1,89 ммоль, чистота: 60%) в безводном тетрагидрофуране (20,00 мл) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), доводили до pH 4-5 с помощью 1 M разбавленной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали с помощью насыщенного солевого раствора (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток отделяли с помощью препаративной хроматографии (элюент: петролейный эфир/этилацетат = 1/1, объемное соотношение) с получением целевого соединения WX033. MS-ESI масса/заряд: 551,1 [M+H]+, 553,1 [M+H+2]+. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 8,50 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,73-4,71 (m, 2H), 4,65-4,61 (m, 4H), 3,25-3,20 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H), 1,60-1,56 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,6 Гц, 3H).
[335] Ссылаясь на способ синтеза в варианте осуществления 33 (BB-3 на стадии 3 было заменено фрагментом 2), синтезировали вариант осуществления в таблице 9.
Таблица 9. Вариант осуществления 34 - структурная формула
[336] Данные LCMS и H ЯМР для варианта осуществления показаны в таблице 10.
Таблица 10. Вариант осуществления 34 - данные ЯМР и LCMS
[337] Экспериментальный вариант осуществления 1. Тест in vitro антагонистического эффекта в отношении рецептора ETA человека
[338] Цель эксперимента.
[339] Антагонистическую активность соединений в отношении эндогенно экспрессируемых рецепторов ETA человека в клетках SK-N-MC оценивали с помощью измерения эффекта соединений в отношении изменений цитоплазматического сигнала иона Ca2+, индуцированного антагонистами рецептора ETA человека, с применением способов обнаружения с помощью флуоресценции. Функциональную активность антагонистического эффекта рецептора ETA тестировали в Eurofins-Cerep SA в соответствии со стандартными процедурами.
[340] Протокол эксперимента
[341] 1. Клетки суспендировали в модифицированном по Дульбекко растворе среды Игла (DMEM, Invitrogen) с добавлением 1% FCSd, затем распределяли в 384-луночный планшет (100 мкл/лунка) при плотности 5×104 клеток/лунка.
[342] 2. Пробенецид в сбалансированном солевом растворе Хэнка (HBSS, Invitrogen) с добавлением 20 мM 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновой кислоты (Hepes, Invitrogen) (pH 7,4) смешивали с флуоресцентным зондом (Fluo4 NW, Invitrogen), смесь добавляли в каждую лунку, затем уравновешивали клетками при 37°C в течение 60 минут и затем уравновешивали клетками при 22°C в течение 15 минут.
[343] 3. Тестовый планшет помещали в микропланшет-ридер (CellLux, PerkinElmer), добавляли раствор DMSO или буфер HBSS с подходящей концентрацией тестируемого соединения и положительный контроль и 1 нM эндотелин-1 или буфер HBSS (основной контроль) добавляли через 5 минут и затем измеряли изменение интенсивности флуоресценции, пропорциональное концентрации ионов Ca2+ в свободных клеточных лизосомах.
[344] 4. Результаты показаны в виде процента ингибирования ответа контроля на 1 нM эндотелин-1.
[345] 5. Стандартным положительным контролем был BQ-123, несколько концентраций тестировали в каждом эксперименте. Данные анализировали с применением Prism для получения кривой концентрация-ответ и рассчитывали значения IC50 соединений.
[346] Экспериментальный вариант осуществления 2. Тест in vitro антагонистических эффектов в отношении рецептора ETA человека
[347] Цель эксперимента.
[348] Антагонистическую активность соединения в отношении рецепторов ETB человека, экспрессируемых в трансфицированных клетках CHO, оценивали с помощью измерения эффекта соединения в отношении изменений цитоплазматического сигнала иона Ca2+, индуцированного антагонистами рецептора ETB человека. Функциональную активность антагонистического эффекта рецептора ETB тестировали в Eurofins-Cerep SA в соответствии со стандартными процедурами.
[349] Протокол эксперимента
[350] 1. Клетки суспендировали в буфере DMEM (Invitrogen), и затем распределяли в 384-луночный планшет (100 мкл/лунка) при плотности 3×104 клеток/лунка;
[351] 2. Пробенецид в буфере HBSS (Invitrogen) с добавлением 20 мM Hepes (Invitrogen) (pH 7,4) смешивали с флуоресцентным зондом (Fluo4 NW, Invitrogen), смесь добавляли в каждую лунку, затем уравновешивали клетками при 37°C в течение 60 минут и затем уравновешивали клетками при 22°C в течение 15 минут;
[352] 3. Тестовый планшет помещали в микропланшет-ридер (CellLux, PerkinElmer), добавляли раствор DMSO или буфер HBSS с подходящей концентрацией тестируемого соединения и положительный контроль и 0,3 нM эндотелин-1 или буфер HBSS (основной контроль) добавляли через 5 минут и затем измеряли изменение интенсивности флуоресценции, пропорциональное концентрации ионов Ca2+ в свободных клеточных лизосомах.
[353] 4. Результаты показаны в виде процента ингибирования ответа контроля на 0,3 нM эндотелин-1.
[354] 5. Стандартным положительным контролем был BQ-788, несколько концентраций тестировали в каждом эксперименте. Данные анализировали с применением Prism для получения кривой концентрация-ответ и рассчитывали значения IC50 соединений.
Таблица 11. Антагонистическая активность in vitro соединений по настоящему изобретению в отношении рецепторов ETA и ETB человека и их селективность в отношении ETB
[355] Вывод
[356] Все соединения по настоящему изобретению проявляют очень высокую антагонистическую активность в отношении рецепторов ETA человека in vitro. Селективность соединений по настоящему изобретению в отношении ETA и ETB является более чем 10000-кратной.
Экспериментальный вариант осуществления 3. Анализ прегнан-X-рецептора человека (PXR)
[357] Цель эксперимента.
[358] Был оценен эффект соединений в отношении индукции PXR-опосредованной экспрессии CYP3A.
[359] Экспериментальные материалы и устройства
[360] Протокол эксперимента
[361] 1. Клетки DPX2 размораживали в стерильных условиях.
[362] 2. Раствор клеток DPX2 распределяли в 96-луночном планшете (100 мкл/лунка) и планшет помещали в инкубатор при 5% CO2/37°C на ночь.
[363] 3. Количественную питательную среду размораживали на водяной бане при 37°C. Положительный контроль рифампина размораживали при комнатной температуре. Ряд тестируемых соединений и разведений положительного контроля получали в количественной питательной среде. Клетки осторожно аспирировали из каждой лунки, не нарушая клетки во время аспирации, и среду отбрасывали. 100 мкл каждой концентрации тестируемого соединения переносили в предварительно меченые лунки. Операции для группы положительного контроля и холостой группы были одинаковыми. Планшет помещали обратно в инкубатор на 24 часа выдержки.
[364] 4. Тест в отношении активности фермента:
(1) 7 мкл Luciferin-IPA добавляли к 7 мкл количественной питательной среды, смесь смешивали путем переворачивания и выливали в резервуар с реагентом Luciferin-IPA.
(2) 96-луночный планшет вынимали из инкубатора и среду осторожно аспирировали из каждой лунки. 50 мкл реагента Luciferin-IPA добавляли в каждую лунку и клеточный планшет помещали обратно в инкубатор на 60 минут.
(3) Во время инкубации буфер P450-Glo выливали в реагент для обнаружения люциферина и смесь перемешивали путем переворачивания.
(4) 96-луночный планшет вынимали из инкубатора и 40 мкл раствора из каждой лунки переносили в соответствующий белый 96-луночный планшет и соответствующее положение каждой лунки соответствовало исходному клеточному планшету.
(5) После переноса раствора P450-GloTM в параллельный планшет, 10 мл буфера для титрования клеток (буфер CTF) переносили в стерильную коническую пробирку объемом 15 мл с последующим добавлением 5 мкл реагента CellTiter-FluorTM и смесь смешивали путем переворачивания.
(6) Использовали многоканальную пипетку для жидкости, 100 мкл реагента CellTiter-FluorTM осторожно добавляли в 96-луночный планшет, где клетки первоначально культивировали, и затем клеточный планшет помещали обратно в инкубатор на 60 минут.
(7) В каждую лунку параллельного планшета добавляли 40 мл реагента для обнаружения люциферина/буфера P450-Glo, перемешивали и инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре.
(8) После инкубации с реагентом для обнаружения люциферина в течение 20 минут фотометр (установленное на 1-5 секунд время считывания) применяли для измерения люминесценции каждой лунки белого 96-луночного планшета. Следует использовать относительно высокие настройки усиления.
(9) Буфер для обнаружения люциферазы ONE-GloTM добавляли к реагенту для обнаружения ONE-GloTM и смесь перемешивали путем переворачивания.
(10) После инкубирования в течение 60 минут при 37°C исходный 96-луночный планшет вынимали из инкубатора. Ридер устанавливали на режим флуоресценции, длину волны возбуждения устанавливали на 380-400 нм, длину волны излучения устанавливали на 505 нм и определяли интенсивность флуоресценции каждой лунки.
(11) Клеточный планшет извлекали из ридера для ферментов и в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента для обнаружения ONE-GloTM. Смесь смешивали путем встряхивания планшетов и инкубировали при комнатной температуре в течение 5 минут.
(12) Ридер для ферментов настраивали на 5 секунд для предварительного встряхивания и на 5 секунд для считывания лунок и интенсивность флуоресценции измеряли в каждой лунке. Должны использоваться настройки усиления (чувствительности) инструмента.
[365] 5. Эффект активации лекарственного средства в отношении PXR отражался кратностью индукции, т.е. кратностью индукции каждой группы = значение активности люциферазы в группе обработки лекарственным средством/значение активности люциферазы в контрольной группе с обработкой растворителем, и кратность индукции использовали для предсказания эффекта индукции в отношении CYP3A4.
[366] Положительным контролем был рифампицин, при этом в каждом эксперименте тестировали шесть концентраций. Данные анализировали с применением Prism для получения кривой концентрация-ответ и рассчитывали значение EC50 соединения.
[367] Результаты экспериментов
[368] Результаты испытания показаны в таблице 12.
Таблица 12. Результаты эффекта индукции соединения по настоящему изобретению в отношении PXR-опосредованной экспрессии CYP3A
[369] Вывод
[370] Соединение WX013 по настоящему изобретению характеризуется относительно слабым эффектом индукции в отношении PXR-опосредованной экспрессии CYP3A, а соединение мацитентан характеризуется относительно сильным эффектом индукции в отношении PXR-опосредованной экспрессии CYP3A. Следовательно, в характеристическом эксперименте PXR-опосредованной индукции экспрессии CYP3A, WX013 превосходит мацитентан.
[371] Экспериментальный вариант осуществления 4. Анализ ингибирования изозимов печеночного микросомального цитохрома P450 человека
[372] Цель эксперимента
[373] Целью данного анализа была оценка ингибирующей активности образцов в отношении изозимов печеночного микросомального цитохрома P450 человека (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) с применением субстрата зонда 5-в-1 изозима CYP.
[374] Протокол эксперимента
[375] Смешанные микросомы печени человека (HLM) приобретали у Corning Inc. (Steuben, Нью Йорк, США) и хранили при температуре ниже -80℃ перед применением. Рабочий раствор тестируемого соединения, который разбавляли до серийных концентраций, добавляли в инкубационную систему, содержащую микросомы печени человека, субстраты зондов и кофакторы циркулирующей системы, и в качестве контроля активности фермента использовали контроль, содержащий растворитель без тестируемого соединения (100%). Концентрацию метаболита, продуцируемого субстратом зонда в образце, определяли способом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS). Нелинейный регрессионный анализ проводили по средней процентной активности в зависимости от концентрации субъектов с использованием SigmaPlot (V.11). Значение IC50 рассчитывали с помощью трехпараметрического или четырехпараметрического обратно-логарифмического уравнения.
[376] Результаты экспериментов
[377] Результаты теста показаны в таблице 13.
Таблица 13. Результаты ингибирования соединений по настоящему изобретению в отношении изозимов печеночного микросомального цитохрома P450 человека
[378] Вывод
[379] Соединения WX005, WX013 и WX025 по настоящему изобретению характеризуются очень слабыми ингибирующими эффектами в отношении пяти основных изозимов CYP. Мацитентан характеризуется слабыми ингибирующими эффектами в отношении четырех основных изозимов CYP и умеренными ингибирующими эффектами в отношении изозимов CYP2C9. Следовательно, WX005, WX013 и WX025 превосходили мацитентан в характеристическом эксперименте в отношении ингибирования пяти основных изозимов печеночного микросомального цитокина P450 человека.
[380] Экспериментальный вариант осуществления 5. Тест на ингибирование соединения в отношении насосов для переноса желчных кислот (BSEP)
[381] Цель эксперимента
[382] В данном эксперименте оценивается, оказывает ли тестируемое соединение ингибирующий эффект во время процесса переноса насосом для переноса желчной соли (BSEP) с применением LC/MS/MS для определения способности абсорбции насоса переноса желчной соли (BSEP) к субстрату таурина TCA.
[383] Экспериментальные материалы
[384] Получение раствора
[385] 1. Буфер A:
50 мМ[386] HEPES с pH 7,4, 100 мM KNO3, 10 мM Mg(NO3)2, сахароза 50 мM.
[387] 2. Буфер B:
[388] 10 мM TRIS с pH 7,4, 100 мM KNO3, 10 мM Mg(NO3)2, сахароза 50 мM.
[389] 3. Буфер ATP:
[390] полученный с буфером A, 8,16 мM ATP и 4,08 мкM таурохолевой кислоты содержались в 12 мл буфера A.
[391] 4. Буфер AMP:
[392] полученный с буфером A, 8,16 мM AMP, 4,08 мкM таурохолевой кислоты и 12 мл буфера A содержались в буфере A.
[393] 5. Раствор везикул BSEP-Hi5-VT:
[394] раствор, содержащий 5 мг/мл BSEP-Hi5-VT, получали с буфером A.
[395] Получение образца
[396] 1. Соединение разбавляли до 100 мM с помощью DMSO; затем последовательно разбавляли в 3 раза для 11-точечного разведения; при этом минимальная концентрация составляла 0,169 мкM.
[397] 2. Положительный эталонный глибурид разбавляли до 20 мM с помощью DMSO; затем последовательно разбавляли в 2 раза для 11-точечного разведения; минимальная концентрация составляла 19,5 мкM.
[398] Протокол эксперимента
[399] 1. 0,3 мкл раствора соединения в DMSO или разбавленный раствор DMSO переносили в соответствующие лунки планшета с соединением, используя ECHO соответственно.
[400] 2. 14,7 мкл буфера ATP добавляли к соединению и соответствующим лункам с нулевым процентным эффектом (ZPE) соответственно.
[401] 3. 14,7 мкл буфера AMP добавляли в соответствующие лунки со 100% эффектом (HPE) соответственно.
[402] 4. Планшет встряхивали в течение 10 минут при 25°C.
[403] 5. 15 мкл раствора везикул BSEP-Hl5-VT добавляли во все лунки соответственно и планшет встряхивали в течение еще 40 минут при 25°C.
[404] 6. 5 мкл 0,5 M раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) добавляли сразу же во все лунки с последующим добавлением 65 мкл буфера B и всю реакцию завершали.
[405] 7. 95 мкл жидкости переносили на фильтровальный планшет с планшета с соединением в конце реакции с использованием прибора.
[406] 8. После помещения планшета для получения жидкости под фильтровальный планшет жидкость удаляли с применением центрифуги и полученную из планшета жидкость отбрасывали.
[407] 9. 90 мкл буфера B добавляли в фильтровальный планшет. После помещения планшета для получения жидкости под фильтровальный планшет жидкость удаляли с применением центрифуги и полученную из планшета жидкость отбрасывали и фильтровальный планшет промывали всего три раза.
[408] 10. Фильтровальный планшет высушивали в течение ночи.
[409] 11. На следующий день 80 мкл раствора метанола/воды (80/20, объемное соотношение) добавляли в фильтровальный планшет.
[410] 12. Планшет встряхивали в течение 15 минут после того, как фильтровальный планшет был присоединен к мембране.
[411] 13. Новый планшет для получения жидкости помещали под фильтровальный планшет и фильтровальный планшет центрифугировали в течение 5 минут и все жидкости в фильтровальном планшете фильтровали в планшет для получения.
[412] 14. 15 мкл раствора внутреннего стандарта добавляли в каждую лунку планшета для получения жидкости и планшет герметизировали мембраной.
[413] 15. Содержание таурохолевой кислоты в планшете для получения определяли с применением LC/MS/MS.
[414] В каждом эксперименте тестировали несколько концентраций. Данные анализировали с применением Prism для получения кривой концентрация-ответ и рассчитывали значения IC50 соединений.
[415] Результаты экспериментов.
[416] Экспериментальные результаты показаны в таблице 14.
Таблица 14. Ингибирующий эффект соединения по настоящему изобретению в отношении насосов для переноса желчных кислот (BSEP)
[417] Вывод
[418] Ингибирующий эффект соединения WX013 по настоящему изобретению в отношении насосов для переноса желчных кислот (BSEP) был чрезвычайно слабым, но ингибирующий эффект мацитентана был сильным. Следовательно, ингибирующий эффект WX013 в отношении насосов для переноса желчных кислот был намного слабее, чем у макитентана, что значительно снижало риск развития гепатотоксичности.
[419] Экспериментальный вариант осуществления 6. Оценка фармакокинетики соединений на крысах
[420] Цель эксперимента
[421] В данном исследовании в качестве тестируемых животных были отобраны самцы крыс SD и концентрация лекарственного средства в плазме крови крыс в различные моменты времени посредством внутривенной инъекции или перорального введения в желудок тестируемого соединения была количественно измерена с применением способа LC/MS/MS для оценки фармакокинетической характеристики тестируемых соединений у крыс.
[422] Экспериментальные материалы
[423] Крысы Sprague Dawley (SD) (самцы, 200-300 г, возраста 7-10 недель, Beijing Viton Lihua или Shanghai Slake).
[424] Протокол эксперимента
[425] Прозрачный раствор тестируемого соединения вводили крысам SD через хвостовую вену (голодание в течение ночи) или вводили перорально через желудочный зонд (голодание в течение ночи). Для внутривенного введения 200 мкл крови из яремной вены собирали путем пункции вены в момент времени 0 часов (до введения дозы) и в моменты времени 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы, которую затем помещали в антикоагулянтную пробирку с добавлением EDTA-K2 (Suzuki Healthcare Medical Co., Ltd.). Смесь в антикоагулянтной пробирке перемешивали вихревым способом для тщательного перемешивания при 4°C и затем центрифугировали при 13000 об./мин. в течение 10 минут для сбора плазмы крови. Для перорального введения через желудочный зонд 200 мкл крови из яремной вены собирали путем пункции вены в момент времени 0 часов (до введения дозы) и в моменты времени 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы, которую затем помещали в антикоагулянтную пробирку с добавлением EDTA-K2 (Suzuki Healthcare Medical Co., Ltd.). Смесь в антикоагулянтной пробирке перемешивали вихревым способом для тщательного перемешивания и затем центрифугировали при 13000 об./мин. в течение 10 минут для сбора плазмы крови. Концентрацию лекарственного средства в плазме крови измеряли с помощью метода LC/MS/MS и соответствующие фармакокинетические параметры рассчитывали с применением программного обеспечения для фармакокинетики WinNonlinTM версии 6.3 (Pharsight, Paul View, Калифорния) в линейном логарифмическом трапециевидном способе без пространственной модели.
[426] Результаты экспериментов
[427] Экспериментальные результаты показаны в таблице 15.
Таблица 15. Фармакокинетические параметры соединений по настоящему изобретению для крыс
[428] Вывод
[429] Соединения WX001 и WX013 по настоящему изобретению характеризуются низкой скоростью выведения из плазмы крови (<5 мл/мин/кг) и высокой пероральной биодоступностью (>70%) у крыс.
[430] Экспериментальный вариант осуществления 7. Оценка фармакокинетики соединений у собак породы бигль
[431] Цель эксперимента
[432] В данном исследовании в качестве тестируемых животных были отобраны самцы породы бигль и концентрация лекарственного средства в плазме крови собак породы бигль в различные моменты времени посредством внутривенной инъекции или пероральной перфузии для введения в желудок тестируемого соединения была количественно измерена с применением способа LC/MS/MS для оценки фармакокинетической характеристики тестируемых соединений у собак породы бигль.
[433] Экспериментальные материалы
[434] Собака породы бигль (самец, 6-15 кг, возрастом более 6 месяцев, Beijing Marshall Biotechnology Co., Ltd.).
[435] Протокол эксперимента
[436] Прозрачный раствор тестируемого соединения вводили внутривенно собакам породы бигль (голодание в течение ночи) или вводили собакам породы бигль перорально через желудочный зонд (голодание в течение ночи). Для внутривенного введения 500 мкл крови собирали из периферических сосудов в момент времени 0 часов (до введения дозы) и в моменты времени 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы, которую затем помещали в антикоагулянтную пробирку с добавлением EDTA-K2 (Suzuki Healthcare Medical Co., Ltd.). Для перорального введения в желудок 500 мкл крови собирали из периферических сосудов в момент времени 0 часов (до введения дозы) и в моменты времени 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы, которую затем помещали в антикоагулянтную пробирку с добавлением EDTA-K2 Смесь в антикоагулянтной пробирке перемешивали вихревым способом для тщательного перемешивания и затем центрифугировали при 13000 об./мин. в течение 10 минут для сбора плазмы крови. Концентрацию лекарственного средства в плазме крови измеряли с помощью метода LC/MS/MS и соответствующие фармакокинетические параметры рассчитывали с применением программного обеспечения для фармакокинетики WinNonlinTM версии 6.3 (Pharsight, Paul View, Калифорния) в линейном логарифмическом трапециевидном способе без пространственной модели.
[437] Результаты экспериментов
[438] Экспериментальные результаты показаны в таблице 16.
Таблица 16. Фармакокинетические параметры соединений по настоящему изобретению для собак породы бигль
[439] Вывод
[440] Соединения WX001 и WX013 по настоящему изобретению характеризуются низкой скоростью выведения из плазмы крови (<5 мл/мин/кг) и высокой пероральной биодоступностью (>50%) у собак породы бигль.
Claims (31)
1. Соединение формулы (I), его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль:
где
R1 выбран из F, Cl, Br и I;
R2 выбран из H;
R3 выбран из H, C1-6алкила, -C1-3алкил-C3-6циклоалкила, C3-6циклоалкила и -C1-3алкил-5-6-членного гетероциклоалкила, где C1-6алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя R;
или R2 и R3 соединены с образованием 3-8-членного кольца;
кольцо B выбрано из 5-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила;
R независимо выбран из F, Cl, Br, I и C1-6гетероалкила;
каждый из C1-6гетероалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила содержит один, два, три или четыре гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -O-, -S-, и -S(=O)2-.
2. Соединение, его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R выбран из F, Cl, Br, I, C1-3алкил-S(=O)2- и C1-3алкил-O-.
4. Соединение, его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где R3 выбран из H, C1-4алкила, циклобутила, -C1-3алкилциклобутила, -C1-3алкилциклопропила, -C1-3алкилтетрагидрофуранила и -C1-3алкилтетрагидропиранила, при этом C1-4алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя R.
7. Соединение, его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где R2 и R3 соединены с образованием 6-8-членного гетероциклоалкила.
9. Соединение, его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где кольцо B выбрано из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, 1,3-диоксоланила, пирролидинила, тиазолила, пиразолила и имидазолила.
где
R, R1 или R2 определены в любом из пп. 1-8.
12. Соединение, его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из
13. Соединение, его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 12, которые выбраны из
14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора ETA, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-13 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-13 или композиции по п. 14 в изготовлении лекарственного препарата, относящегося к антагонистам рецептора ETA.
16. Применение по п. 15, где лекарственный препарат, относящийся к антагонистам рецептора ETA, представляет собой лекарственный препарат для показаний, таких как легочная артериальная гипертензия, первичная гипертензия, рефрактерная гипертензия, диабетическая нефропатия и внутричерепной вазоспазм.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711168111 | 2017-11-21 | ||
CN201711168111.3 | 2017-11-21 | ||
PCT/CN2018/116196 WO2019101039A1 (zh) | 2017-11-21 | 2018-11-19 | 嘧啶磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020119900A3 RU2020119900A3 (ru) | 2021-12-23 |
RU2020119900A RU2020119900A (ru) | 2021-12-23 |
RU2773844C2 RU2773844C2 (ru) | 2022-06-14 |
RU2773844C9 true RU2773844C9 (ru) | 2022-09-28 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1524079A (zh) * | 2000-12-18 | 2004-08-25 | ������˹ҩƷ��˾ | 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用 |
CN1711248A (zh) * | 2002-12-02 | 2005-12-21 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 嘧啶-磺酰胺及其作为内皮素受体拮抗剂的应用 |
CN101056872A (zh) * | 2004-11-11 | 2007-10-17 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺 |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1524079A (zh) * | 2000-12-18 | 2004-08-25 | ������˹ҩƷ��˾ | 新颖的磺酰胺类化合物及其作为内皮素受体拮抗剂的应用 |
CN1711248A (zh) * | 2002-12-02 | 2005-12-21 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 嘧啶-磺酰胺及其作为内皮素受体拮抗剂的应用 |
RU2329255C2 (ru) * | 2002-12-02 | 2008-07-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Пиримидинсульфамиды и их использование в качестве антагонистов эндотелиальных рецепторов |
CN101056872A (zh) * | 2004-11-11 | 2007-10-17 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 用于治疗心血管疾病作为内皮素受体拮抗剂的磺酰二胺 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Martin H. Bolli "The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N′-propylsulfamide (Macitentan), an Orally Active, Potent Dual Endothelin Receptor Antagonist", J. Med. Chem. 2012, vol.55, No.17, pp.7849-7861. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3842433B1 (en) | Pyridone-pyrimidine derivative acting as krasg12c mutein inhibitor | |
CN111153901B (zh) | 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途 | |
JP7233410B2 (ja) | Egfrキナーゼ阻害薬としてのアリールホスフィンオキシド | |
US10160771B2 (en) | Hepatitis C virus inhibitors and uses thereof in preparation of drugs | |
CN111372925B (zh) | 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物 | |
JP6600365B2 (ja) | Jak阻害剤 | |
JP7008064B2 (ja) | Fgfr4阻害剤としてのヘテロ環式化合物 | |
KR102513448B1 (ko) | Cdk4/6 억제제 | |
CN111372937B (zh) | 噻吩并二氮杂卓衍生物及其应用 | |
CN111712499A (zh) | 一种atr抑制剂及其应用 | |
CN111344290A (zh) | 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
KR20230128304A (ko) | 방향족 이종고리 화합물, 약학 조성물 및 이의 용도 | |
US11319305B2 (en) | Pyrimidine sulfamide derivative and preparation method and medical application thereof | |
JP2022533147A (ja) | 芳香族アミン類のar及びbetを標的とするタンパク質分解キメラ化合物及び使用 | |
JP6883882B2 (ja) | S1p1アゴニスト及びその応用 | |
RU2773844C9 (ru) | Производное пиримидинсульфамида и способ его получения, и медицинское применение | |
RU2773844C2 (ru) | Производное пиримидинсульфамида и способ его получения, и медицинское применение | |
CN109071469B (zh) | 三环类化合物及其应用 | |
CN111556869A (zh) | 作为csf-1r抑制剂的杂环化合物及其应用 | |
JP6900406B2 (ja) | Akt阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物 | |
CN107614501A (zh) | 羟基嘌呤类化合物及其应用 | |
CN116940581A (zh) | 一类新型蛋白降解剂及其应用 | |
CN118139864A (zh) | 新化合物 |