CN1711248A - 嘧啶－磺酰胺及其作为内皮素受体拮抗剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型氨基磺酸酰胺，及其作为活性组分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括：这些化合物的制备工艺，含有一种或多种上述化合物的药物组合物，尤其是这些药物组合物作为内皮素受体拮抗药的应用。

Description

嘧啶-磺酰胺及其作为内皮素受体拮抗剂的应用
本发明涉及通式I新型嘧啶-磺酰胺，及其作为活性组分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括：这些化合物的制备工艺，含有一种或多种通式I化合物的药物组合物，尤其是这些药物组合物作为内皮素受体拮抗药的应用。
内皮素(ET-1，ET-2和ET-3)是21-氨基酸肽，产生并活跃于几乎所有的组织中(Yanagisawa M et al.：Nature(1988)332：411)。内皮素是心脏功能、肾功能、内分泌功能和免疫功能的有效血管收缩药和重要介质(McMillen MA et al.：J Am CollSurg(1995)180：621)。它们参与支气管收缩，调节神经传递素释放、炎性细胞活性、纤维变性、细胞增殖、细胞分化(Rubanyi GM et al.：Pharmacol Rev(1994)46：328).
已经克隆出两种内皮素受体并在哺乳动物上实验(ETA，ETB)(Arai H et al.；Nature(1990)348：730；Sakurai T et al.；Nature(1990)348：372)。ETA受体的特征在于对ET-1和ET-2比对ET-3有更高的亲和力。它在血管平滑肌和介质的血管收缩和增殖响应中起主导作用(Ohlstein EH et al.；Drug Dev Res(1993)29：108)。相反地，ETB受体对3种内皮素异肽有相同的亲和力，结合线性内皮素、tetra-ala-内皮素与sarafotoxin S6C(Ogawa Y et al.；BBRC(1991)178：248)。这种受体存在于血管内皮和平滑肌中，还特别大量存在于肺和脑中。内皮细胞的ETB受体通过释放一氧化氮和/或环前列腺素来传达瞬间的血管舒张反应到ET-1和ET-3，而平滑肌细胞的ETB受体产生血管收缩动作(Sumner MJ et al.；Brit JPharmacol(1992)107：858)。ETA和ETB受体在结构上极为相似，属于G-蛋白质偶合受体的总科。
由于在某些疾病情况如高血压、肺动脉高血压、败血症、动脉硬化症、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾衰竭、偏头痛和哮喘中，ET-1能提高血浆和组织水平，暗示其病理生理作用。因而，内皮素受体拮抗药作为潜在的治疗药被广泛研究。内皮素受体拮抗药在多种疾病如脑血管痉挛伴随蛛网膜下出血、心力衰竭、肺动脉及系统性高血压、神经炎症、肾衰竭和心肌梗塞方面表现出临床前的和/或临床功效。
目前，只有一种内皮素受体拮抗药(TracleerTM)投放市场，一些内皮素受体拮抗药处于临床试验阶段。然而，这些分子中的一些具有许多缺陷，如合成复杂、溶解度低、分子量高、药物代谢性差或安全问题(例如肝酶增长)。而且，尚不知道不同的ETA/ETB受体阻断药对临床效果的贡献。因此，对于某一特定症状，匹配每种拮抗药的物理化学和药物动力学性质与选择性特性是必须的。迄今为止，尚未报导过具有嘧啶核心结构且其含有磺酰胺基团的内皮素受体拮抗药[2，3，5，6，8]。我们意外地发现新的一系列具有下述结构的取代嘧啶，并发现它们允许如上所述的特定匹配，此外已鉴别出显现复合结合作用以及ETA-选择性结合作用的化合物。
通式I化合物对内皮素受体的抑制作用可通过下述测试步骤说明：
为了评价通式I化合物的潜力和功效，使用了下列测试：
1)抑制内皮素与携带人类ET受体的CHO细胞的细胞膜结合：
为了研究竞争结合性，使用了表达人类重组ETA或ETB受体的CHO细胞的细胞膜。制备了重组CHO细胞的微粒体细胞膜，结合性测定采用以前所述方法(Breu V.，etal，FEBS Lett 1993；334：210)。
测定条件是pH 7.4的200μL 50mM Tris/HCl缓冲液，其中的聚丙烯微滴定量盘中装有25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5％(w/v)BSA。含有0.5μg蛋白质的细胞膜用8pM[125I]ET-1(4000cpm)和浓度递增的未标记拮抗剂在20℃培养2小时。最大和最小结合性分别用不含和含有100nM ET-1的样本估计。2小时后，细胞膜在含有GF/C滤料的过滤盘上过滤(Unifilterplates，Canberra Packard S.A.苏黎世，瑞士)。向每个洞中加入50μL闪烁鸡尾酒(MicroScint 20，Canberra PackardS.A.苏黎世，瑞士)，过滤盘在微量培养板计量器上计量(TopCount，CanberraPackard S.A.苏黎世，瑞士)。
所有的待测化合物经溶解，稀释，加入DMSO。测定在2.5％DMSO存在下进行，已经发现这不会明显干扰结合性。用计算的IC50表示抑制50％ET-1特定结合的拮抗剂浓度。对于基准化合物，发现下列IC50值：ETA细胞：对ET-1，0.075nM(n＝8)对ET-1，118nM(n＝8)对ET-3；ETB细胞：0.067nM(n＝8)对ET-1，0.092nM(n＝3)对ET-3。
得到的通式I化合物的IC50值列在表1。
表1：
  化合物例   IC50[nM]ETA   ETB
  例1   0.28   174
  例2   0.22   222
  例3   0.20   120
  例4   1.27   560
2)抑制内皮素对隔离的鼠主动脉回路(ETA受体)和鼠气管回路(ETB受体)的收缩作用：
内皮素拮抗剂的功能性抑制能力的评价是通过它们对内皮素-1引起的鼠主动脉回路(ETA受体)收缩的抑制作用和对sarafotoxin S6c引起的鼠气管回路(ETB受体)收缩的抑制作用。将成年的威斯塔鼠麻醉并放血。将胸部主动脉或气管切除，切开，切成3-5mm的环段。轻柔摩搓内膜表面去除内皮或上皮。每个环段悬浮于10ml独立的器官培养室中，其中充满了Krebs-Henseleit溶液(单位是mM：NaCl 115，KCl 4.7，MgSO4 1.2，KH2PO4 1.5，NaHCO3 25，CaCl2 2.5，葡萄糖10)，保持在37℃，充入95％O2和5％CO2。环段与测力传感器相连，记录等量的张力(EMKATechnologies SA，巴黎，法国)。环段被3g(主动脉)或2g(气管)的静止张力拉伸。经过10min用待测化合物或其载体的培养后，加入渐增剂量的ET-1(主动脉)或sarafotoxin S6c(气管)。待测化合物的功能性抑制能力的评价是通过计算浓度比，也就是不同浓度的待测化合物导致的EC50向右的位移。EC50表示要获得最大收缩量一半时需要的内皮素浓度，pA2表示在EC50值时产生两折位移的拮抗剂浓度的负对数。
所得的通式I化合物的pA2值列于表2。
表2：
  化合物例   pA2值主动脉  气管
  例1   6.90    5.29
  例2   8.48    ＜5.0
因为上述化合物能抑制内皮素结合，所以它们可用于治疗由内皮素引起的血管收缩、增生或炎症加剧相关的疾病。这样疾病的例子有高血压、肺动脉高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、手指溃疡和门静脉高血压。它们还可用于治疗和预防动脉粥样硬化、气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、癌症、黑素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、格兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞性贫血、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、结缔组织疾病、糖尿病并发症的预防与治疗、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢子菌素治疗的并发症、疼痛、高血脂及其它已知的与内皮素有关的疾病。
这些化合物可用药于口内、肠内、非肠道内，如静脉内、肌肉内、皮下、鞘内、皮肤内或舌下或作为眼药或作为喷雾剂。应用实例是胶囊、片剂、口服悬浊液或溶液、栓剂、注射剂、滴眼药、药膏或喷雾剂/喷雾器。
优选的应用方式是静脉内、肌肉内、或口服，以及滴眼药。使用的剂量取决于特定的有效成分的类型，患者的年龄和需求以及应用方式。通常考虑每日剂量为0.1-50mg/kg体重。含有化合物的组合物中可含有惰性或有药效的活性赋形剂。例如片剂或粒剂可含有多种粘合剂、填充赋形剂、载体物质或稀释剂。
本发明涉及通式I嘧啶-磺酰胺。
  分子式I
其中
R1代表短链烷基-O-(CH2)n-、环烷基-O-(CH2)n-、环烷基-CH2-O-(CH2)n-；
R2代表-CH3；Ra-Y-(CH2)m-；
R3代表芳基；杂芳基；
R4代表氢、三氟甲基、短链烷基、短链烷基-氨基、短链烷氧基、短链烷氧基-短链烷氧基、羟基-短链烷氧基、短链烷基-亚磺酰基、短链烷基硫代、短链烷基硫代-短链烷基、羟基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基、羟基-短链烷氧基-短链烷基、羟基-短链烷氨基、短链烷氨基-短链烷基、氨基、二-短链烷氨基、[N-(羟基-短链烷基)-N-短链烷基]-氨基、芳基、芳氨基、芳基-短链烷氨基、芳基-硫代、芳基-短链烷基-硫代、芳氧基、芳基-短链烷氧基、芳基-短链烷基、芳基-亚磺酰基、杂芳基、杂芳基-氧代、杂芳基-氨基、杂芳基-硫代、杂芳基-短链烷基、杂芳基-亚磺酰基、杂环基、杂环基-短链烷氧基、杂环基-氧代、杂环基-氨基、杂环基-短链烷氨基、杂环基-硫代、杂环基-短链烷基-硫代、杂环基-短链烷基、杂环基--亚磺酰基、环烷基、环烷基-氧代、环烷基-短链烷氧基、环烷基-氨基、环烷基-短链烷氨基、环烷基-硫代、环烷基-短链烷基硫代、环烷基-短链烷基、环烷基-亚磺酰基；
R6代表氢或甲基；
X代表氧；硫；-CH2-或一个键；
Y代表一个键；-O-；-NH-；-SO2-NH-；-NH-SO2-NH-；-O-CO-；-CO-O-；-O-CO-NH-；-NH-CO-O-；-NH-CO-NH-；
n代表整数2、3或4；
m代表整数2、3或4；
Ra代表芳基、杂芳基、短链烷基、环烷基、氢；
及其光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
在通式I的定义中，除非另有说明，词语短链是指具有1至7个碳原子的直链和支链基团，优选具有1至4个碳原子。短链烷基和短链烷氧基基团的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。短链亚烷二氧基基团优选亚甲二氧基和亚乙二氧基基团。短链烷酰基基团的例子是乙酰基，丙酰基和丁酰基。短链亚烯基是指例如亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。短链烯基和短链炔基是指基团例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丙烯基，和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、2-甲基戊炔基。短链烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基。词语环烷基是指含有3到7个碳原子的饱和环烃，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，并可带有短链烷基、羟基-短链烷基、氨基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基的取代基团。词语杂环基是指饱和的或不饱和的(但不是芳香族的)四、五、六或七元环，其中含有一或二个相同的或不同的氮、氧或硫原子，并且该四、五、六或七元环可适当的带有短链烷基、烷氧基的取代基，例如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二恶烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、吡唑烷基以及带有上述取代基的这些杂环的取代衍生物。词语杂芳基是指含有一到四个氮原子的六元芳环，含有一到三个氮原子的苯并六元芳环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的五元芳环，含有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子的苯并五元芳环，含有一个氧原子和一个氮原子五元芳环及其苯并衍生物，含有一个硫原子和一个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有两个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，含有三个氮原子的五元芳环及其苯并衍生物，或四唑基环；例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、恶唑基、异恶唑基、5-氧-1，2，4-恶二唑基、5-氧-1，2，4-噻二唑基、5-硫-1，2，4-恶二唑基、2-氧-1，2，3，5-恶噻二唑基，其中上述环可带有取代基短链烷基、短链烯基、氨基、氨基-短链烷基、卤素、羟基、短链烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、酰胺基、硫代酰胺基、脒基、短链烷氧基-羰基、氰基、羟基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基或另一个杂芳环或杂环基环(如[7])。词语芳基是指没有取代基团的以及带有一、二或三取代的6到10个碳原子的芳环如苯环或萘环，并可带有取代基团芳基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链炔基、短链烷氧基、短链烯氧基、短链炔基-短链烷氧基、短链亚烯基、短链亚烷氧基或短链亚烷二氧基与苯环形成一个五或六元环、羟基-短链烷基、羟基-短链烯基、羟基-短链烷基-短链炔基、短链烷氧基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基、杂环基、杂芳基。
词语药用许可的盐类包括与无机酸或有机酸形成的盐类，这些无机酸或有机酸有氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及类似的酸；或者如果通式I的化合物本身是酸性的，与无机碱形成的盐类，这些无机碱有碱金属碱或稀土碱金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氧氧化钙等。
通式I的化合物可能含有一个或多个非对称的碳原子，并可制成光学纯的对映异构体或非对映异构体，对映异构体或非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物的混合物以及内消旋物的混合物。本发明包括所有上述形态。混合物可通过现有公知的方法如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC或结晶法分离。
由于所述通式I化合物及其药用许可的盐类能抑制内皮素结合，所以可用于治疗由内皮素引起的血管收缩、增生或炎症加剧的相关疾病。这样疾病的例子有高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、门静脉高血压和肺动脉高血压。它们也可用于治疗或预防动脉硬化、气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑内障、慢性支气管炎、哮喘、格兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞性贫血、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼，以及预防与治疗糖尿病并发症的、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢子菌素治疗的并发症、疼痛、高血脂及其它已知的与内皮素有关的疾病。
这些组合物可以下述形式用药：肠内或口服形式，例如片剂、糖锭剂、胶囊、乳剂、溶液或悬浊液；鼻内形式，如喷雾剂；直肠内形式如栓剂形式。这些化合物也可以肌肉内、肠道外、静脉内形式如注射方式使用。
这些药用组合物可能含有通式I的化合物和其药用许可的盐类衍生物，还协同使用了制药工业中常用的无机和/或有机赋形剂如乳糖、玉米及其衍生物、滑石粉、硬脂酸及其盐类衍生物。
在胶囊中，可使用植物油、植物蜡、植物油脂、液态或半液态多元醇等。在制备药水和糖浆中，可使用如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。注射剂可使用例如水、多元醇、醇类、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体制备。栓剂制备中使用天然或氢化的油、蜡、脂肪酸(油脂)，液态或半液态多元醇。
这些组合物可能还含有防腐剂、稳定剂、增粘剂或粘度调节剂、增溶剂、甜味剂、染料、调味剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂或抗氧化剂。
通式I的化合物也可以与一个或多个其它的有治疗功效的物质协同使用，例如：α-和β-受体阻滞药如芬妥胺、苯氧苄胺、氨酰心安、心得安、噻吗心安、甲氧乙心安、卡替洛尔等；血管舒张药如肼苯哒嗪、米诺地尔、二氮嗪、氟司喹南等；钙拮抗药如地尔硫卓、尼卡地平、尼莫地平、维拉帕米或硝苯地平；ACE-抑制药如西拉普利、卡托普利、依拉普利、lsinopril等；钾活化剂如吡那地尔等；血管紧缩素II受体拮抗药如洛沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦等；利尿药如双氢氯噻嗪、氯噻嗪、丙酮醇酰胺、布美他尼、速尿灵、美托拉宗或氯噻酮；交感神经阻滞药如甲基多巴、可乐定、胍那苄或利血平；环前列腺素衍生物例如依前列醇；抗胆碱物质以及用来治疗高血压或心律不齐的其它治疗药。
剂量可在宽范围内变动，但应适应具体的情况。通常每日口服剂量应界于约3mg至约3g，优选界于约10mg至约1g，更优选界于5mg至300mg，以体重约70kg的成人为基准。该剂量最好按每日1至3次等量分服。照例，儿童应按其体重和年龄减量服用。
优选的化合物是通式I化合物
其中R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基；
X代表氧；及其药用许可的盐类。
第二组优选的化合物是通式I化合物
其中R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基；
X代表氧；R2代表-(CH2)m-Y-Ra；及其药用许可的盐类。
第三组优选的化合物是通式I化合物
其中R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基；
X代表氧；R2代表-(CH2)2-O-Ra且Ra是杂芳基及其药用许可的盐类。
另一组优选的化合物是通式II化合物
Figure A20038010346900171
  分子式II
其中R1、R2、R3和R4同上述通式I的定义，以及通式II化合物的药用许可的盐类。
同样优选的化合物是通式III化合物
其中R1、R2和R4同上述通式I的定义，A代表氢、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，以及通式III化合物的药用许可的盐类。
同样优选的化合物是通式IV化合物
其中R1、R4和m同上述通式I的定义，A同上述通式III的定义，R5代表芳基或杂芳基，以及通式IV化合物的药用许可的盐类。
另一组尤其优选的化合物是通式V化合物
Figure A20038010346900191
其中R1同上述通式I的定义，A同上述通式III的定义，R5代表芳基或杂芳基，以及通式V化合物的药用许可的盐类。
在通式V的一组化合物中，更优选的化合物是其中R5代表有取代基的嘧啶，及其药用许可的盐类。
另一组优选的化合物是通式I化合物，其中R1代表CH3-O-CH2CH2-，R6代表氢，R2、R3和R4同上述通式I的定义，及其药用许可的盐类。
另一组优选的化合物是通式V化合物，其中R1代表CH3-O-CH2CH2-，A同上述通式III的定义，R5代表芳基或杂芳基，以及通式V化合物的药用许可的盐类。
特别优选的化合物是：
2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；
2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；
2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲硫基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；
2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲氧基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
本发明通式I的化合物可按照下述通常反应顺序制备。为了简洁清楚起见，有时仅描述生成通式I化合物部分的合成可能性。括号[]中的参考文献列在本节末。
可能性A：
可由式1化合物：
Figure A20038010346900201
  分子式1
其中G1是反应性残基，优选氯原子，其它各符号的定义同上述通式I，与式2化合物：
                R2-OH            分子式2
其中R2的定义同上述通式I，或其盐反应制得通式I目标化合物。
可能性B：
也可由式3化合物：
Figure A20038010346900211
  分子式3
其中各符号的定义同上述通式I，或其盐与式4化合物：
                G2-R5        分子式4
其中G2是反应性残基，优选卤素原子，R5的定义同上述通式IV，反应制得通式I化合物。
可能性C：
也可由式5化合物：
  分子式5
其中G3是一个短链烷基磺酰基基团或一个苯基磺酰基基团或一个卤素原子，其它各符号的定义同上述通式I，或其盐与式6化合物：
                R4′-H    分子式6
其中R4′代表：
反应制得通式I化合物。
对于可能性A至C参见[5]。
在方案1中，通过描述实施例1的合成，图示说明了制备通式I化合物的合成步骤。经由相同的合成途径，调整取代基和反应条件，可制备本发明给出的其它实施例。[]中给出的参考文献列于本节末。脒1不是商品，就是采用标准方法[1]合成的，即将适当的腈与甲醇钠在甲醇中反应，随后添加氯化铵。按照公开的步骤[2]，在介质丙酮和碳酸钾中，将氯代丙二酸二甲酯4与适当的醇3[9]反应，制得2-取代的丙二酸酯2。化合物2溶解于甲醇中，添加甲醇钠，并继续搅拌大约30min，随后添加脒衍生物1。在环境温度再继续搅拌8小时。成酸性后，可分离出4，6-二羟基嘧啶5，产率是70-90％[2]。化合物5或其互变异构体在高温(60-120℃)、N，N-二甲基苯胺存在下，与三氯氧磷反应转化成二氯衍生物6，产率是40-75％[3]。二氯衍生物6与过量的适当的磺酰胺钾盐7(按方案2所述方法制备)于室温或者40-60℃在DMSO中反应，得到一氯-嘧啶8，经过重结晶或色谱法后产率是70-90％。然后嘧啶衍生物8与乙二醇(或者其它1-ω-二醇，或者一元醇)在碱例如叔丁醇钾、氢化钠或钠存在下，于80-110℃反应4至16小时，得到首次要求权利的化合物9，产率是50-70％。化合物9通过与2-氯-5-溴嘧啶10(或者其它适当的嘧啶或吡啶衍生物[16]，[17])在THF/DMF~5/1中、于室温或者50-70℃反应，可进一步转化成化合物11，产率是50-80％。
方案1：举例说明实施例1的合成：
a)K2CO3，丙酮，回流；b)NaOMe，MeOH，rt；c)POCl3，N，N-二甲基苯胺，70-130℃；d)7，DMSO，rt；e)K-叔丁醇，乙二醇，75-100℃；f)NaH，DMF和/或THF，10，室温至60℃。
对于更多的实验详情参见[1]-[3]，[5]，[6]，[8]，[10]-[15]和[20].
方案2：磺酰胺部分的制备参见10]-[15]，[19]和[20]，而取代嘧啶部分的制备根据[16]和[17]。
Figure A20038010346900241
方案3：为了合成通式I化合物的产物母体的制备，通式I化合物其中X代表一个键[5]，[18]：
在方案3中，各符号的定义同上述通式I。
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[20]WO 02 53557(Actelion Pharmaceuticals Ltd.)
实施例
下述实施例说明本发明。温度的单位都是℃。
缩略语表：
Ac2O          乙酸酐
aq.            水的
CyHex          环己烷
DBU            1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)
DCM            二氯甲烷
DMAP           4-二甲基氨基吡啶
DMF            二甲基甲酰胺
DMSO           二甲亚砜
EA             乙酸乙酯
Et3N          三乙基胺
Hex            己烷
HV             高真空条件
KOtBu          叔丁醇钾
MCPBA          间氯过苯甲酸
min            分钟
rflx           回流
rt             室温
THF            四氢呋喃
tR            保留时间
下述化合物是按照以上所述的和方案1到4所示的步骤制备的。用下述方法表征所有的化合物：1H-NMR(300MHz)偶尔13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford，300MHz；化学位移相对于使用的溶剂以ppm为单位；峰裂数：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰)，LC-MS1(或带有HP 1100双泵和DAD的Finnigan Navigator，柱：4.6×50mm，Develosil RP水，5μm，120A，梯度：5-95％乙腈水溶液，1min，用0.04％三氟乙酸，流速0.45ml/min)或者LC-MS2(Waters Micromass；ZMD-平台带有ESI-探针、带有Alliance 2790HT和DAD 996；柱：2×30mm，Gromsil ODS4，3μm，120A；梯度：0-100％乙腈水溶液，6min，用0.05％甲酸，流速0.45ml/min)tR单位是min，TLC(TLC-板，Merck，硅胶60 F254)偶尔用熔点。
实施例1
a)向K2CO3(49.3g)的丙酮(100ml)悬浊液中，于40℃逐滴添加2-氯-5-甲氧基-苯酚(37.7g，沸点83-86℃，13mbar，[9])溶液。随后逐滴添加氯代丙二酸二甲酯(43.6g)的丙酮(100ml)液。混合物加热回流16小时后，减压去除溶剂。残余物被水(400ml)吸收，经DCM(400ml)萃取两次。有机萃取物经过MgSO4干燥并蒸发。用二乙醚处理油状残余物，使产物结晶。收集起晶体，用二乙醚和己烷的混合物冲洗，并干燥得到2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丙二酸二甲酯(53.73g)的白色晶体。1H-NMR(CDCl3)：3.76(s，3H)，3.86(s，6H)，5.20(s，1H)，6.53-6.58(m，2H)，7.24-7.29(m，1H).
b)2-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丙二酸二甲酯(10g)的甲醇(100ml)溶液于0℃逐滴添加到NaOMe(5.6g)的甲醇(250ml)溶液。溶液在室温搅拌2小时后，添加甲脒盐酸盐(3.347g)。混合物在室温搅拌72小时。减压去除溶剂，所剩的残余物用2N aq.HCl(150ml)处理。搅拌1小时后，收集固体物质，用水冲洗，并干燥得到5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇(8.65g)的白色粉末。1H-NMR(D6-DMSO)：3.65(s，3H)，6.23，d，J＝2.7，1H)，6.58(dd，J＝2.7，8.8，1H)，7.33(d，J＝8.8，1H)，8.07(s，1H)，12.3(s br，2H)。
c)向N，N-二甲基苯胺(7.5ml)的POCl3(75ml)溶液中，逐份添加5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4，6-二醇(8.65g)。深红渐褐色的溶液加热至120℃并搅拌3小时。冷却混合物，并蒸发过量的POCl3。残余物经过冰-水(400ml)处理，然后用EA(200ml)萃取两次。有机相经水冲洗并蒸发。粗制产物的提纯，是经过柱色谱法在硅胶上用庚烷∶EA 7∶3洗提。分离出的产物悬浮于甲醇中，过滤，甲醇、二乙醚/己烷冲洗，干燥得到4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶(8.23g)的淡黄色粉末。1H-NMR(CDCl3)：3.72(s，3H)，6.05(d，J＝2.7，1H)，6.62(dd，J＝2.7，8.8，1H)，7.38(d，J＝8.8，1H)，8.69(s，1H)。
d)温度保持在0-4℃，将叔丁醇(5.56g)逐滴添加到氯代磺酰异氰酸酯(10.61g)的DCM(40ml)溶液中。于0℃持续搅拌30min后，将混合物的温度保持在0-2℃，逐滴添加2-甲氧基-乙胺(5.63g)和三乙基胺(8.35g)的DCM(80ml)液组成的冰冷溶液。然后混合物升温至室温并继续搅拌72小时。混合物用水(15ml)冲洗两次，水相随后用DCM(50ml)萃取。有机相经过MgSO4干燥并蒸发。所剩的油状物经过高真空干燥后，溶解于2-丙醇(200ml)中。溶液冷却至-70℃，然后用5-6N HCl的2-丙醇(80ml)液处理。混合物升温至室温并继续搅拌18小时后，蒸发溶剂。残余物溶解于甲醇(150ml)，并逐份添加叔丁醇钾(8.42g)。溶液搅拌10min，蒸发溶剂。所剩的残余物经过高真空干燥，得到2-甲氧基-乙氨基磺酸酰胺钾盐(15.51g).1H-NMR(D6-DMSO)：2.88-2.96(m，2H)，3.15(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)；13C-NMR(D6-DMSO)：43.7，58.6，72.3。
e)4，6-二氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶(1.00g)和2-甲氧基-乙氨基磺酸酰胺钾盐(1.38g)的DMSO(15ml)溶液在室温搅拌18小时后，用10％aq.柠檬酸溶液(100ml)稀释，并用EA(100ml)萃取两次。有机相经水(100ml)冲洗两次，经MgSO4干燥并蒸发。产物由二乙醚/己烷中结晶。收集晶体，用另外的二乙醚冲洗，高真空干燥得到2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(1.19g)的米色粉末。LC-MS1：tR＝1.02min，[M+1]+＝422.92.1H-NMR(CDCl3)：3.20-3.28(m，2H)，3.27(s，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.72(s，3H)，5.90-5.96(m br，1H)，6.18(d，2.9，1H)，6.65(dd，2.9，8.8，1H)，7.37(d，8.8，1H)，7.91(s br，1H)，8.54(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)：44.1，56.1，59.1，70.2，102.9，110.0，114.7，131.5，132.2，151.3，152.4，152.8，153.9，159.6.
f)向2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(1.17g)的乙二醇(15ml)悬浊液中，添加叔丁醇钾(3.10g)。所得的澄清溶液于90℃搅拌24小时，冷却至室温，用EA(200ml)稀释，经过10％aq.柠檬酸(150ml)和水(2×100ml)冲洗。水相再用EA(100ml)萃取一次。结合的有机相经过MgSO4干燥并蒸发。残余物的提纯是通过柱色谱法，在硅胶上用庚烷∶EA 1∶3洗提，得到无色玻璃状的2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(1.03g)。LC-MS1：tR＝0.89min，[M+1]+＝448.92.。
g)NaH(78mg，55％矿物油分散液)添加到2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(200mg)的DMF(6ml)溶液中。混合物搅拌5min后，添加5-溴-2-氯-嘧啶(172mg)。混合物加热至55℃并搅拌3小时，用EA(75ml)稀释，经过10％柠檬酸水溶液(50ml)和水(2×50ml)冲洗。有机相蒸发，残余物经过在预备好的tlc板上用庚烷∶EA 1∶2洗提的色谱法提纯，得到无色泡沫状的2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺。LC-MS1：tR＝1.07min，[M+1]+＝604.95.1H-NMR(CDCl3)：3.23(d，5.3，2H)，3.29(s，3H)，3.50(t，4.7，2H)，3.67(s，3H)，4.52-4.54(m，2H)，4.68-4.74(m，2H)，5.93(t，5.9，1H)，6.24(d，2.3，1H)，6.52(dd，2.9，8.8，1H)，7.22(d，8.8，1H)，7.58(s，1H)，8.32(s，1H)，8.45(s，2H)。
实施例2
Figure A20038010346900301
向4-溴苯基乙酸(50g)的甲醇(250ml)溶液中，逐滴添加亚硫酰氯(34.2ml)，并将反应混合物的温度保持在0-5℃。完全添加之后，去除冷却，混合物允许升至室温。继续搅拌75min后，真空去除溶剂。黄色油状物溶解于苯，并蒸发。残余物溶解于EA，经过水、盐水、2N aq.Na2CO3和盐水冲洗。有机相经过MgSO4干燥并蒸发，在85℃高真空干燥30min，得到黄色油状的4-溴苯基乙酸甲酯(52.4g)。1H-NMR(D6-DMSO)：3.60(s，3H)，3.67(s，2H)，7.22(d，8.5，2H)，7.50(d，8.5，2H)。
b)4-溴苯基乙酸甲酯(52g)的THF(100ml)溶液于40℃、在40min时间内小心添加到(15.6g)的无水THF(450ml)悬浊液。不加热继续搅拌70min，温度降到27℃。气体释放终止后，逐滴添加碳酸二甲酯(76.42ml)，并将混合物的温度保持在29-31℃。在室温继续搅拌22小时。混合物另却至-10℃，然后用aq.HCl小心中和到pH 6-7后，真空去除大量的THF。残余物溶解于EA(700ml)，用1N aq.HCl冲洗三次、盐水冲洗一次，经过MgSO4干燥。蒸发掉大部分EA后，加入己烷。产物于4℃结晶一整夜。收集晶体，用己烷冲洗，干燥得到2-(4-溴苯基)-丙二酸二甲酯(45.9g)的淡黄色晶体。1H-NMR(D6-DMSO)：3.66(s，6H)，5.07(s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.55-7.59(m，2H)。
c)2-(4-溴苯基)-丙二酸二甲酯(11.73g)的甲醇(100ml)溶液于0℃添加到钠(2.83g)的甲醇(100ml)溶液中。混合物在室温搅拌18小时后，添加甲脒盐酸盐(4.10g)。悬浊液在室温搅拌4小时。去除溶剂，残余物悬浮于10％柠檬酸水溶液(100ml)，并搅拌10min。收集白色沉淀物，用10％aq.柠檬酸、水冲洗，由CyHex蒸发三次，于40℃高真空干燥，得到5-(4-溴苯基)-嘧啶-4，6-二醇(9.90g)的淡褐色粉末LC-MS：tR＝2.75min，[M+H]+＝222.96，[M-H]-＝220.92.1H-NMR(D6-DMSO)：7.43-7.48(m，2H)，7.50-7.55(m，2H)，8.13(s，1H)，12.1(s br，2H)。
d)向5-(4-溴苯基)-嘧啶-4，6-二醇(9.90g)的POCl3(130ml)悬浊液中，小心添加N，N-二甲基苯胺(13.5ml)。混合物加热至130℃保持2小时。深褐色溶液经过蒸发，残余物倒入冰/水中。悬浊液用2N HCl和水稀释，并搅拌20min。收集沉淀物，并用水冲洗。固体物质溶解于EA，用1N aq.HCl和盐水冲洗。有机相经过MgSO4干燥并蒸发。该物质经过在硅胶上、己烷∶EA 95∶5至1∶1洗提的柱色谱法进一步提纯后，于-20℃由己烷/EA中结晶，得到4，6-二氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶(8.3g)的淡黄色晶体。1H-NMR(D6-DMSO)：7.39-7.44(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，8.94(s，1H)。
e)4，6-二氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶(1.79mg)和2-甲氧基-乙氨基磺酸酰胺钾盐(4.54g，实施例1)的DMF(25ml)溶液在室温搅拌24小时后，真空去除大量溶剂。残余物用10％aq.柠檬酸处理。悬浊液经过过滤，母液用EA萃取两次。有机相经过蒸发，并与早先收集的固体物质结合。粗制产物在硅胶上、含4％甲醇的DCM洗提的柱色谱法提纯，得到米色泡沫状的2-甲氧基乙氨基磺酸[6-氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(640mg)。LC-MS2：tR＝4.46min，[M+1]+＝422.93，[M-1]-＝420.82.。
f)向2-甲氧基乙氨基磺酸[6-氯-5-(4-溴苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(640mg g)的乙二醇(10ml)悬浊液中，分三份添加叔丁醇钾(1.70g)。所得的澄清溶液于90℃搅拌17小时，冷却至室温，用EA(200ml)稀释，经过10％aq.柠檬酸(150ml)和水(2×100ml)冲洗。水相再用EA(100ml)萃取一次。结合的有机相经过蒸发。残余物经过在硅胶上用庚烷∶EA 2∶1至1∶3洗提的柱色谱法提出，得到无色玻璃状的2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(533mg)。LC-MS2：tR＝3.81min，[M+3(Br同位素)]+＝449.05，[M-1+2(Br同位素)]-＝446.94.1H-NMR(CDCl3)：3.14-3.22(m，2H)，3.30(s，3H)，3.47-3.53(m，2H)，3.82-3.88(m，2H)，4.47-4.52(m，2H)，5.98-6.06(m br，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，8.49(s，1H)。
g)NaH(59mg，55％矿物油)添加到2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(150mg)的DMF(4ml)溶液中。混合物搅拌5min后，添加5-溴-2-氯-嘧啶(130mg)。混合物加热至55℃并搅拌3小时，用EA(75ml)稀释，经过10％柠檬酸水溶液(50ml)和水(2×50ml)冲洗。有机相蒸发，残余物经过在预备好的tlc板上用EA 1洗提的色谱法提纯，得到米色泡沫状的2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺(91mg)。LC-MS1：tR＝0.97min，[M+1+2(Br isotope(溴同位素))]+＝605.00，LC-MS2：tR＝4.97min，[M+1]+＝602.91，[M-1]-＝601.09。
实施例3
Figure A20038010346900331
按与实施例2类似的方法，由2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(实施例2)和2-氯-5-甲硫基-嘧啶得到无色泡沫状的2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲硫基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。LC-MS2：tR＝4.88min，[M+3(Br isotope)]+＝572.87，[M-1+2(Br isotope)]-＝571.12.1H-NMR(CDCl3)：2.00(s，3H)，2.69-2.73(m，2H)，2.82(s，3H)，3.00-3.07(m，2H)，4.11-4.20(m，2H)，4.23-4.31(m，2H)，5.60(s br 1H)，6.67-6.74(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.99(s，2H)，8.00(s，1H)。
实施例4
Figure A20038010346900332
按与实施例2类似的方法，由2-甲氧基-乙氨基磺酸[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(实施例2)和2-甲磺酰基-5-甲氧基嘧啶得到2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲氧基嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺的白色固体。LC-MS2：tR＝4.56min，[M+3(Br isotope)]+＝556.97，[M-1+2(Br isotope)]-＝555.05.1H-NMR(CDCl3)：3.14-3.20(m，2H)，3.28(s，3H)，3.46-3.51(m，2H)，3.87(s，3H)，4.56-4.60(m，2H)，4.68-4.73(m，2H).6.06(s br，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，8.15(s，2H)，8.47(s，1H)。

Claims (27)

1.通式I化合物，
分子式I
其中
R1代表短链烷基-O-(CH2)n-、环烷基-O-(CH2)n-、环烷基-CH2-O-(CH2)n-；
R2代表-CH3；Ra-Y-(CH2)m-；
R3代表芳基；杂芳基；
R4代表氢、三氟甲基、短链烷基、短链烷基-氨基、短链烷氧基、短链烷氧基-短链烷氧基、羟基-短链烷氧基、短链烷基-亚磺酰基、短链烷基硫代、短链烷基硫代-短链烷基、羟基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基、羟基-短链烷氧基-短链烷基、羟基-短链烷氨基、短链烷氨基-短链烷基、氨基、二-短链烷氨基、[N-(羟基-短链烷基)-N-短链烷基]-氨基、芳基、芳氨基、芳基-短链烷氨基、芳基-硫代、芳基-短链烷基-硫代、芳氧基、芳基-短链烷氧基、芳基-短链烷基、芳基-亚磺酰基、杂芳基、杂芳基-氧代、杂芳基-氨基、杂芳基-硫代、杂芳基-短链烷基、杂芳基-亚磺酰基、杂环基、杂环基-短链烷氧基、杂环基-氧代、杂环基-氨基、杂环基-短链烷氨基、杂环基-硫代、杂环基-短链烷基-硫代、杂环基-短链烷基、杂环基--亚磺酰基、环烷基、环烷基-氧代、环烷基-短链烷氧基、环烷基-氨基、环烷基-短链烷氨基、环烷基-硫代、环烷基-短链烷基硫代、环烷基-短链烷基、环烷基-亚磺酰基；
R6代表氢或甲基；
X代表氧；硫；-CH2-或一个键；
Y代表一个键；-O-；-NH-；-SO2-NH-；-NH-SO2-NH-；-O-CO-；-CO-O-；-O-CO-NH-；-NH-CO-O-；-NH-CO-NH-；
n代表整数2、3或4；
m代表整数2、3或4；
Ra代表芳基、杂芳基、短链烷基、环烷基、氢；
及其光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋物，非对映异构体外消旋物和内消旋物的混合物及其药用许可的盐类。
2.权利要求1中的通式I化合物，其中R1、R2、R4和R6同权利要求1中通式I中的定义，R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基，X代表氧，及其药用许可的盐类衍生物。
3.权利要求1中的通式I化合物，其中R1、R4和R6同权利要求1中通式I中的定义，R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基，X代表氧，R2代表-(CH2)m-Y-Ra，及其药用许可的盐类。
4.权利要求1中的通式I化合物，其中R1、R4和R6同权利要求1中通式I中的定义，R3代表苯基，被乙氧基、甲氧基或氯所一取代或者二取代的苯基，X代表氧，R2代表-(CH2)2-O-Ra且Ra是杂芳基，及其药用许可的盐类。
5.通式II化合物
Figure A2003801034690003C1
分子式II
其中R1、R2、R3和R4同权利要求1中通式I中的定义，以及通式II化合物的药用许可的盐类。
6.通式III化合物
其中R1、R2和R4同权利要求1中通式I中的定义，A代表氢、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，以及通式III化合物的药用许可的盐类。
7.通式IV化合物
Figure A2003801034690004C2
其中R1、R4和m同权利要求1中通式I中的定义，A代表氢、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，R5代表芳基或杂芳基，以及通式IV化合物的药用许可的盐类。
8.通式V化合物
其中R1同权利要求1中通式I中的定义，A代表氢、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，R5代表芳基或杂芳基，以及通式V化合物的药用许可的盐类。
9.通式V化合物，其中R1同权利要求1中通式I中的定义，A代表氢、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，R5代表有取代基的嘧啶，以及通式V化合物的药用许可的盐类。
10.权利要求1中通式I化合物，其中R1代表CH3-O-CH2CH2-，R6代表氢，R2、R3和R4同权利要求1中通式I中的定义，及其药用许可的盐类。
11.权利要求8中通式V化合物，其中R1代表CH3-O-CH2CH2-，A代表氢、甲基、乙基、氯、溴、氟、三氟甲基或甲氧基，R5代表芳基或杂芳基，以及权利要求8中通式V化合物的药用许可的盐类。
12.化合物选自：
2-甲氧基-乙氨基磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺；
2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；
2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲硫基-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺；
2-甲氧基-乙氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-甲氧基嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺。
13.权利要求1至12中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关病症的药物的应用。
14.权利要求1至12中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的循环系统病症的药物的应用。
15.权利要求1至12中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的炎症的药物的应用。
16.权利要求1至12中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的增生性病症的药物的应用。
17.权利要求1至12中任一项的化合物作为治疗高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、大脑局部缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、门静脉高血压、肺动脉高血压、动脉硬化症，和预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、肺纤维化、结缔组织疾病、胃和十二指肠溃疡、手指溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、全盲、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血症、休克、镰刀形红细胞贫血病、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、血管或心脏外科手术或器官移植后并发症、环孢子菌素并发症，以及治疗和预防糖尿病并发症的药物的应用。
18.权利要求1至12中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的病症，并且治疗中需要复合的ETA和ETB阻断作用的药物的应用。
19.权利要求1至12中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的病症，并且治疗中需要选择性的ETA阻断作用的药物的应用。
20.权利要求1至12中任一项的化合物作为治疗与内皮素作用有关的病症，并且治疗中需要选择性的ETB阻断作用的药物的应用。
21.权利要求1至12中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗与内皮素作用有关的病症的药物组合物。
22.权利要求1至12中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗与内皮素作用有关的循环系统病症的药物组合物。
23.权利要求1至12中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗与内皮素作用有关的炎症的药物组合物。
24.权利要求1至12中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗与内皮素作用有关的增生性病症的药物组合物。
25.权利要求1至12中任一项的一个或多个化合物作为活性组分用于制备治疗高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、大脑局部缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、门静脉高血压、肺动脉高血压、动脉硬化症，和预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、肺纤维化、结缔组织疾病、胃和十二指肠溃疡、手指溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、全盲、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血症、休克、镰刀形红细胞贫血病、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼，以及治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏外科手术或器官移植后并发症和环孢子菌素并发症的药物组合物。
26.权利要求1至12中任一项的一个或多个化合物作为活性组分，与一种或多种在治疗高血压、冠心病、心机能不全、肾和心肌缺血、肾衰竭、大脑局部缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下出血、雷诺氏综合征、门静脉高血压、肺动脉高血压、动脉硬化症和预防气囊或扩张方法血管重建术后的再狭窄、炎症、肺纤维化、结缔组织疾病、胃和十二指肠溃疡、手指溃疡、癌症、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、全盲、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏阴性败血症、休克、镰刀形红细胞贫血病、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼以及治疗和预防糖尿病并发症、血管或心脏外科手术或器官移植后并发症、和环孢子菌素并发症有疗效的其它物质协同应用。
27.用于治疗与内皮素作用有关的病症，且含有权利要求1至12中任一项的一个或多个化合物作为活性组分的药物组合物的制备步骤包括：按已知方式将一个或多个活性组分与药用许可的赋形剂混合。
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