JP3087968B2 - アリールエテンスルホンアミド誘導体及びその医薬組成物 - Google Patents

アリールエテンスルホンアミド誘導体及びその医薬組成物

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JP3087968B2
JP3087968B2 JP09522664A JP52266497A JP3087968B2 JP 3087968 B2 JP3087968 B2 JP 3087968B2 JP 09522664 A JP09522664 A JP 09522664A JP 52266497 A JP52266497 A JP 52266497A JP 3087968 B2 JP3087968 B2 JP 3087968B2
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純一 風見
晋 四月朔日
竜二 都築
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は，医薬，特にエンドセリン受容体に対して高
い親和性を有する新規なアリールエテンスルホンアミド
誘導体、その製薬学的に許容される塩、及びそれらを有
効成分として含有する医薬組成物、殊にエンドセリン受
容体拮抗剤に関する。
背景技術 エンドセリンは、アミノ酸21個よりなる内因性の生理
活性ペプチドであり、そのエンドセリンには、アミノ酸
配列が若干異なるET−１、ET−２、ET−３の３種のイソ
ペプチドの存在が知られている。
エンドセリンは、標的細胞膜上のエンドセリン受容体
と結合することにより、その生理作用を発現する。エン
ドセリン受容体としては、現在までに少なくとも２種の
サブタイプが存在することが判明しており、これらサブ
タイプは、それぞれETA及びETB受容体と命名されてい
る。これらの受容体は、エンドセリンとの親和性におい
て違いがある。ETA受容体がET−３よりもET−１、ET−
２に高い親和性を有するのに対し、ETB受容体は３種の
エンドセリンに同程度の親和性を有する。
エンドセリン及びエンドセリン受容体は、種々の臓器
の種々の細胞においてそれぞれ産生あるいは発現されて
おり、それらに起因する様々な生理作用が知られてい
る。例えば、血管では、血管内皮細胞において産生、分
泌されたET−１が、近傍に存在する血管平滑筋細胞上の
ETA受容体と結合子、血管を強力かつ持続的に収縮させ
る。一方、血管内皮細胞自身はETB受容体を発現してお
り、これにET−１が結合すると一酸化窒素（NO）が生成
遊離される。一酸化窒素は血管平滑筋を弛緩させる作用
を有する。実際、実験的にラットにET−１を静脈内投与
すると、一過性の降圧の後、持続的な昇圧が観察され
る。
上記の血管における生理作用からわかるように、エン
ドセリン、特にET−１は非常に強力かつ持続的な血管収
縮性生理活性ペプチドとしての一面をもち、それゆえ発
見当初より疾病、特に心血管系疾患との関わりが議論さ
れてきた。
今日では、心血管系疾患に限らず他の多くの疾患にお
いてエンドセリン、なかでもET−１の過剰分泌（具体的
には局部的あるいは組織、循環血液中のET−１濃度の上
昇）が関与している可能性が指摘されている。例えば本
態性高血圧、肺性高血圧、エリスロポエチン誘発高血
圧、サイクロスポリンＡ誘発高血圧、気管支喘息、急性
腎不全、慢性腎不全、糸球体腎炎、サイクロスポリン誘
発腎不全、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性心不全、
主としてくも膜下出血後の脳血管れん縮、脳虚血障害、
尿失禁、良性前立腺肥大、動脈硬化、トイノー症候群、
糖尿病性末梢循環障害、糖尿病性腎症、子癇前症、早
産、消化性かいよう、肝不全、リウマチ、PTCA後の再狭
窄、慢性呼吸不全、慢性閉塞性肺疾患、肺性心、急性呼
吸不全、肺水腫、阻血性肝障害、成人呼吸促迫症候群、
間質性肺炎、肺繊維症、縁内障、変形性関節症、慢性関
節リウマチ、肝硬変、炎症性腸疾患（IBD）、癌等の疾
患と関連することが報告されている（G.M.RUBANYI,M.A.
POLOKOFF,Pharmacological Revies,Vol.46,No.3,325（1
994）；最新医学49巻、３号、335（1994）;Kidney Inte
rnational,37,1487−1491,1990;Lancet,339,381−385,1
992）;Cell Mol.Neurobiol.,13,15−23,1993）;J.Clin.
Endocrinol.Metab.,76,378−383,1993;J.Clin.Pathol.,
48（６）,519−524,1995;Chest,104（２）,476−480,19
93;Am.J.Med.,99（３）,255−260,1995;Hepatology,16,
95−99,1992等）。
従って、エンドセリン受容体と結合することにより、
ET−１とエンドセリン受容体との結合を阻害する薬剤、
すなわちエンドセリン受容体拮抗剤は、上記のような疾
患に対する有効な予防薬、治療薬となり得る。
このようなエンドセリン受容体拮抗剤としては、一連
のベンゼンスルホンアミド誘導体が特開平５−155864
号、特開平５−222003号、特開平６−211810号、特開平
７−17972号に開示されている。特に、下記式で示され
る特開平５−222003号の実施例67に記載の化合物、 （一般名BOSENTAN）については、病態モデル動物での有
効性、経口吸収性が報告されている（J.Pharmacol.Exp.
Ther.,270（１）,228−235,1994;Hypertension,224,183
−188,1994;Clin.Pharmacol.Ther.,60,124−137,199
6）。
発明の開示 本発明は、より優れたエンドセリン受容体拮抗作用を
有する新規化合物の提供を目的とする。
本発明の発明者らは、エンドセリン受容体に対し高い
親和性を有する化合物についてスクリーニングを進めて
きた結果、ピリミジン環のスルホンアミドにアリールエ
テン基が置換した点で、従来の化合物と構造を異にす
る、新規なアリールエテンスルホンアミド誘導体が、エ
ンドセリン受容体、特にETA受容体に高い親和性を有
し、強力に拮抗することを見出し本発明を完成するに至
った。
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規な
アリールエテンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的
に許容される塩に関する。
（式中の記号は以下の意味を表す。
Ar:置換されていてもよいアリール基又は置換されて
いてもよい５乃至６員ヘテロアリール基； X:酸素原子、硫黄原子又は式−NH−で示される基； Y:酸素原子又は硫黄原子； R1:水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていても
よいアリール基又は置換されていてもよい５乃至６員ヘ
テロアリール基； R2:水酸基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、
ハロゲン原子、カルボキシル基及び低級アルコキシカル
ボニル基からなる群より選択される１乃至３個の基でそ
れぞれ置換されていてもよい、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基又は低級アルキニル基； R3:ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルカンス
ルホニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基及びカルバモイル基からなる群より選択された１乃
至４個の基で置換されていてもよいフェニル基； R4及びR5:同一若しくは異なって、水素原子又は低級
アルキル基。
以下同様。） 本発明において好ましい化合物としては、上記一般式
（Ｉ）において、Arが、低級アルキル基（該低級アルキ
ル基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルボキシル
基、アミノ基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルアミ
ノ基からなる群より選択される１乃至４個の置換基で置
換されていてもよい）、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級
アルキルアミノ基、水酸基及びC1-3アルキレンジオキシ
基からなる群より選択される１乃至５個の置換基で置換
されていてもよいアリール基；又は、低級アルキル基
（該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アルコキシ
基、カルボキシル基、アミノ基及びモノ−若しくはジ−
低級アルキルアミノ基からなる群より選択される１乃至
４個の置換基で置換されていてもよい）、低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基及びモノ
−若しくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群より選
択される１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５
乃至６員ヘテロアリール基であり、R1が、水素原子；ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基；シ
クロアルキル基；低級アルキル基（該低級アルキル基は
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、カルボキシル基、ア
ミノ基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基か
らなる群より選択される１乃至４個の置換基で置換され
ていてもよい）、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級アル
キルアミノ基、水酸基及びC1-3アルキレンジオキシ基か
らなる群より選択される１乃至５個の置換基で置換され
ていてもよいアリール基；又は、低級アルキル基（該低
級アルキル基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、カル
ボキシル基、アミノ基及びモノ−若しくはジ−低級アル
キルアミノ基からなる群より選択される１乃至４個の置
換基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基及びモノ−若しく
はジ−低級アルキルアミノ基からなる群より選択される
１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員
ヘテロアリール基であるアリールエテンスルホンアミド
誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
更に好ましい化合物としては、上記一般式（Ｉ）にお
いて、 （１）Arがハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシ
アノ基からなる群より選択される１乃至５個の置換基で
置換されていてもよいアリール基；又は、低級アルキル
基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される１乃
至４個の置換基で置換されていてもよい５乃至６員ヘテ
ロアリール基であり、 Ｘが、酸素原子又は式−NH−で示される基であり、 Ｙが、酸素原子であり、 R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キル基；シクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されて
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基及びC1-3アルキレンジオキシ基
から選択される１乃至５個の置換基で置換されていても
よいアリール基；又は、ハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、ニ
トロ基及びシアノ基から選択される１乃至４個の置換基
で置換されていてもよい５乃至６員ヘテロアリール基で
あり、 R3が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシ
ル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選
択された１乃至４個の基で置換されていてもよいフェニ
ル基であるアリールエテンスルホンアミド誘導体又はそ
の製薬学的に許容される塩、 （２）Arが、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からな
る群より選択される１乃至５個の置換基で置換されてい
てもよいフェニル基；ナフチル基；又は５乃至６員ヘテ
ロアリール基であり、 R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キル基；シクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されて
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
基及びC1-3アルキレンジオキシ基からなる群より選択さ
れる１乃至５個の置換基で置換されていてもよいフェニ
ル基；又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択され
る１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５乃至６
員ヘテロアリール基であり、 R2が、水酸基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基
及びハロゲン原子からなる群より選択された１乃至３個
の基で置換されていてもよい低級アルキル基、又は低級
アルキニル基であり、 R3が、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級ア
ルコキシカルボニル基からなる群より選択された１乃至
４個の基で置換されていてもよいフェニル基であるアリ
ールエテンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許
容される塩、 （３）Arが低級アルキル基で置換されていてもよいフェ
ニル基又はチエニル基であり、 Ｘが、酸素原子であり、 R1が、低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよい５乃
至６員ヘテロアリール基であり、 R2が、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択さ
れた１乃至３個の基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基又は低級アルキニル基であり、 R3が、低級アルコキシ基で置換されたフェニル基であ
るアリールエテンスルホンアミド誘導体又はその製薬学
的に許容される塩、 （４）Arが、フェニル基又はチエニル基であり、 R1が、ピリミジニル基であり、 R2が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キル基であり、 R3が、低級アルコキシ基で置換されたフェニル基であ
り、 R4が、水素原子又は低級アルキル基であり、かつ R5が、水素原子であるアリールエテンスルホンアミド
誘導体又はその製薬学的に許容される塩、又は、 （５）Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−フルオロエトキシ）−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−
ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−プロピニルオキシ）−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−
ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
−１−メチル−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
−１−エチル−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
−２−（２−チエニル）エテンスルホンアミド、及びこ
れらの塩からなる群より選択される化合物であるアリー
ルエテンスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容
される塩である。
更に本発明は、アリールエテンスルホンアミド誘導体
又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容
される担体を含んでなる医薬組成物、中でも、エンドセ
リン受容体拮抗剤に関する。特には、本態性高血圧、肺
性高血圧、エリスロポエチン誘発高血圧、サイクロスポ
リンＡ誘発高血圧、気管支喘息、急性腎不全、慢性腎不
全、糸球体腎炎、サイクロスポリン誘発腎不全、急性心
筋梗塞、不安定狭心症、慢性心不全、主としてくも膜下
出血後の脳血管れん縮、脳虚血障害、尿失禁、良性前立
腺肥大、動脈硬化、レイノー症候群、糖尿病性末梢循環
障害、糖尿病性腎症、子癇前症、早産、消化性かいよ
う、肝不全、リウマチ、PTCA後の再狭窄、慢性呼吸不
全、慢性閉塞性肺疾患、肺性心、急性呼吸不全、肺水
腫、阻血性肝障害、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、
肺繊維症、縁内障、変形性関節症、慢性関節リウマチ、
肝硬変、炎症性腸疾患、癌等のエンドセリン受容体の関
与する疾患の予防又は治療剤に関する。
以下、本発明化合物（Ｉ）につき詳細に説明する。
本明細書の一般式の基の定義において「低級」とは、
特に断らない限り、炭素数１乃至６個を有する直鎖又は
分岐状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル基」としては例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−
ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル
基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、
1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3
−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジ
メチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチ
ル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチ
ルプロピル基、１−エチル−メチルプロピル基、１−エ
チル−２−メチルプロピル基が挙げられる。中でも炭素
数１乃至４個のものが好ましく、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基が特に好ましい。
「低級アルケニル基」は炭素数が２乃至６個の直鎖又
は分岐状のアルケニル基であり、具体的にはビニル基、
アリル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、１
−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−
メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−
メチル−１−プロペニル基、１−メチルアリル基、１−
ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、
４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−
メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル
基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブ
テニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−メチル−
１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メ
チル−３−ブテニル基、1,1−ジメチルアリル基、1,2−
ジメチル−１−プロペニル基、1,2−ジメチル−２−プ
ロペニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチ
ル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセ
ニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘ
キセニル基、1,1−ジメチル−１−ブテニル基、1,1−ジ
メチル−２−ブテニル基、1,1−ジメチル−３−ブテニ
ル基、3,3−ジメチル−１−ブテニル基、１−メチル−
１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１
−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテ
ニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−
２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基等が
挙げられ、中でも炭素数３乃至４個のアルケニル基が好
ましい。
「低級アルキニル基」は、炭素数が２乃至６個の直鎖
又は分岐状のアルキニル基であって、エチニル基、１−
プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２
−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロ
ピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−
ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル−１−ブ
チニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−メチル−
２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、1,1−
ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−
ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、
５−ヘキシニル基等が挙げられ、中でも炭素数３乃至４
個のアルキニル基が好ましい。
「置換されていてもよいアリール基」の「アリール
基」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数６
乃至14個のアリール基が好ましく、具体的には、フェニ
ル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フェ
ナントリル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基、
ナフチル基である。
これらの基は任意の１以上の置換基、好ましくは１乃
至５個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換
基としては、アリール基の置換基として通常用いられる
置換基であればいずれでもよいが、好ましくは、低級ア
ルキル基（該低級アルキル基はハロゲン原子、低級アル
コキシ基、カルボキシル基、アミノ基及びモノ−若しく
はジ−低級アルキルアミノ基からなる群より選択される
１乃至４個の置換基で置換されていてもよい）、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、
モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、水酸基、C
1-3アルキレンジオキシ基等が挙げられる。
「置換されていてもよい５乃至６員ヘテロアリール
基」の「５乃至６員ヘテロアリール基」としては，窒素
原子，硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子
を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール基
であり、具体的には，フリル基，エチニル基，ピロリル
基，イミダゾリル基，ピラゾリル基，チアゾリル基，イ
ソチアゾリル基，オキサゾリル基，イソキサゾリル基，
トリアゾリル基，オキサジアゾリル基、チアジアゾリル
基、テトラゾリル基，ピリジル基，ピリミジニル基，ピ
リダジニル基，ピラジニル基等が挙げられる。
本発明中、Ar基における「置換されていてもよい５乃
至６員ヘテロアリール基」として好ましい基としては、
フリル基，エチニル基，ピロリル基，イミダゾリル基，
チアゾリル基，イソチアゾリル基，オキサゾリル基，イ
ソキサゾリル基等が挙げら、特に好ましくは、フリル
基，チエニル基である。また、R1基における好ましい基
としては、フリル基，チエニル基，チアゾリル基、ピリ
ジル基，ピリミジニル基であり、特に好ましくはピリミ
ジニル基である。
これらの基は任意の１以上の置換基、好ましくは１乃
至４個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換
基としては、ヘテロアリール基の置換基として通常用い
られる置換基であればいずれでもよいが、好ましくは、
低級アルキル基（該低級アルキル基はハロゲン原子、低
級アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基及びモノ−
若しくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群より選択
される１乃至４個の置換基で置換されていてもよい）、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミ
ノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基等が挙
げられる。
「シクロアルキル基」としては、炭素数３乃至８個を
有するシクロアルキル基が好適であり、具体的にはシク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基
等であり、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−
ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）基、イソ
ペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、ネオペン
チルオキシ基、２−メチルブトキシ基、1,2−ジメチル
プロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキ
シ基等が挙げられ、中でも炭素数１乃至４個のものが好
ましく、メトキシ基、エトキシ基が特に好ましい。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。好ましくは、フ
ッ素原子、塩素原子である。
「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基」において、ハロゲン原子で置換された低級アルキル
基としては、低級アルキル基の任意の水素原子が前記ハ
ロゲン原子で１以上置換された基であり、好ましくは１
乃至４個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基で
あり、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチ
ル基、アイオドメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオ
ロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、
トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フル
オロエチル基、２−ブロモエチル基、２−アイオドエチ
ル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2−ジフルオロエチル
基、2,2−ジブロモエチル基、2,2,2−トリクロロエチル
基、2,2,2−トリフルオロエチル基、１−クロロエチル
基、１−フルオロエチル基、１−ブロモエチル基、１−
アイオドエチル基、1,2−ジクロロエチル基、1,2−ジフ
ルオロエチル基、1,1−ジブロモエチル基、1,2,2−トリ
クロロエチル基、1,2,2−トリフルオロエチル基、１−
ブロモ−２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、
３−フルオロプロピル基、3,3−ジクロロプロピル基、
3,3−ジフルオロプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロ
ピル基、４−クロロブチル基、５−フルオロペンチル基
等が挙げられる。中でも、塩素原子又はフッ素原子で、
１乃至３個置換された炭素数１乃至３の低級アルキル基
が好ましく、特にはトリフルオロメチル基である。
「低級アルコキシカルボニル基」としては、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカル
ボニル基、イソブトキシカルボニル基、ses−ブトキシ
カルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチル
オキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル
基、ネオペンチルオキシカルボニル基、tert−ペンチル
オキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等炭
素数１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルコールと、カル
ボキシ基とでエステル形成された基が挙げられ、中でも
炭素数１乃至４個のものが好ましく、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基が特に好ましい。
「低級アルキルチオ基」としては、メルカプト基の水
素原子が前記「低級アルキル基」で置換された基が挙げ
られ、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロ
ピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソ
ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、
ヘキシルチオ基等が挙げられ、中でも炭素数１乃至４個
のアルキルチオ基が好ましく、メチルチオ基、エチルチ
オ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基の炭素数１
乃至３個のアルキルチオ基が特に好ましい。
「低級アルキルスルフィニル基」としては、メチルス
ルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフ
ィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフ
ィニル基、イソブチルスルフィニル基、ペンチルスルフ
ィニル基、イソペンチルスルフィニル基、ヘキシルスル
フィニル基、イソヘキシルスルフィニル基等が挙げら
れ、中でも炭素数１乃至４個のアルキルスルフィニル基
が好ましく、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニ
ル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィ
ニル基の炭素数１乃至３個のアルキルスルフィニル基が
特に好ましい。
「低級アルカンスルホニル基」としては、メタンスル
ホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル
基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、
イソブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、イソ
ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、イソヘ
キサンスルホニル基等が挙げられ、中でも炭素数１乃至
４個のアルキルスルホニル基が好ましく、メタンスルホ
ニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、
イソプロパンスルホニル基の炭素数１乃至３個のアルカ
ンスルホニル基が好ましい。
「モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基」として
は、前記アルキル基により水素原子が１乃至２個置換さ
れたアミノ基である。ジ−低級アルキルアミノ基のと
き，二つのアルキル基は同一でもよければ，異なってい
てもよい。モノ−低級アルキルアミノ基としては，例え
ば，メチルアミノ基，エチルアミノ基，プロピルアミノ
基，イソプロピルアミノ基，ブチルアミノ基，イソブチ
ルアミノ基,sec−ブチルアミノ基,tert−ブチルアミノ
基，ペンチルアミノ基等が挙げられる。ジ−低級アルキ
ルアミノ基としては，例えば，ジメチルアミノ基，ジエ
チルアミノ基，ジプロピルアミノ基，メチルエチルアミ
ノ基，メチルプロピルアミノ基，メチルイソプロピルア
ミノ基，メチルブチルアミノ基，メチルイソブチルアミ
ノ基，エチルプロピルアミノ基，エチルイソプロピルア
ミノ基等が挙げられる。
「C1-3アルキレンジオキシ基」としては、具体的に
は、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピ
レンジオキシ基である。
本発明化合物は二重結合に基づく、シス−トランス
（又は（Ｅ）体，（Ｚ）体）の幾何異性体が存在する。
本発明にはこれらの分離されたもの（（Ｅ）体若しくは
（Ｚ）体）あるいは混合物が包含される。本発明化合物
中、基R4と基R5がトランス配置を有するものが特に好ま
しい。
上記以外にも置換基の種類によっては、幾何異性体や
互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれら
の異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含され
る。
また、本発明化合物は，不斉炭素原子を有する場合が
あり，これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学異性体が
存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単
離されたものを全て包含する。
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類に
よっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩と
しては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マ
ロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸
との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミ
ン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニ
チン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられ
る。
さらに，本発明は，本発明化合物（Ｉ）及びその塩の
各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含す
る。
（製造法） 本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は，そ
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し，種々の公知の合成法を適用して製造することができ
る。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原
料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に
当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造
技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて
保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。こ
のような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基
等を挙げることができ、それらの保護基としては例えば
グリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、［Protecti
ve Groups in Organic Synthesis」、第２版に記載の保
護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適
宜用いればよい。
以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明す
る。
（式中、Ｚはハロゲン原子、有機スルホン酸残基等の脱
離基を、Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子を意味す
る。以下同様。） スルホン酸残基としては、メタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基等のアルカンスルホニル
オキシ基等のアルカンスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基（特に
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）等の芳香族スルホニ
ルオキシ基等が挙げられる。
アルカリ金属原子としてはナトリウム、カリウム等が
挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）は、一般式（II）で示される適当
な脱離基を有する化合物と一般式（III）で示されるア
ルコール、チオール、アミン又はアルカリ金属置換体と
を反応させ、エーテル化、Ｎ−アルキル化することによ
り得られる。
本反応は、化合物（II）とその反応対応量の化合物
（III）とをベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒ
ドロフラン（THF）、エーテル、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド、塩化メ
チレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム等の反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒で所望により
ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピリコン、ルチ
ジン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基の存在下、
反応によっては冷却下、あるいは室温乃至加温下実施す
るのが有利である。
本発明化合物（Ｉ）は、一般式（IV）で示されるヒド
ロキシ基若しくはメルカプト基又はそのアルカリ金属置
換体と、適当な脱離基を有する化合物（Ｖ）とを反応さ
せることにより得られる。
反応は、第１製法と同様にして行われる。
本発明化合物（Ｉ）は、一般式（VI）で示されるメタ
ンスルホン酸誘導体とベンズアルデヒド誘導体（VII）
とを反応させ、一般式（VIII）で示されるアルコール体
を得（第一工程）、得られたアルコール体（VIII）を脱
水反応させることにより得られる。
第一工程は、メタンスルホン酸誘導体（VI）とその反
応対応量のベンズアルデヒド誘導体（VII）とをジエチ
ルエーテル、THF、DMF、ベンゼン等の反応に不活性な溶
媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、N,N,N′,N′，−テトラメチ
ルエチレンジアミン等の塩基存在下、−60℃乃至加温下
実施するのが有利である。
第二工程は、アルコール体（VIII）をベンゼン、塩化
メチレン等の反応に不活性な溶媒中室温乃至加温下実施
するのが有利である。
所望により、ピリミジニウム ｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸、メシルクロライド−トリエチルアミン等の脱
水剤を添加してもよい。
以下、代表的な原料化合物の製造法を詳述する。
第１製法における原料化合物（II）はジハロゲン化ピ
リミジン（IX）にアリールエテンスルホンアミド（Ｘ）
又はその塩を反応させることにより得られる。ジハロゲ
ン化ピリミジン（IX）は、特開平５−222003号に記載の
方法、又はそれに準じた方法にて製造される。また、ア
リールエテンスルホンアミドの塩（Ｘ）は、遊離のスル
ホンアミドを適当な無機塩基と反応させて製造する。
第２製法の原料化合物である化合物（IV）は、一般式
（II）で示されるハロゲン化物と水硫化ナトリウム等の
硫化剤、水酸化ナトリウム等の水酸化物又はアンモニア
等のアミノ化剤とを反応させることにより得られる。
上記式中、Ｘが硫黄原子である化合物は、硫化反応に
より得られる。
ハロゲン化物（II）とその反応対応量の硫化水素、水
硫化ナトリウム等の硫化剤とをトルエン、ベンゼン、ク
ロロホルム、THF、DMF等の反応に不活性な溶媒中室温乃
至加温下で実施するのが有利である。
第３製法における原料化合物（VI）は、化合物（IX）
とメタンスルホンアミド誘導体（XI）とを反応させ（第
一工程）、得られた化合物（XII）と化合物（III）とを
反応させ（第二工程）得られる。
第一工程は、Ａ製法と同様な条件により実施するのが
有利である。
第二工程は、第１製法と同様な条件により実施するの
が有利である。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合
物、その塩あるいは水和物等各種の溶媒和物として単離
され、精製される。塩は通常の造塩反応に付すことによ
り製造することができる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再
結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用
して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常
法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的なラ
セミ分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー
等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学
活性な原料化合物より合成することもできる。
産業上の利用可能性 本発明化合物はエンドセリン受容体に対して親和性を
有し、特に、エンドセリン受容体のサブタイプであるET
A受容体に対して高い親和性を示す。従って、本発明化
合物はエンドセリンの受容体への結合を競合的に阻害す
る作用を有し、心血管系疾患を初めとする、エンドセリ
ンが関与する種々の疾患の処置に用いることができる。
このような疾患としては例えば、本能性高血圧、肺性高
血圧、エリスロポエチン誘発高血圧、サイクロスポリン
Ａ誘発高血圧、気管支喘息、急性腎不全、慢性腎不全、
糸球体腎炎、サイクロスポリン誘発腎不全、急性心筋梗
塞、不安定狭心症、慢性心不全、主としてくも膜下出血
後の脳血管れん縮、脳虚血障害、尿失禁、良性前立腺肥
大、動脈硬化、レイノー症候群、糖尿病性末梢循環障
害、糖尿病性腎症、子癇前症、早産、消化性かいよう、
肝不全、リウマチ、PTCA後の再狭窄、慢性呼吸不全、慢
性閉塞性肺疾患、肺性心、急性呼吸不全、肺水腫、阻血
性肝障害、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維
症、縁内障、変形性関節症、慢性関節リウマチ、肝硬
変、炎症性腸疾患、癌等を挙げることができる。
また、本発明化合物は経口吸収性に優れ、更に持続性
も良好である。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認さ
れた。
（１）エンドセリン（ET−１）とヒトETA受容体の結合
抑制試験 （実施方法） ヒト肺のmRNAよりRT−PCR法によりヒトETA受容体のcD
NAを取得し、発現用ベクターpEF−BOSに導入してプラス
ミドを作成した。作成したプラスミドをDEAE−dextran
とともにCOS−１細胞（アフリカミドリザルの腎細胞由
来の細胞株）培養液中に添加し、COS−１細胞中にヒトE
TAのCDNAをトランスフェクトした。さらに通常のDMEM
（10％FBS含有）にて３日間培養した後、COS−１細胞を
回収し、低張緩衝液（Tris−HCl、10mM;EDTA、5mM;pH7.
4）に懸濁し、ポリトロンで細胞を破砕した。細胞破砕
した懸濁液を、超遠心分離し（100,000G、30min.、４
℃）、沈さ（細胞膜分画）をTris緩衝液（Tris−HCl、5
0mM;MgCl2、10mM;pH7.4）に再懸濁後、懸濁液を−80℃
（タンパク質量、約1mg/ml）にて凍結保存した。
受容体結合実験の際には、凍結した細胞膜標本を融解
し、試験緩衝液（Tris−HCI、50mM;MgCl2、10mM;ウシ血
清アルブミン、0.01％;pH7.4）に再び懸濁させた。膜タ
ンパク量として1.25μｇ含む膜懸濁液200μｌと、異な
る濃度の試験化合物を含有する試験緩衝液25μｌ及び［
125I］ET−１（比活性2,200Ci/mM、最終濃度25μＭ）25
μｌを共に25℃で３時間インキュベートした後、Brande
lセルハーベスターを用いガラス繊維フィルターにて濾
過した。ガラス繊維フィルター上の放射活性測定は、ガ
ンマカウンター（計数効率81％）により行った。また、
非特異的結合は0.1μＭのET−１を含有する試験緩衝液
を用いることにより求めた。試験化合物の［125I］ET−
１結合抑制活性は、特異的結合の50％を抑制するのに必
要な濃度（IC50）として算出した。
（結果） 本発明化合物はヒトETA受容体に対するET−１の結合
を強力に抑制した。その結果を下表に示す。
（２）ラット大動脈リング標本におけるET−１誘発収縮
の抑制試験 （実施法法） 体重300〜350gの雄性Wistarラットの胸部大動脈から
長さ2mmのリング標本を作成した。リングの内腔を脱脂
綿にて軽く擦ることにより、内皮を除去した。各リング
標本は、95％CO2、５％O2にて通気したKrebs−Henselei
t溶液10mlを満たしたマグヌス槽中に静止張力1gにて懸
垂した。リング標本の発生張力は等尺性に記録した。試
験化合物とともに10分間インキュベートした後、ET−１
を累積的にマグヌス槽内に添加した。試験化合物のET−
１受容体拮抗活性は種々の濃度の試験化合物によるET−
１の濃度作用曲線の右方移動の幅（用量比）から、ET−
１の濃度作用曲線を右方に２倍移動させるのに必要な試
験化合物の濃度（pA2）として算出した。
（結果） 本発明化合物は、ラット大動脈リング標本におけるET
−１誘発収縮を強化に抑制した。
（３）骨髄破壊ラットのbig ET−１昇圧に対する抑制
試験 （実施方法） 体重250〜350gの雄性Wistarラットをペントバルビタ
ールナトリウム（60mg/kg腹腔内投与）により麻酔し、
人工呼吸のためのカニューレを気管に挿管した。スチー
ル製の棒を脊髄に挿入することで脊髄破壊した後、ラッ
トを人工呼吸器に接続した。全身性の動脈血圧を測定す
るためのカテーテルを頚動脈に挿入し、big ET−１を
投与するためのカテーテルを大腿動脈に挿入した。試験
化合物を0.1〜10mg/kgの用量で経口投与した後30分に脊
髄破壊し、big ET−１を0.1〜3.2nmol/kgの用量で累積
的に静脈内投与した。試験化合物の活性は、big ET−
１昇圧の用量作用曲線を右方へ２倍移動させる用量（DR
2値）で評価した。
（結果） 本発明化合物は経口投与において、脊髄破壊ラットの
big ET−１昇圧に対して、優れた抑制活性を示した。
この結果を下表に示す。
（４）覚醒ラットのbig ET−１昇圧に対する抑制試験 体重250〜350gの雄性Wistarラットをペントバルビタ
ールナトリウム（60mg/kg腹腔内投与）により麻酔し
た。全身性の動脈血圧を測定するためのカテーテルを頚
動脈に挿入し、big ET−１を投与するためのカテーテ
ルを頚静脈に挿入した。手術２乃至３日後に実験を行っ
た。覚醒下のラットにbig ET−１を0.5nmol/kgの用量
で１時間毎に静脈内投与した。３回目のbig ET−１の
投与後30分に、試験化合物を0.3〜3mg/kgの用量で経口
投与した。試験化合物の活性はbig ET−１昇圧の抑制
で評価した。
（結果） 試験の結果、本発明化合物は、覚醒ラットのbig ET
−１昇圧に対して、優れた抑制活性を示した。
本発明化合物（Ｉ）又はその塩と製薬学的に許容され
る担体を含んでなる医薬組成物は，一般式（Ｉ）で示さ
れた化合物又はその塩の１種又は２種以上と、通常製剤
化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤，その他添加剤を
用いて、通常使用されている方法によって調製すること
ができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散
剤，液剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射
剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態であ
ってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては，
錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組
成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性物質が，少
なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニ
トール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微
結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクトースのよ
うな安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必
要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロ
ース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで
被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される
乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等
を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精
製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味
剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は
非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有する。水性の溶
液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食
塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，
例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコー
ル，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなア
ルコール類，ポリソルベート80（商品名）等がある。こ
のような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分
散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤
（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，
使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は，体重当たり約
0.001から30mg/kg、好ましくは0.1〜5mg/kgが適当であ
り，これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与す
る。静脈投与される場合は、１日の投与量は，体重当た
り約0.001から30mg/kgが適当で、１日１回乃至複数に分
けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して
個々の場合に応じて適宜決定される。
発明を実施するための最良の形態 以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。
本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定される
ものではない。なお，実施例において使用される原料化
合物の製造法を参考例として説明する。
参考例 １ ２−フェニルエテンスルホンアミド1.00gのジメチル
ホルムアミド10ml溶液に氷冷下480mgの水素化ナトリウ
ム（60％）を加え、室温で15分間撹拌した。この反応液
に撹拌しながら4,6−ジクロロ−５−（２−メトキシフ
ェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）ピリミジン1.91
gを加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、1N
塩酸と氷の混合物にあけた。生成した結晶を濾取し、熱
エタノール中で粉砕した。放冷後結晶を濾取し1.91gの
Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
フェニルエテンスルホンアミドを得た。
参考例２ 参考例１と同様にして、Ｎ−［６−クロロ−５−（２
−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−
４−ピリミジニル］−２−（３−メチルフェニル）エテ
ンスルホンアミドを得た。
参考例３ 参考例１と同様にＮ−［６−クロロ−５−（４−メト
キシカルボニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（２
−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニル
エテンスルホンアミドを得た。
上記化合物の原料4,6−ジクロロ−５−（４−メトキ
シカルボニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（２−
ピリミジニル）ピリミジンは以下の様に合成した。
4,6−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシカルボニル
−２−プロピルフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）ピリミジン3.00gにオキシ塩化リン10mlとコリジン
1.2mlを加え、４時間加熱還流下撹拌した。反応液を氷
水に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、
飽和塩化ナトリウム水で洗った後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、瀘過した。瀘液を減圧濃縮し、残渣の結晶を
エーテル中粉砕し、瀘取し、1.76gの4,6−ジクロロ−５
−（４−メトキシカルボニル−２−プロピルフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）ピリミジンを得た。
参考例１と同様にして、以下の参考例化合物を合成し
た。
参考例４ Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル］−２−フ
ェニルエテンスルホンアミド 参考例５ Ｎ−［６−クロロ−２−シクロプロピル−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］−２−フェニ
ルエテンスルホンアミド 参考例６ Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−フェニル−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテ
ンスルホンアミド 参考例７ Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例８ Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（３−ニトロフェニル）−４−ピリミジニル］−２
−フェニルエテンスルホンアミド 参考例９ Ｎ−［６−クロロ−２−（3,5−ジメトキシフェノニ
ル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジ
ニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例10 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（３−メトキシフェニル）−４−ピリミジニル］−
２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例11 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−４−ピリミ
ジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例12 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−４−ピリミジ
ニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例13 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリジル）−４−ピリミジニル］−２−フェ
ニルエテンスルホンアミド 参考例14 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−２−フェ
ニルエテンスルホンアミド 参考例15 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（３−ピリジル）−４−ピリミジニル］−２−フェ
ニルエテンスルホンアミド 参考例16 Ｎ−［６−クロロ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）
−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニ
ル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例17 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−４−
ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例18 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−チエニル）−４−ピリミジニル］−２−フェ
ニルエテンスルホンアミド 参考例19 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（３−チエニル）−４−ピリミジニル］−２−フェ
ニルエテンスルホンアミド 参考例20 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−メチル−４−チアゾリル）−４−ピリミジニ
ル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例21 Ｎ−［６−クロロ−２−（３−フリル）−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］−２−フェニ
ルエテンスルホンアミド 参考例22 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−１−
メチル−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例23 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−１−
エチル−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例24 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（４−メチルフェニル）エテンスルホンアミド 参考例25 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（４−tert−ブチルフェニル）エテンスルホンアミド 参考例26 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（４−クロロフェニル）エテンスルホンアミド 参考例27 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（２−チエニル）エテンスルホンアミド 参考例28 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（４−トリフルオロフェニル）エテンスルホンアミデー
ト 参考例29 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（４−メトキシフェニル）エテンスルホンアミド 参考例30 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（２−ナフチル）エテンスルホンアミド 参考例31 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（１−ナフチル）エテンスルホンアミド 参考例32 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（２−クロロフェニル）エテンスルホンアミド 参考例33 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（４−メトキシカルボニルフェニル）エテンスルホンア
ミド 参考例34 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（３−チエニル）エテンスルホンアミド 参考例35 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（３−クロロフェニル）エテンスルホンアミド 参考例36 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
フェニル−１−プロピルエテンスルホンアミド 参考例37 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
メチル−２−フェニルエテンスルホンアミド 参考例38 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（２−メチルフェニル）エテンスルホンアミド 参考例39 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
（2,4,6−トリメチルフェニル）エテンスルホンアミド 実施例１ エチレングリコール5.6mlに230mgのナトリウムを溶解
し、氷冷下撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４
−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド
495mgを加えた。反応混合物を80度で３時間撹拌した
後、1N塩酸と氷の混合物にあけた。。析出した結晶を瀘
取し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール＝20:1）で精製し、50
0mgのＮ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホ
ンアミドを得た。
得られたスルホンアミド誘導体104mgのメタノール溶
液に0.1NKOHエタノール溶液2mlを加え減圧下濃縮した。
生成した固体をエーテル中粉砕後、瀘取し84mgのポタシ
ウム Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホ
ンアミデイトを得た。
実施例２ メタノール10mlに181mgのナトリウムを溶解し、室温
下撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミ
ジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド400mgを
加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、1N塩酸
と氷の混合物にあけた。。析出した結晶を瀘取し、得ら
れた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール＝40:1）で精製した。得られた黄
色アモルファスをエーテル中結晶化、瀘取し273mgのＮ
−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
フェニルエテンスルホンアミドを得た。
実施例２と同様にして、以下の実施例３〜６の化合物
を得た。
実施例３ Ｎ−［６−エトキシ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例４ Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−６−プロポ
キシ−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例５ Ｎ−［６−シクロプロピルメトキシ−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピ
リミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例６ Ｎ−［６−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−
ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例７ イソプロピルアルコール10mlに181mgのナトリウムを
加え、さらに１時間後にイソプロピルアルコール100ml
を加え60度に加熱し溶解した。この反応液に室温下撹拌
しながらＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニ
ル］−２−フェニルエテンスルホンアミド400mgを加え
た。反応混合物を室温で1.25時間さらに60度で45分間撹
拌した後、1N塩酸と氷の混合物にあけた。この溶液をク
ロロホルムで抽出後、クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、瀘過した。瀘液を減圧濃縮し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）で精製した。得られたアモルファスをエーテル中結
晶化、瀘取し57mgのＮ−［６−イソプロポキシ−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホ
ンアミドを得た。
実施例８ フルオロエタノール258mgのジメチルホルムアミド20m
l溶液に氷冷下194mgの水素化ナトリウム（60％）を加
え、30分間撹拌した。この反応液に氷冷下撹拌しながら
Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
フェニルエテンスルホンアミド400mgを加え、30分間撹
拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、1N塩酸
と氷の混合物にあけた。この容器をクロロホルムで抽出
後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
瀘過した。瀘液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
＝40:1）で精製した。得られたアモルファスをエーテル
中結晶化、瀘取し240mgのＮ−［６−（２−フルオロエ
トキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２
−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニル
エテンスルホンアミドを得た。
実施例８と同様にして、以下の実施例９〜10の化合物
を得た。
実施例９ Ｎ−［６−（2,2−ジフルオロエトキシ）−５−（２
−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−
４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミ
ド 実施例10 Ｎ−［５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−
ピリミジニル）−６−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホ
ンアミド 実施例11 アミノエタノール18.2mlに693mgのナトリウムを加え
溶解した。この反応液に室温下撹拌しながらＮ−［６−
クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−
ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエ
テンスルホンアミド3.00gを加えた。反応混合物を60度
で１時間さらに80度で２時間撹拌した後、1N塩酸と氷の
混合物にあけた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで
中和し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、瀘過した。瀘液を減圧濃縮し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール＝20:1）で精製した。得られた
アモルファスをエーテル中粉砕後、瀘取し2.40gのＮ−
［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−
ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミデイ
トを得た。
実施例12 1,3−プロパンジオール20.130gに1.031gのナトリウム
を溶解し、室温で撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホ
ンアミド2.091gを加えた。反応混合物を室温で50分間、
60度で50分間撹拌した後、1N塩酸と氷の混合物にあけ
た。酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、瀘過した。瀘液を減圧濃縮し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール＝100:1〜20:1）で精製した。得ら
れたシロップをエーテル中で結晶化させた後、瀘取し1.
817gのＮ−［６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジ
ニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスル
ホンアミドを得た。
実施例13 ２−プロピン−１−オール5mlに185mgのナトリウムを
溶解し、室温で撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホ
ンアミド390mgを加えた。反応混合物を60度で１時間撹
拌した後、1N塩酸と氷の混合物にあけた。酢酸エチルで
抽出後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、瀘過した。瀘液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール＝100:1〜30:1）で精製した。得られたシロップを
エーテル中で結晶化させた後、瀘取し342mgのＮ−［６
−（２−プロピニルオキシ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニ
ル］−２−フェニルエテンスルホンアミドを得た。
実施例14 エチレングリコール7.7mlに315mgのナトリウムを溶解
し、撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリ
ミジニル］−２−（３−メチルフェニル）エテンスルホ
ンアミド700mgを加えた。反応混合物を90度で30分間撹
拌した後、1N塩酸と氷の混合物にあけた。析出した結晶
を瀘取し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール＝20:1）で精製し
た。得られたアモルファスをエーテル中で結晶化後、瀘
取し533mgのＮ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジ
ニル）−４−ピリミジニル］−２−（３−メチルフェニ
ル）エテンスルホンアミドを得た。
実施例 15 （ａ）Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニ
ル］−２−フェニルエテンスルホンアミド508mgに0.1M
水酸化カリウムのエタノール溶液10.3mlを加え、一夜攪
拌した。析出した結晶を濾取後、エタノール−水より再
結晶し、320mgのポタシウム Ｎ−［６−メトキシ−５
−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスルホ
ンアミデートを得た。
（ｂ）Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニ
ル］−２−フェニルエテンスルホンアミド1.00gに10ml
のエタノール−水（4:1）およびナトリウムメトキシド1
10mgを加え、加熱還流した。このものにエタノール−水
（4:1）18mlを加え完全に結晶を溶解した。熱時濾過
後、ろ液を室温下攪拌し析出した結晶を濾取した。結晶
をエタノール−水（4:1）で洗浄し800mgのソジウム Ｎ
−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２−
フェニルエテンスルホンアミデート モノハイドレート
を得た。
実施例16 メタノール20mlに356mgのナトリウムを溶解し、室温
下撹拌しながらＮ−［６−クロロ−５−（４−メトキシ
カルボニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテ
ンスルホンアミド900mgを加えた。反応混合物を室温で
５時間40分撹拌した後、60度で１時間50分撹拌し、さら
に室温で一夜撹拌した。その後1N塩酸と氷の混合物にあ
けた。。析出した結晶を瀘取し、得られた結晶をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール＝20:1）で精製した。得られたアモルファスをエー
テル中結晶化、瀘取し452mgのＮ−［６−メトキシ−５
−（４−メトキシカルボニル−２−プロピルフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
−２−フェニルエテンスルホンアミドを得た。
実施例 17 Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル）−２−
フェニルエテンスルホンアミド320mgのN,N−ジメチルホ
ルムアミド10ml溶液に、ナトリウムメトキシド336mgを
加え、一夜攪拌した。反応混合物を氷と1N塩酸にあけ、
析出した固体を濾取した。この固体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、さらに
得られた油状物をエーテルより結晶化させ210mgのＮ−
［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２
−トリフルオロメチル−４−ピリミジニル］−２−フェ
ニルエテンスルホンアミドを得た。
実施例17と同様にして、但し、必要に応じて室温若し
くは110℃までの範囲で加熱し反応させて、以下の実施
例18〜25の化合物を得た。なお、塩を形成している化合
物は、更に実施例15と同様の造塩反応を付与して合成し
た。
実施例 18 ポタシウム Ｎ−［２−シクロプロピル−６−メトキシ
−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニ
ル］−２−フェニルエテンスルホンアミデート 実施例 19 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−フェニル−４−ピリミジニル］−２−フェニルエ
テンスルホンアミド 実施例 20 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリ
ミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例 21 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（３−ニトロフェニル）−４−ピリミジニル］−
２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例 22 Ｎ−［２−（3,5−ジメトキシフェニル）−６−メトキ
シ−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニ
ル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例 23 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（３−メトキシフェニル）−４−ピリミジニル］
−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例 24 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−４−ピリ
ミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例 25 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−４−ピリミ
ジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例２と同様にして、以下の実施例26〜27の化合物
を得た。
実施例 26 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリジル）−４−ピリミジニル］−２−フ
ェニルエテンスルホンアミド 実施例 27 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−２−フ
ェニルエテンスルホンアミド 実施例17と同様にして、但し、必要に応じて室温若し
くは110℃までの範囲で加熱し反応させて、以下の実施
例28〜29の化合物を得た。
実施例 28 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（３−ピリジル）−４−ピリミジニル］−２−フ
ェニルエテンスルホンアミド 実施例 29 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−４−ピリミジ
ニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例 30 実施例２と同様にして、Ｎ−［６−メトキシ−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（６−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）−４−ピリミジニル］−２−フ
ェニルエテンスルホンアミドを得た。
実施例17と同様にして、但し、必要に応じて室温若し
くは110℃までの範囲で加熱し反応させて、以下の実施
例31〜34の化合物を得た。
実施例 31 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−チエニル）−４−ピリミジニル］−２−フ
ェニルエテンスルホンアミド 実施例 32 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（３−チエニル）−４−ピリミジニル］−２−フ
ェニルエテンスルホンアミド 実施例 33 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−メチル−４−チアゾリル）−４−ピリミジ
ニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例 34 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（３−フリル）−４−ピリミジニル］−２−フェ
ニルエテンスルホンアミド 実施例 35 実施例13と同様にして、Ｎ−［５−（２−メトキシフ
ェノキシ）−６−（２−プロピニルオキシ）−２−（６
−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−４−ピリミジ
ニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドを得た。
実施例 36 実施例１と同様にして、Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−４−ピリ
ミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミドを得
た。
実施例17と同様にして、但し、必要に応じて室温若し
くは110℃までの範囲で加熱し反応させて、以下の実施
例37〜42の化合物を得た。なお、塩を形成している化合
物は、更に実施例15と同様の造塩反応を付与して合成し
た。
実施例 37 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−１
−メチル−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例 38 ポタシウム Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミ
ジニル］−１−エチル−２−フェニルエテンスルホンア
ミデート 実施例 39 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（４−メチルフェニル）エテンスルホンアミド 実施例 40 ポタシウム Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミ
ジニル］−２−（４−tert−ブチルフェニル）エテンス
ルホンアミデート 実施例 41 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（４−クロロフェニル）エテンスルホンアミド 実施例 42 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（２−チエチル）エテンスルホンアミド 実施例２と同様にして、以下の実施例43〜45の化合物
を得た。なお、塩を形成している化合物は、更に実施例
15と同様の造塩反応を付与して合成した。
実施例 43 ポタシウム Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミ
ジニル］−２−（４−トリフルオロフェニル）エテンス
ルホンアミデート 実施例 44 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（４−メトキシフェニル）エテンスルホンアミド 実施例 45 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（２−ナフチル）エテンスルホンアミド 実施例 46 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（１−ナフチル）エテンスルホンアミド 実施例 47 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（２−クロロフェニル）エテンスルホンアミド 実施例 48 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（４−カルボキシルフェニル）エテンスルホンアミド 実施例 49 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
−２−（４−カルボキシルフェニル）エテンスルホンア
ミド150mgのメタノール10ml溶液に、濃硫酸0,1mlを加
え、還流条件下一夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮
し、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過
し減圧下濃縮することによって得られる固体を酢酸エチ
ルより再結晶することによって102mgのＮ−［６−メト
キシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニル］−２−（４−メトキ
シカルボニルフェニル）エテンスルホンアミドを得た。
実施例２と同様にして、以下の実施例50〜51の化合物
を得た。
実施例 50 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（３−チエニル）エテンスルホンアミド 実施例 51 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（３−クロロフェニル）エテンスルホンアミド 実施例 52 実施例17及び実施例15（ａ）と同様にして、ポタシウ
ム Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
−２−フェニル−１−ブロピルエテンスルホンアミドー
トを得た。
実施例２と同様にして、以下の実施例53〜55の化合物
を得た。
実施例 53 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−メチル−２−フェニルエテンスルホンアミド 実施例 54 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（２−メチルフェニル）エテンスルホンアミド 実施例 55 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
−（2,4,6−トリメチルフェニル）エテンスルホンアミ
ド 前記参考例化合物の構造式と物理化学的性状を表３〜
４に、実施例化合物の構造式と物理化学的性状を表５〜
８にそれぞれ示す。
なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Ref:参考例番号 Ex.:実施例番号 Sa :塩 mp.:融点 NMR:核磁気共鳴スペクトル（特記しない限り、DMSO−
d6,TMS内部標準）δ： ana:元素分析値 tho:理論値 fou:実験値 m/z:質量分析値（m/z） N.P:精製することなく次の工程に用いた。
Ph:フェニル基 Pmy:ピリミジニル基 cPr:シクロプロピル基 nPr:n−プロピル基 The:チエニル基 Naph:ナフチル基 tBu:tert−ブチル基 Py:ピリジル基 Thi:チアゾリル基 Fur:フリル基 triMeO:トリメトキシ基 diMeO:ジメトキシ基 triMe:トリメチル基 以下の表９に化学構造式を掲記する化合物は，前記実
施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして，又
は，それらに当業者に自明の若干の変法を適用して，容
易に製造することができる。
表中の記号は前記と同様の意味を有する。なお、表
中、Co.は化合物番号を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (72)発明者 都築 竜二 茨城県多賀郡十王町友部東３丁目７番地 17 多賀の宮苑102号 (72)発明者 須藤 勝美 茨城県つくば市並木３丁目15番地２ ハ イカムール並木203号 (72)発明者 田中 昭弘 茨城県土浦市永国1150−２ (56)参考文献 特開 平５−222003（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−17972（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／27979（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95／5374（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/46 A61K 31/505 A61K 31/506 C07D 401/12 C07D 405/12 C07D 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で示されるアリールエテンス
    ルホンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ar:置換されていてもよいアリール基又は置換されてい
    てもよい５乃至６員ヘテロアリール基； X:酸素原子、硫黄原子又は式−NH−で示される基； Y:酸素原子又は硫黄原子； R1:水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
    級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよ
    いアリール基又は置換されていてもよい５乃至６員ヘテ
    ロアリール基； R2:水酸基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、ハ
    ロゲン原子、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボ
    ニル基からなる群より選択される１乃至３個の基でそれ
    ぞれ置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アル
    ケニル基又は低級アルキニル基； R3:ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルチ
    オ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルカンスル
    ホニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
    基及びカルバモイル基からなる群より選択される１乃至
    ４個の基で置換されていてもよいフェニル基； R4及びR5:同一若しくは異なって、水素原子又は低級ア
    ルキル基。）
  2. 【請求項２】Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
    ５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジ
    ニル）−４−ピリミジニル］−２−フェニルエテンスル
    ホンアミド、 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
    −２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イ
    ル］−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−フルオロエトキシ）−５−（２−メト
    キシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピ
    リミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−（２−プロピニルオキシ）−５−（２−メト
    キシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピ
    リミジニル］−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
    −２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−１
    −メチル−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
    −２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−１
    −エチル−２−フェニルエテンスルホンアミド、 Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）
    −２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］−２
    −（２−チエニル）エテンスルホンアミド、 及びこれらの塩からなる群より選択される化合物である
    請求の範囲１記載のアリールエテンスルホンアミド誘導
    体又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】請求の範囲１記載のアリールエテンスルホ
    ンアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び
    製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
  4. 【請求項４】エンドセリン受容体拮抗剤である請求の範
    囲３記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】慢性心不全、慢性呼吸不全若しくは慢性閉
    塞性肺疾患の予防又は治療剤である請求の範囲４記載の
    医薬組成物。
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