PT2484675E - Novo derivado de fenilpiridina e agente medicinal que compreende o mesmo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "Novo derivado de fenilpiridina e agente medicinal que compreende o mesmo"

DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um novo derivado de fenilpiridina que apresenta quer atividade antagonista da angiotensina II quer atividade de ativação de PPAR , e a um agente farmacêutico que o contém.

ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR

Nos últimos anos, doenças como diabetes, hipertensão arterial, dislipidemia e obesidade, as quais podem constituir um fator de risco para doenças arterioscleróticas, têm aumentado rapidamente devido a mudanças no estilo de vida, nomeadamente melhorias no padrão de vida como regimes alimentares de elevado teor calórico e colesterol, obesidade, falta de exercício, envelhecimento, etc. É sabido que, embora sendo fatores de risco independentes uns dos outros, a sobreposição dos transtornos pode causar tanto o aparecimento de doenças arterioscleróticas com maior frequência como o agravamento destas doenças. Como tal, sabendo que uma condição tal como a síndrome metabólica apresenta uma pluralidade de fatores de risco para doenças arterioscleróticas, têm sido envidado esforços no sentido de elucidar quanto à causa da síndrome e desenvolver um método terapêutico para a mesma. A angiotensina II (doravante podendo ser abreviada para All) é um péptido que se constatou ser uma substância pressora intrínseca produzida pelo sistema renina-angiotensina (ou seja, o sistema RA). Crê-se que a inibição farmacológica da atividade da angiotensina II pode resultar no tratamento ou prevenção de distúrbios circulatórios, tal como a hipertensão. Por conseguinte, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), o qual inibe a enzima promovendo a conversão da angiotensina I (AI) a angiotensina II, tem sido clinicamente usado como agente inibidor do sistema RA. Além disso, foi desenvolvido um bloqueador do recetor da All que é administrável por via oral (Bloqueador do Recetor da Angiotensina: ARB) , enquanto losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, olmesartan, irbesartan e afins são já clinicamente usados como agentes hipotensores. 0 ARB é relatado em muitos estudos clínicos ou básicos como tendo não só atividade hipotensora, como também outras diversas atividades, incluindo atividade anti-inflamatória, atividade de melhoria da função endotelial, atividade de melhoria da remodelação cardiovascular, atividade de inibição do stresse de oxidação, atividade de inibição do fator de proliferação, atividade de melhoria da resistência à insulina, e afins. 0 ARB é útil para doenças cardiovasculares, doenças renais e arteriosclerose e afins (Documentos de não patente 1 e 2) . Mais recentemente, foi também relatado que o ARB tem especialmente uma atividade protetora dos rins que não depende da atividade hipotensora (Documento de não patente 3).

Por outro lado, três isoformas, nomeadamente , e , foram até agora identificadas como recetores ativados por proliferadores de peroxissomas (PPARs) pertencentes a uma superfamília de recetores nucleares. Entre eles, o PPAR é a isoforma que mais abundantemente se expressa no tecido adiposo e que desempenha um papel importante quer na diferenciação dos adipócitos quer no metabolismo dos glicolípidos. Atualmente, derivados da tiazolidinediona (TZD), como a pioglitazona ou a rosiglitazona, com atividade de ativação do PPAR , são utilizados clinicamente como agentes terapêuticos para diabetes, e é sabido que possuem atividade de melhoria da resistência à insulina, da tolerância à glicose, do metabolismo lipídico e afins. Além disso, com base na ativação do PPAR , foi relatado recentemente que a TZD exibe várias atividades, incluindo atividade hipotensora, atividade anti-inflamatória, atividade de melhoria da função endotelial, atividade inibidora do fator de proliferação, atividade de interferência do sistema RA e afins. Foi também relatado que, de acordo com estas várias atividades, a TZD apresenta atividade protetora dos rins, particularmente na nefropatia diabética, que não depende do controlo de açúcar no sangue (Documentos de não patente 4, 5, 6, 7 e 8) . Por outro lado, há também preocupação quanto aos efeitos adversos da TZD causados pela ativação dos PPAR , tais como a acumulação de fluido corporal, ganho de peso, edema periférico e edema pulmonar (Documentos de não patente 9 e 10).

Foi recentemente relatado que o telmisartan possui atividade de ativação dos PPAR (Documento de não patente 11). Foi igualmente referido que o irbesartan apresenta a mesma atividade (documento de não 12) . Estes compostos apresentam quer atividade inibidora do sistema RA quer atividade de ativação dos PPAR e, portanto, pensa-se que possam ser usados como um agente integrado para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios circulatórios (por exemplo, hipertensão, doenças cardíacas, angina de peito, transtornos cerebrovasculares, distúrbios circulatórios cerebrais, distúrbios circulatórios isquémicos periféricos e doenças renais, e similares), ou distúrbios relacionados com a diabetes (por exemplo, diabetes tipo II, complicações diabéticas, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperinsulinemia e similares) sem aumentar o risco de acumulação de fluido corporal, ganho de peso, edema periférico, edema pulmonar ou insuficiência cardíaca congestiva, que são os problemas associados ao uso de TZD (Documento de patente 1). Entre estes, para a nefropatia diabética prevê-se um efeito sinérgico profilático e/ou terapêutico da múltipla atividade protetora dos rins com base nas atividades de inibição do sistema RA e ativação dos PPAR

Como compostos com tais atividades, têm sido referidos a pirimidina e derivados de triazina (Documento de patente 1), derivados de imidazopiridina (Documento de patente 2), derivados de indol (Documento de patente 3) , derivados de imidazol (Documento de patente 4) e derivados de anéis condensados (Documento de patente 5) . No entanto, o derivado de fenilpiridina da presente invenção não foi descrito nem sugerido.

Por sua vez, o Documento de patente 6 divulga compostos representados pela seguinte fórmula (A):

(na qual, R1 representa um resíduo de hidrocarboneto que pode estar ligado através de um heteroátomo ou substituído, R2 representa um resíduo heterocíclico de 5 a 7 membros que pode estar substituído tendo como um grupo constituinte do anel um grupo carbonilo, um grupo tiocarbonilo, um átomo de enxofre que pode estar oxidado, ou um grupo constituinte do anel que pode ser convertido aos mesmos, X representa a ligação do anel I e do anel W diretamente ou através de um espaçador de duas ou menos cadeias de átomos, W e I representam um resíduo de hidrocarboneto aromático ou um resíduo heterocíclico que pode estar substituído ou pode conter um heteroátomo, n representa um número inteiro de 1 ou 2, a e b, que constituem o resíduo heterocíclico, representam, independentemente um do outro, um ou dois carbonos ou heteroátomos que podem estar substituídos, c representa um carbono ou heteroátomo que pode estar substituído, e os substituintes em dois átomos de anel adjacentes que constituem o grupo representado pela fórmula

podem estar ligados entre si para formar um anel de 5-6 membros com os átomos constituintes dos dois anéis.) Bifenilo é sugerido como um exemplo preferencial do sistema de anel W-I e os exemplos descrevem especificamente apenas um derivado de bifenilo. Estes compostos divulgados no Documento de patente 6 são diferentes do composto da presente invenção por causa do anel ao qual o grupo piridinilmetilo está ligado. Além disso, no Documento de patente 6, não se descreve nem sugere a atividade de ativação dos PPAR como atividade farmacó<Jica ou tratamento para a diabetes, obesidade ou síndrome metabólica.

LITERATURA DA ARTE PRÉVIA

LITERATURA DE PATENTE

Documento de patente 1: WO 2008/062905 Documento de patente 2: WO 2008/084303 Documento de patente 3: WO 2008/096820

Documento de patente 4: WO 2008/096829 Documento de patente 5: WO 2008/143262

Documento de patente 6: Pedido de patente japonês disponível ao público (JP-A) n.2 5-271228

Documentos de não patente

Documento de não patente 1: AMER. J. Hipertension, 18, 720 (2005)

Documento de não patente 2: Current Hipertension Report, 10, 261 (2008)

Documento de não patente 3: Diabetes Care, 30, 1581 (2007) Documento de não patente 4: Kidney Int., 70, 1223 (2006) Documento de não patente 5: Circulation, 108, 2941 (2003) Documento de não patente 6: Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21 (4), 687 (2007)

Documento de não patente 7: Diab. Vase. Dis. Res., 1 (2), 76 (2004)

Documento de não patente 8: Diab. Vase. Dis. Res., 2 (2), 61 (2005)

Documento de não patente 9: J. Clin. Invest., 116 (3), 581 (2006)

Documento de não patente 10: FASEB J., 20 (8), 1203 (2006)

Documento de não patente 11: Hipertension, 43, 993 (2004)

Documento de não patente 12: Circulation, 109, 2054 (2004)

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

Um objeto da presente invenção é proporcionar um novo composto útil como agente farmacêutico para prevenir e/ou tratar hipertensão enquanto distúrbio circulatório, diabetes enquanto doença metabólica, ou similares, e uma composição farmacêutica que utiliza o mesmo.

MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

Em consequência dos estudos intensivos para alcançar o objetivo atrás referido, os presentes inventores constataram que o composto representado pela fórmula (I) a seguir é um composto que apresenta excelente atividade antagonista da angiotensina II e de ativação dos PPAR , e deram assim a invenção por concluída.

Especificamente, a presente invenção refere-se às seguintes invenções: [1] Um composto representado pela fórmula (I) a seguir ou um seu sal ou um seu solvato:

(na fórmula, o anel A representa a seguinte fórmula (II) ou a seguinte fórmula (III):

o anel B representa a seguinte fórmula (IV) ou a seguinte fórmula (V):

X representa C-R5 ou um átomo de azoto, R1 representa um grupo alquilo Ci-6, R2 representa um grupo alquilo Ci-6 ou um grupo cicloalquilo C3- 8, R3, R4 e R5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo Ci-6, um grupo haloalquilo C1-6 ou um grupo alcoxi C1-6, em que o grupo alcoxi C1-6 pode estar substituído com desde um até ao maior número possível de grupos substituintes selecionados do grupo constituído por um grupo fenilo; um grupo hidroxilo; um grupo alcoxi C1-6; um grupo alquiltio C1-6; um grupo alquilsulf onilo C1-6; um grupo oxazolilo (que pode estar substituído com um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros, o qual pode estar substituído com um grupo alquilo C1-6; um grupo arilo C6-10; ou um átomo de halogénio) ; um grupo piridilo (que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-δ) ; um grupo alcoxicarbonilo C1-6; um grupo carboxilo; um grupo carbamoílo; um grupo monoalquil (Ci-δ) carbamoílo; um grupo dialquil (Ci-δ) carbamoílo; um grupo alcanoílamino Ci-δ; um grupo alquilsulfonilamino Ci-δ; um grupo haloalquil (Ci-δ) sulfonilamino; um grupo amido; e um grupo sulfonamido. Além disso, as linhas onduladas nas fórmulas representam posições de ligação com um grupo adjacente.).

[2] O composto de acordo com [1] ou um seu sal, ou um seu solvato, em que o composto representado pela fórmula (I) é um composto selecionado do grupo constituído por: 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 2- etil-3- (5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 3- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-etilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 2- isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 3- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 2-ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-cicloexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-meti1-3-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4 (3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil} - 6-butil- 2- meti1-3-{5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4 (3H)-ona, 3— {2—{5—{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-ox adiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-metoxipirimidin-2-il)-2-meti-i-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-etil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—[2—[5—{[4-butil-2-isopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-ciclobutil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclobutil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-ciclopentil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-cicloexil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{{4-buti1-2-metil-1-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{{4-buti1-2-metil-1-{5-[2-(metilsuitonil)etoxi] pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin -2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 5-{{5 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil- 2- meti1-3-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil- 3- (5-metoxipiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-4 (3H)-ona, 5-{{5-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 3-{2-{6-{ [4-butil-1-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{6-{[4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-meti-l-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{6-{[4-buti1-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimiciin-5-il ] met il }piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, e 3-{2-{6-{ [4-buti1-1- (4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. 0 grupo alquilo referido como butilo na nomenclatura dos compostos atrás referidos representa uma cadeia linear (normal), a menos que designada de outra forma.

[3] Uma composição farmacêutica contendo o composto ou seu sal ou seu solvato como descrito atrás em [1] ou [2], e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[4] A composição farmacêutica como em [3] atrás com atividade antagonista do recetor da angiotensina II e com atividade de ativação dos PPAR

[5] 0 composto ou seu sal ou seu solvato como descrito em [1] ou [2] atrás, para uso num método de prevenção e/ou de tratamento de um problema circulatório.

[6] 0 composto ou seu sal ou seu solvato, para uso num método de prevenção e/ou tratamento de um problema circulatório descrito em [5] atrás, em que o problema circulatório é hipertensão, doença cardíaca, angina de peito, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, problema circulatório isquémico periférico, doença renal ou arteriosclerose.

[7] 0 composto ou seu sal ou seu solvato como descrito em [1] ou [2] atrás, para uso num método de prevenção e/ou tratamento de uma doença metabólica.

[8] 0 composto ou seu sal ou seu solvato, para uso num método de prevenção e/ou tratamento de uma doença metabólica descrita em [7] atrás, em que a doença metabólica é diabetes mellitus do tipo II, complicações diabéticas (retinopatia diabética, neuropatia diabética ou nefropatia diabética), síndrome de resistência à insulina, sindrome metabólica ou hiperinsulinemia. 0 derivado de fenilpiridina representado pela fórmula (I) da invenção ou um seu sal ou um seu solvato apresentam uma potente atividade antagonista de um recetor da angiotensina II e podem ser adequadamente usados como componentes eficazes de um agente para a prevenção e/ou o tratamento de uma doença relacionada com a angiotensina II, por exemplo, uma doença circulatória como hipertensão, doença cardíaca, angina de peito, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, problema circulatório isquémico periférico, doença renal e arteriosclerose .

Além disso, o derivado de fenilpiridina representado pela fórmula (I) da invenção ou um seu sal ou um seu solvato apresentam atividade de ativação dos PPAR e podem ser usados apropriadamente como componentes eficazes de um agente para a prevenção e/ou tratamento de uma doença relacionada com os PPAR , por exemplo, doenças metabólicas como arteriosclerose, diabetes mellitus tipo II, complicações diabéticas (retinopatia diabética, neuropatia diabética, ou nefropatia diabética), síndrome de resistência à insulina, síndrome X, síndrome metabólica e hiperinsulinemia.

Além disso, o derivado de fenilpiridina representado pela fórmula (I) da invenção, ou um seu sal, ou um seu solvato apresentam quer atividade antagonista de um recetor da angiotensina II quer atividade de ativação dos PPAR e podem ser usados apropriadamente como componentes eficazes de um agente para a prevenção e/ou tratamento de uma doença relacionada quer com a angiotensina II quer com os PPAR , por exemplo arteriosclerose, nefropatia diabética, síndrome de resistência à insulina, síndrome X e síndrome metabólica.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 ilustra os resultados das investigações sobre a atividade hipotensora obtidos pelo método de pletismografia de cauda. 0 eixo vertical da Fig. 1 representa a variação nos valores da pressão arterial sistólica pré-administração, e Veículo, Telmisartan, Composto 23 e Composto 21 no eixo horizontal representam o solvente de controlo, telmisartan, o composto do Exemplo 23 e o composto do Exemplo 21, respetivamente. Os resultados na Figura 1 são os valores médios ± erro-padrão para cada indivíduo, a cor preta corresponde aos resultados após 4 horas, a cor cinza aos resultados após 24 horas, e a cor branca aos resultados após 72 horas. A Fig. 2 ilustra os resultados das investigações sobre a atividade de melhoria da tolerância à glicose comprometida num modelo de ratinho de diabetes do tipo 2. 0 eixo vertical da Fig. 2 representa a concentração plasmática de glicose e o Veiculo, Rosiglitazona, Telmisartan, Composto 23 e Composto 21 do eixo horizontal representam o solvente de controlo, rosiglitazona, telmisartan, o composto do Exemplo 23 e o composto do Exemplo 21, respetivamente. Os resultados da Fig. 2 referem-se aos valores individuais e valores médios de cada indivíduo. A Fig. 3 ilustra os resultados das investigações sobre a atividade de melhoria da tolerância à glicose comprometida num modelo de rato de diabetes do tipo 2. 0 eixo vertical da Fig. 3 representa a área sob a curva definida pela concentração plasmática de glicose, por um lado, e pelo tempo, por outro lado (para 120 minutos após a administração de solução de glicose) e Veículo, Rosiglitazona, Telmisartan, Composto de 23 e Composto 21 no eixo horizontal representam o solvente de controlo, rosiglitazona, telmisartan, o composto do Exemplo 23 e o composto do Exemplo 21, respetivamente. Os resultados da Fig. 3 são valores individuais e valores médios para cada indivíduo. A Fig. 4-1 ilustra os resultados das investigações sobre a atividade na nefropatia diabética. O eixo horizontal da Fig. 4-1 representa o tempo (semanas após a administração), e o eixo vertical representa a quantidade eliminada de proteína total urinária em 18 horas. Os resultados da Fig. 4-1 são os valores médios de cada indivíduo em cada ponto, em que -·- representa o Veículo (solvente de controlo) , -♦- representa Telmisartan, - representa o Composto 23 (o composto do Exemplo 23) e -representa o Composto 21 (o composto do Exemplo 21). A Fig. 4-2 ilustra os resultados das investigações sobre a atividade na nefropatia diabética. 0 eixo vertical da Fig. 4-2 representa a quantidade eliminada de proteína total urinária em 18 horas, e Veículo, Telmisartan, Composto 23 e Composto 21 no eixo horizontal representam o solvente de controlo, Telmisartan, o composto do Exemplo 23 e o composto do Exemplo 21, respetivamente. Os resultados da Fig. 4-2 são valores individuais e valores médios de cada indivíduo ± desvio padrão. A Fig. 5 ilustra os resultados das investigações sobre a atividade na nefropatia diabética. 0 eixo vertical da Fig. 5 representa a concentração plasmática de triglicéridos e Veículo.

Telmisartan, Composto 23 e Composto 21 no eixo horizontal representam o solvente de controlo, telmisartan, o composto do Exemplo 23 e o Composto do Exemplo 21, respetivamente. Os resultados da Fig. 5 são os valores individuais e os valores médios de cada indivíduo. A Fig. 6 ilustra os resultados das investigações sobre a atividade na nefropatia diabética. 0 eixo vertical da Fig. 6 representa a concentração plasmática do colesterol total, e Veículo, Telmisartan, Composto 23 e Composto 21 no eixo horizontal representam o solvente de controlo, Telmisartan, o composto do Exemplo 23 e o composto do Exemplo 21, respetivamente. Os resultados da Fig. 6 representam valores individuais e valores médios de cada indivíduo.

MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO «Átomo de halogénio» como aqui empregue inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo e afins. «Grupo alquilo Ci-6» e «alquilo Ci-6» como aqui empregue significam um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos disso incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo n-propilo, um grupo isopropilo, um grupo n-butilo, um grupo isobutilo, um grupo t-butilo, um grupo n-pentilo, um grupo 2-metilbutilo, um grupo 2,2-dimetilpropilo, um grupo n-hexilo e afins. «Grupo cicloalquilo C3-8» e «cicloalquilo C3-8» neste documento incluem grupos cicloalquilo saturados ou insaturados, monociclicos, policiclicos ou cíclicos condensados, tendo de 3 a 8 átomos de carbono e de preferência de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de um tal grupo cicloalquilo incluem um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo cicloexilo, um grupo cicloeptilo e um grupo ciclooctilo. «Grupo haloalquilo C1-6» e «haloalquilo C1-6» como aqui empregue significam um grupo alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono substituídos com desde um até ao maior número possível de átomos de halogénio, e os exemplos disso incluem um grupo fluorometilo, um grupo difluorometilo, um grupo trifluorometilo, um grupo 2,2,2-trifluoroetilo, um grupo 1, 1,2,2,2-pentafluoroetilo, um grupo 3,3,3-trifluoropropilo e afins. «Grupo alcoxi C1-6» como aqui empregue significa um grupo alcoxi linear ou ramificado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos disso incluem um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo propoxi, um grupo isopropoxi, um grupo butoxi, um grupo isobutoxi, um grupo sec-butoxi, um grupo tert-butoxi, um grupo pentoxi, um grupo isopentoxi, um grupo neopentoxi, um grupo hexiloxi, ou um grupo isoexiloxi.

Os grupos do «grupo substituinte» para o «grupo alcoxi Ci-6 que pode ter um grupo substituinte» como aqui empregue podem ser iguais ou diferentes entre si, e o grupo alcoxi pode ser substituído com desde um até ao maior número possível de grupos substituintes. 0 «grupo substituinte» é um grupo fenilo; um grupo hidroxilo; um grupo alcoxi C1-6; um grupo alquiltio C1-6; um grupo alquilsulfonilo C1-6; um grupo oxazolilo (que pode estar substituído com um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros, o qual pode estar substituído com um grupo alquilo C1-6; um grupo arilo C6-10; ou um átomo de halogénio) ; um grupo piridilo (que pode estar substituído com um grupo alquilo C1-6; um grupo alcoxicarbonilo C1-6; um grupo carboxilo; um grupo carbamoílo; um grupo monoalquil (C1-6) carbamoílo; um grupo dialquil (Ci-β) carbamoílo; um grupo alcanoílamino C1-6; um grupo alquilsulfonilamino C1-6; um grupo haloalquil (Ci-δ) sulfonilamino; um grupo amido; ou um grupo sulfonamido.

Como exemplos do modo preferido da invenção podem referir-se os seguintes:

No que diz respeito ao R1 da fórmula (I), os exemplos preferenciais do grupo alquilo Ci-6 incluem um grupo alquilo Ci-4, e os exemplos mais preferenciais incluem um grupo alquilo C2-4. Por exemplo, dá-se preferência a um grupo etilo, um grupo n-propilo e um grupo n-butilo, e um grupo n-butilo é de particular preferência.

No que diz respeito a R2 da fórmula (I), os exemplos preferenciais do grupo alquilo C1-6 incluem o grupo alquilo Ci-4. Por exemplo, são de preferência um grupo metilo, um grupo etilo e um grupo isopropilo.

No que diz respeito a R2 na fórmula (I), os exemplos preferenciais do grupo cicloalquilo C3-8 incluem cicloalquilo C3-6. Dá-se preferência, por exemplo, a um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo e um grupo cicloexilo.

No que diz respeito a R3 e R4 na fórmula (I), os exemplos preferenciais do grupo alquilo C1-6 incluem um grupo alquilo Ci-4. Dá-se preferência, por exemplo, a um grupo metilo e um grupo etilo.

No que diz respeito a R3 e R4 na fórmula (I), os exemplos preferenciais do grupo haloalquilo C1-6 incluem um grupo haloalquilo C1-4. Por exemplo, são de preferência um grupo difluorometilo, um grupo trifluorometilo e um grupo 2,2,2-trifluoroetilo, e um grupo trifluorometilo é de especial preferência.

No que diz respeito a R3 e R4 na fórmula (I), os exemplos preferenciais do «grupo alcoxi C1-6» no grupo alcoxi C1-6 que pode ter um grupo substituinte incluem um grupo alcoxi C1-4. Por exemplo, são de preferência um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo propoxi, um grupo isopropoxi e um grupo n-butoxi. Quanto ao «grupo substituinte», os exemplos preferenciais incluem um grupo fenilo, um grupo hidroxilo, um grupo alquiltio C1-6 (por exemplo, um grupo metiltio) e um grupo alquilsulfonilo C1-6 (por exemplo, um grupo metilsulfonilo).

Os exemplos de maior preferência dos compostos representados pela fórmula (I) incluem um composto selecionado de um grupo constituído pelos seguintes compostos: 5-{{6- [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3 H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 2- etil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 3- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-etilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil} - 6-butil- 2- isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 3- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropilpirimidin-4 (3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidi n-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil} - 6-butil-2-ciclobutil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil} - 6-butil-2-ciclopentil-3- (5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-cicloexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil} - 6-butil-2-meti1-3-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4 (3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil} -6-butil- 2- meti1-3-{5-[2-(metilsuitonil)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin- 4 (3H)-ona, 3— {2—{5—{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol- 5 (4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-etil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—[2—[5—{ [4-butil-2-isopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—[2—[5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—[2—[5—{[4-butil-2-ciclopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-ciclobutil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclobutil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclopentil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-cicloexil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo- 1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{.5-{{4-buti1-2-metil-1-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin- 2- il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3- {2-{5-{{4-buti1-2-metil-1-{5-[2-(metilsuitonil)etoxi] pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5- il}metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 5-{{5 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil- 2- meti1-3-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H) -ona, 5-{{5-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil- 3- (5-metoxipiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-4 (3H)-ona, 5-{{5 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 3-{2-{6-{[4-buti1-1-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{6-{[4-buti1-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{6-{ [4-buti1-1- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, e 3-{2-{6-{[4-buti1-1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona.

Os exemplos de maior preferência do derivado de 5-(piridinilmetil)pirimidin-4(3H)-ona representados pela formula (I) incluem um composto selecionado de um grupo constituído pelos seguintes compostos: 3—{2—{5—{ [4-butil-2-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-l, 6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-etil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-isopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-ciclobutil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclobutil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclopentil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, e 3-{2-{5-{ [4-butil-2-cicloexil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenill-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona.

Se o composto da invenção tiver isómeros geométricos ou isómeros óticos, a invenção engloba todos esses isómeros. 0 isolamento destes isómeros é realizado por um método comum.

Quanto aos sais do composto representado pela fórmula (I), desde que estes sejam sais farmaceuticamente aceitáveis não têm qualquer limitação especial. Quando os compostos são processados na forma de um composto acidico, podem referir-se como exemplos um sal de metais alcalinos ou um sal de metais alcalino-terrosos como sal de sódio, sal de potássio, sal de magnésio e sal de cálcio; e um sal com uma base orgânica como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina e N-metilmorfolina. Quando o composto é processado na forma de um composto básico, um sal de adição de ácidos e semelhante, incluindo um sal de um ácido mineral, por exemplo, sal de ácido clorídrico, sal de ácido bromídrico, sal de ácido iodídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido fosfórico e semelhantes podem ser referidos; um sal de adição de um ácido orgânico, por exemplo, sal de ácido benzóico, sal de ácido metanossulfónico, sal de ácido etanossulfónico, sal de ácido benzenossulfónico, sal de ácido p-toluenossulfónico, sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido tartárico, sal de ácido cítrico e sal de ácido acético ou semelhantes podem ser mencionados.

Exemplos de solvato do composto representado pela fórmula (I) ou seu sal incluem um hidrato e afins, mas não lhes estando limitados.

Além disso, os compostos que são metabolizados num organismo vivo e convertidos em compostos representados pela fórmula (I) atrás referida, os chamados pró-fármacos, estão todos no âmbito dos compostos da presente invenção. Exemplos de grupos que formam pró-fármacos dos compostos da invenção incluem os grupos descritos no "Progress in Medicine", vol. 5, pp. 2157-2161, 1985, Life Science Medica, e os grupos descritos em "Development of Drugs", vol. 7, Molecular Designs, pp. 163 to 198, 1990, Hirokawa Shoten.

Os compostos representados pela fórmula (I), ou os respetivos sais ou solvatos, podem ser produzidos por vários métodos conhecidos e o método de produção não tem qualquer limitação específica. A título de exemplo, os compostos podem ser produzidos de acordo com a etapa reacional adiante. Além disso, quando é levada a cabo cada reação apresentada a seguir, os grupos funcionais que não entram na reação podem ser protegidos de antemão, como necessário, e desprotegidos numa fase apropriada. Por outro lado, a reação em cada etapa pode ser realizada por um método comum, e o isolamento e purificação podem ser levados a cabo por um método devidamente selecionado entre os métodos convencionais, tais como cristalização, recristalização, cromatografia, ou semelhantes, ou uma combinação destes. (Método de produção) 1. Método para a produção do composto (Ia) em que o anel B é da fórmula (IV)

Entre os compostos representados pela fórmula (I) da invenção, os compostos representados pela fórmula (Ia) podem ser produzidos de acordo com o método a seguir, sem que método de produção esteja limitado ao mesmo.

Especificamente, conforme se ilustra no Esquema Reacional 1 adiante, um halogeneto de piridinilmetilo representado pela fórmula (VI) é feito reagir com o -cetoéster representado pela fórmula (VII), e o composto resultante, representado pela fórmula (VIII), é feito reagir com acetato de amónio e a seguir com o anidrido ácido representado pela fórmula (IX), ou com o cloreto de ácido representado pela fórmula (X) , para se obter um composto de acilamino representado pela fórmula (XI) . 0 composto de acilamino representado pela fórmula (XI) é feito reagir com um composto amino representado pela fórmula (XII) para se obter um derivado de pirimidinona representado pela fórmula (XIII). 0 derivado de pirimidinona representado pela fórmula (XIII) é feito reagir com um composto de azida para produzir os compostos representados pela fórmula (Ia) da presente invenção.

[Esquema Reacional 1] [Fórmula Química 6]

(na fórmula, o anel A, R1, R2, R3, R4 e X são como definidos atrás, R6 representa um grupo protetor do grupo carboxilo de um grupo alquilo Ci-6 e afins, e W representa um grupo de saída tal como um átomo de halogénio).

[Processo 1] A reação entre o halogeneto de piridinilmetilo (VI) e o cetoéster (VII) pode ser levada a cabo num solvente na presença de uma base e cloreto de lítio. 0 solvente não tem qualquer limitação especial e N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, dioxano, tetraidrofurano, acetonitrilo, propanonitrilo, e semelhantes podem ser usados isoladamente ou em combinação. A base não é particularmente limitada e entre os exemplos destas constam bases orgânicas tais como piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), colidina, lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]- 5-noneno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, diisopropilpentilamina e trimetilamina, hidretos de metais alcalinos como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio, hidróxidos de metais alcalinos como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, carbonatos de metais alcalinos como carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio, e bicarbonatos de metais alcalinos como bicarbonato de sódio. As condições reacionais podem variar dependendo das matérias de reação utilizadas. No entanto, a reação é geralmente realizada entre -20 e 120°C, de preferência entre 20°C e 100°C, e durante 1 minuto a 2 dias, e mais de preferência durante 5 minutos a 36 horas, para se obter o composto (VIII).

[Processo 2-1] A reação entre o composto (VIII) e o acetato de amónio pode ser realizada num solvente, na presença de ácido. O solvente não tem qualquer limitação especifica e metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benzeno, dioxano, tetraidrofurano, acetonitrilo, propanonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido e afins podem ser usados isoladamente ou em combinação. O ácido não tem qualquer limitação particular e os exemplos incluem um ácido protónico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido benzóico e afins e ácido de Lewis como o tetracloreto de titânio, trifluoreto de boro, cloreto de estanho IV e afins. As condições de reação podem variar dependendo das matérias de reação utilizadas. No entanto, a reação é geralmente realizada entre 0 e 180°C, de preferência entre 50°C e 150°C, e durante 1 minuto a 24 horas, e mais de preferência durante 5 minutos a 18 horas.

[Processo 2-2] A reação entre o produto bruto obtido pela eliminação do solvente por destilação com anidrido ácido (IX) pode ser realizada na presença de um ácido. O ácido não tem qualquer limitação em particular, e entre os seus exemplos constam ácidos protónicos como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido benzóico e afins. As condições de reação podem variar dependendo das matérias de reação utilizadas. No entanto, a reação é geralmente realizada entre 0 e 180°C, de preferência entre 50°C e 120°C, e durante 1 minuto a 2 dias, e mais de preferência durante 5 minutos a 24 horas, para se obter o composto de acilamino (XI).

Além disso, a reação entre o produto bruto, obtido pela eliminação do solvente por destilação, e cloreto de ácido (X) pode ser realizada num solvente, na presença ou ausência de uma base. 0 solvente não tem qualquer limitação específica e tetraidrofurano, tolueno, dioxano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,2-dicloroetano, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, propanonitrilo e afins podem ser usados isoladamente ou em combinação. A base não tem qualquer limitação especial, e entre os seus exemplos constam bases orgânicas como a piridina, DMAP, colidina, lutidina, DBU, DBN, DABCO, trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, diisopropilpentilamina, trimetilamina e afins, hidretos de metais alcalinos como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e afins, hidróxidos de metais alcalinos como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e afins, carbonatos de metais alcalinos como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e semelhantes, hidrocarbonato de sódio e afins. As condições de reação podem variar dependendo das matérias de reação utilizadas. No entanto, a reação é realizada geralmente entre -20 e 100°C, de preferência entre 15 e 80°C, e durante 5 minutos a 48 horas, de preferência durante 5 a 36 horas, obtendo-se o composto de acilamino (XI).

[Processo 3] A reação entre o composto de acilamino (XI) obtido no método descrito atrás e o composto amino (XII) pode ser realizada num solvente, na presença de trialquilalumínio. O solvente não tem qualquer limitação específica e 1,2-dicloroetano, clorofórmio, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benzeno, tetraidrofurano, dioxano, acetonitrilo, propanonitrilo, hexano, e afins podem ser usados isoladamente ou em combinação. Como exemplos de trialquilalumínio, podem ser referidos trimetilalumínio, trietilalumínio, tripropilalumínio e afins. As condições de reação podem variar dependendo das matérias de reação utilizadas. No entanto, a reação é realizada geralmente entre 0 e 150°C, de preferência entre 50 e 120°C, e durante 1 minuto a 48 horas, de preferência durante 5 minutos a 20 horas, obtendo-se o derivado de pirimidinona (VIII).

[Processo 4] A reação entre o derivado de pirimidinona (XIII) e um composto de azida pode ser realizada num solvente. Como exemplos do composto de azida podem ser referidos azida de trimetilestanho, azida de tributilestanho, azida de trifenilestanho, azida de sódio, ácido hidrazóico e afins. Além disso, azida de trimetilsililo pode ser utilizada na presença de óxido de dibutilestanho. 0 solvente não tem qualquer limitação especifica e metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benzeno, dioxano, tetraidrofurano, acetonitrilo, propionitrilo, N,N- dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido e afins podem ser usados isoladamente ou em combinação. As condições de reação podem variar dependendo das matérias de reação utilizadas. No entanto, a reação é realizada geralmente entre 0 e 180°C, de preferência entre 50 e 120°C, e durante 1 minuto a 2 semanas, de preferência durante 1 hora a 3 dias, para se obter o composto desejado. 2. Método para a produção do composto (Ib) em que o anel B é da fórmula (V)

Entre os compostos representados pela fórmula (I) da invenção, os compostos representados pela fórmula (Ib) podem ser produzidos de acordo com o método que segue, sem que o método de produção se limite ao mesmo.

Especificamente, conforme ilustrado no Esquema Reacional 2 a seguir, um derivado de pirimidinona representado pela fórmula (XIII) é feito reagir com hidroxilamina a fim de se obter uma amidoxima representada pela fórmula (XIV). A amidoxima representada pela fórmula (XIV) é reagida com um reagente de carbonilação obtendo-se os compostos representados pela fórmula (Ib) da presente invenção.

[Esquema de reação 2]

(na fórmula, o anel A, R1, R2, R3, R4 e X são como definidos atrás.) [Processo 5] A reação entre o derivado de pirimidinona (XIII) e uma hidroxilamina pode ser realizada num solvente. 0 solvente não tem qualquer limitação específica e N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, isopropanol, 1,4-dioxano, tetraidrofurano, e afins podem ser usados isoladamente ou em combinação. Quando um sal de um ácido, como cloridrato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina e oxalato de hidroxilamina, é usado como hidroxilamina, a reação pode realizar-se na presença de uma quantidade equivalente ou em ligeiro excesso de uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietilamina, metóxido de sódio, hidreto de sódio e afins. As condições de reação podem variar dependendo das matérias de reação utilizadas. No entanto, a reação é realizada geralmente entre 0 e 180°C, de preferência entre 50 e 120°C, e durante 1 minuto a 3 dias, de preferência durante 1 hora a 36 horas, para se obter o composto desejado.

[Processo 6] A conversão da amidoxima (XIV) ao composto (Ib) pode ser realizada num solvente, na presença de uma base e usando um reagente de carbonilação. O solvente não tem qualquer limitação específica, e 1,2-dicloroetano, clorofórmio, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benzeno, tetraidrofurano, dioxano, acetonitrilo, propionitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, éter dietílico e afins podem ser usados isoladamente ou em combinação. A base não tem qualquer limitação especifica e entre os seus exemplos constam piridina, DMAP, colidina, lutidina, DBU, DBN, DABCO, trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilpentilamina, trimetilamina, carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e afins. 0 reagente de carbonilação não tem qualquer limitação especifica e 1,1 '-carbonildiimidazol, trifosgénio, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo e afins podem ser utilizados. As condições de reação podem variar dependendo das matérias de reação utilizadas. No entanto, a reação é realizada geralmente entre 0 e 120°C, de preferência entre 15 e 80°C, e durante 5 minutos a 3 dias, de preferência durante 1 hora a 12 horas, para se obter o composto (Ib).

Se necessário, os compostos intermediários e os compostos desejados que são obtidos em cada uma das reações anteriores podem ser isolados e purificados por métodos de purificação geralmente usados no campo da química de síntese orgânica, por exemplo, filtração, extração, lavagem, secagem, concentração, recristalização, vários métodos cromatográficos e afins. Além disso, os compostos intermediários podem ser utilizados na reação seguinte sem qualquer purificação específica. Vários isómeros podem ser isolados pela aplicação de um método geral baseado em diferenças nas propriedades físico-químicas entre os isómeros. Por exemplo, uma mistura racémica pode ser resolvida num isómero opticamente puro por um método de resolução racémica comum como resolução ótica, através da qual um sal diastereomérico é formado com um comum ácido oticamente ativo como o ácido tartárico, ou então por um método de cromatografia opticamente ativa. Além disso, uma mistura de diastereisómeros pode ser resolvida por cristalização fracionada ou por vários métodos cromatográficos, por exemplo. Por outro lado, um composto opticamente ativo pode igualmente ser produzido usando um composto de partida apropriado opticamente ativo. 0 composto (I) obtido pode ser convertido num sal de acordo com um método comum. Além disso, pode ser convertido num solvato por meio de um solvente, tal como um solvente de reaçao ou um solvente de recristalização, ou pode ser convertido num hidrato.

Exemplos de formas farmacêuticas da composição farmacêutica contendo os compostos da invenção, seus sais ou solvatos na forma de um componente eficaz incluem, por exemplo, aquelas para administração oral como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, ou aquelas para administração parentérica tal como injeção intravenosa, injeção intramuscular, supositórios, inalantes, preparações transdérmicas, gotas oculares, gotas nasais, ou afins. Com vista a preparar uma preparação farmacêutica nas várias formas farmacêuticas, o componente eficaz pode ser usado isoladamente ou em combinação adequada com outros transportadores farmaceuticamente aceitáveis como excipientes, ligantes, agentes de extensão, agentes desintegrantes, tensioativos, lubrificantes, dispersantes, agentes tamponantes, conservantes, corretores de sabor, perfumes, agentes de revestimento, diluentes e similares, a fim de se obter uma composição farmacêutica.

Embora a quantidade administrada do agente farmacêutico da invenção possa variar consoante o peso, idade, sexo, sintomas, etc., de um doente, em termos do composto representado pela fórmula geral (I), geralmente pode administrar-se de 0,1 a 1000 mg, especialmente de 1 a 300 mg, por via oral ou por via parentérica, de uma só vez ou em várias vezes, tal como doses diárias divididas, por adulto.

EXEMPLOS

Adiante, a invenção será explicada detalhadamente com referência a exemplos. No entanto, a invenção não está limitada a estes exemplos. As abreviaturas usadas nos exemplos têm os seguintes significados, s: singleto d: dubleto t: tripleto p: quarteto m: multipleto br: amplo J: constante de acoplamento

Hz : hertz CDCI3: clorofórmio deuterado DMS0-d6: dimetilsulfóxido deuterado 1H-NMR: ressonância magnética nuclear de protões IR: espetro de absorção no infravermelho

Exemplo 1

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-bu til-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: Sob atmosfera de árgon, uma solução em tetraidrofurano (900 mL) de 2-[5-(bromometil)piridin-2-il]benzonitrilo (31,9 g, 117 mmole), 3-oxoheptanoato de metilo (27,8 g, 176 mmole), diisopropiletilamina (31,0 g, 240 mmole), e cloreto de lítio (8,2 g, 193 mmole) foi refluxada durante 23 horas sob aquecimento. À mistura reacional adicionou-se água e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi combinada, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Os resíduos obtidos foram submetidos a cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 2:1), obtendo-se 2-{ [ 6-(2-cianofenil)piridin-3- il]metil}-3-oxo-heptanoato de metilo (20,9 g, 51%) na forma de um óleo castanho. 1H-NMR (CDCI3) : 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,18-1,32(2H, m), 1,47- 1,59 (2H, m) , 2,34-2,39 (1H, m) , 2,55-2, 67 (1H, m) , 3,20-3,29 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,84 (1H, t, J=7 Hz), 7,50 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7, 63-7,74 (3H, m) , 7,76-7, 87 (2H, m), 8,61 (1H, s) .

Processo 2: Uma solução em tolueno (50 mL)-ácido acético (7 mL) de 2-{ [ 6- (2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxo-heptanoato de metilo (3,50 g, 10,0 mmole) e acetato de amónio (23,2 g, 300 mmole) foi refluxada durante 1 hora sob aquecimento. O solvente foi eliminado por destilação e aos resíduos adicionou-se ácido acético anidro (51,2 g) e ácido acético (5,7 g) à temperatura ambiente, e a solução reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e depois a 70°C durante 1,5 horas. À solução reacional adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com clorofórmio. A fase orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Os resíduos obtidos foram submetidos a cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetona = 5:1), obtendo-se (Z)-3-acetamido-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo (0,975 g, 25%) na forma de um óleo amarelo pálido. íH-NMR (CDCls) : 0,91 (3H, t, J=7 Hz), 1,33-1,45 (2H, m), 1,46-1,57 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,75 (2H, s), 7,50 (1H, t, J=8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8 Hz), 7,63-7,72 (2H, m), 7,75-7,83 (2H, m), 8,60 (1H, s), 11,9 (1H, s).

Processo 3: Sob atmosfera de árgon, trimetilalumínio (solução 2 mol/L em hexano, 1,45 mL, 2,90 mmole) foi adicionado a uma solução em 1,2-dicloroetano (30 mL) de 2-amino-5-metoxipirimidina (220 mg, 1,74 mmole) à temperatura ambiente e agitou-se à mesma temperatura durante 80 minutos. Uma solução em 1,2-dicloroetano (20 mL) de (Z)-3-acetamido-2-{ [ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo (227 mg, 0,58 mmole) foi acrescentada gota a gota à temperatura ambiente, seguida por refluxo durante 17 horas sob aquecimento. Uma solução aquosa de cloreto de amónio e clorofórmio foram adicionados à mistura reacional, que foi então filtrada através de um bloco de celite. A fase orgânica foi separada do filtrado, e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi combinada, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Os resíduos obtidos foram submetidos a cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo = 2:1), obtendo-se 2-{5-{[4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (207 mg, 77%) na forma de um óleo amarelo. iH-NMR (CDC13) : 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,36-1,48 (2H, m) , 1,58- 1,70(2H, m) , 2,16(3H, s) , 2,63-2,72 (2H, m) , 3,97(2H, s), 4,01 (2H, s), 7,47 (1H, m), 7,60-7,71 (2H, m), 7,72-7,83 (3H, m) , 8,54 (2H, s) , 8,7 0 (1H, d, J=1 Hz).

Processo 4: Azida de trimetilsililo (8,68 g, 75,3 mmole) e óxido de dibutilestanho (55 mg, 0,221 mmole) foram adicionados a uma solução em tolueno (20 mL) de 2-{5-{ [4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (200 mg, 0,43 mmole), e agitou-se sob atmosfera de árgon a 95°C durante 24 horas. O solvente da reação foi eliminado por destilação e o resíduo obtido foi isolado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 100:1), obtendo-se 5 —{{6 — [2- (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (174 mg, 80%) na forma de um óleo amarelo. íH-NMR (CDCI3) : 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,48 (2H, m) , 1,55-1,73(2H, m) , 2,16(3H, s) , 2,58-2,72 (2H, m) , 3,95(2H, s), 4,0 0 (3H, s), 7,20-7,35 (1H, m) , 7,38-7,58 (3H, m) , 7, 62-7, 82 (1H, m) , 8, 0 0-8,22 (1H, m) , 8,54 (2H, s), 8,50-8, 63 (1H, m) .

Exemplo 2

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 46%) foi obtido pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-amino-5-etoxipirimidina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina no Processo 3 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,46 (2H, m) , 1,51(3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,68(2H, m),2,16(3H, s), 2,65- 2, 6 9 (2H, m) , 3,97(2H, s), 4,22(2H, q, J = 7 Hz), 7,47(1H, m) , 7, 64-7, 81 (5H, m) , 8,51(2H, s), 8,70(1H, d, J = 1 Hz).

Processo 2: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 46%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{ [4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{ [4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,44 (2H, m) , 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 61-1, 68 (2H, m) , 2,17(3H, s), 2,66- 2,70 (2H, m) , 3,97(2H, s), 4,22(2H, q, J = 7 Hz), 7,37 (1H, m) , 7,48-7,58 (3H, m) , 7,78 (1H, m) , 8,21 (1H, m) , 8,51 (2H, s), 8,62(1H, m).

Exemplo 3

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-iljmetil}-6-butil-2-etil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: Uma solução em tolueno (36 mL)-ácido acético (4 mL) do 2-{[ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxo-heptanoato de metilo (1,03 g, 2,94 mmole) obtido no Processo 1 do Exemplo 1 e acetato de amónio (6,80 g, 88,2 mmole) foi refluxada durante 1 hora sob aquecimento. 0 solvente foi eliminado por destilação, aos resíduos resultantes adicionou-se água e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L, e extraiu-se com clorofórmio. 0 solvente foi eliminado por destilação, a uma solução do resíduo resultante em 1,2-dicloroetano (10 mL) adicionou-se cloreto de propionilo (544 mg, 5,88 mmole) e trietilamina (595 mg, 5,88 mmole), e agitou-se a 50°C durante 16 horas. À solução reacional adicionou-se água e extraiu-se com clorofórmio. A fase orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. 0 resíduo obtido foi sujeito a cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetona = 5:1), obtendo-se (Z)— 2 —{ [ 6- (2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3- propionamido-2-heptenoato de metilo (464 mg, 39%) na forma de um óleo castanho. íH-NMR (CDC13) : 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 8

Hz), 1,34-1,51 (4H, m), 2,43 (2H, q, J = 8 Hz), 2,89-2,99 (2H, m) , 3,70 (3H, s), 3,75 (2H, s), 7,49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,77-7,86 (2H, m), 8,60 (1H, s), 11,88 (1H, s).

Processo 2: 2-{5-{ [4-Butil-2-etil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 70%) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando (Z)-2-{ [ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-propionamido-2-heptenoato de metilo em vez de (Z)-3-acetamido-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7

Hz), 1,35-1,46 (2H, m) , 1, 62-1,74 (2H, m) , 2,32 (2H, q, J = 7

Hz), 2,69 (2H, t, J = 8 Hz), 3,96 (2H, s) , 4,00 (3H, s) , 7,47 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,61-7,70 (2H, m) , 7,73-7,82 (3H, m) , 8,53 (2H, s) , 8,69 (1H, s).

Processo 3: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-buti1-2-eti1-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 60%) foi obtida na forma de um óleo viscoso incolor pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{ [4-butil-2-etil-l-(5- metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7

Hz), 1,34-1,47 (2H, m) , 1, 60-1,75 (2H, m) , 2,32 (2H, q, J = 7 Hz), 2,70 (2H, t, J = 8 Hz), 3,96 (2H, s), 4,01 (3H, s), 7,29-7,38 (1H, m) , 7,43-7,59 (3H, m) , 7,76 (1H, d, J = 8 Hz), 8,18 (1H, s) , 8,54 (2H, s) , 8,61 (1H, br s) .

Exemplo 4

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etilpirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- etil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 80%) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 3, utilizando 2-amino-5-etoxipirimidina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina no Processo 2 do Exemplo 3. íH-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7

Hz), 1,37-1,47 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62-1,72 (2H, m) , 2,32 (2H, q, J = 7 Hz), 2, 66-2,72 (2H, m) , 3,97 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64-7,69 (2H, m), 7,74-7,83 (3H, m), 8,51 (2H, s), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz).

Processo 2: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-3- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-etilpirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 75%) foi obtida na forma de um óleo viscoso incolor pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{[4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{[4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. iH-NMR (CDCls) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7

Hz), 1,36-1,47 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,61-1,74 (2H, m) , 2,33 (2H, q, J = 7 Hz), 2,70 (2H, t, J = 8 Hz), 3,97 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47-7,60 (3H, m), 7,78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,20-8,28 (1H, m), 8,51 (2H, s) , 8, 64 (1H, s) .

Exemplo 5

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: (Z)-2-{ [6-(2-Cianofenil)piridin-3-il]metil}- 3-isobutilamido-2-heptenoato de metilo (rendimento: 49%) foi obtido na forma de um óleo castanho pela mesma reação e tratamento do Processo 1 do Exemplo 3, utilizando cloreto de isobutirilo em vez de cloreto de propionilo no Processo 1 do Exemplo 3. íH-NMR (CDC13) : 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7

Hz), 1,33-1,55 (4H, m), 2,49-2,63 (1H, m), 2,90-2,99 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,75 (2H, s), 7,49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,64-7,73 (2H, m), 7,79 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1 Hz), 11,90 (1H, s).

Processo 2: 2-{5-{ [4-Butil-2-isopropil-l-(5-metoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 55%) foi obtido na forma de um óleo amarelo pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando (Z)-2-{[ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamido-2-heptenoato de metilo em vez de (Z)-3-acetamido-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2 heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. iH-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (6H, d, J = 7

Hz), 1,33-1,49 (2H, m) , 1, 62-1,75 (2H, m) , 2,21-2,35 (1H, m) , 2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3,95 (2H, s) , 4,00 (3H, s) , 7,46 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,61-7,70 (2H, m) , 7,74-7,83 (3H, m) , 8,53 (2H, s) , 8,69 (1H, d, J = 1 Hz) .

Processo 3: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-2-isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 69%) foi obtida na forma de um óleo viscoso incolor pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{[4-butil-2-isopropil- 1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (6H, d, J = 7

Hz), 1,33-1,47 (2H, m), 1, 60-1,75 (2H, m) , 2,22-2,35 (1H, m) , 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3,95 (2H, s), 4,01 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45-7,57 (3H, m), 7,77 (1H, d, J = 7 Hz), 8,18 (1H, br s) , 8,53 (2H, s), 8,61 (1H, s).

Exemplo 6

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- isopropil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 79%) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando o (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamido-2-heptenoato de metilo obtido no Processo 1 do Exemplo 5 em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo e 2-amino-5-etoxipirimidina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina no Processo 3 do Exemplo 1. íH-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,19 (6H, d, J = 7

Hz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63-1,74 (2H, m) , 2,22-2,35 (1H, m) , 2,69 (2H, t, J = 8 Hz), 3,95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,46 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,62-7,70 (2H, m) , 7,75-7,83 (3H, m) , 8,50 (2H, s), 8,67-8,71 (1H, m) .

Processo 2: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- isopropilpirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 99%) foi obtida na forma de um óleo viscoso castanho claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2—{5—{[4— butil-1- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-l, 6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2 —{5 —{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l, 6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no

Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCls) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (6H, d, J = 7 Hz), 1,35-1,46 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63-1,75 (2H, m), 2,22-2,35 (1H, m), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 3,96 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,37-7,45 (1H, m), 7,48-7,63 (3H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,25-8,33 (1H, m), 8,51 (2H, s), 8, 67 (1H, s) .

Exemplo 7

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-iljmetil}-6-butil-2-ciclopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: (Z)-2-{[6-(2-Cianofenil)piridin-3-il]metil}- 3- (ciclopropanocarboxamida)-2-heptenoato de metilo (rendimento: 69%) foi obtido na forma de um óleo amarelo pela mesma reação e tratamento do Processo 1 do Exemplo 3, utilizando cloreto de ciclopropanocarbonilo em vez de cloreto de propionilo no Processo 1 do Exemplo 3. íH-NMR (CDC13) : 0,78-0, 98 (5H, m) , 1,02-1,12 (2H, m) , 1,31- 1,65 (5H, m) , 2,88-3, 02 (2H, m) , 3,72 (3H, s) , 3,76 (2H, s) , 7,50 (1H, t, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,63- 7,74 (2H, m), 7,76-7,87 (2H, m), 8,61 (1H, s), 12,2 (1H, s).

Processo 2: 2-{5-{[4-Butil-2-ciclopropil-l-(5- metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 63%) foi obtido na forma de um óleo amarelo pela mesma reação e tratamento do

Processo 3 do Exemplo 1, utilizando (Z)-2-{[6-(2- cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclopropano carboxamida)-2-heptenoato de metilo em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCls) : 0,82-0, 87 (2H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,07-1,15 (1H, m), 1,21-1,27 (2H, m), 1,32-1,41 (2H, m), 1,53- 1,64 (2H, m) , 2,61 (2H, t, J = 8 Hz), 3,94 (2H, s) , 4,01 (3H, s), 7,44-7,49 (1H, m) , 7,66 (2H, t, J = 8 Hz), 7,74-7,82 (3H, m) , 8,56 (2H, s), 8,68 (1H, d, J = 2 Hz).

Processo 3: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-2-ciclopropil-3-(5-metoxipirimidin-2- il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 100%) foi obtida na forma de um óleo viscoso amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{ [4-butil-2-ciclopropil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l, 6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2 —{5 —{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l, 6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no

Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDC13) : 0,82-0, 89 (2H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,06-1,15 (1H, m), 1,21-1,27 (2H, m), 1,31-1,43 (2H, m), 1,56- 1,67 (2H, m) , 2,63 (2H, t, J = 8 Hz), 3,94 (2H, s), 4,01 (3H, s) , 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47-7, 62 (3H, m), 7,75-7,82 (1H, m) , 8,23-8, 32 (1H, m) , 8,56 (2H, s), 8,65 (1H, s).

Exemplo 8

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: (Z)-2-{ [6-(2-Cianofenil)piridin-3-il]metil}- 3- (ciclobutano e carboxamida)-2-heptenoato de metilo (rendimento: 72%) foi obtido na forma de um óleo castanho pela mesma reação e tratamento do Processo 1 do Exemplo 3, utilizando cloreto de ciclobutanocarbonilo em vez de cloreto de propionilo no Processo 1 do Exemplo 3. iH-NMR (CDCls) : 0,91 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,54 (4H, m) , 2,19-2,44 (6H, m), 2,95 (2H, t, J = 8 Hz), 3,12-3,25 (1H, m) , 3,70 (3H, s), 3,75 (2H, s), 7,49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7, 64-7,73 (2H, m) , 7,76-7, 86 (2H, m) , 8,60 (1H, s) , 11,78 (1H, s) .

Processo 2: 2-{5-{ [4-Butil-2-ciclobutil-1-(5-metoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 65%) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando (Z)—2—{ [6— (2 — cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclobutano e carboxamida)- 2-heptenoato de metilo em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. íH-NMR (CDC13) : 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,51 (2H, m) ,

1, 65-1,83 (6H, m), 2,36-2,51 (2H, m) , 2,71 (2H, t, J = 8 Hz), 3,07-3,17 (1H, m) , 3,96 (2H, s), 4,00 (3H, s), 7,46 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,61-7,70 (2H, m), 7,73-7,82 (3H, m), 8,52 (2H, s), 8,69 (1H, d, J = 1 Hz) .

Processo 3: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 74%) foi obtida na forma de um óleo viscoso incolor pela mesma reação e tratamento do

Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{ [4-butil-2-ciclobutil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2 —{5 —{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no

Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCls) : 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,50 (2H, m) , 1, 65-1,83 (6H, m) , 2,37-2,51 (2H, m) , 2,72 (2H, t, J = 8 Hz),

3, 04-3,20 (1H, m) , 3,96 (2H, s) , 4,01 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45-7,56 (3H, m), 7,76 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H, br s) , 8,52 (2H, s) , 8,59 (1H, s) .

Exemplo 9

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-2-ciclobutil-1-(5- etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 89%) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando (Z)—2—{ [6— (2 — cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclobutano e carboxamida)-2-heptenoato de metilo obtido no Processo 1 do Exemplo 8 em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo e 2-amino-5-etoxipirimidina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina no Processo 3 do Exemplo 1. íH-NMR (CDC13) : 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,39-1,47 (2H, m) , 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,61-1,84 (6H, m), 2,36-2,51 (2H, m), 2, 67-2,75 (2H, m) , 3,03-3,16 (1H, m) , 3,96 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7, 62-7,70 (2H, m) , 7,72-7,83 (3H, m), 8,49 (2H, s), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).

Processo 2: 05-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 99%) foi obtida na forma de um óleo viscoso castanho claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2 —{5 —{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no

Processo 4 do Exemplo 1. iH-NMR (CDCls) : 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,47 (2H, m) , 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63-1,85 (6H, m), 2,37-2,50 (2H, m), 2,73 (2Η, t, J = 8 Hz), 3,07-3,18 (1H, m) , 3,97 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48-7, 62 (3H, m) , 7,76-7,82 (1H, m), 8,24-8,31 (1H, m), 8,49 (2H, s), 8,66 (1H, s) .

Exemplo 10

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-2-ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: (Z)-2-{ [ 6-(2-Cianofenil)piridin-3-il]metil}- 3-(ciclopentano e carboxamida)-2-heptenoato de metilo (rendimento: 44%) foi obtido na forma de um óleo castanho pela mesma reação e tratamento do Processo 1 do Exemplo 3, utilizando cloreto de ciclopentanocarbonilo em vez de cloreto de propionilo no Processo 1 do Exemplo 3, íH-NMR (CDC13) : 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-2, 03 (12H, m) , 2,70-2,82 (1H, m) , 2, 89-2, 99 (2H, m) , 3,71 (3H, s), 3,75 (2H, s), 7,49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7, 64-7,73 (2H, m) , 7,76-7, 86 (2H, m) , 8,60 (1H, s), 11,89 (1H, s) .

Processo 2: 2-{5-{ [4-Butil-2-ciclopentil-1-(5- etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 57%) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando (Z)—2—{ [6— (2 — cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclopentano e carboxamida)- 2-heptenoato de metilo em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo e 2-amino-5-etoxipirimidina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina no Processo 3 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,54 (7H, m) , 1,60-1,80 (6H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 2,42-2,48 (1H, m), 2,64- 2,70 (2H, m) , 3,95 (2H, s) , 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,47 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7, 63-7, 69 (2H, m) , 7,77 (2H, dd, J = 8, 1

Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,51 (2H, s), 8,69 (1H, d, J = 2 Hz).

Processo 3: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-2-ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 40%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{[4-butil-2-ciclopentil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2 —{5 —{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no

Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7

Hz), 1,57-1,78 (8H, m) , 1,81-1,93 (5H, m) , 2,70 (2H, t, J = 8 Hz), 3,94 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 7,47-7,62 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 8,22-8,29 (1H, m) , 8,52 (2H, s), 8,65 (1H, s).

Exemplo 11

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-cicloexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: (Z)-2-{ [ 6-(2-Cianofenil)piridin-3-il]metil}- 3-(cicloexano e carboxamida)-2-heptenoato de metilo (rendimento: 52%) foi obtido na forma de um óleo castanho pela mesma reação e tratamento do Processo 1 do Exemplo 3, utilizando cloreto de cicloexanocarbonilo em vez de cloreto de propionilo no Processo 1 do Exemplo 3. 1H-NMR (CDC13) : 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,16-2,03 (14H, m) , 2,45-2,59 (1H, m), 2,89-2,98 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,75 (2H, s), 7,49 (2H, td, J = 8, 1 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7, 63-7,74 (2H, m) , 7,76-7, 86 (2H, m) , 8,61 (1H, s), 11,84 (1H, br s) .

Processo 2: 2-{5-{[4-Butil-2-cicloexil-l-(5- etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 80%) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando (Z)—2—{ [6— (2 — cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(cicloexano e carboxamida)-2-heptenoato de metilo em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo e 2-amino-5-etoxipirimidina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina no Processo 3 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,16-1,91 (17H, m) , 2,65-2,71 (2H, m) , 3,95 (2H, s) , 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,47 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,63-7, 68 (2H, m) , 7,75-7,82 (3H, m) , 8,51 (2H, s), 8,69 (1H, d, J = 1 Hz).

Processo 3: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-butil-2-cicloexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 58%) foi obtida na forma de um óleo viscoso incolor pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{[4-butil-2-cicloexil- 1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7

Hz), 1,61-1,82 (8H, m) , 1, 90-2,05 (5H, m) , 2,46 (2H, t, J = 8

Hz), 2,69 (2H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7

Hz), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,48-7,62 (3H, m), 7,79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,22-8,31 (1H, m), 8,51 (2H, s), 8,65 (1H, s).

Exemplo 12

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-iljpiri midin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{5-{{4-Butil-2-metil-l-{5-[2- (metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 64%) foi obtido na forma de um óleo amarelo pela mesma reação e tratamento do

Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-amino-5-[2- (metiltio)etoxi]pirimidina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina no Processo 3 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13) : 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,48 (2H, m) , 1,57-1,73 (2H, m) , 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 8 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,97 (2H, s) , 4,33 (2H, t, J = 7 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8 Hz), 7,62-7,70 (2H, m), 7,73-7,83 (3H, m), 8,55 (2H, s), 8,70 (1H, s).

Processo 2: 5-{{6-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-3- il}metil}-6-buti1-2-metil-3-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}piri midin-4 (3H)-ona (rendimento: 80%) foi obtida na forma de um óleo amarelo pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{5-{{4-butil-2-metil-l-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0,82-1, 00 (3H, m) , 1,33-1,47 (2H, m) , 1,55- 1,73 (2H, m) , 2,15 (3H, s) , 2,23 (3H, s) , 2,55-2,76 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,82-4,03 (2H, m) , 4,33 (2H, t, J = 7

Hz), 7,07-7,33 (1H, m), 7,35-7,57 (3H, m), 7,59-7,80 (1H, m), 7,85-8,15 (1H, m), 8,47-8,62 (1H, m), 8,55 (2H, s).

Exemplo 13

Produção de 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2- (metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona

Adicionou-se uma solução em metanol (0,4 mL) de peróxido de hidrogénio (solução a 30%, 24 mg, 0,211 mmole) e uma solução em metanol (0,4 mL) de cloreto de tântalo (1,5 mg, 0,0042 mmole) a uma solução em metanol (1,0) da 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-buti1-2-meti1-3-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona (24 mg, 0,042 mmole) obtida no Exemplo 12. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e o solvente foi eliminado por destilação. Os resíduos resultantes foram sujeitos a cromatografia em coluna de gel de silica (clorofórmio:metanol:trietilamina = 4:1:0,4), obtendo-se 5 —{{6 — [2- (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona (24 mg, 93%) na forma de um sólido amorfo amarelo claro. 1H-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,47 (2H, m) , 1,54-1,71 (2H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,66 (2H, t, J = 8 Hz), 3,09 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,93 (2H, s), 4,64 (2H, t, J = 5 Hz), 7,10-7,24 (1H, m), 7,31-7,55 (3H, m), 7,65-7,77 (1H, m) , 7, 92-8, 04 (1H, m) , 8,45-8,53 (1H, m) , 8,59 (2H, s).

Exemplo 14

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)- 1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazo-1,5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{[4-Butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2- il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 61%) foi obtido pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-aminopiridina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina no Processo 3 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0, 95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43(2H, sextet, J = 8 Hz), 1,61-1,69 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2, 66-2,70(2H, m), 3,97(2H, s) , 7,36-7,50(3H, m) , 7, 65-7, 69 (2H, m), 7,7 6-7,81(3H, m) , 7,93 (1H, m), 8, 67-8,70 (2H, m) .

Processo 2: Adicionou-se bicarbonato de sódio (2,02 mg, 24,0 mmole) a uma solução de cloridrato de hidroxilamina (1,42 g, 20,4 mmole) em dimetilsulfóxido (20 mL) e a solução reacional foi agitada a 40°C durante 1 hora. A solução reacional foi adicionada a uma solução de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (430 mg, 0,987 mmole) em dimetilsulfóxido (3 mL) e agitou-se a 90°C durante 19 horas. Adicionou-se água à solução reacional e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi combinada, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Os resíduos obtidos foram sujeitos a cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo), obtendo-se 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin -5- il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida (430 mg, 93%) na forma de um sólido branco.

Processo 3: Adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (490 mg, 3,02 mmole) e 1, 8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno (460 mg, 3,02 mmole) a uma solução de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida (430 mg, 0,918 mmole) em dimetilformamida (25 mL) e a solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No fim da reação, adicionou-se água à solução reacional e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi combinada, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Os resíduos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo), obtendo-se 3 —{2 — {5 —{ [4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1, 6-di-hidropirimidin-5-il ] metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazo-l,5(4H)-ona (160 mg, 35%, rendimento em dois passos) na forma de um óleo amarelo claro. iH-NMR (CDC13) : Ο, 94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42(2H, sextet, J = 8

Hz), 1, 60-1, 68 (2H, m) , 2,17(3H, s), 2, 64-2, 68 (2H, m) , 3,93(2H, s) , 7,33-7,56 (6H, m) , 7,74-7,77 (2H, m) , 7,95(1H, dd, J = 8,2

Hz), 8,4 5 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 4 Hz).

Exemplo 15

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{[4-Butil-2-metil-1-(4-metilpiridin-2- il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimento: 61%) foi obtido pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-amino-4-metilpiridina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina no Processo 3 do Exemplo 1. iH-NMR (CDCI3) : 0, 95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42(2H, sextet, J = 8 Hz), 1,60-1,69(2H, m), 2,17(3H, s), 2,45(3H. s), 2,66-2,70(2H, m) , 3,96 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,24-7,27 (2H, m) , 7,48 (1H, m) , 7, 65-7, 69 (2H, m) , 7,76-7, 82(2H, m) , 8,51(1H, d, J = 5 Hz), 8,70 (1H, s) .

Processo 2: 2-{5-{[4-Butil-2-metil-1-(4-metilpiridin-2- il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando 2-{5-{[4-butil-2-metil- 1-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5- il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{[4-butil-2- metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5- il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 3: 3-{2-{5-{[4-Butil-2-metil-1-(4-metilpiridin- 2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 45%, rendimento em dois passos) foi obtida na forma de um óleo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2-{5-{ [4-butil-2-metil-1-(4- metilpiridin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2 —{5 — {[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin -5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. 1H-NMR (CDC13) : 0, 95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42(2H, sextet, J = 8

Hz), 1,61-1,69 (2H, m) , 2,17(3H, s), 2,46(3H, s) , 2, 65-2, 69(2H, m) , 3,94 (2H, s), 7,21(1H, s), 7,24-7,28 (2H, m) , 7,37-7, 60 (3H, m) , 7,78(1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,85(1H, d, J = 7 Hz), 8,50-8,51 (2H, m).

Exemplo 16

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'- hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2-{5-{ [4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 3 do Exemplo 1 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{[4-Butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)- 2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 48%, rendimento em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo incolor pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2-{5-{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. 1H-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43 (2H, quint, J = 8

Hz), 1,61-1,68 (2H, m) , 2,17 (3H, s) , 2, 65-2, 69 (2H, m) , 3,95 (2H, s), 4,01(3H, s), 7,36-7,69(4H, m), 7,76-7,86 (2H, m), 8,51 (1H, br), 8,54(2H, s).

Exemplo 17

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{[4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2-{5-{ [4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il ] metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 1 do Exemplo 2 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{ [4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)- 2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il} fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 18%, em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2 —{5 —{ [4-butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. íH-NMR (CDC13) : 0, 95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,48 (2H, m) , 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 62-1, 68 (2H, m) , 2,17(3H, s), 2,66- 2,70 (2H, m) , 3, 95 (2H, s), 4,22(2H, q, J = 7 Hz), 7,38-7,61 (4H, m) , 7,7 9 (1H, d, J = 7 Hz), 7,90(1H, d, J = 7 Hz), 8,51(2H, s) , 8,54 (1H, s) .

Exemplo 18

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-2-etil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{[4-Butil-2-etil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l, 6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'- hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14 utilizando o 2-{5-{ [4-butil-2-etil- 1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il ] metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 2 do Exemplo 3 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{[4-Butil-2-etil-1-(5-metoxipirimidin -2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 53%, em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo branco pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2 —{5 —{ [4-butil-2-etil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{ [4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. íH-NMR (CDC13) : 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7

Hz), 1,36-1,50 (2H, m) , 1,61-1,75 (2H, m) , 2,32 (2H, q, J = 7

Hz), 2,71 (2H, t, J = 8 Hz), 3,95 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,79 (1H, br s), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,59 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,52-8,55 (3H, m).

Exemplo 19

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{[4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- etil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2-{5-{[4-butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 1 do Exemplo 4 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{[4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)- 2-etil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 73%, em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo branco pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2 —{5 —{ [4-butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{ [4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. íH-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7

Hz), 1,34-1,47 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,74 (2H, m) , 2,32 (2H, q, J = 7 Hz), 2,70 (2H, t, J = 8 Hz), 3,94 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41-7,61 (3H, m) , 7,77 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,48-8,53 (3H, m).

Exemplo 20

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-2-isopropil-l-(5-metoxipirimi-din-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-2-isopropil-l-(5-metoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2 — {5—{ [4 — butil-2-isopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 2 do Exemplo 5 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo- 1-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{[4-Butil-2-isopropil-l-(5-metoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 60%, em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo branco pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2 —{5 —{ [4-butil-2-isopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. iH-NMR (CDC13) : 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,19 (6H, d, J = 7

Hz), 1,31-1,49 (2H, m) , 1, 60-1,75 (2H, m) , 2,23-2,35 (1H, m) , 2,70 (2H, t, J = 8 Hz), 3,93 (2H, s), 4,00 (3H, s), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7,57 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2 Hz), 8,53 (2H, s) .

Exemplo 21

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- isopropil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2 — {5—{ [4 — butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 1 do Exemplo 6 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo- 1- (piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{[4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)- 2- isopropil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 66%, em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo branco pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2- {5 —{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimi-damida em vez de 2-{5-{ [4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il) - 1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. 1H-NMR (CDC13) : 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (6H, d, J = 7

Hz), 1,36-1,46 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62-1,74 (2H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 2,72 (2H, t, J = 8 Hz), 3,94 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,52 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,61 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,51 (2H, s), 8,58 (1H, d, J = 2 Hz).

Exemplo 22

Produção de 3—{2—{5—{[4-butil-2-ciclopropil-l-(5-metoxipirimi-din-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-2-ciclopropil-l-(5-metoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2 — {5—{ [4 — butil-2-ciclopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 2 do Exemplo 7 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo- 1-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{[4-Butil-2-ciclopropil-l-(5- metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}l-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 84%, em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo branco pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2-{5-{ [4-butil-2-ciclopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidro pirimidin-5- il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2 —{5 — {[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. iH-NMR (CDCls) : 0,81-0,89 (2H, m) , 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,06-1,15 (1H, m), 1,24 (2H, t, J = 4 Hz), 1,32-1,44 (2H, m), 1,55-1, 67 (2H, m) , 2,63 (2H, t, J = 8 Hz), 3,92 (2H, s), 4,00 (3H, s), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,59 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2

Hz) , 8,56 (2H, s) .

Exemplo 23

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxipirimi-din-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}benzonitrilo (rendimento: 65%) foi obtido na forma de um óleo amarelo pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-amino-5-etoxipirimidina em vez de 2- amino-5-metoxipirimidina e (Z)-2-{ [ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclopropanocarboxamida)-2-heptenoato de metilo em vez de (Z)-3-acetamido-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo, no Processo 3 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13) : 0,79-0, 87 (2H, m) , 0,92 (3H, t, J = 8 Hz), 1,09-1,16 (1H, m) , 1,18-1,29 (2H, m) , 1,30-1,43 (2H, m) , 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54-1, 66 (2H, m) , 2,61 (2H, t, J = 8 Hz), 3,94 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8 Hz), 7,57-7, 69 (2H, m) , 7,71-7,83 (3H, m) , 8,54 (2H, s), 8,68 (1H, s) .

Processo 2: 2-{5-{ [4-Butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil} piridin -2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14 utilizando 2-{5-{ [4-butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo- 1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{ [4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1, 6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no

Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 3: 3-{2-{5-{ [4-Butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 38%, em dois passos) foi obtida na forma de um pó cristalino incolor pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2 —{5 —{ [4-butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. íH-NMR (CDCI3) : 0,76-0, 87 (2H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,05-1,15 (1H, m) , 1,16-1,28 (2H, m) , 1,32-1,44 (2H, m) , 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54-1, 66 (2H, m) , 2,61 (2H, t, J = 8 Hz), 3,91 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38-7,50 (2H, m) , 7,51-7,59 (1H, m) , 7,71-7,86 (2H, m) , 8,46 (1H, s), 8,54 (2H, s).

Exemplo 24

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-l-(5-metoxipirimi-din-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil} -1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-2-ciclobutil-1-(5-metoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14 utilizando o 2—{5—{[4— butil-2-ciclobutil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 2 do Exemplo 8 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo- 1-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{[4-Butil-2-ciclobutil-1-(5-metoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 65%, em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo branco pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2 —{5 —{ [4-butil-2-ciclobutil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{ [4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. íH-NMR (CDC13) : 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,51 (2H, m) , 1, 64-1,85 (6H, m), 2,37-2,53 (2H, m) , 2,72 (2H, t, J = 8 Hz),

3, 04-3,20 (1H, m) , 3,94 (2H, s) , 4,00 (3H, s), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39-7,44 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,51-7,59 (1H, m), 7,74-7,83 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz), 8,52 (2H, s).

Exemplo 25

Produção de 3—{2—{5—{[4-butil-2-ciclobutil-l-(5-etoxipirimi-din-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-2-ciclobutil-1-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2 — {5—{ [4 — butil-2-ciclobutil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 1 do Exemplo 9 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo- 1-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{[4-Butil-2-ciclobutil-1-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 48%, em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo branco pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2 —{5 —{ [4-butil-2-ciclobutil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{ [4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. iH-NMR (CDC13) : 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,47 (2H, m) , 1,48-1,83 (9H, m) , 2,38-2,52 (2H, m) , 2,74 (2H, t, J = 8 Hz), 3,03-3,18 (1H, m) , 3,95 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,61 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,49 (2H, s) , 8,58 (1H, d, J = 2

Hz) .

Exemplo 2 6

Produção de 3—{2—{5—{[4-butil-2-ciclopentil-l-(5- etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil} -1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-2-ciclopentil-1-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2—{5—{[4— butil-2-ciclopentil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 2 do Exemplo 10 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin- 2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{[4-Butil-2-ciclopentil-1-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 56%, em dois passos) foi obtida na forma de um sólido amorfo castanho claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2-{5-{[ 4-butil-2-ciclopentil-1-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. 1H-NMR (CDC13) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,57 (7H, m) , 1, 60-1,85 (6H, m) , 1, 90-2,06 (2H, m) , 2,36-2,52 (1H, m) , 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 3,93 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40-7, 60 (3H, m) , 7,78 (1H, dd, J = 8, 2

Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2 Hz), 8,51 (2H, s) .

Exemplo 27

Produção de 3-{2-{5-{[4-butil-2-cicloexil-l-(5-etoxipirimidin- 2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{ [4-Butil-2-cicloexil-l-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14 utilizando o 2 — {5—{ [4 — butil-2-cicloexil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtido no Processo 2 do Exemplo 11 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin- 2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{ [4-Butil-2-cicloexil-l-(5-etoxi pirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin -2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 60%) foi obtida na forma de um sólido amorfo castanho claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2-{5 —{ [4-butil-2-cicloexil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'- hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. íH-NMR (CDC13) : 0, 89-1, 07 (5H, m) , 1,34-1, 94 (16H, m) , 2,68 (2H, t, J = 8 Hz), 3,92 (2H, s) , 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39-7,49 (2H, m), 7,50-7,59 (1H, m), 7,74- 7,83 (2H, m), 8,47 (1H, d, J = 2 Hz), 8,51 (2H, s).

Exemplo 28

Produção de 3—{2—{5—{{4-butil-2-metil-l-{5-[2- (metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{5-{{4-Butil-2-metil-l-{5-[2- (metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida foi obtida pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2-{5-{{4-butil-2-metil-1-{5-[2-(metiltio)etoxi] pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin -2-il}benzonitrilo obtido no Processo 1 do Exemplo 12 em vez de 2-{5-{[4-buti1-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidro pirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14.

Processo 2: 3-{2-{5-{{4-Butil-2-metil-1-{5-[2-(metiltio) etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil} piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento : 56%, em dois passos) foi obtida na forma de um óleo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2-{5-{{4-butil-2-metil-l-{5-[2- (metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2 —{5 — {[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin -5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. íH-NMR (CDCI3) : 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,46 (2H, m) , 1,50-1,70 (2H, m) , 2,17 (3H, s), 2,24(3H, s), 2,68-2,71 (2H, m) , 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,96 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 7

Hz), 7,40-7, 62 (4H, m) , 7, 66-7, 97 (2H, m) , 8,55 (2H, s), 8,58 (1H, s) .

Exemplo 29

Produção de 3—{2—{5—{{4-butil-2-metil-l-{5-[2-(metilsulfo- nil)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

3-{2-{5-{{4-Buti1-2-metil-1-{5-[2-(metilsulfonil)etoxi] pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin -2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 63%) foi obtida na forma de um óleo incolor pela mesma reação e tratamento do Exemplo 13, utilizando a 3-{2-{5-{{4-butil-2-metil-1-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l, 6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona obtida no Exemplo 28, íH-NMR (CDC13) : 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,46 (2H, m) , 1, 65-1,70 (2H, m) , 2,18 (3H, s), 2,67-2,71 (2H, m) , 3,09(3H, s), 3,53-3,55(2H, m), 3,92 (2H, s), 4,63-4,66(2H, m), 7,36-7,60 (4H, m) , 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 8,59 (1H, s), 8,60(2H, s) .

Exemplo 30

Produção de 5-{{5-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-2-metil-3-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{ [5- (2-Cianofenil)piridin-2-il]metil}-3- oxoheptanoato de metilo (rendimento: 69%) foi obtido na forma de um óleo amarelo pela mesma reação e tratamento do Processo 1 do Exemplo 1, utilizando 2-[ 6-(bromometil)piridin-3-il]benzonitrilo em vez de 2-[5-(bromometil)piridin-2-il]benzonitrilo no Processo 1 do Exemplo 1. iH-NMR (CDCls) : 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,24-1,34 (2H, m) , 1,54-1,61 (2H, m) , 2,59-2,76 (2H, m) , 3,37-3,55 (2H, m) , 3,73 (3H, s), 4,37 (1H, t, J = 7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7 Hz), 7, 66-7,70 (1H, m) , 7,78-7,83 (2H, m) , 8,63 (1H, d, J = 2 Hz).

Processo 2: (Z)-3-Acetamido-2-{[5-(2-cianofenil)piridin- 2-il]metil}-2-heptenoato de metilo (rendimento: 100%) foi obtido na forma de um óleo amarelo pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 1, utilizando 2—{ [5— (2 — cianofenil)piridin-2-il]metil}-3-oxo-heptanoato de metilo em vez de 2-{[ 6- (2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxo- heptanoato de metilo no Processo 2 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13) : 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27-1,40 (2H, m) , 1,47-1,59 (2H, m) , 2,24 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 8 Hz), 3,78 (3H, s) , 3,88 (2H, s) , 7,42-7,56 (3H, m) , 7,65-7,91 (3H, m) , 8,63 (1H, s) , 10,9 (1H, s) .

Processo 3: 2-{6-{[4-Butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2- il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo (rendimento: 35%) foi obtido pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-aminopiridina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina e (Z)-3-acetamido-2-{ [5-(2- cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2 heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDCI3) : 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (2H, sextet, J = 8 Hz), 1, 60-1,75 (2H, m) , 2,17 (3H, s), 2,74-2,78 (2H, m) , 4,17 (2H, s), 7,38-7,50 (5H, m) , 7,67 (1H, m) , 7,77-7, 80 (2H, m) , 7,93 (1H, m) , 8,65(1H, d, J = 2 Hz), 8,68(1H, d, J = 3 Hz).

Processo 4: 5-{{5-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-2- il}metil}-6-butil-2-metil-3-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 79%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{6-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{[4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,35 (2H, m) , 1,50-1,58 (2H, m) , 2,18 (3H, s) , 2,51-2,54 (2H, m) , 3,75 (2H, s), 6,9 9 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31-7,36 (3H, m) , 7,48- 7,56(2H, m) , 7, 83-7,87 (2H, m) , 7,97(1H, s), 8,56 (1H, d, J = 4 Hz) .

Exemplo 31

Produção de 5-{{5-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{6-{ [4-Butil-l-(5-metoxipiridin-2-il)-2- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo (rendimento: 65%) foi obtida na forma de sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-amino-5-metoxipiridina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina e o (Z)-3-acetamido-2-{ [5-(2- cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo obtido no Processo 2 do Exemplo 30 em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. íH-NMR (CDC13) : 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37-1,46 (2H, m) , 1,58-1, 66 (2H, m) , 2,18 (3H, s) , 2,76 (2H, t, J = 8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,27-7,30 (1H, m) , 7,38-7,49 (4H, m) , 7, 65-7, 69 (1H, m) , 7,77-7,79 (2H, m) , 8,30 (1H, d, J = 3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2 Hz) .

Processo 2: 5-{{5-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-2- il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 72%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{6-{ [4-butil-1-(5-metoxipiridin- 2- il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin- 3- il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{[ 4-butil-1-(5- metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13) : 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,21-1,30 (2H, m) , 1,40-1,48 (2H, m) , 2,09 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60 (2H, s), 3,90 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,38 (2H, m), 7,53- 7,61 (2H, m) , 7,84 (1H, d, J = 7 Hz), 7,90 (1H, s) , 8,21 (1H, d, J = 3 Hz) .

Exemplo 32

Produção de 5-{{5-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{6-{{4-Butil-l-[3-cloro-5-(trifluorometil) piridin-2-il]-2-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il}metil} piridin-3-il}benzonitrilo (rendimento: 41%) foi obtido na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-amino-3-cloro-5-(trifluorometil)piridina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina e o (Z)-3-acetamido-2-{[5-(2-cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo obtido no Processo 2 do Exemplo 30 em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,37-1,47 (2H, m) , 1,57-1, 68 (2H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,70-2,83 (2H, m) , 4,19 (2H, s) , 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,46-7,53 (2H, m) , 7, 65-7, 69 (1H, m) , 7,77-7, 83 (2H, m) , 7,89 (1H, m) , 8,65 (1H, d, J = 2 Hz), 8, 84 (1H, s) .

Processo 2: 5-{{5-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-2- il}metil}-6-butil-3-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 43%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2—{6—{{4— buti1-1-[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]-2-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-3-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{ [4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDC13) : 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,22-1,30 (2H, m) , 1,43-1,50 (2H, m) , 2,09 (3H, s) , 2,35-2,43 (2H, m) , 3,55 (2H, dd, J = 19, 16 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11-7,14 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m) , 7,54-7,61 (2H, m) , 7, 86-7, 89 (1H, m) , 7,94 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 2 Hz), 8,81 (1H, s).

Exemplo 33

Produção de 5-{{5-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{6-{ [4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo (rendimento: 51%) foi obtido na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando o (Z)-3-acetamido-2-{ [5-(2- cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo obtido no Processo 2 do Exemplo 30 em vez de (Z)-3-acetamido-2-{ [ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13) : 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,45 (2H, m) , 1,57-1, 65 (2H, m) , 2,16 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 8 Hz), 4,00 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,40-7,49 (3H, m) , 7, 64-7, 69 (1H, m) , 7,77-7,79 (2H, m), 8,54 (2H, s), 8,65 (1H, d, J = 2 Hz).

Processo 2: 5-{{5-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-2- il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 52%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{6-{[4-butil-1-(5-metoxipirimidin- 2- il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin- 3- il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{[4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDCI3) : 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20-1,29 (2H, m) , 1,41-1,49 (2H, m) , 2,09 (3H, s) , 2,43 (2H, t, J = 8 Hz), 3,62 (2H, s), 3,98 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51-7,60 (2H, m) , 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,48 (2H, s).

Exemplo 34

Produção de 5-{{5-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{6-{ [4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo (rendimento: 70%) foi obtido na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-amino-5-etoxipirimidina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina e o (Z)-3-acetamido-2-{[5-(2-cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo obtido no Processo 2 do Exemplo 30 em vez de (Z)-3-acetamido-2-{[ 6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13) : 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,45 (2H, m) , 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57-1, 65 (2H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,75 (2H, t, J = 8 Hz), 4,18 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,41-7,52 (3H, m) , 7, 64-7, 68 (1H, m) , 7,77-7,81 (2H, m) , 8,52 (2H, s), 8, 63-8, 65 (1H, m) .

Processo 2: 5-{{5-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-2- il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 63%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{6-{ [4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{[4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. íH-NMR (CDCI3) : 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18-1,29 (2H, m) , 1,40-1,50 (2H, m) , 1,49 (3H, t, J = 7 Hz), 2,09 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,61 (2H, s), 4,20 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51-7,61 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2 Hz), 8,46 (2H, s).

Exemplo 35

Produção de 5-{{5-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-iljmetil}-6-butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona

Processo 1: 2-{6-{ [4-Butil-1-(4,6-dimetoxipirimidin-2- il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo (rendimento: 49%) foi obtido na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 1, utilizando 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina em vez de 2-amino-5-metoxipirimidina e o (Z)-3-acetamido-2-{ [5-(2-cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo obtido no Processo 2 do Exemplo 30 em vez de (Z)-3-acetamido-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo no Processo 3 do Exemplo 1. íH-NMR (CDC13) : 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38-1,47 (2H, m) , 1,56-1, 67 (2H, m) , 2,24 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 8 Hz), 3,96 (6H, s), 4,19 (2H, s), 6,12 (1H, s), 7,45-7,50 (3H, m), 7,65-7,69 (1H, m) , 7,77-7,82 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz).

Processo 2: 5-{{5-[2-(lH-Tetrazol-5-il)fenil]piridin-2- il}metil}-6-butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimento: 53%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 4 do Exemplo 1, utilizando 2-{6-{ [4-butil-l-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo em vez de 2-{5-{[4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 4 do Exemplo 1. 1H-NMR (CDCla) : 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,22-1,32 (2H, m) , 1,43-1,50 (2H, m) , 2,17 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 8 Hz), 3,62 (2H, s), 3,89 (6 H, s) , 6,06 (1H, s) , 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53-7,62 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (1H, s).

Exemplo 36

Produção de 3—{2—{6-{[4-butil-l-(5-metoxipiridin-2-il)-2- metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1,2,4 -oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{6-{[4-Butil-l-(5-metoxipiridin-2-il)-2- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimento: 64%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14 utilizando o 2-{6-{[4-butil-l-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo obtido no Processo 1 do Exemplo 31 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14. íH-NMR (CDCls) : 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,43 (2H, m) , 1,54-1, 62 (2H, m) , 2,16 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 8 Hz), 3,91 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,50 (2H, s), 7,29-7,42 (5H, m), 7,45- 7,49 (1H, m) , 7, 55-7,57 (1H, m) , 7, 66-7, 69 (1H, m) , 8,29 (1H, d, J = 3 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz).

Processo 2: 3-{2-{6-{ [4-Butil-l-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 70%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14 utilizando 2- {6-{ [4-buti1-1-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-l, 6-di-hidropirimiciin-5-il ] metil }piridin-3-il}-N' -hidroxibenzimi-damida em vez de 2-{5-{ [4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il) - 1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. 1H-NMR (CDC13) : 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30-1,39 (2H, m) , 1,49-1,57 (2H, m) , 2,11 (3H, s) , 2,51 (2H, t, J = 8 Hz), 3,62 (2H, s), 3,91 (3H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32-7,39 (2H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 7,57-7,61 (1H, m) , 7,70 (1H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1H, s) , 8,18 (1H, d, J = 3

Hz) .

Exemplo 37

Produção de 3-{2-{6-{[4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{6-{[4-Butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimento: 50%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2-{6-{[4-butil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo obtido no Processo 1 do Exemplo 33 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14. iH-NMR (CDC13) : 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,34-1,43 (2H, m) , 1,54-1, 62 (2H, m) , 2,15 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 8 Hz), 3,99 (3H, s) , 4,13 (2H, s) , 4,50 (2H, s), 7,28-7,42 (3H, m) , 7,45- 7,49 (1H, m) , 7, 53-7,57 (1H, m) , 7, 66-7, 69 (1H, m) , 8,53 (2H, s) ,8,59 (1H, d, J = 2 Hz) .

Processo 2: 3-{2-{6-{[4-Butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)- 2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 85%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2-{ 6 - { [4-buti1-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'- hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. íH-NMR (CDCI3) : 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27-1,36 (2H, m) , 1,45-1,53 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 8 Hz), 3,56 (2H, s), 4,00 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 8Hz), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7, 60 (2H, m) , 7, 60-7, 64 (1H, m) , 7,72 (1H, d, J = 1 Hz) , 7,90 (1H, s) , 8,51 (2H, s) .

Exemplo 38

Produção de 3-{2-{6-{[4-butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{6-{[4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'- hidroxibenzimidamida (rendimento: 52%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2-{6-{ [4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo obtido no Processo 1 do

Exemplo 34 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14. íH-NMR (CDC13) : 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,43 (2H, m) , 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51-1,62 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 8 Hz), 4,13 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,51 (2H, s), 7,28-7,49 (4H, m) , 7,55-7,57 (1H, m), 7, 66-7, 69 (1H, m) , 8,50 (2H, s), 8,59-8, 60 (1H, m) .

Processo 2: 3-{2-{6-{[4-Butil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)- 2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimento: 89%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14 utilizando 2-{ 6-{ [4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'- hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{ [4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. íH-NMR (CDCla) : 0,90 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27-1,36 (2H, m) , 1,45-1,52 (5H, m), 2,11 (3H, s), 2,49 (2H, t, J = 8 Hz), 3,59 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,55 (2H, m) , 7, 60-7, 64 (1H, m) , 7,72 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93-7,97 (1H, m), 8,49 (2H, s).

Exemplo 39

Produção de 3-{2-{6-{[4-butil-l-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil} -1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

Processo 1: 2-{6- ( [4-Butil-1-(4,6-dimetoxipirimidin-2- il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimento: 47%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 2 do Exemplo 14, utilizando o 2 — {6—{ [4 — butil-1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo obtido no Processo 1 do Exemplo 35 em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo no Processo 2 do Exemplo 14. íH-NMR (CDCls) : 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,36-1,45 (2H, m) , 1,56-1, 64 (2H, m) , 2,23 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 8 Hz), 3,95 (6H, s), 4,14 (2H, s), 4,49 (2H, s) , 6,12 (1H, s) , 7,32-7,43 (3H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,56-7,58 (1H, m), 7,69-7,71 (1H, m) , 8,57-8,61 (1H, m) .

Processo 2: 3-{2-{6-{[4-Butil-1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5 (4H)-ona (rendimento: 52%) foi obtida na forma de um sólido amorfo amarelo claro pela mesma reação e tratamento do Processo 3 do Exemplo 14, utilizando 2-{6-{[4-butil-1-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida em vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)- 1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida no Processo 3 do Exemplo 14. iH-NMR (CDC13) : 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31-1,40 (2H, m) , 1,50-1,58 (2H, m) , 2,18 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 8 Hz), 3,67 (2H, s), 3,92 (6H, s), 6,08 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,56 (2H, m), 7,63 (1H, t, J = 8

Hz), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2 Hz).

Exemplo de Teste 1: Atividade antagonista da angiotensina II em vasos sanguíneos isolados de coelho

Recorrendo a uma amostra de vasos sanguíneos isolados de coelho, a atividade antagonista dos compostos da invenção relativamente ao recetor do tipo 1 da angiotensina II foi avaliada a partir da curva dose-resposta para a contração dos vasos sanguíneos induzida pela angiotensina II. Especificamente, uma amostra de anel da aorta torácica de um coelho (Nova Zelândia Branco: macho, 2,4 a 3,0 kg) foi suspensa num banho Magnus cheio com tampão Krebs-Henseleite (composição: NaCl 118 mM, KC1 4,7 mM, CaCl2 2,55 mM, MgS04 1,18 mM, KH2PO4 1,18 mM, NaHCCb 24,88 mM, e D-glicose 11,1 mM) e uma contração induzida por angiotensina II (10 nM) foi obtida na presença dos compostos de cada teste (1 nmole/L a 10 pmole/L). Durante a medição, a temperatura interna do banho Magnus foi mantida a 37 °C e o banho era continuamente ventilado com uma quantidade suficiente de gás misto (95% de O2 e 5% de CO2) . A contração induzida pela angiotensina II foi convertida num valor relativo (%) baseado na contração induzida pela angiotensina II (0,1 μΜ) na ausência dos compostos de cada exemplo.

Como resultado, verificou-se que o composto descrito em cada exemplo apresentava uma atividade inibidora da angiotensina II a uma concentração de 0,1 μΜ. As atividades de inibição (%) da angiotensina II (10 nM) a uma concentração de 0,1 μΜ dos compostos de teste apresentam-se na Tabela 1. Como se pode ver, confirma-se que o composto da presente invenção exibe uma potente atividade antagonista da angiotensina II, equivalente à de dalmisartan. Nas mesmas condições, a taxa de inibição da atividade da angiotensina II pelo dalmisartan foi de 85,3%,

Exemplo de teste 2: Atividade de ativação dos PPAR A atividade agonistica dos compostos da invenção nos PPAR foi avaliada por um ensaio de transfeção usando células C0S7 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd., Osaka, Japão), que é uma linha celular derivada de rim do macaco verde africano. As células C0S7 foram cultivadas sob uma concentração de 5% de CO2, num meio DMEM contendo 10% de soro bovino fetal, ácido glutâmico e antibióticos. Como vetor de expressão, utilizou-se uma quimera com o domínio de ligação do DNA de Gal4, que é um fator de transcrição de levedura, fundido com o domínio de ligação ao ligante de PPAR 2 humanos, ou seja, um produto fundido entre os aminoácidos de 1 a 147 do fator de transcrição de Gal4 e os aminoácidos de 182 a 505 de PPAR 2 humanos. Além disso, como vetor repórter, utilizou-se uma luciferase de vaga-lume contendo cinco cópias da sequência de reconhecimento de Gal4 na região promotora. A transfeção do plasmídeo para as células foi realizada segundo um método que utiliza jetPEI (nome comercial, fabricado pela Funakoshi Co., Ltd., Tóquio, Japão) . Como padrão interno, usou-se um vetor de expressão da -galactosidase. Após a transfeção das células, o meio foi substituído por meio DMEM (contendo 1% de soro) com o composto de teste adicionado e as células foram cultivadas durante mais 16 horas. No final, determinou-se a atividade da luciferase e a atividade da galactosidase na solução de lise celular.

No presente teste, utilizou-se dimetilsulfóxido (DMSO) para dissolver e diluir os compostos de teste, e durante o tratamento das células a concentração de DMSO em meio DMEM (contendo 1% de soro) foi ajustada para 0,1%. Como composto positivo, utilizou-se rosiglitazona (nome comercial, fabricado pela ALEXIS Corporation, Suiça). A atividade da luciferase (%) dos compostos de teste (de 1 a 30 pmole/L) foi calculada quando a atividade de luciferase da rosiglitazona (3 a 10 pmole/L) era 100% e a atividade de luciferase na ausência do composto de teste era 0%. A concentração de efeito em 50% do composto de teste (CE50, concentração de efeito em 50%) foi calculada pelo programa de análise estatística SAS Preclinical Package Ver 5.0 (nome comercial, produzido pelo SAS Institute Japan Co., Tóquio, Japão).

Consequentemente, constatou-se que cada composto descrito nos Exemplos apresentava atividade de ativação dos PPAR a uma concentração de 30 pm. Os valores de CE50 destes compostos estão descritos na Tabela 2. Como se pode ver, confirma-se que os compostos da presente invenção têm uma potente atividade de ativação dos PPAR . Sob as mesmas condições, a atividade de ativação dos PPAR por dalmisartan, ou seja, a sua Cg era de 1 a 5 μΜ.

Pelos resultados anteriores, confirma-se que os compostos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção apresentam tanto uma potente atividade antagonista dos recetores da angiotensina II como atividade de ativação dos PPAR . Verificou-se assim que os compostos representados pela fórmula (I) da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como componentes eficazes de um agente profilático e/ou terapêutico para transtornos que envolvem a angiotensina II e os PPAR , por exemplo, hipertensão, doenças cardíacas, angina de peito, transtornos cerebrovasculares, distúrbios circulatórios cerebrais, distúrbios circulatórios isquémicos periféricos, doenças renais, arteriosclerose, doenças inflamatórias, diabetes do tipo 2, complicações diabéticas, síndrome da resistência à insulina, síndrome X, síndrome metabólica e hiperinsulinemia.

Exemplo de teste 3: Investigação da atividade hipotensora pelo método de pletismografia de cauda

Utilizando ratos espontaneamente hipertensos (SHR) de 19 semanas, determinou-se o peso corporal e a pressão arterial sistólica (PAS) de cada rato antes da administração do medicamento, e a atribuição de grupos foi realizada por blocagem para que não houvesse nenhuma variação destes valores entre os respetivos grupos. Administrou-se solvente de controlo (solução de metilcelulose a 0,5%, MC), 3 mg/kg de telmisartan, 3 e 10 mg/kg do composto do Exemplo 21, e 3 e 10 mg/kg do composto do Exemplo 23, oralmente e de forma iterativa durante 7 dias, uma vez por dia. Utilizando o método de pletismografia da cauda, a pressão arterial e a frequência cardíaca foram medidas 4, 24 e 72 horas após a administração do último dia de administração. Especificamente, o rato foi colocado num posicionador cilíndrico, mantido a 37°C, e a pressão arterial e a frequência cardíaca foram medidas na cauda do rato em estado de repouso usando um medidor de pressão arterial não invasivo (nome comercial: BP-98A, fabricado pela Softron co., Ltd., Tóquio,

Japão). A pressão arterial e a frequência cardíaca foram medidas para cada indivíduo, três vezes ou mais de seguida. Quando a diferença na pressão arterial sistólica entre valores de medição consecutivos era igual ou inferior a 5 mmHg, os valores médios destes valores de medição eram assumidos como resultados, exceto na primeira medição.

Os resultados apresentam-se na Fig. 1. 0 eixo vertical da Fig. 1 representa a variação dos valores da pressão arterial sistólica pré-administração, enquanto Veículo, Telmisartan, Composto 23, Composto 21 composto representam o solvente de controlo, telmisartan, o composto do Exemplo 23 e o composto do Exemplo 21, respetivamente. Os resultados da Figura 1 são os valores médios individuais ± desvio padrão e a cor preta refere-se aos resultados após 4 horas, a cor cinza aos resultados após 24 horas, e a cor branca aos resultados após 72 horas. Os resultados confirmam que os compostos do Exemplo 21 e do Exemplo 23 apresentam uma potente atividade de redução da pressão arterial dose-dependente, equivalente ou superior à do telmisartan, e que mantêm a atividade durante longo tempo.

Exemplo de teste 4: Investigação da atividade de melhoria da tolerância à glicose comprometida num modelo de ratinho de diabetes tipo 2

Utilizando ratinhos db/db de sete semanas, o peso corporal e a concentração plasmática de glicose foram determinados para cada ratinho antes da administração do medicamento, e a atribuição de grupos foi realizada por blocagem para que não houvesse nenhuma variação destes valores entre os respetivos grupos. Administrou-se solvente de controlo (0,5% MC), 5 mg/kg de rosiglitazona, 30 mg/kg de telmisartan, 10 mg/kg do composto do Exemplo 23 e 30 mg/kg do composto de Exemplo 21 por via oral e iterativamente durante 4 semanas, uma vez por dia. A colheita de sangue foi realizada do plexo de veias orbital e a concentração plasmática de glicose foi determinada 2 semanas após o início da administração. Além disso, o teste de tolerância à glicose oral realizou-se 4 semanas depois do início da administração. Especificamente, o ratinho ficou em jejum durante 24 horas a partir da noite anterior ao teste de tolerância à glicose e uma solução de glicose foi então administrada por via oral numa dose de 2 g/kg. O sangue foi colhido da veia da cauda do rato 15, 30, 60 e 120 minutos após a administração da solução de glicose, e a concentração plasmática de glicose foi medida. A área definida pela concentração plasmática de glicose, por um lado, e pelo tempo, por outro lado, foi assumida como a área sob a curva (AUC) e a AUC para 120 minutos após a administração da solução de glicose foi estimada pelo método trapezoidal.

Os resultados apresentam-se nas Figs. 2 e 3. Veículo, Rosiglitazona, Telmisartan, Composto 23 e Composto 21 nas Figs. 2 e 3 representam o solvente de controlo, rosiglitazona, telmisartan, o composto do Exemplo 23 e o composto do Exemplo 21, respetivamente. O eixo vertical da Fig. 2 representa a concentração plasmática de glicose. Os dados na Fig. 2 são os valores individuais e os valores médios para cada indivíduo. O eixo vertical da Fig. 3 representa a área sob a curva definida pela concentração plasmática de glicose, por um lado, e pelo tempo, por outro lado (120 minutos após a administração da solução de glicose) . Os resultados na Fig. 3 são os valores individuais e os valores médios de cada indivíduo. Os resultados confirmam que tanto o composto do Exemplo 21 como o composto do Exemplo 23 exibem uma notável atividade de redução da concentração plasmática de glicose (Fig. 2). Além disso, verifica-se que tanto o composto do Exemplo 21 como o composto do Exemplo 23 apresentam atividades de redução acentuada da AUC no teste de tolerância à glicose (Fig. 3), bem como atividades de melhoria do metabolismo anómalo da glicose e da tolerância à glicose comprometida. Estas atividades não foram confirmadas para o grupo de administração de dalmisartan.

Exemplo de teste 5: Investigação da atividade na nefropatia diabética

Utilizando ratos obesos diabéticos Zucker (ZDF) de oito semanas, determinou-se o peso corporal, a quantidade de proteínas totais eliminada na urina (UTP), a concentração plasmática de triglicéridos (TG) e a concentração plasmática do colesterol total (TC) de cada rato antes da administração do medicamento, e a atribuição de grupos foi realizada por blocagem para que não houvesse nenhuma variação destes valores entre os respetivos grupos. Administrou-se iterativamente solvente de controlo (0,5% MC), 3 mg/kg de telmisartan, 3 mg/kg de composto do Exemplo 21 e 3 mg/kg de composto do Exemplo 23 durante 15 semanas, uma vez por dia. A UTP, a TG e o TC foram determinados por um método geral durante o período de administração, 4, 8, 12 e 15 semanas após a administração.

Os resultados apresentam-se nas Figs. 4, 5 e 6. Veículo,

Telmisartan, Composto de 23 e Composto 21 nas Figs. 4, 5 e 6 representam solvente de controlo, telmisartan, o composto do Exemplo 23 e o composto do Exemplo 21, respetivamente. 0 eixo horizontal da Fig. 4-1 representa o tempo (semanas após a administração), e o eixo vertical representa a quantidade de proteínas totais eliminada na urina em 18 horas. Os resultados da Fig. 4-1 representam os valores médios individuais em cada ponto, em que - - representa o Veículo (solvente de controlo), representa Telmisartan, - -representa o Composto 23 (o composto do Exemplo 23) e - -representa o Composto 21 (o composto do Exemplo 21). 0 eixo vertical da Fig. 4-2 representa a quantidade eliminada de proteínas totais na urina em 18 horas.

Os resultados da Fig. 4-2 representam valores individuais e valores médios de cada indivíduo ± desvio padrão. Os resultados mostram que o composto do Exemplo 21 e o composto do Exemplo 23 inibem acentuadamente o aumento na quantidade de proteínas totais eliminada na urina e que a sua atividade é mais potente do que a de telmisartan. 0 eixo vertical da Fig. 5 representa a concentração plasmática de triglicéridos. Os resultados na Fig. 5 são os valores individuais e os valores médios de cada indivíduo. Os resultados mostram que o composto do Exemplo 21 e o composto do Exemplo 23 exemplo reduzem de forma notável a concentração plasmática de triglicéridos e que esta atividade não é observada para o telmisartan. 0 eixo vertical da Fig. 6 representa a concentração plasmática do colesterol total. Os resultados na Fig. 6 são os valores individuais e valores médios de cada indivíduo. Os resultados mostram que o composto do Exemplo 21 e o composto do Exemplo 23 reduzem notavelmente a concentração plasmática de colesterol total, e que essa atividade é mais potente do que a do dalmisartan.

Como se pode ver a partir destes resultados, ficou demonstrado que o composto do Exemplo 21 e o composto do Exemplo 23 exercem uma atividade potente de proteção renal e inibem a ocorrência ou o progresso da nefropatia diabética. Além disso, crê-se que uma das razões para a potente atividade pode estar relacionada com a melhoria da atividade do metabolismo lipídico e que esta potente atividade é devida a atividades diferentes da atividade antagonista do recetor da angiotensina.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Um derivado de fenilpiridina representado pela fórmula (I) da presente invenção, ou um seu sal, ou um seu solvato, é um composto novo que apresenta quer atividade antagonista dos recetores da angiotensina II quer atividade de ativação dos PPAR . A presente inv^ão proporciona o novo composto e uma composição farmacêutica contendo o mesmo. 0 composto da presente invenção pode ser usado como um componente eficaz de um produto farmacêutico novo, ou seja, um agente profilático e/ou terapêutico para distúrbios que envolvem a angiotensina II e os PPAR , como, por exemplo, hipertensão, doenças cardíacas, angina de peito, transtornos cerebrovasculares, distúrbios circulatórios cerebrais, distúrbios circulatórios isquémicos periféricos, doenças renais, arteriosclerose, doenças inflamatórias, diabetes do tipo 2, complicações diabéticas, síndrome da resistência à insulina, síndrome X, síndrome metabólica e hiperinsulinemia, e, portanto, têm aplicabilidade industrial.

Lisboa, 2015-01-06

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (I) a seguir, ou um seu sal, ou um seu solvato:

   Na fórmula, o anel A representa a seguinte fórmula (II) ou a seguinte fórmula (III) :

   0 anel B representa a seguinte fórmula (IV) ou a seguinte fórmula (V):

   X representa C-R5 ou um átomo de azoto, R1 representa um grupo alquilo Ci-6, R2 representa um grupo alquilo Ci-6 ou um grupo cicloalquilo C3-8, R3, R4 e R5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-6, um grupo haloalquilo C1-6 ou um grupo alcoxi C1-6, em que o grupo alcoxi C1-6 pode estar substituído com desde um até ao maior número possível de grupos substituintes selecionados do grupo constituído por um grupo fenilo; um grupo hidroxilo; um grupo alcoxi C1-6; um grupo alquiltio C1-6; um grupo alquilsulf onilo C1-6; um grupo oxazolilo (que pode estar substituído com um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros, o qual pode estar substituído com um grupo alquilo C1-6; um grupo arilo Οδ-ίο; ou um átomo de halogénio) ; um grupo piridilo (que pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-δ) ; um grupo alcoxicarbonilo C1-6; um grupo carboxilo; um grupo carbamoílo; um grupo monoalquil (Ci-δ) carbamoílo; um grupo dialquil (Ci-δ) carbamoílo; um grupo alcanoílamino Ci-δ; um grupo alquilsulfonilamino Ci-δ; um grupo haloalquil (Ci-δ) sulfonilamino; um grupo amido; e um grupo sulfonamido.
2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou seu sal, ou seu solvato, em que o composto representado pela fórmula (I) é um composto selecionado do grupo constituído por: 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H) -ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil} - 6-butil- 2- etil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 3- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-etilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 2- isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 3- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4 (3H)-ona, 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil} -6-butil-2-ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-cicloexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-meti1-3-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4 (3H)-ona, 5-{{6-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil} - 6-butil- 2- meti1-3-{5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin- 4 (3H)-ona, 3— {2—{5—{[4-butil-2-metil-6-oxo-l-(piridin-2-il)-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol- 5 (4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-etil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-isopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-l- (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo- 1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclopropil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclopropil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-ciclobutil-l-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-ciclobutil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{[4-butil-2-ciclopentil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1.2.4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3—{2—{5—{ [4-butil-2-cicloexil-l-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{{4-buti1-2-metil-1-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{{4-buti1-2-metil-1-{5 —[2 — (metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-l, 6-di-hidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5 (4H)-ona, 5-{{5 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil- 2- meti1-3-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil- 3- (5-metoxipiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-4 (3H)-ona, 5-{{5 - [2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2 - (lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2-(lH-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 3-{2-{6-{[4-butil-1-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{6-{ [4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo- 1.6- di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{6-{[4-buti1-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-l,6-di-hidropirimiciin-5-il ] met il }piridin-3-il}fenil}-l,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, e 3-{2-{6-{ [4-buti1-1- (4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona.
3. 3. Composição farmacêutica que compreende o composto descrito na Reivindicação 1 ou na Reivindicação 2, ou seu sal, ou seu solvato, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
4. 4. Composição farmacêutica da Reivindicação 3, que apresenta quer atividade antagonista dos recetores da angiotensina II quer atividade de ativação dos PPAR
5. 5. Composto descrito na Reivindicação 1 ou na Reivindicação 2, ou seu sal, ou seu solvato, para utilização num método de prevenção e/ou de tratamento de um problema circulatório.
6. 6. Composto, ou seu sal, ou seu solvato, para utilização num método de prevenção e/ou tratamento de um problema circulatório de acordo com a Reivindicação 5, em que o problema circulatório é hipertensão, doenças cardíacas, angina de peito, problemas cerebrovasculares, problemas circulatórios cerebrais, problemas circulatórios isquémicos periféricos, doenças renais ou arteriosclerose.
7. 7. Composto descrito na Reivindicação 1 ou na Reivindicação 2, ou seu sal, ou seu solvato, para utilização num método de prevenção e/ou tratamento de uma doença metabólica.
8. 8. Composto, ou seu sal, ou seu solvato, para utilização num método de prevenção e/ou tratamento de uma doença metabólica de acordo com a Reivindicação 7, em que a doença metabólica é diabetes do tipo II, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica ou hiperinsulinemia. Lisboa, 2015-01-06