JP5583681B2 - 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

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Description

本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びPPARγ活性化作用を有する新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。
アンジオテンシンII(以下、AIIと略記することもある。)は、レニン−アンジオテンシン系(RA系)により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なアンジオテンシンIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、RA系の抑制薬として、アンジオテンシンI(AI)からアンジオテンシンIIへの変換酵素を阻害するアンジオテンシン変換酵素(Angiotensin Converting Enzyme(ACE))阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なAII受容体拮抗剤(Angiotensin Receptor Blocker:ARB)が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ARBは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている(非特許文献1、2)。特に近年では、降圧作用に依存しないARBの腎保護作用についても報告されている(非特許文献3)。
一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors:PPARs)は、現在までにα、γ及びδの3種アイソフォームが同定されている。中でもPPARγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体(TZD)がPPARγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示すことが知られている。更に近年、TZDはPPARγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、RA系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてTZDは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている(非特許文献4、5、6、7、8)。しかしながら、その一方でTZDはPPARγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている(非特許文献9、10)。
近年、テルミサルタンにPPARγ活性化作用があることが報告された(非特許文献11)。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている(非特許文献12)。これらの化合物は、RA系抑制及びPPARγ活性化作用を併せ持つことにより、TZDで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患(高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等)や糖尿病関連疾患(2型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等)の統合的な予防及び/又は治療剤として期待されている(特許文献1)。中でも糖尿病性腎症においては、RA系抑制及びPPARγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び/又は治療効果が期待できる。
このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体(特許文献1)、イミダゾピリジン誘導体(特許文献2)、インドール誘導体(特許文献3)、イミダゾール誘導体(特許文献4)、縮合環誘導体(特許文献5)の報告があるが、本発明のフェニルピリジン誘導体の記載や示唆はない。
一方、特許文献6には、次式(A):
Figure 0005583681
[式中、Rはヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Rは環構成基としてカルボニル基、チオカルボニル基、酸化されていてもよい硫黄原子又はそれらに変じうる環構成基を有する5〜7員の置換されていてもよい複素環残基を示し、Xは環Yと環Wが直接又は原子鎖2以下のスペーサーを介して結合していることを示し、W及びYは置換されていてもよくヘテロ原子が含まれていてもよい芳香族炭化水素残基又は複素環残基を示し、nは1又は2の整数を示し、複素環残基を構成するa及びbは互いに独立に1個又は2個からなる置換されていてもよい炭素又はヘテロ原子を示し、cは1個の置換されていてもよい炭素又はヘテロ原子を示し、また式
Figure 0005583681
で示される基の中で隣接する2個の環構成原子上の置換基が互いに結合してその2個の環構成原子とともに5〜6員環を形成していてもよい。]で表される化合物が開示されているが、好ましいW−Y環系としては、ビフェニルが挙げられており、実施例においても全てビフェニル誘導体が具体的に記載されているのみである。これらの特許文献6に開示の化合物はピリジニルメチル基に結合する環が本発明の化合物とは異なる。さらに、特許文献6には薬理活性としてPPARγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆はない。
国際公開第2008/062905号パンフレット 国際公開第2008/084303号パンフレット 国際公開第2008/096820号パンフレット 国際公開第2008/096829号パンフレット 国際公開第2008/143262号パンフレット 特開平5−271228号公報
AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005) Current Hypertension Report, 10, 261(2008) Diabetes Care, 30, 1581(2007) Kidney Int., 70, 1223(2006) Circulation, 108, 2941(2003) Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687 (2007) Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004) Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005) J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006) FASEB J., 20(8), 1203(2006) Hypertension, 43, 993(2004) Circulation, 109, 2054(2004)
本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び/又は治療に供する医薬として有用な新規化合物、及びそれを用いた医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、一般式(I)で表される化合物が、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用とPPARγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
[1]次の一般式(I):
Figure 0005583681
〔式中、環Aは、次式(II)又は次式(III):
Figure 0005583681
を示し、環Bは、次式(IV)又は次式(V):
Figure 0005583681
を示し、
XはC−R又は窒素原子を示し、
は、C1−6アルキル基を示し、
は、C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基を示し、
、R、Rは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基を示す。なお、式中の波線は隣接する基との結合位置であることを示している。〕
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[2]一般式(I)で表される化合物が、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−エチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−イソプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロペンチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロヘキシル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、及び、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
からなる群から選ばれる化合物である、前記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
なお、上記化合物の命名におけるブチルなどのアルキル基は、特に指定されていない限り直鎖(ノルマル)のものを表している。
[3]前記[1]又は[2]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[4]前記[1]又は[2]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びPPARγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
[5]前記[1]又は[2]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び/又は治療剤。
[6]循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記[5]に記載の予防及び/又は治療剤。
[7]前記[1]又は[2]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び/又は治療剤。
[8]代謝性疾患が、2型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症)、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記[7]に記載の予防及び/又は治療剤。
[9]治療を必要としている患者に、前記[1]又は[2]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び/又は治療方法。
[10]治療を必要としている患者に、前記[1]又は[2]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び/又は治療方法。
[11]循環器系疾患の予防及び/又は治療のための製剤を製造するための、前記[1]又は[2]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[12]代謝性疾患の予防及び/又は治療のための製剤を製造するための、前記[1]又は[2]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[13]アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びPPARγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び/又は治療剤としての前記[1]又は[2]のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
本発明の一般式(I)で表されるフェニルピリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の循環器系疾患の予防及び/又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
また、本発明の一般式(I)で表されるフェニルピリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、PPARγ活性化作用を示し、PPARγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、2型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の代謝性疾患の予防及び/又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
さらに、本発明の一般式(I)で表されるフェニルピリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とPPARγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとPPARγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び/又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
図1は、tail cuff法による降圧作用の検討の結果を示す。図1の縦軸は投与前からの収縮期血圧の変化値を示し、横軸のVehicle、Telmisartan、Compound23及びCompound21は、それぞれ溶媒対照、テルミサルタン、実施例23の化合物及び実施例21の化合物を示す。図1中のデータは各個体の平均値±標準誤差を示しており、色が4時間後、灰色が24時間後、白色が72時間後の結果を示している。 図2は、2型糖尿病モデルマウスにおける耐糖能異常改善作用の検討の結果を示す。図2の縦軸は血漿中グルコース濃度を示し、横軸のVehicle、Rosiglitazone、Telmisartan、Compound23及びCompound21は、それぞれ溶媒対照、ロシグリタゾン、テルミサルタン、実施例23の化合物及び実施例21の化合物を示す。図2中のデータは個別値及び各個体の平均値を示す。 図3は、2型糖尿病モデルマウスにおける耐糖能異常改善作用の検討の結果を示す。図3の縦軸は血漿中グルコース濃度と時間(グルコース溶液投与後120分間)で囲まれた曲線下面積を示し、横軸のVehicle、Rosiglitazone、Telmisartan、Compound23及びCompound21は、それぞれ溶媒対照、ロシグリタゾン、テルミサルタン、実施例23の化合物及び実施例21の化合物を示す。図3中のデータは個別値及び各個体の平均値を示している。 図4−1は、糖尿病性腎症に対する作用の検討の結果を示す。図4−1の横軸は時間(投与後週)を示し、縦軸は18時間あたりの尿中総タンパク排泄量を示す。図4−1中のデータは各ポイントにおける各個体の平均値を示し、−●−はVehicle(溶媒対照)、−◆−はTelmisartan(テルミサルタン)、−■−はCompound23(実施例23の化合物)、−▲−はCompound21(実施例21の化合物)を示す。 図4−2は、糖尿病性腎症に対する作用の検討の結果を示す。図4−2の縦軸は18時間あたりの尿中総タンパク排泄量を示し、横軸のVehicleTelmisartan、Compound23及びCompound21は、それぞれ溶媒対照テルミサルタン、実施例23の化合物及び実施例21の化合物を示す。図4−2中のデータは個別値及び各個体の平均値+標準偏差を示している。 図5は、糖尿病性腎症に対する作用の検討の結果を示す。図5の縦軸は血漿中トリグリセライド濃度を示し、横軸のVehicleTelmisartan、Compound23及びCompound21は、それぞれ溶媒対照テルミサルタン、実施例23の化合物及び実施例21の化合物を示す。図5中のデータは個別値及び各個体の平均値を示している。 図6は、糖尿病性腎症に対する作用の検討の結果を示す。図6の縦軸は血漿中総コレステロール濃度を示し、横軸のVehicleTelmisartan、Compound23及びCompound21は、それぞれ溶媒対照テルミサルタン、実施例23の化合物及び実施例21の化合物を示す。図6中のデータは個別値及び各個体の平均値を示している。
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「C1−6アルキル基」及び「C1−6アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、2−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「C3−8シクロアルキル基」及び「C3−8シクロアルキル」としては、炭素数3〜8、好ましくは炭素数3〜6の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「ハロC1−6アルキル基」及び「ハロC1−6アルキル」とは、1以上で置換可能な最大数までのハロゲン原子で置換された直鎖又は分枝状の炭素数1〜6のアルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「C1−6アルコキシ基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数1〜6のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペントキシ基、イソぺントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基」における「置換基」は同一若しくは異なってもよく、1個〜置換可能な最大数までの置換基でアルコキシ基が置換されていてもよい。当該「置換基」としては、たとえば、フェニル基、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、オキサゾリル基(当該オキサゾリル基は、C1−6アルキル基、C6−10アリール基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい)、ピリジル基(当該ピリジル基はC1−6アルキル基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノC1−6アルキルカルバモイル基、ジC1−6アルキルカルバモイル基、C1−6アルカノイルアミノ基、C1−6アルキルスルホニルアミノ基、ハロC1−6アルキルスルホニルアミノ基、アミド基、スルホンアミド基等が挙げられる。
本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
一般式(I)中、RにおけるC1−6アルキル基としては、C1−4アルキル基が好ましく、C2−4アルキル基がより好ましく、例えば、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基が好ましく、n−ブチル基がより好ましい。
一般式(I)中、RにおけるC1−6アルキル基としては、C1−4アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基が好ましい。
一般式(I)中、RにおけるC3−8シクロアルキル基としては、C3−6シクロアルキルが好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
一般式(I)中、R及びRにおけるC1−6アルキル基としては、C1−4アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基が好ましい。
一般式(I)中、R及びRにおけるハロC1−6アルキル基としては、ハロC1−4アルキル基が好ましく、例えば、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
一般式(I)中、R及びRにおける置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基における「C1−6アルコキシ基」としては、C1−4アルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基が好ましい。「置換基」としては、フェニル基、水酸基、C1−6アルキルチオ基(例えば、メチルチオ基)、C1−6アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホニル基)が好ましい。
一般式(I)で表される化合物のより好ましい化合物としては、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−エチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−イソプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロペンチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロヘキシル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、及び、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
一般式(I)で表される5−(ピリジニルメチル)ピリミジン−4(3H)−オン誘導体のさらに好ましい化合物としては、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、及び、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
一般式(I)で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
一般式(I)で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
なお、生体内において代謝されて一般式(I)で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン(Progress in Medicine)」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157−2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163−198ページに記載されている基が挙げられる。
上記一般式(I)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
(製造方法)
1.B環が式(IV)である化合物(Ia)の製造方法
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、一般式(Ia)で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。即ち、下記反応経路図1に記載の通り、ピリジニルメチルハライド(VI)とβ−ケトエステル(VII)とを反応させ、得られた化合物(VIII)と酢酸アンモニウムを反応させ、次いで酸無水物(IX)又は酸クロリド(X)を反応させると、アシルアミノ化物(XI)が得られる。アシルアミノ化物(XI)にアミノ化合物(XII)を反応させると、ピリミジノン誘導体(XIII)が得られる。ピリミジノン誘導体(XIII)にアジド化合物を反応させると、本発明の一般式(Ia)で表される化合物を製造することができる。
[反応経路図1]
Figure 0005583681
(式中、環A、R、R、R、R、Xは、前記と同じものを示し、RはC1−6アルキル基などのカルボキシル基の保護基を示し、Wはハロゲン原子などの脱離基を示す。)
[工程1]ピリジニルメチルハライド(VI)とβ−ケトエステル(VII)の反応は、溶媒中、塩基及びリチウムクロリドの存在下により行うことができる。溶媒としては特に制限は無いが、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、コリジン、ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等の重炭酸アルカリ金属類を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜120℃、好ましくは20℃〜100℃にて、1分〜2日間、より好ましくは5分〜36時間反応させることによって化合物(VIII)が得られる。
[工程2−1]化合物(VIII)と酢酸アンモニウムの反応は溶媒中、酸の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜180℃、好ましくは50℃〜150℃にて、1分〜24時間、より好ましくは5分〜18時間反応させることによって行う。
[工程2−2]溶媒を留去して得られた粗生成物と酸無水物(IX)との反応は酸の存在下により行うことができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜180℃、好ましくは50℃〜120℃にて、1分〜2日間、より好ましくは5分〜24時間反応させることによってアシルアミノ化物(XI)が得られる。
また、溶媒を留去して得られた粗生成物と酸クロリド(X)との反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−20〜100℃、好ましくは15〜80℃にて、5分〜48時間、好ましくは5時間〜36時間反応させることによってアシルアミノ化物(XI)が得られる。
[工程3]上記の方法で得られたアシルアミノ化物(XI)とアミノ化合物(XII)の反応は溶媒中、トリアルキルアルミニウムの存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ヘキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。トリアルキルアルミニウムとしては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜150℃、好ましくは50℃〜120℃にて、1分〜24時間、より好ましくは5分〜20時間反応させることによってピリミジノン誘導体(XIII)が得られる。
[工程4]ピリミジノン誘導体(XIII)とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。アジド化合物としては、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド、トリフェニルスズアジド、アジ化ナトリウム、アジ化水素酸等を使用することができる。また、酸化ジブチルスズの存在下、トリメチルシリルアジドを用いてもよい。溶媒としては、特に制限は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜180℃、好ましくは50〜120℃にて、1分〜2週間、好ましくは1時間〜3日間反応させることによって目的物が得られる。
2.B環が式(V)である化合物(Ib)の製造方法
また、本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、一般式(Ib)で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。即ち、下記反応経路図2に記載の通り、ピリミジノン誘導体(XIII)とヒドロキシルアミンを反応させると、アミドオキシム体(XIV)が得られる。アミドオキシム体(XIV)とカルボニル化試薬を反応させると、本発明の一般式(Ib)で表される化合物を製造することができる。
[反応経路図2]
Figure 0005583681
(式中、環A、R、R、R、R、Xは、前記と同じものを示す。)
[工程5]ピリミジノン誘導体(XIII)とヒドロキシルアミンの反応は溶媒中で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1,4−ジオキサン、テトラヒドロヒラン等を単独又は組み合わせて使用することができる。ヒドロキシルアミンとして、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、シュウ酸ヒドロキシルアミン等の酸との塩を用いるときは、適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等を等量又は少過剰程度共存させて反応することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜180℃、好ましくは50〜120℃にて、1分〜3日間、好ましくは1時間〜36時間反応させることによってアミドオキシム体(XIV)が得られる。
[工程6]アミドオキシム体(XIV)から化合物(Ib)への変換は溶媒中、塩基の存在下、カルボニル化試薬を用いることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジエチルエーテル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用することができる。カルボニル化試薬としては特に制限はないが、1,1’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜120℃、好ましくは15〜80℃にて、5分〜3日間、好ましくは1時間〜12時間反応させることによって化合物(Ib)が得られる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
得られた化合物(I)は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
本発明の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物の剤型やの投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、即ち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式(I)で表わされる化合物として、1日0.1〜1000mg、特に1〜300mgを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl:重クロロホルム
DMSO−d:重ジメチルスルホキシド
H-NMR:プロトン核磁気共鳴
IR:赤外線吸収スペクトル
実施例1 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:アルゴン雰囲気下、2−[5−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル(31.9g,117mmol)、3−オキソヘプタン酸メチル(27.8g,176mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(31.0g,240mmol)及びリチウムクロリド(8.2g,193mmol)のテトラヒドロフラン(900mL)溶液を23時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)に付し、2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−オキソヘプタン酸メチル(20.9g,51%)を褐色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.18-1.32(2H, m), 1.47-1.59 (2H, m),
2.34-2.39 (1H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m),
3.73 (3H, s), 3.84 (1H, t, J=7 Hz), 7.50(1H, td, J=8, 1 Hz),
7.63-7.74 (3H, m), 7.76-7.87 (2H, m), 8.61 (1H, s).
工程2:2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−オキソヘプタン酸メチル(3.50g,10.0mmol)及び酢酸アンモニウム(23.2g,300mmol)のトルエン(50mL)−酢酸(7mL)溶液を、1時間加熱還流した。溶媒を留去後の残渣に、室温下で無水酢酸(51.2g)及び酢酸(5.7g)を加えて、0℃で30分間攪拌後、70℃で1.5時間攪拌した。反応液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン=5:1)に付し、(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチル(0.975g,25%)を淡黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.45(2H, m), 1.46-1.57 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6 Hz), 3.71 (3H, s),
3.75 (2H, s), 7.50(1H, t, J=8 Hz), 7.58 (1H, d, J=8 Hz),
7.63-7.72 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 8.60 (1H, s),
11.9 (1H, s).
工程3:アルゴン雰囲気下、2−アミノ−5−メトキシピリミジン(220mg,1.74mmol)の1,2−ジクロロエタン(30mL)溶液に室温でトリメチルアルミニウム(2mol/Lヘキサン溶液、1.45mL,2.90mmol)を加え、同温度で80分間攪拌した。(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチル(227mg,0.58mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(20mL)を室温で滴下し、17時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1)に付し、2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(207mg,77%)を黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.48(2H, m), 1.58-1.70(2H, m),
2.16(3H, s), 2.63-2.72(2H, m), 3.97(2H, s), 4.01(2H, s),
7.47(1H, m), 7.60-7.71(2H, m), 7.72-7.83 (3H, m),
8.54(2H, s), 8.70(1H, d, J=1 Hz).
工程4:2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(200mg,0.43mmol)のトルエン(20mL)溶液にトリメチルシリルアジド(8.68g,75.3mmol)と酸化ジブチルスズ(55mg,0.221mmol)を加え、アルゴン雰囲気下にて95℃で24時間攪拌した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)にて分離精製し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン(174mg,80%)を黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.48(2H,m), 1.55-1.73(2H, m),
2.16(3H, s), 2.58-2.72(2H, m), 3.95(2H, s), 4.00(3H, s),
7.20-7.35(1H, m), 7.38-7.58(3H, m), 7.62-7.82(1H, m),
8.00-8.22(1H, m), 8.54 (2H, s), 8.50-8.63(1H, m).
実施例2 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリジンの代わりに2−アミノ−5−エトキシピリミジンを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:46%)を得た。

H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.46(2H, m), 1.51(3H, t, J=7 Hz),
1.60-1.68(2H, m),2.16(3H, s), 2.65-2.69(2H, m),
3.97(2H, s), 4.22(2H, q, J=7 Hz),7.47(1H, m),
7.64-7.81(5H, m), 8.51(2H, s), 8.70(1H, d, J=1 Hz).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン(収率:46%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.44(2H,m), 1.51(3H, t, J=7 Hz),
1.61-1.68(2H, m), 2.17(3H, s), 2.66-2.70(2H, m), 3.97(2H, s),
4.22(2H, q, J=7 Hz), 7.37(1H, m), 7.48-7.58(3H, m),
7.78(1H, m), 8.21(1H, m), 8.51 (2H, s), 8.62(1H, m).
実施例3 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−エチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程1で得られた2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−オキソヘプタン酸メチル(1.03g,2.94mmol)及び酢酸アンモニウム(6.80g,88.2mmol)のトルエン(36mL)−酢酸(4mL)溶液を、1時間加熱還流した。溶媒を留去後の残渣に、水及び2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去後の残渣の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液にプロピオニルクロリド(544mg,5.88mmol)及びトリエチルアミン(595mg,5.88mmol)を加えて、50℃で16時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン=5:1)に付し、(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−プロピオナミド−2−ヘプテン酸メチル(464mg,39%)を褐色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 8 Hz),
1.34-1.51 (4H, m), 2.43 (2H, q, J = 8 Hz),
2.89-2.99 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.75 (2H, s),
7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.64-7.73 (2H, m), 7.77-7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s),
11.88 (1H, s).
工程2:前記実施例1の工程3における(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−プロピオナミド−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:70%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.35-1.46 (2H, m), 1.62-1.74 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz),
2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.96 (2H, s), 4.00 (3H, s),
7.47 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.61-7.70 (2H, m),
7.73-7.82 (3H, m), 8.53 (2H, s), 8.69 (1H, s).
工程3:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−エチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(収率:60%)を無色粘稠油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.34-1.47 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s),
7.29-7.38 (1H, m), 7.43-7.59 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz),
8.18 (1H, s), 8.54 (2H, s), 8.61 (1H, br s).
実施例4 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチルピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例3の工程2における2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−5−エトキシピリミジンを用いて実施例3の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:80%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.37-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62-1.72 (2H, m),
2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.66-2.72 (2H, m), 3.97 (2H, s),
4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8 Hz),
7.64-7.69 (2H, m), 7.74-7.83 (3H, m),
8.51 (2H, s), 8.70 (1H, d, J = 2 Hz).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチルピリミジン−4(3H)−オン(収率:75%)を無色粘稠油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.36-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61-1.74 (2H, m),
2.33 (2H, q, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz),
3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz),
7.47-7.60 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
8.20-8.28 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.64 (1H, s).
実施例5 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−イソプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例3の工程1におけるプロピオニルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを用いて実施例3の工程1と同様に反応・処理し、(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−イソブチラミド−2−ヘプテン酸メチル(収率:49%)を褐色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 (6H, d, J = 7 Hz),
1.33-1.55 (4H, m), 2.49-2.63 (1H, m), 2.90-2.99 (2H, m),
3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64-7.73 (2H, m),
7.79 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
8.61 (1H, d, J = 1 Hz), 11.90 (1H, s).
工程2:前記実施例1の工程3における(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−イソブチラミド−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:55%)を黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz),
1.33-1.49 (2H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 2.21-2.35 (1H, m),
2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.00 (3H, s),
7.46 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.61-7.70 (2H, m),
7.74-7.83 (3H, m), 8.53 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz).
工程3:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−イソプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(収率:69%)を無色粘稠油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz),
1.33-1.47 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.22-2.35 (1H, m),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.01 (3H, s),
7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.57 (3H, m),
7.77 (1H, d, J = 7 Hz), 8.18 (1H, br s), 8.53 (2H, s),
8.61 (1H, s).
実施例6 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピルピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに実施例5の工程1で得られた(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−イソブチラミド−2−ヘプテン酸メチルを用い、かつ2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−5−エトキシピリミジンを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:79%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (6H, d, J = 7 Hz),
1.35-1.45 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.74 (2H, m),
2.22-2.35 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s),
4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.46 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.62-7.70 (2H, m), 7.75-7.83 (3H, m),
8.50 (2H, s), 8.67-8.71 (1H, m).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピルピリミジン−4(3H)−オン(収率:99%)を淡褐色粘稠油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz),
1.35-1.46 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.75 (2H, m),
2.22-2.35 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.96 (2H, s),
4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.37-7.45 (1H, m), 7.48-7.63 (3H, m),
7.81 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.25-8.33 (1H, m), 8.51 (2H, s),
8.67 (1H, s).
実施例7 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例3の工程1におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例3の工程1と同様に反応・処理し、(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチル(収率:69%)を黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.78-0.98 (5H, m), 1.02-1.12 (2H, m), 1.31-1.65 (5H, m),
2.88-3.02 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.76 (2H, s),
7.50 (1H, t, J=8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8 Hz), 7.63- 7.74 (2H, m),
7.76-7.87 (2H, m), 8.61 (1H, s), 12.2 (1H, s).
工程2:前記実施例1の工程3における(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:63%)を黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.82-0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.07-1.15 (1H, m),
1.21-1.27 (2H, m), 1.32-1.41 (2H, m), 1.53-1.64 (2H, m),
2.61 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.01 (3H, s),
7.44-7.49 (1H, m), 7.66 (2H, t, J = 8 Hz), 7.74-7.82 (3H, m),
8.56 (2H, s), 8.68 (1H, d, J = 2 Hz).
工程3:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(収率:100%)を淡黄色粘稠油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.82-0.89 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.06-1.15 (1H, m),
1.21-1.27 (2H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m),
2.63 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.01 (3H, s),
7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.62 (3H, m), 7.75-7.82 (1H, m),
8.23-8.32 (1H, m), 8.56 (2H, s), 8.65 (1H, s).
実施例8 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例3の工程1におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを用いて実施例3の工程1と同様に反応・処理し、(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロブタンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチル(収率:72%)を褐色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33-1.54 (4H, m), 2.19-2.44 (6H, m),
2.95 (2H, t, J = 8 Hz), 3.12-3.25 (1H, m), 3.70 (3H, s),
3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64-7.73 (2H, m),
7.76-7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.78 (1H, s).
工程2:前記実施例1の工程3における(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロブタンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:65%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.51 (2H, m), 1.65-1.83 (6H, m),
2.36-2.51 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m),
3.96 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.61-7.70 (2H, m), 7.73-7.82 (3H, m), 8.52 (2H, s),
8.69 (1H, d, J = 1 Hz).
工程3:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(収率:74%)を無色粘稠油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.50 (2H, m), 1.65-1.83 (6H, m),
2.37-2.51 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.04-3.20 (1H, m),
3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz),
7.45-7.56 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz),
8.16 (1H, br s), 8.52 (2H, s), 8.59 (1H, s).
実施例9 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに実施例8の工程1で得られた(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロブタンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチルを用い、かつ2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−5−エトキシピリミジンを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:89%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.39-1.47 (2H, m),
1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61-1.84 (6H, m),
2.36-2.51 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m),
3.03-3.16 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.48 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.62-7.70 (2H, m),
7.72-7.83 (3H, m), 8.49 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(収率:99%)を淡褐色粘稠油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36-1.47 (2H, m),
1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.85 (6H, m),
2.37-2.50 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 8 Hz),
3.07-3.18 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48-7.62 (3H, m), 7.76-7.82 (1H, m),
8.24-8.31 (1H, m), 8.49 (2H, s), 8.66 (1H, s).
実施例10 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロペンチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例3の工程1におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを用いて実施例3の工程1と同様に反応・処理し、(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロペンタンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチル(収率:44%)を褐色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33-2.03 (12H, m), 2.70-2.82 (1H, m),
2.89-2.99 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s),
7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.64-7.73 (2H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s),
11.89 (1H, s).
工程2:前記実施例1の工程3における(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロペンタンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチルを用い、かつ2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−5−エトキシピリミジンを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:57%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.54 (7H, m), 1.60-1.80 (6H, m),
1.90-2.03 (2H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.64-2.70 (2H, m),
3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.47 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.63-7.69 (2H, m),
7.77 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
8.51 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz).
工程3:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロペンチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(収率:40%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz),
1.57-1.78 (8H, m), 1.81-1.93 (5H, m),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s),
4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9 Hz),
7.47-7.62 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz),
8.22-8.29 (1H, m), 8.52 (2H, s), 8.65 (1H, s).
実施例11 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロヘキシル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例3の工程1におけるプロピオニルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて実施例3の工程1と同様に反応・処理し、(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロヘキサンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチル(収率:52%)を褐色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.16-2.03 (14H, m), 2.45-2.59 (1H, m),
2.89-2.98 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s),
7.49 (2H, td, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.63-7.74 (2H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.61 (1H, s),
11.84 (1H, br s).
工程2:前記実施例1の工程3における(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロヘキサンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチルを用い、かつ2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−5−エトキシピリミジンを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:80%)を淡黄色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.16-1.91 (17H, m), 2.65-2.71 (2H, m),
3.95 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz),
7.47 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.63-7.68 (2H, m),
7.75-7.82 (3H, m), 8.51 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz).
工程3:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロヘキシル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(収率:58%)を無色粘稠油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz),
1.61-1.82 (8H, m), 1.90-2.05 (5H, m), 2.46 (2H, t, J = 8 Hz),
2.69 (2H, t, J = 7 Hz), 3.95 (2H, s),
4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz),
7.48-7.62 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
8.22-8.31 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.65 (1H, s).
実施例12 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリジンの代わりに2−アミノ−5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジンを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:64%)を黄色油状物として得た。

H−NMR(CDCl)δ:
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.48 (2H, m), 1.57-1.73 (2H, m),
2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=8 Hz),
2.96 (2H, t, J=7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.33 (2H, t, J=7 Hz),
7.47 (1H, t, J=8 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 7.73-7.83 (3H, m),
8.55 (2H, s), 8.70 (1H, s).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン(収率:80%)を黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.82-1.00 (3H, m), 1.33-1.47 (2H, m), 1.55-1.73 (2H, m),
2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.55-2.76 (2H, m),
2.95 (2H, t, J=7 Hz), 3.82-4.03 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=7 Hz),
7.07-7.33 (1H, m), 7.35-7.57 (3H, m), 7.59-7.80 (1H, m),
7.85-8.15 (1H, m), 8.47-8.62 (1H, m), 8.55 (2H, s).
実施例13 5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
前記実施例12で得られた5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン(24mg,0.042mmol)のメタノール(1.0)溶液に過酸化水素水(30%溶液,24mg,0.211mmol)のメタノール(0.4mL)溶液及び塩化タンタル(1.5mg,0.0042mmol)のメタノール(0.4mL)溶液を加えた。室温にて12時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:トリエチルアミン=4:1:0.4)に付し5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン(24mg,93%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.47 (2H, m), 1.54-1.71 (2H, m),
2.16 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 3.09 (3H, s),
3.55 (2H, t, J=5 Hz), 3.93 (2H, s), 4.64 (2H, t, J=5 Hz),
7.10-7.24 (1H, m), 7.31-7.55 (3H, m), 7.65-7.77 (1H, m),
7.92-8.04 (1H, m), 8.45-8.53 (1H, m), 8.59 (2H, s).
実施例14 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノピリジンを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:61%)を得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.43(2H, sextet, J=8 Hz),
1.61-1.69(2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66-2.70(2H, m),
3.97(2H, s), 7.36-7.50(3H, m), 7.65-7.69(2H,m),
7.76-7.81(3H, m), 7.93(1H, m), 8.67-8.70(2H, m).
工程2:ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.42g,20.4mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20mL)に炭酸水素ナトリウム(2.02mg,24.0mmol)を加え、40℃で1時間攪拌した。反応溶液に2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(430mg,0.987mmol)のジメチルスルホキシド溶液(3mL)を加え90℃で19時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミド(430mg,93%)を白色固体として得た。
工程3:2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミド(430mg,0.918mmol)のジメチルホルムアミド溶液(25mL)に1,1’−カルボニルジイミダゾール(490mg,3.02mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(460mg,3.02mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(160mg,35%、2段階収率)を微黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94(3H, t, J=7 Hz), .1.42(2H, sextet, J=8 Hz),
1.60-1.68(2H, m), 2.17(3H, s), 2.64-2.68(2H, m),
3.93(2H, s), 7.33-7.56(6H, m), 7.74-7.77(2H, m),
7.95(1H, dd, J=8,2 Hz), 8.45(1H, s), 8.67(1H, d, J=4 Hz).
実施例15 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−4−メチルピリジンを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:61%)を得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=8 Hz),
1.60-1.69(2H, m),
2.17(3H, s), 2.45(3H. s), 2.66-2.70(2H, m), 3.96(2H, s),
7.19(1H, s), 7.24-7.27(2H, m), 7.48(1H, m), 7.65-7.69(2H, m),
7.76-7.82(2H, m), 8.51(1H, d, J=5 Hz), 8.70(1H, s).
工程2:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程3:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:45%、2段階収率)を微黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=8 Hz),
1.61-1.69(2H, m), 2.17(3H, s), 2.46(3H, s),
2.65-2.69(2H, m), 3.94(2H, s),
7.21(1H, s), 7.24-7.28(2H, m), 7.37-7.60(3H, m),
7.78(1H, dd, J=8,2 Hz), 7.85(1H, d, J=7 Hz), 8.50-8.51(2H, m).
実施例16 3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例1の工程3で得られた2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:48%、2段階収率)を無色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, quint, J=8 Hz),
1.61-1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m),
3.95 (2H, s), 4.01(3H, s), 7.36-7.69(4H, m),
7.76-7.86 (2H, m), 8.51 (1H, br), 8.54(2H, s).
実施例17 3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例2の工程1で得られた2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:18%、2段階収率)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.48(2H, m), 1.51(3H, t, J=7 Hz),
1.62-1.68(2H, m),2.17(3H, s), 2.66-2.70(2H, m),3.95(2H, s),
4.22(2H, q, J=7 Hz),7.38-7.61(4H, m), 7.79(1H, d, J=7 Hz),
7.90(1H, d, J=7 Hz), 8.51(2H, s), 8.54(1H, s).
実施例18 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例3の工程2で得られた2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:53%、2段階収率)を白色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.36-1.50 (2H, m), 1.61-1.75 (2H, m),
2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz),
3.95 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.79 (1H, br s),
7.38 (1H, d, J = 8 Hz),
7.45 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
7.59 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.89 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.52-8.55 (3H, m).
実施例19 3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例4の工程1で得られた2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:73%、2段階収率)を白色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.34-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz),
1.60-1.74 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.61 (3H, m),
7.77 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.85 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.48-8.53 (3H, m).
実施例20 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例5の工程2で得られた2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:60%、2段階収率)を白色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (6H, d, J = 7 Hz),
1.31-1.49 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.93 (2H, s), 4.00 (3H, s),
7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7, 1 Hz),
7.49 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7.57 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
8.50 (1H, d, J = 2 Hz), 8.53 (2H, s).
実施例21 3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例6の工程1で得られた2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:66%、2段階収率)を白色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz),
1.36-1.46 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz),
1.62-1.74 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m),
2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.40 (1H, d, J = 9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
7.52 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 8, 2 Hz),
7.82 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
8.51 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 2 Hz).
実施例22 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例7の工程2で得られた2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:84%、2段階収率)を白色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.81-0.89 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.06-1.15 (1H, m),
1.24 (2H, t, J = 4 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m),
2.63 (2H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, s), 4.00 (3H, s),
7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz),
7.51 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.59 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7 Hz),
8.52 (1H, d, J = 2 Hz), 8.56 (2H, s).
実施例23 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリジンの代わりに2−アミノ−5−エトキシピリミジンを用い、かつ(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに(Z)−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル(収率:65%)を黄色油状物として得た。

H−NMR(CDCl)δ:
0.79-0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=8 Hz), 1.09-1.16 (1H, m),
1.18-1.29 (2H, m), 1.30-1.43 (2H, m), 1.51 (3H, t, J=7 Hz),
1.54-1.66 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.94 (2H, s),
4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.47 (1H, t, J=8 Hz), 7.57-7.69 (2H, m),
7.71-7.83 (3H, m), 8.54 (2H, s), 8.68 (1H, s).
工程2:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程3:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:38%、2段階収率)を無色結晶性粉末として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.76-0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.05-1.15 (1H, m),
1.16-1.28 (2H, m), 1.32-1.44 (2H, m), 1.51 (3H, t, J=7 Hz),
1.54-1.66 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.91 (2H, s),
4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.34 (1H, d, J=8 Hz), 7.38-7.50 (2H, m),
7.51-7.59 (1H, m), 7.71-7.86 (2H, m), 8.46 (1H, s),
8.54 (2H, s).
実施例24 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例8の工程2で得られた2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:65%、2段階収率)を白色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35-1.51 (2H, m), 1.64-1.85 (6H, m),
2.37-2.53 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.04-3.20 (1H, m),
3.94 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz),
7.39-7.44 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.51-7.59 (1H, m),
7.74-7.83 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz), 8.52 (2H, s).
実施例25 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例9の工程1で得られた2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:48%、2段階収率)を白色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35-1.47 (2H, m), 1.48-1.83 (9H, m),
2.38-2.52 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 8 Hz), 3.03-3.18 (1H, m),
3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz),
7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.61 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.95 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.49 (2H, s),
8.58 (1H, d, J = 2 Hz).
実施例26 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例10の工程2で得られた2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:56%、2段階収率)を淡褐色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32-1.57 (7H, m), 1.60-1.85 (6H, m),
1.90-2.06 (2H, m), 2.36-2.52 (1H, m), 2.68 (2H, t, J = 7 Hz),
3.93 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz),
7.40-7.60 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.83 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2 Hz),
8.51 (2H, s).
実施例27 3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例11の工程2で得られた2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:60%)を淡褐色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.89-1.07 (5H, m), 1.34-1.94 (16H, m), 2.68 (2H, t, J = 8 Hz),
3.92 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz),
7.39-7.49 (2H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.74-7.83 (2H, m),
8.47 (1H, d, J = 2 Hz), 8.51 (2H, s).
実施例28 3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例12の工程1で得られた2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを得た。
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:56%、2段階収率)を微黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.40-1.46 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m),
2.17 (3H, s), 2.24(3H, s), 2.68-2.71 (2H, m),
2.96(2H, t, J=7 Hz), 3.96 (2H, s), 4.33(2H, t, J=7 Hz),
7.40-7.62 (4H, m), 7.66-7.97 (2H, m), 8.55 (2H, s),
8.58 (1H, s).
実施例29 3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
前記実施例28で得られた3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンを用い、実施例13と同様に反応・処理し、3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:63%)を無色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.40-1.46 (2H, m), 1.65-1.70 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.67-2.71 (2H, m), 3.09(3H, s), 3.53-3.55(2H, m),
3.92 (2H, s), 4.63-4.66(2H, m), 7.36-7.60 (4H, m),
7.74 (1H, d, J=8 Hz), 7.88 (1H, d, J=8 Hz), 8.59 (1H, s),
8.60(2H, s).
実施例30 5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程1における2−[5−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]ベンゾニトリルの代わりに、2−[6−(ブロモメチル)ピリジン−3−イル]ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程1と同様に反応・処理し、2−{[5−(2−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−オキソヘプタン酸メチル(収率:69%)を黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.24-1.34 (2H, m), 1.54-1.61 (2H, m),
2.59-2.76 (2H, m), 3.37-3.55 (2H, m), 3.73 (3H, s),
4.37 (1H, t, J=7 Hz), 7.33 (1H, d, J=8 Hz),
7.50 (2H, t, J=7 Hz), 7.66-7.70 (1H, m),
7.78-7.83 (2H, m), 8.63 (1H, d, J=2 Hz).
工程2:前記実施例1の工程2における2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−オキソヘプタン酸メチルの代わりに2−{[5−(2−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−3−オキソヘプタン酸メチルを用いて実施例1の工程2と同様に反応・処理し、(Z)−3−アセタミド−2−{[5−(2−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチル(収率:100%)を黄色油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.40 (2H, m), 1.47-1.59 (2H, m),
2.24 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.88 (2H, s),
7.42-7.56 (3H, m), 7.65-7.91 (3H, m), 8.63 (1H, s),
10.9 (1H, s).
工程3:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノピリジンを用い、かつ(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに(Z)−3−アセタミド−2−{[5−(2−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{6−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル(収率:35%)を得た。

H−NMR(CDCl)δ:
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz),
1.60-1.75 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74-2.78 (2H, m),
4.17(2H, s), 7.38-7.50 (5H, m),
7.67 (1H, m), 7.77-7.80 (2H, m), 7.93 (1H, m),
8.65(1H, d, J=2 Hz), 8.68(1H, d, J=3 Hz).
工程4:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{6−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン(収率:79%)を淡黄色アモルファスとして得た。

H−NMR(CDCl)δ:
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.35 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.51-2.54 (2H, m), 3.75 (2H, s),
6.99(1H, d, J=8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8 Hz),
7.31-7.36 (3H, m), 7.48- 7.56(2H, m),
7.83-7.87 (2H, m), 7.97(1H, s), 8.56(1H, d, J=4 Hz).
実施例31 5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−5−メトキシピリジンを用い、かつ(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに前記実施例30の工程2で得られた(Z)−3−アセタミド−2−{[5−(2−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル(収率:65%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.46 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, s),
7.27-7.30 (1H, m), 7.38-7.49 (4H, m), 7.65-7.69 (1H, m),
7.77-7.79 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=3 Hz), 8.65 (1H, d, J=2 Hz).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン(収率:72%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.21-1.30 (2H, m), 1.40-1.48 (2H, m),
2.09 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.90 (3H, s),
7.00 (1H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8, 2 Hz),
7.20 (1H, d, J=9 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.53-7.61 (2H, m),
7.84 (1H, d, J=7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=3 Hz).
実施例32 5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチルピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、かつ(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに前記実施例30の工程2で得られた(Z)−3−アセタミド−2−{[5−(2−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{6−{{4−ブチル−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル(収率:41%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.47 (2H, m), 1.57-1.68 (2H, m),
2.16 (3H, s), 2.70-2.83 (2H, m), 4.19 (2H, s),
7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.46-7.53 (2H, m),
7.65-7.69 (1H, m), 7.77-7.83 (2H, m),
7.89 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=2 Hz), 8.84 (1H, s).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{6−{{4−ブチル−1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン(収率:43%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.22-1.30 (2H, m), 1.43-1.50 (2H, m),
2.09 (3H, s), 2.35-2.43 (2H, m), 3.55 (2H, dd, J=19, 16 Hz),
6.95 (1H, d, J=8 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m),
7.54-7.61 (2H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 7.94 (1H, m),
8.18 (1H, d, J=2 Hz), 8.81 (1H, s).
実施例33 5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに前記実施例30の工程2で得られた(Z)−3−アセタミド−2−{[5−(2−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル(収率:51%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.57-1.65 (2H, m),
2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=8 Hz), 4.00 (3H, s), 4.17 (2H, s),
7.40-7.49 (3H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.77-7.79 (2H, m),
8.54 (2H, s), 8.65 (1H, d, J=2 Hz).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン(収率:52%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.20-1.29 (2H, m), 1.41-1.49 (2H, m),
2.09 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.98 (3H, s),
7.00 (1H, d, J=8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8, 2 Hz),
7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.51-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=8 Hz),
7.95 (1H, d, J=2 Hz), 8.48 (2H, s).
実施例34 5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−5−エトキシピリミジンを用い、かつ(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに前記実施例30の工程2で得られた(Z)−3−アセタミド−2−{[5−(2−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル(収率:70%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.51 (3H, t, J=7 Hz),
1.57-1.65 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=8 Hz),
4.18 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.41-7.52 (3H, m),
7.64-7.68 (1H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.52 (2H, s),
8.63-8.65 (1H, m).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン(収率:63%)を黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.18-1.29 (2H, m), 1.40-1.50 (2H, m),
1.49 (3H, t, J=7 Hz), 2.09 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=8 Hz),
3.61 (2H, s), 4.20 (q, 2H, J=7 Hz), 7.00 (1H, d, J=8 Hz),
7.12 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.39 (1H, d, J=8 Hz),
7.51-7.61 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=7 Hz),
7.74 (1H, d, J=2 Hz), 8.46 (2H, s).
実施例35 5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例1の工程3における2−アミノ−5−メトキシピリミジンの代わりに2−アミノ−4,6−ジメトキシピリミジンを用い、かつ(Z)−3−アセタミド−2−{[6−(2−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルの代わりに前記実施例30の工程2で得られた(Z)−3−アセタミド−2−{[5−(2−シアノフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−ヘプテン酸メチルを用いて実施例1の工程3と同様に反応・処理し、2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリル(収率:49%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.47 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m),
2.24 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=8 Hz), 3.96 (6H, s), 4.19 (2H, s),
6.12 (1H, s), 7.45-7.50 (3H, m), 7.65-7.69 (1H, m),
7.77-7.82 (2H, m), 8.66 (1H, d, J=2 Hz).
工程2:前記実施例1の工程4における2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例1の工程4と同様に反応・処理し、5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン(収率:53%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.22-1.32 (2H, m), 1.43-1.50 (2H, m),
2.17 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.89 (6H, s),
6.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8, 2 Hz),
7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8 Hz),
7.95 (1H, s).
実施例36 3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例31の工程1で得られた2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミド(収率:64%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m),
2.16 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=8 Hz), 3.91 (3H, s),
4.13 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.29-7.42 (5H, m),
7.45-7.49 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m),
8.29 (1H, d, J=3 Hz), 8.60 (1H, d, J=2 Hz).
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:70%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.39 (2H, m), 1.49-1.57 (2H, m),
2.11 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.91 (3H, s),
7.15 (1H, d, J=8 Hz), 7.23 (2H, d, J=9 Hz), 7.32-7.39 (2H, m),
7.48-7.52 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8 Hz),
7.99 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=3 Hz).
実施例37 3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例33の工程1で得られた2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミド(収率:50%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m),
2.15 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=8 Hz), 3.99 (3H, s),
4.13 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.28-7.42 (3H, m),
7.45-7.49 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m),
7.66-7.69 (1H, m), 8.53 (2H, s),8.59 (1H, d, J=2 Hz).
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:85%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.36 (2H, m), 1.45-1.53 (2H, m),
2.11 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=8 Hz), 3.56 (2H, s),
4.00 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=8 Hz),
7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.64 (1H, m),
7.72 (1H, d, J=1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.51 (2H, s).
実施例38 3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例34の工程1で得られた2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミド(収率:52%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.43 (2H, m), 1.50 (3H, t, J=7 Hz),
1.51-1.62 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=8 Hz),
4.13 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 4.51 (2H, s),
7.28-7,49 (4H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m),
8.50 (2H, s), 8.59-8.60 (1H, m).
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:89%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.36 (2H, m), 1.45-1.52 (5H, m),
2.11 (3H, s), 2.49 (2H, t, J=8 Hz), 3.59 (2H, s),
4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.18 (1H, d, J=8 Hz),
7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.55 (2H, m),
7.60-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8 Hz),
7.93-7.97 (1H, m), 8.49 (2H, s).
実施例39 3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オンの製造
Figure 0005583681
工程1:前記実施例14の工程2における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}ベンゾニトリルの代わりに前記実施例35の工程1で得られた2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}ベンゾニトリルを用いて実施例14の工程2と同様に反応・処理し、2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミド(収率:47%)を淡黄色アモルファスとして得た。

H−NMR(CDCl)δ:
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.56-1.64 (2H, m),
2.23 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=8 Hz), 3.95 (6H, s),
4.14 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.12 (1H, s),
7.32-7.43 (3H, m), 7.46-7.50 (1H, m),
7.56-7.58 (1H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 8.57-8.61 (1H, m).
工程2:前記実施例14の工程3における2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドの代わりに2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}−N’−ヒドロキシベンズイミダミドを用いて実施例14の工程3と同様に反応・処理し、3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(収率:52%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H−NMR(CDCl)δ:
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 3.67 (2H, s),
3.92 (6H, s), 6.08 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8 Hz),
7.41 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, t, J=8 Hz),
7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.01 (1H, d, J=2 Hz).
試験例1:ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII受容体拮抗作用
本発明の化合物のアンジオテンシンIIタイプ1受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてアンジオテンシンIIによる血管収縮反応に対する用量−反応曲線により算出した。即ち、ウサギ(New Zealand White:雄性,2.4〜3.0kg)の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液(組成:118mM NaCl,4.7mM KCl,2.55mM CaCl,1.18mM MgSO,1.18mM KHPO,24.88mM NaHCO,11.1mM D-glucose)で充填したマグヌス槽に懸垂し、各試験化合物の存在下(1nmol/L〜10μmol/L)のアンジオテンシンII(10nM)収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を37℃に保温し、十分な混合ガス(95% O,5% CO)で連続的に通気した。アンジオテンシンII収縮反応は、試験化合物の非存在下のアンジオテンシンII(0.1μM)による収縮に対する相対値(%)に換算した。

この結果、実施例に記載した化合物は、0.1μMの濃度でアンジオテンシンII阻害活性を有していることが確認された。試験化合物の0.1μMの濃度でのアンジオテンシンII(10nM)の阻害率(%)を表1に示す。表1からわかるように、本発明の化合物は強いアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有しており、その拮抗作用はテルミサルタンと同様であった。なお、同一条件でのテルミサルタンのアンジオテンシンII活性阻害率は85.3%であった。
Figure 0005583681
試験例2:PPARγ活性化作用
本発明化合物のPPARγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるCOS7細胞(DSファーマバイオメディカル、大阪)を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。COS7細胞の培養は5%のCO濃度で行い、培養液には10%のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するDMEM培地を用いた。
発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるGal4のDNA結合領域と、ヒトPPARγ2のリガンド結合領域を融合したキメラ体、即ち、Gal4転写因子の1から147番目のアミノ酸及びヒトPPARγ2の182から505番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に5個のGal4認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはjetPEI(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、試験化合物を添加したDMEM培地(1%血清含有)に交換し,更に16時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では試験化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド(DMSO)を用い、細胞への処理の際はDMEM培地(1%血清含有)中のDMSO濃度が0.1%になるように調整した。陽性化合物としてロシグリタゾン(ALEXIS Corporation, Switzerland)を用い、ロシグリタゾン(3−10μmol/L)のルシフェラーゼ活性を100%、試験化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を0%とした時の各試験化合物(1−30μmol/L)のルシフェラーゼ活性から百分率(%)を算出した。各試験化合物の50%効果濃度(EC50、50% effect concentration)は統計解析プログラム、SAS前臨床パッケージVer5.0(SAS institute Japan Co., 東京)を用いて算出した。
この結果、実施例に記載した化合物は、30μMの濃度でPPARγ活性化作用を有していることが確認された。これらのEC50の値を表2に示す。表2からわかるように、本発明の化合物は強力なPPARγ活性化作用を有することが確認された。なお、同一条件でのテルミサルタンのPPARγ活性化作用はEC50の値が1〜5μMであった。
Figure 0005583681
以上の結果より、本発明の一般式(I)で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びPPARγ活性化作用を併せ持つことが確認された。従って、本発明の一般式(I)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとPPARγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、2型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び/又は治療剤有効成分として好適に使用できることがわかった。
試験例3:tail cuff法による降圧作用の検討
19週齢の自然発症高血圧ラット(spontaneously hypertensive rats, SHR)を用いて、薬物投与前に各ラットの体重及び収縮期血圧(systolic blood pressure, SBP)を測定し、これらの値が各群間でバラツキが無くなるようにブロック化割付による群分けを実施した。溶媒対照(0.5%メチルセルロース溶液、 MC)、テルミサルタン3mg/kg、実施例21の化合物3、10mg/kg及び実施例23の化合物 3、10mg/kgを1日1回、7日間反復経口投与した。最終投与日の投与後4、24、72時間後に血圧及び心拍数をtail cuff法により測定した。すなわち、ラットを円筒型保定器に入れ、37℃に保温し、非観血的血圧測定装置(BP-98A, softron)を用いて、安静状態でラットの尻尾より血圧及び心拍数を測定した。個体毎に血圧及び心拍数を連続3回以上測定し、1回目の測定を除き、連続する測定値間の収縮期血圧の差が5mmHg以下となった場合に、これら測定値の平均値をデータとした。
結果を図1に示す。図1の縦軸は投与前からの収縮期血圧の変化値を示し、Vehicle、Telmisartan、Compound23及びCompound21は、それぞれ溶媒対照、テルミサルタン、実施例23の化合物及び実施例21の化合物を示す。図1中のデータは各個体の平均値±標準誤差を示しており、黒色が4時間後、灰色が24時間後、白色が72時間後の結果を示している。この結果、実施例21の化合物及び実施例23の化合物は、用量依存的かつテルミサルタンと同程度以上の強力な血圧降下作用を有し、長時間にわたり作用が持続することが確認された。
試験例4:2型糖尿病モデルマウスにおける耐糖能異常改善作用の検討
7週齢のdb/dbマウスを用いて、薬物投与前に各マウスの体重、血漿中グルコース濃度を測定し、これらの値が各群間でバラツキが無くなるようにブロック化割付による群分けを実施した。溶媒対照(0.5% MC)、ロシグリタゾン 5mg/kg、テルミサルタン30mg/kg、実施例23の化合物10mg/kg及び実施例21の化合物30mg/kgを1日1回、4週間反復経口投与した。投与開始2週間後に眼窩静脈叢より採血を実施し、血漿中グルコース濃度を測定した。また、投与開始4週間後に経口糖負荷試験を実施した。すなわち、糖負荷試験前夜よりマウスを24時間絶食した後、グルコース溶液を2g/kgの用量で経口投与した。グルコース溶液投与15、30、60、120分後にマウスの尾静脈より採血し、血漿中グルコース濃度を測定した。測定した血漿中グルコース濃度と時間で囲まれた面積を曲線下面積(area under curve, AUC)とし、グルコース溶液投与後120分間のAUCを台形法により算出した。
結果を図2及び3に示す。図2及び3中のVehicle、Rosiglitazone、Telmisartan、Compound23及びCompound21は、それぞれ溶媒対照、ロシグリタゾン、テルミサルタン、実施例23の化合物及び実施例21の化合物を示す。図2の縦軸は血漿中グルコース濃度を示す。図2中のデータは個別値及び各個体の平均値を示す。図3の縦軸は血漿中グルコース濃度と時間(グルコース溶液投与後120分間)で囲まれた曲線下面積を示す。図3中のデータは個別値及び各個体の平均値を示している。この結果、実施例21の化合物及び実施例23の化合物は、いずれも血漿中グルコース濃度の顕著な低下作用を有していることが確認された(図2)。また、糖負荷試験におけるAUCを顕著に低下させ(図3)、糖代謝異常及び耐糖能異常の改善作用を有することが確認された。これらの作用はテルミサルタン投与群では認められなかった。
試験例5:糖尿病性腎症に対する作用の検討
8週齢のZucker diabetic fatty(ZDF)ラットを用いて、薬物投与前に各ラットの体重、尿中総タンパク排泄量(UTP)、血漿中トリグリセライド濃度(TG)、血漿中総コレステロール濃度(TC)を測定し、これらの値が各群間でバラツキが無くなるようにブロック化割付による群分けを実施した。溶媒対照(0.5% MC)、テルミサルタン3mg/kg、実施例21の化合物3mg/kg及び実施例23の化合物3mg/kgを1日1回、15週間反復投与した。投与期間中は投与後4、8、12、15週においてUTP、TG、TCを常法に従い測定した。
結果を図4、5及び6に示す。図4、5及び6中のVehicle、Telmisartan、Compound23及びCompound21は、それぞれ溶媒対照、テルミサルタン、実施例23の化合物及び実施例21の化合物を示す。図4−1の横軸は時間(投与後週)を示し、縦軸は18時間あたりの尿中総タンパク排泄量を示す。図4−1中のデータは各ポイントにおける各個体の平均値を示し、−●−はVehicle(溶媒対照)、−◆−はTelmisartan(テルミサルタン)、−■−はCompound23(実施例23の化合物)、−▲−はCompound21(実施例21の化合物)を示す。図4−2の縦軸は18時間あたりの尿中総タンパク排泄量を示す。図4−2中のデータは個別値及び各個体の平均値+標準偏差を示している。この結果、実施例21の化合物及び実施例23の化合物は尿中総タンパク排泄量の増加を顕著に抑制し、その作用はテルミサルタンよりも強力であった。
図5は縦軸に血漿中トリグリセライド濃度を示す。図5中のデータは個別値及び各個体の平均値を示している。この結果、実施例21の化合物及び実施例23の化合物は血漿中トリグリセライド濃度を顕著に低下させたが、この作用はテルミサルタンには認められなかった。
図6は縦軸に血漿中総コレステロール濃度を示す。図6中のデータは個別値及び各個体の平均値を示している。この結果、実施例21の化合物及び実施例23の化合物は血漿中総コレステロール濃度を顕著に低下させ、その作用はテルミサルタンよりも強力であった。
これらの結果から、実施例21の化合物及び実施例23の化合物は強力な腎保護作用を有し、糖尿病性腎症の発症・進展を阻止することが明らかとなった。また、その強力な作用の一因には脂質代謝改善作用が関与している可能性が考えられ、アンジオテンシン受容体拮抗作用以外の作用が寄与していることが考えられた。
本発明の一般式(I)で表されるフェニルピリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とPPARγ活性化作用とを併せ持つ新規化合物であり、本発明は当該新規化合物及びそれを含有してなる医薬組成物を提供するものである。本発明の化合物は、アンジオテンシンIIとPPARγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、2型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び/又は治療剤として有用な新規な医薬品の有効成分となり、産業上の利用可能性を有している。

Claims (2)

  1. 次の一般式(I):
    Figure 0005583681
    〔式中、環Aは、次式(II)又は次式(III):
    Figure 0005583681
    を示し、環Bは、次式(IV)又は次式(V):
    Figure 0005583681
    を示し、
    XはC−R又は窒素原子を示し、
    は、C1−6アルキル基を示し、
    は、C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基を示し、
    、R、Rは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基を示す。〕
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. 一般式(I)で表される化合物が、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−エチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチルピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−イソプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピルピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロペンチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロヘキシル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
    5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
    3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、及び、
    3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
    からなる群から選ばれる化合物である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
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