JP5583681B2 - 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Description
一方、特許文献6には、次式(A):
[1]次の一般式(I):
XはC−R5又は窒素原子を示し、
R1は、C1−6アルキル基を示し、
R2は、C1−6アルキル基又はC3−8シクロアルキル基を示し、
R3、R4、R5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基又は置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基を示す。なお、式中の波線は隣接する基との結合位置であることを示している。〕
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−エチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−イソプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
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3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
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3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
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5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、及び、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
からなる群から選ばれる化合物である、前記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
なお、上記化合物の命名におけるブチルなどのアルキル基は、特に指定されていない限り直鎖(ノルマル)のものを表している。
本明細書で使用するとき、「C1−6アルキル基」及び「C1−6アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、2−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基等が挙げられる。
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−エチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−イソプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
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3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、及び、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、及び、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
1.B環が式(IV)である化合物(Ia)の製造方法
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、一般式(Ia)で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。即ち、下記反応経路図1に記載の通り、ピリジニルメチルハライド(VI)とβ−ケトエステル(VII)とを反応させ、得られた化合物(VIII)と酢酸アンモニウムを反応させ、次いで酸無水物(IX)又は酸クロリド(X)を反応させると、アシルアミノ化物(XI)が得られる。アシルアミノ化物(XI)にアミノ化合物(XII)を反応させると、ピリミジノン誘導体(XIII)が得られる。ピリミジノン誘導体(XIII)にアジド化合物を反応させると、本発明の一般式(Ia)で表される化合物を製造することができる。
[反応経路図1]
また、本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、一般式(Ib)で表される化合物は以下の方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。即ち、下記反応経路図2に記載の通り、ピリミジノン誘導体(XIII)とヒドロキシルアミンを反応させると、アミドオキシム体(XIV)が得られる。アミドオキシム体(XIV)とカルボニル化試薬を反応させると、本発明の一般式(Ib)で表される化合物を製造することができる。
[反応経路図2]
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
IR:赤外線吸収スペクトル
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.18-1.32(2H, m), 1.47-1.59 (2H, m),
2.34-2.39 (1H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m),
3.73 (3H, s), 3.84 (1H, t, J=7 Hz), 7.50(1H, td, J=8, 1 Hz),
7.63-7.74 (3H, m), 7.76-7.87 (2H, m), 8.61 (1H, s).
0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.45(2H, m), 1.46-1.57 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6 Hz), 3.71 (3H, s),
3.75 (2H, s), 7.50(1H, t, J=8 Hz), 7.58 (1H, d, J=8 Hz),
7.63-7.72 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 8.60 (1H, s),
11.9 (1H, s).
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.48(2H, m), 1.58-1.70(2H, m),
2.16(3H, s), 2.63-2.72(2H, m), 3.97(2H, s), 4.01(2H, s),
7.47(1H, m), 7.60-7.71(2H, m), 7.72-7.83 (3H, m),
8.54(2H, s), 8.70(1H, d, J=1 Hz).
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.48(2H,m), 1.55-1.73(2H, m),
2.16(3H, s), 2.58-2.72(2H, m), 3.95(2H, s), 4.00(3H, s),
7.20-7.35(1H, m), 7.38-7.58(3H, m), 7.62-7.82(1H, m),
8.00-8.22(1H, m), 8.54 (2H, s), 8.50-8.63(1H, m).
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.46(2H, m), 1.51(3H, t, J=7 Hz),
1.60-1.68(2H, m),2.16(3H, s), 2.65-2.69(2H, m),
3.97(2H, s), 4.22(2H, q, J=7 Hz),7.47(1H, m),
7.64-7.81(5H, m), 8.51(2H, s), 8.70(1H, d, J=1 Hz).
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.44(2H,m), 1.51(3H, t, J=7 Hz),
1.61-1.68(2H, m), 2.17(3H, s), 2.66-2.70(2H, m), 3.97(2H, s),
4.22(2H, q, J=7 Hz), 7.37(1H, m), 7.48-7.58(3H, m),
7.78(1H, m), 8.21(1H, m), 8.51 (2H, s), 8.62(1H, m).
0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 8 Hz),
1.34-1.51 (4H, m), 2.43 (2H, q, J = 8 Hz),
2.89-2.99 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.75 (2H, s),
7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.64-7.73 (2H, m), 7.77-7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s),
11.88 (1H, s).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.35-1.46 (2H, m), 1.62-1.74 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz),
2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.96 (2H, s), 4.00 (3H, s),
7.47 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.61-7.70 (2H, m),
7.73-7.82 (3H, m), 8.53 (2H, s), 8.69 (1H, s).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.34-1.47 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s),
7.29-7.38 (1H, m), 7.43-7.59 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz),
8.18 (1H, s), 8.54 (2H, s), 8.61 (1H, br s).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.37-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62-1.72 (2H, m),
2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.66-2.72 (2H, m), 3.97 (2H, s),
4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8 Hz),
7.64-7.69 (2H, m), 7.74-7.83 (3H, m),
8.51 (2H, s), 8.70 (1H, d, J = 2 Hz).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.36-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61-1.74 (2H, m),
2.33 (2H, q, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz),
3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz),
7.47-7.60 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
8.20-8.28 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.64 (1H, s).
0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 (6H, d, J = 7 Hz),
1.33-1.55 (4H, m), 2.49-2.63 (1H, m), 2.90-2.99 (2H, m),
3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64-7.73 (2H, m),
7.79 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
8.61 (1H, d, J = 1 Hz), 11.90 (1H, s).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz),
1.33-1.49 (2H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 2.21-2.35 (1H, m),
2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.00 (3H, s),
7.46 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.61-7.70 (2H, m),
7.74-7.83 (3H, m), 8.53 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz),
1.33-1.47 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.22-2.35 (1H, m),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.01 (3H, s),
7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.57 (3H, m),
7.77 (1H, d, J = 7 Hz), 8.18 (1H, br s), 8.53 (2H, s),
8.61 (1H, s).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (6H, d, J = 7 Hz),
1.35-1.45 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.74 (2H, m),
2.22-2.35 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s),
4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.46 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.62-7.70 (2H, m), 7.75-7.83 (3H, m),
8.50 (2H, s), 8.67-8.71 (1H, m).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz),
1.35-1.46 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.75 (2H, m),
2.22-2.35 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.96 (2H, s),
4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.37-7.45 (1H, m), 7.48-7.63 (3H, m),
7.81 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.25-8.33 (1H, m), 8.51 (2H, s),
8.67 (1H, s).
0.78-0.98 (5H, m), 1.02-1.12 (2H, m), 1.31-1.65 (5H, m),
2.88-3.02 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.76 (2H, s),
7.50 (1H, t, J=8 Hz), 7.60 (1H, d, J=8 Hz), 7.63- 7.74 (2H, m),
7.76-7.87 (2H, m), 8.61 (1H, s), 12.2 (1H, s).
0.82-0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.07-1.15 (1H, m),
1.21-1.27 (2H, m), 1.32-1.41 (2H, m), 1.53-1.64 (2H, m),
2.61 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.01 (3H, s),
7.44-7.49 (1H, m), 7.66 (2H, t, J = 8 Hz), 7.74-7.82 (3H, m),
8.56 (2H, s), 8.68 (1H, d, J = 2 Hz).
0.82-0.89 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.06-1.15 (1H, m),
1.21-1.27 (2H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m),
2.63 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.01 (3H, s),
7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47-7.62 (3H, m), 7.75-7.82 (1H, m),
8.23-8.32 (1H, m), 8.56 (2H, s), 8.65 (1H, s).
0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33-1.54 (4H, m), 2.19-2.44 (6H, m),
2.95 (2H, t, J = 8 Hz), 3.12-3.25 (1H, m), 3.70 (3H, s),
3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64-7.73 (2H, m),
7.76-7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.78 (1H, s).
0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.51 (2H, m), 1.65-1.83 (6H, m),
2.36-2.51 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m),
3.96 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.61-7.70 (2H, m), 7.73-7.82 (3H, m), 8.52 (2H, s),
8.69 (1H, d, J = 1 Hz).
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.50 (2H, m), 1.65-1.83 (6H, m),
2.37-2.51 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.04-3.20 (1H, m),
3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz),
7.45-7.56 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz),
8.16 (1H, br s), 8.52 (2H, s), 8.59 (1H, s).
0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.39-1.47 (2H, m),
1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61-1.84 (6H, m),
2.36-2.51 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m),
3.03-3.16 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.48 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.62-7.70 (2H, m),
7.72-7.83 (3H, m), 8.49 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz).
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36-1.47 (2H, m),
1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63-1.85 (6H, m),
2.37-2.50 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 8 Hz),
3.07-3.18 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48-7.62 (3H, m), 7.76-7.82 (1H, m),
8.24-8.31 (1H, m), 8.49 (2H, s), 8.66 (1H, s).
0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33-2.03 (12H, m), 2.70-2.82 (1H, m),
2.89-2.99 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s),
7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.64-7.73 (2H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s),
11.89 (1H, s).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34-1.54 (7H, m), 1.60-1.80 (6H, m),
1.90-2.03 (2H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.64-2.70 (2H, m),
3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.47 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.63-7.69 (2H, m),
7.77 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
8.51 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz),
1.57-1.78 (8H, m), 1.81-1.93 (5H, m),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s),
4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9 Hz),
7.47-7.62 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz),
8.22-8.29 (1H, m), 8.52 (2H, s), 8.65 (1H, s).
0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.16-2.03 (14H, m), 2.45-2.59 (1H, m),
2.89-2.98 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s),
7.49 (2H, td, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.63-7.74 (2H, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.61 (1H, s),
11.84 (1H, br s).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.16-1.91 (17H, m), 2.65-2.71 (2H, m),
3.95 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz),
7.47 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.63-7.68 (2H, m),
7.75-7.82 (3H, m), 8.51 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz),
1.61-1.82 (8H, m), 1.90-2.05 (5H, m), 2.46 (2H, t, J = 8 Hz),
2.69 (2H, t, J = 7 Hz), 3.95 (2H, s),
4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz),
7.48-7.62 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
8.22-8.31 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.65 (1H, s).
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.48 (2H, m), 1.57-1.73 (2H, m),
2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=8 Hz),
2.96 (2H, t, J=7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.33 (2H, t, J=7 Hz),
7.47 (1H, t, J=8 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 7.73-7.83 (3H, m),
8.55 (2H, s), 8.70 (1H, s).
0.82-1.00 (3H, m), 1.33-1.47 (2H, m), 1.55-1.73 (2H, m),
2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.55-2.76 (2H, m),
2.95 (2H, t, J=7 Hz), 3.82-4.03 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=7 Hz),
7.07-7.33 (1H, m), 7.35-7.57 (3H, m), 7.59-7.80 (1H, m),
7.85-8.15 (1H, m), 8.47-8.62 (1H, m), 8.55 (2H, s).
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.47 (2H, m), 1.54-1.71 (2H, m),
2.16 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 3.09 (3H, s),
3.55 (2H, t, J=5 Hz), 3.93 (2H, s), 4.64 (2H, t, J=5 Hz),
7.10-7.24 (1H, m), 7.31-7.55 (3H, m), 7.65-7.77 (1H, m),
7.92-8.04 (1H, m), 8.45-8.53 (1H, m), 8.59 (2H, s).
0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.43(2H, sextet, J=8 Hz),
1.61-1.69(2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66-2.70(2H, m),
3.97(2H, s), 7.36-7.50(3H, m), 7.65-7.69(2H,m),
7.76-7.81(3H, m), 7.93(1H, m), 8.67-8.70(2H, m).
0.94(3H, t, J=7 Hz), .1.42(2H, sextet, J=8 Hz),
1.60-1.68(2H, m), 2.17(3H, s), 2.64-2.68(2H, m),
3.93(2H, s), 7.33-7.56(6H, m), 7.74-7.77(2H, m),
7.95(1H, dd, J=8,2 Hz), 8.45(1H, s), 8.67(1H, d, J=4 Hz).
0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=8 Hz),
1.60-1.69(2H, m),
2.17(3H, s), 2.45(3H. s), 2.66-2.70(2H, m), 3.96(2H, s),
7.19(1H, s), 7.24-7.27(2H, m), 7.48(1H, m), 7.65-7.69(2H, m),
7.76-7.82(2H, m), 8.51(1H, d, J=5 Hz), 8.70(1H, s).
0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=8 Hz),
1.61-1.69(2H, m), 2.17(3H, s), 2.46(3H, s),
2.65-2.69(2H, m), 3.94(2H, s),
7.21(1H, s), 7.24-7.28(2H, m), 7.37-7.60(3H, m),
7.78(1H, dd, J=8,2 Hz), 7.85(1H, d, J=7 Hz), 8.50-8.51(2H, m).
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, quint, J=8 Hz),
1.61-1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m),
3.95 (2H, s), 4.01(3H, s), 7.36-7.69(4H, m),
7.76-7.86 (2H, m), 8.51 (1H, br), 8.54(2H, s).
0.95(3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.48(2H, m), 1.51(3H, t, J=7 Hz),
1.62-1.68(2H, m),2.17(3H, s), 2.66-2.70(2H, m),3.95(2H, s),
4.22(2H, q, J=7 Hz),7.38-7.61(4H, m), 7.79(1H, d, J=7 Hz),
7.90(1H, d, J=7 Hz), 8.51(2H, s), 8.54(1H, s).
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.36-1.50 (2H, m), 1.61-1.75 (2H, m),
2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz),
3.95 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.79 (1H, br s),
7.38 (1H, d, J = 8 Hz),
7.45 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
7.59 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.89 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.52-8.55 (3H, m).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz),
1.34-1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz),
1.60-1.74 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.61 (3H, m),
7.77 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.85 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.48-8.53 (3H, m).
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (6H, d, J = 7 Hz),
1.31-1.49 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.93 (2H, s), 4.00 (3H, s),
7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7, 1 Hz),
7.49 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), 7.57 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
8.50 (1H, d, J = 2 Hz), 8.53 (2H, s).
0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz),
1.36-1.46 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz),
1.62-1.74 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m),
2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz),
7.40 (1H, d, J = 9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
7.52 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 8, 2 Hz),
7.82 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
8.51 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 2 Hz).
0.81-0.89 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.06-1.15 (1H, m),
1.24 (2H, t, J = 4 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m),
2.63 (2H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, s), 4.00 (3H, s),
7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz),
7.51 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.59 (1H, td, J = 8, 1 Hz),
7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7 Hz),
8.52 (1H, d, J = 2 Hz), 8.56 (2H, s).
0.79-0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=8 Hz), 1.09-1.16 (1H, m),
1.18-1.29 (2H, m), 1.30-1.43 (2H, m), 1.51 (3H, t, J=7 Hz),
1.54-1.66 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.94 (2H, s),
4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.47 (1H, t, J=8 Hz), 7.57-7.69 (2H, m),
7.71-7.83 (3H, m), 8.54 (2H, s), 8.68 (1H, s).
0.76-0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.05-1.15 (1H, m),
1.16-1.28 (2H, m), 1.32-1.44 (2H, m), 1.51 (3H, t, J=7 Hz),
1.54-1.66 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.91 (2H, s),
4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.34 (1H, d, J=8 Hz), 7.38-7.50 (2H, m),
7.51-7.59 (1H, m), 7.71-7.86 (2H, m), 8.46 (1H, s),
8.54 (2H, s).
0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35-1.51 (2H, m), 1.64-1.85 (6H, m),
2.37-2.53 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.04-3.20 (1H, m),
3.94 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz),
7.39-7.44 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.51-7.59 (1H, m),
7.74-7.83 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz), 8.52 (2H, s).
0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35-1.47 (2H, m), 1.48-1.83 (9H, m),
2.38-2.52 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 8 Hz), 3.03-3.18 (1H, m),
3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz),
7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.61 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.95 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.49 (2H, s),
8.58 (1H, d, J = 2 Hz).
0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32-1.57 (7H, m), 1.60-1.85 (6H, m),
1.90-2.06 (2H, m), 2.36-2.52 (1H, m), 2.68 (2H, t, J = 7 Hz),
3.93 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz),
7.40-7.60 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz),
7.83 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2 Hz),
8.51 (2H, s).
0.89-1.07 (5H, m), 1.34-1.94 (16H, m), 2.68 (2H, t, J = 8 Hz),
3.92 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz),
7.39-7.49 (2H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.74-7.83 (2H, m),
8.47 (1H, d, J = 2 Hz), 8.51 (2H, s).
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.40-1.46 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m),
2.17 (3H, s), 2.24(3H, s), 2.68-2.71 (2H, m),
2.96(2H, t, J=7 Hz), 3.96 (2H, s), 4.33(2H, t, J=7 Hz),
7.40-7.62 (4H, m), 7.66-7.97 (2H, m), 8.55 (2H, s),
8.58 (1H, s).
0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.40-1.46 (2H, m), 1.65-1.70 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.67-2.71 (2H, m), 3.09(3H, s), 3.53-3.55(2H, m),
3.92 (2H, s), 4.63-4.66(2H, m), 7.36-7.60 (4H, m),
7.74 (1H, d, J=8 Hz), 7.88 (1H, d, J=8 Hz), 8.59 (1H, s),
8.60(2H, s).
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.24-1.34 (2H, m), 1.54-1.61 (2H, m),
2.59-2.76 (2H, m), 3.37-3.55 (2H, m), 3.73 (3H, s),
4.37 (1H, t, J=7 Hz), 7.33 (1H, d, J=8 Hz),
7.50 (2H, t, J=7 Hz), 7.66-7.70 (1H, m),
7.78-7.83 (2H, m), 8.63 (1H, d, J=2 Hz).
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.40 (2H, m), 1.47-1.59 (2H, m),
2.24 (3H, s), 3.14 (2H, t, J=8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.88 (2H, s),
7.42-7.56 (3H, m), 7.65-7.91 (3H, m), 8.63 (1H, s),
10.9 (1H, s).
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz),
1.60-1.75 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74-2.78 (2H, m),
4.17(2H, s), 7.38-7.50 (5H, m),
7.67 (1H, m), 7.77-7.80 (2H, m), 7.93 (1H, m),
8.65(1H, d, J=2 Hz), 8.68(1H, d, J=3 Hz).
0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.35 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.51-2.54 (2H, m), 3.75 (2H, s),
6.99(1H, d, J=8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8 Hz),
7.31-7.36 (3H, m), 7.48- 7.56(2H, m),
7.83-7.87 (2H, m), 7.97(1H, s), 8.56(1H, d, J=4 Hz).
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.46 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, s),
7.27-7.30 (1H, m), 7.38-7.49 (4H, m), 7.65-7.69 (1H, m),
7.77-7.79 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=3 Hz), 8.65 (1H, d, J=2 Hz).
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.21-1.30 (2H, m), 1.40-1.48 (2H, m),
2.09 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.90 (3H, s),
7.00 (1H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8, 2 Hz),
7.20 (1H, d, J=9 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.53-7.61 (2H, m),
7.84 (1H, d, J=7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=3 Hz).
0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.37-1.47 (2H, m), 1.57-1.68 (2H, m),
2.16 (3H, s), 2.70-2.83 (2H, m), 4.19 (2H, s),
7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.46-7.53 (2H, m),
7.65-7.69 (1H, m), 7.77-7.83 (2H, m),
7.89 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=2 Hz), 8.84 (1H, s).
0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.22-1.30 (2H, m), 1.43-1.50 (2H, m),
2.09 (3H, s), 2.35-2.43 (2H, m), 3.55 (2H, dd, J=19, 16 Hz),
6.95 (1H, d, J=8 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m),
7.54-7.61 (2H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 7.94 (1H, m),
8.18 (1H, d, J=2 Hz), 8.81 (1H, s).
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.57-1.65 (2H, m),
2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=8 Hz), 4.00 (3H, s), 4.17 (2H, s),
7.40-7.49 (3H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.77-7.79 (2H, m),
8.54 (2H, s), 8.65 (1H, d, J=2 Hz).
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.20-1.29 (2H, m), 1.41-1.49 (2H, m),
2.09 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.98 (3H, s),
7.00 (1H, d, J=8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8, 2 Hz),
7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.51-7.60 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=8 Hz),
7.95 (1H, d, J=2 Hz), 8.48 (2H, s).
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.51 (3H, t, J=7 Hz),
1.57-1.65 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=8 Hz),
4.18 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.41-7.52 (3H, m),
7.64-7.68 (1H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.52 (2H, s),
8.63-8.65 (1H, m).
0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.18-1.29 (2H, m), 1.40-1.50 (2H, m),
1.49 (3H, t, J=7 Hz), 2.09 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=8 Hz),
3.61 (2H, s), 4.20 (q, 2H, J=7 Hz), 7.00 (1H, d, J=8 Hz),
7.12 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.39 (1H, d, J=8 Hz),
7.51-7.61 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=7 Hz),
7.74 (1H, d, J=2 Hz), 8.46 (2H, s).
0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.38-1.47 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m),
2.24 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=8 Hz), 3.96 (6H, s), 4.19 (2H, s),
6.12 (1H, s), 7.45-7.50 (3H, m), 7.65-7.69 (1H, m),
7.77-7.82 (2H, m), 8.66 (1H, d, J=2 Hz).
0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.22-1.32 (2H, m), 1.43-1.50 (2H, m),
2.17 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.89 (6H, s),
6.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8, 2 Hz),
7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8 Hz),
7.95 (1H, s).
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m),
2.16 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=8 Hz), 3.91 (3H, s),
4.13 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.29-7.42 (5H, m),
7.45-7.49 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m),
8.29 (1H, d, J=3 Hz), 8.60 (1H, d, J=2 Hz).
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.39 (2H, m), 1.49-1.57 (2H, m),
2.11 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.91 (3H, s),
7.15 (1H, d, J=8 Hz), 7.23 (2H, d, J=9 Hz), 7.32-7.39 (2H, m),
7.48-7.52 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8 Hz),
7.99 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=3 Hz).
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.43 (2H, m), 1.54-1.62 (2H, m),
2.15 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=8 Hz), 3.99 (3H, s),
4.13 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.28-7.42 (3H, m),
7.45-7.49 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m),
7.66-7.69 (1H, m), 8.53 (2H, s),8.59 (1H, d, J=2 Hz).
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.36 (2H, m), 1.45-1.53 (2H, m),
2.11 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=8 Hz), 3.56 (2H, s),
4.00 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=8 Hz),
7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.64 (1H, m),
7.72 (1H, d, J=1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.51 (2H, s).
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.43 (2H, m), 1.50 (3H, t, J=7 Hz),
1.51-1.62 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=8 Hz),
4.13 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 4.51 (2H, s),
7.28-7,49 (4H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m),
8.50 (2H, s), 8.59-8.60 (1H, m).
0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.36 (2H, m), 1.45-1.52 (5H, m),
2.11 (3H, s), 2.49 (2H, t, J=8 Hz), 3.59 (2H, s),
4.22 (2H, q, J=7 Hz), 7.18 (1H, d, J=8 Hz),
7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.55 (2H, m),
7.60-7.64 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8 Hz),
7.93-7.97 (1H, m), 8.49 (2H, s).
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.45 (2H, m), 1.56-1.64 (2H, m),
2.23 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=8 Hz), 3.95 (6H, s),
4.14 (2H, s), 4.49 (2H, s), 6.12 (1H, s),
7.32-7.43 (3H, m), 7.46-7.50 (1H, m),
7.56-7.58 (1H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 8.57-8.61 (1H, m).
0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.50-1.58 (2H, m),
2.18 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=8 Hz), 3.67 (2H, s),
3.92 (6H, s), 6.08 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8 Hz),
7.41 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, t, J=8 Hz),
7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.01 (1H, d, J=2 Hz).
本発明の化合物のアンジオテンシンIIタイプ1受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてアンジオテンシンIIによる血管収縮反応に対する用量−反応曲線により算出した。即ち、ウサギ(New Zealand White:雄性,2.4〜3.0kg)の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液(組成:118mM NaCl,4.7mM KCl,2.55mM CaCl2,1.18mM MgSO4,1.18mM KH2PO4,24.88mM NaHCO3,11.1mM D-glucose)で充填したマグヌス槽に懸垂し、各試験化合物の存在下(1nmol/L〜10μmol/L)のアンジオテンシンII(10nM)収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を37℃に保温し、十分な混合ガス(95% O2,5% CO2)で連続的に通気した。アンジオテンシンII収縮反応は、試験化合物の非存在下のアンジオテンシンII(0.1μM)による収縮に対する相対値(%)に換算した。
本発明化合物のPPARγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるCOS7細胞(DSファーマバイオメディカル、大阪)を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。COS7細胞の培養は5%のCO2濃度で行い、培養液には10%のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するDMEM培地を用いた。
発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるGal4のDNA結合領域と、ヒトPPARγ2のリガンド結合領域を融合したキメラ体、即ち、Gal4転写因子の1から147番目のアミノ酸及びヒトPPARγ2の182から505番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に5個のGal4認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはjetPEI(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、試験化合物を添加したDMEM培地(1%血清含有)に交換し,更に16時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では試験化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド(DMSO)を用い、細胞への処理の際はDMEM培地(1%血清含有)中のDMSO濃度が0.1%になるように調整した。陽性化合物としてロシグリタゾン(ALEXIS Corporation, Switzerland)を用い、ロシグリタゾン(3−10μmol/L)のルシフェラーゼ活性を100%、試験化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を0%とした時の各試験化合物(1−30μmol/L)のルシフェラーゼ活性から百分率(%)を算出した。各試験化合物の50%効果濃度(EC50、50% effect concentration)は統計解析プログラム、SAS前臨床パッケージVer5.0(SAS institute Japan Co., 東京)を用いて算出した。
19週齢の自然発症高血圧ラット(spontaneously hypertensive rats, SHR)を用いて、薬物投与前に各ラットの体重及び収縮期血圧(systolic blood pressure, SBP)を測定し、これらの値が各群間でバラツキが無くなるようにブロック化割付による群分けを実施した。溶媒対照(0.5%メチルセルロース溶液、 MC)、テルミサルタン3mg/kg、実施例21の化合物3、10mg/kg及び実施例23の化合物 3、10mg/kgを1日1回、7日間反復経口投与した。最終投与日の投与後4、24、72時間後に血圧及び心拍数をtail cuff法により測定した。すなわち、ラットを円筒型保定器に入れ、37℃に保温し、非観血的血圧測定装置(BP-98A, softron)を用いて、安静状態でラットの尻尾より血圧及び心拍数を測定した。個体毎に血圧及び心拍数を連続3回以上測定し、1回目の測定を除き、連続する測定値間の収縮期血圧の差が5mmHg以下となった場合に、これら測定値の平均値をデータとした。
7週齢のdb/dbマウスを用いて、薬物投与前に各マウスの体重、血漿中グルコース濃度を測定し、これらの値が各群間でバラツキが無くなるようにブロック化割付による群分けを実施した。溶媒対照(0.5% MC)、ロシグリタゾン 5mg/kg、テルミサルタン30mg/kg、実施例23の化合物10mg/kg及び実施例21の化合物30mg/kgを1日1回、4週間反復経口投与した。投与開始2週間後に眼窩静脈叢より採血を実施し、血漿中グルコース濃度を測定した。また、投与開始4週間後に経口糖負荷試験を実施した。すなわち、糖負荷試験前夜よりマウスを24時間絶食した後、グルコース溶液を2g/kgの用量で経口投与した。グルコース溶液投与15、30、60、120分後にマウスの尾静脈より採血し、血漿中グルコース濃度を測定した。測定した血漿中グルコース濃度と時間で囲まれた面積を曲線下面積(area under curve, AUC)とし、グルコース溶液投与後120分間のAUCを台形法により算出した。
8週齢のZucker diabetic fatty(ZDF)ラットを用いて、薬物投与前に各ラットの体重、尿中総タンパク排泄量(UTP)、血漿中トリグリセライド濃度(TG)、血漿中総コレステロール濃度(TC)を測定し、これらの値が各群間でバラツキが無くなるようにブロック化割付による群分けを実施した。溶媒対照(0.5% MC)、テルミサルタン3mg/kg、実施例21の化合物3mg/kg及び実施例23の化合物3mg/kgを1日1回、15週間反復投与した。投与期間中は投与後4、8、12、15週においてUTP、TG、TCを常法に従い測定した。
Claims (2)
- 一般式(I)で表される化合物が、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−エチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−イソプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロプロピル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロペンチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−シクロヘキシル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{6−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}ピリミジン−4(3H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−6−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−メチル−1−(4−メチルピリジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−エチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−イソプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロプロピル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロペンチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{[4−ブチル−2−シクロヘキシル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{5−{{4−ブチル−2−メチル−1−{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル}メチル}ピリジン−2−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−2−メチル−3−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
5−{{5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル}−6−ブチル−3−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4(3H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(5−エトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、及び、
3−{2−{6−{[4−ブチル−1−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル]メチル}ピリジン−3−イル}フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン、
からなる群から選ばれる化合物である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
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