CN103459380B - 苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药 - Google Patents

苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药 Download PDF

Info

Publication number
CN103459380B
CN103459380B CN201280006094.2A CN201280006094A CN103459380B CN 103459380 B CN103459380 B CN 103459380B CN 201280006094 A CN201280006094 A CN 201280006094A CN 103459380 B CN103459380 B CN 103459380B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
methyl
pyridine
oxo
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280006094.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103459380A (zh
Inventor
三浦徹
佐藤精一
山田肇
田头润也
渡部敏明
堰本亮平
石田理惠
青木瞳
扇谷忠明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Publication of CN103459380A publication Critical patent/CN103459380A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103459380B publication Critical patent/CN103459380B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明以提供同时具有血管紧张素II受体拮抗作用及PPARγ活化作用的、可作为高血压、心脏病、动脉硬化、2型糖尿病等预防和/或治疗剂有用的、具有下述通式(I)表示的化合物以及含有该化合物的医药组合物为目的。通式(I)：（式中，环A表示吡啶环，环B表示四唑环或噁二唑-5(4H)-酮环，X表示C-R5或氮原子。R1表示烷基，R2表示烷基或环烷基，R3、R4、R5各自独立，表示氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基等）。

Description

苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药
技术领域
本发明涉及具有血管紧张素II拮抗作用及PPARγ活化作用的新型的苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药。
背景技术
近年来，随着生活水平的提高，生活方式也发生了变化，即，由于高热量高胆固醇饮食的摄入、肥胖、运动不足、老龄化等原因，造成糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖等能成为动脉硬化性疾病致病因子的疾病迅速增长。虽然上述疾病是相对独立的致病因子，但是已经明确发现由于上述疾病的叠加可引起动脉硬化性疾病进一步频繁发病和加重。因此，出现了将同时具有多种动脉硬化性疾病致病因子的病症称为代谢综合征的概念，而以解释其原因和开发其治疗方法为目标的研究一直在努力进行。
血管紧张素II(以下简称为AII)是作为由肾素-血管紧张素系统(RA系统)产生的内源性升压物质而被发现的多肽。药理学上抑制血管紧张素II的作用认为与高血压等循环系统疾病的治疗或预防有关，作为RA系统的抑制药物，抑制从血管紧张素I(AI)向血管紧张素II转化的血管紧张素转换酶(Angiotensin Converting Enzyme(ACE))的抑制剂正在应用于临床。此外，之后开发了可口服的AII受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blocker：ARB)，已有氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦等作为降压药应用于临床。进一步，在临床或基础试验中有大量文献报道称ARB不仅单纯地具有降压作用，还具有抗炎症作用、内皮功能改善作用、心血管重构抑制作用、氧化应激抑制作用、生长因子抑制作用、胰岛素抵抗改善作用等各种各样的作用，因此也用于心血管疾病、肾病、动脉硬化等(非专利文献1、2)。特别是近年来，还报道了不基于降压作用的ARB的肾脏保护作用(非专利文献3)。
另一方面，属于核内受体超级家族(superfamily)的过氧化小体增殖因子活化受体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors：PPARs)至今鉴定 有α、γ及δ3种亚型(isoform)。其中，PPARγ为在脂肪组织中发现最大量的亚型，在脂肪细胞分化或糖脂质代谢中担任重要的任务。现在，在临床上使用皮利酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)等噻唑烷二酮衍生物(TZD)作为具有PPARγ活化作用的糖尿病治疗药，已知显示出改善胰岛素阻抗性、耐糖能力、脂质代谢的作用等。近年来，有TZD通过PPARγ活化，显示出降血压作用、抗炎症作用、内皮机能改善作用、增殖因子抑制作用、与RA系统的干扰作用等多种作用的报道。有通过上述多方面的作用，尤其在糖尿病性肾病中，TZD在不依赖血糖调控下显示肾脏保护作用的报道(非专利文献4、5、6、7、8)。然而，另一方面，有TZD在PPARγ作用时诱发的体液滞留、体重增加、末梢浮肿、肺浮肿等副作用的担心(非专利文献9、10)。
近年来，有报道称，替米沙坦具有PPARγ活化作用(非专利文献11)。此外，有报道称厄贝沙坦具有同样的作用(非专利文献12)。由于上述化合物同时具有RA系统抑制作用及PPARγ活化作用，而且没有增加所担心的由TZD所致的体液潴留、体重增加、外周水肿、肺水肿或充血性心脏衰竭的风险，因此可期待其作为循环系统疾病(高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病等)及糖尿病相关疾病(2型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高胰岛素血症等)的综合预防和/或治疗剂(专利文献1)。其中对于糖尿病性肾病，经过RA系统抑制作用及PPARγ活化作用的综合肾脏保护作用，可期待其协同的预防和/或治疗效果。
作为具有上述作用的化合物，嘧啶及三嗪衍生物(专利文献1)、咪唑并吡啶衍生物(专利文献2)、吲哚衍生物(专利文献3)、咪唑衍生物(专利文献4)、稠环衍生物(专利文献5)均有文献报道，但本发明的苯基吡啶衍生物未有过记载或暗示。
另一方面，专利文献6中，公开了下式(A)所示的化合物，作为优选的W-Y环类，列举了联苯，即使在实施例中也仅是全部具体记载了联苯衍生物。上述专利文献6中公开的化合物结合到吡啶基甲基的环与本发明的化合物不同。进一步，专利文献6中没有关于作为药理活性的PPARγ活化作用及糖尿病、肥胖或代谢综合征的治疗的记载或暗示。
[式中，R1表示可通过杂原子结合的、可被取代的烃残基；R2表示含有羰基、硫代羰基、可被氧化的硫原子或转变为上述基团的构环基团(環構成基)作为构环基团的、5-7元的可被取代的杂环残基；X表示环Y和环W直接连接的部分或以2个原子以下的间隔基(spacer)连接的部分；W及Y表示可被取代的、可含有杂原子的芳香烃残基或杂环残基；n表示1或2的整数；构成杂环残基的a及b表示相互独立的1个或2个可取代的碳原子或杂原子，c为1个可被取代的碳原子或杂原子，或式
所示的基团中邻接的2个构环原子(環構成原子)上的取代基可以相互结合与这2个构环原子一起形成5-6元环。]
现有技术文献 
专利文献
【专利文献1】国际公开第2008/062905号小册子
【专利文献2】国际公开第2008/084303号小册子
【专利文献3】国际公开第2008/096820号小册子
【专利文献4】国际公开第2008/096829号小册子
【专利文献5】国际公开第2008/143262号小册子
【专利文献6】特开平5-271228号公报
非专利文献 
【非专利文献1】AMER.J.Hypertension，18，720(2005)
【非专利文献2】Current Hypertension Report，10，261(2008)
【非专利文献3】Diabetes Care，30，1581(2007)
【非专利文献4】Kidney Int.，70，1223(2006)
【非专利文献5】Circulation，108，2941(2003)
【非专利文献6】Best Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab.，21(4)，687(2007)
【非专利文献7】Diab.Vasc.Dis.Res.，1(2)，76(2004)
【非专利文献8】Diab.Vasc.Dis.Res.，2(2)，61(2005)
【非专利文献9】J.Clin.Invest.，116(3)，581(2006)
【非专利文献10】FASEB J.，20(8)，1203(2006)
【非专利文献11】Hypertension，43，993(2004)
【非专利文献12】Circulation，109，2054(2004)
发明内容
本发明提供一种作为循环系统疾病的高血压及作为代谢性疾病的糖尿病等的预防和/或治疗用医药的有效的新型化合物及使用该化合物的医药组合物。
本发明者们为达成上述目的不断深入研究，结果发现了通式(I)所示的化合物是同时具有血管紧张素II拮抗作用及PPARγ活化作用的优秀的化合物，从而完成本发明。
即，本发明涉及以下所示的发明内容。
[1]一种下述通式(I)表示的化合物、其盐或它们的溶剂合物，
[式中，环A如下述式(II)或下述式(III)所示，
环B如下述式(IV)或下述式(V)所示，
X表示C-R5或氮原子，
R1表示C1-6烷基，
R2表示C1-6烷基或C3-8环烷基，
R3、R4、R5各自独立，表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或可具有取代基的C1-6烷氧基，此外，式中波浪线表示与相邻基团的结合位置]。
[2]如上述[1]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述通式(I)中的环A为上述式(II)，X为氮原子。
[3]如上述[1]或[2]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述通式(I)中的环B为上述式(V)。
[4]如上述[1]至[3]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述通式(I)中的R2为支链C3-6烷基或C3-8环烷基。
[5]如上述[1]至[4]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述通式(I)中的R1为C1-3烷基或C5-6烷基。
[6]如上述[1]至[5]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述通式(I)中的环A为上述式(II)，环B为上述式(V)。
[7]如上述[1]至[6]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述通式(I)中的X为氮原子，R3、R4各自独立，为氢原子、 卤素原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。
[8]如上述[7]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，上述通式(I)中的R3、R4各自独立，为氢原子或C1-6烷氧基。
[9]如上述[1]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，通式(I)表示的化合物为选自如下化合物组成的组中的化合物：
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-乙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-异丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环戊基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环己基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-甲基 -3-{5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4(3H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
3-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{6-{[4-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮以及
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮。
[10]如上述[1]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，通式(I)表示的化合物为选自如下化合物组成的组中的化合物：
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-异丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环戊基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环己基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮以及
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮。
[11]如上述[1]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，通式(I)表示的化合物为选自如下化合物组成的组中的化合物：
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮以及
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮。
另外，上述化合物的命名中如丁基等的烷基在没有特别说明的情况下限于表示直链(正)烷基。
[12]一种医药组合物，其中，所述医药组合物含有如上述[1]至[11]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物以及制药上允许使用的载体。
[13]如上述[12]记载的医药组合物，其中，通式(I)中的环A为上述的式(II)、X为氮原子。
[14]如上述[12]或[13]记载的医药组合物，其中，通式(I)中的环B为上述式(V)。
[15]如上述[12]至[14]中任意一项记载的医药组合物，其中，通式(I)中的R2为支链C3-6烷基或C3-8环烷基。
[16]如上述[12]至[15]中任意一项记载的医药组合物，其中，通式(I)中的R1为C1-3烷基或C5-6烷基。
[17]如上述[12]至[16]中任意一项记载的医药组合物，其中，通式(I)中的环A为上述式(II)、环B为上述式(V)。
[18]如上述[12]至[17]中任意一项记载的医药组合物，其中，通式(I)中的X为氮原子，R3、R4各自独立，为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。
[19]如上述[18]记载的医药组合物，其中，通式(I)中的R3、R4各自独立，为氢原子或C1-6烷氧基。
[20]如上述[12]至[19]中任意一项记载的医药组合物，其中，所述医药组合物同时具有血管紧张素II受体拮抗作用以及PPARγ活化作用。
[21]如上述[12]至[20]中任意一项记载的医药组合物，其中，所述医药组合物为循环系统疾病的预防和/或治疗剂。
[22]如上述[21]记载的医药组合物，其中，所述循环系统疾病为高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病或动脉硬化。
[23]如上述[12]至[20]中任意一项记载的医药组合物，其中，所述医 药组合物为代谢性疾病的预防和/或治疗剂。
[24]如上述[23]记载的医药组合物，其中，所述代谢性疾病为2型糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征或高胰岛素血症。
[25]一种循环系统疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于，对需要治疗的患者给予有效量的上述[1]至[11]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
[26]如上述[25]记载的方法，其中，所述循环系统疾病为高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病或动脉硬化。
[27]一种代谢性疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于，对需要治疗的患者给予有效量的上述[1]至[11]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
[28]如上述[27]记载的方法，其中，所述代谢性疾病为2型糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征或高胰岛素血症。
[29]一种循环系统疾病和代谢性疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于，对需要治疗的患者给予有效量的上述[1]至[11]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
[30]如上述[29]记载的方法，其中，所述循环系统疾病为高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病或动脉硬化，所述代谢性疾病为2型糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征或高胰岛素血症。
[31]上述[1]至[11]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物在制备用于预防和/或治疗循环系统疾病的制剂中的使用。
[32]如上述[31]记载的使用，其中，所述循环系统疾病为高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病 或动脉硬化。
[33]上述[1]至[11]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物在制备用于预防和/或治疗代谢性疾病的制剂中的使用。
[34]如上述[33]记载的使用，其中，所述代谢性疾病为2型糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征或高胰岛素血症。
[35]作为预防和/或治疗循环系统疾病的医药组合物使用的上述[1]至[11]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
[36]如上述[35]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，所述循环系统疾病为高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病或动脉硬化。
[37]如上述[35]或[36]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，所述医药组合物的有效成分为同时具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARγ活化作用两方面作用的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
[38]作为预防和/或治疗代谢性疾病的医药组合物使用的上述[1]至[11]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
[39]如上述[38]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，所述代谢性疾病为2型糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征或高胰岛素血症。
[40]如上述[38]或[39]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，所述医药组合物的有效成分为同时具有血管紧张素II受体拮抗作用和PPARγ活化作用两方面作用的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
[41]作为预防和/或治疗循环系统疾病和代谢性疾病的医药组合物使用的上述[1]至[11]中任意一项记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物。
[42]如上述[41]记载的化合物、其盐或它们的溶剂合物，其中，所述循环系统疾病为高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病或动脉硬化，所述代谢性疾病为2型糖尿病、 糖尿病并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征或高胰岛素血症。
本发明的通式(I)所示的苯基吡啶衍生物或其盐、或它们的溶剂合物对于血管紧张素II受体显示很强的拮抗作用，可适合作为与血管紧张素II相关的疾病，例如，高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病、动脉硬化等循环系统疾病的预防和/或治疗剂的有效成分使用。
此外，本发明的通式(I)所示的苯基吡啶衍生物或其盐、或它们的溶剂合物显示出PPARγ活化作用，可适合作为与PPARγ相关的疾病，例如，动脉硬化、2型糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病)、胰岛素抵抗综合征、X综合征、代谢综合征、高胰岛素血症等代谢性疾病的预防和/或治疗剂的有效成分使用。
进一步，本发明的通式(I)所示的苯基吡啶衍生物或其盐、或它们的溶剂合物同时具有血管紧张素II受体拮抗作用及PPARγ活化作用，可适合作为同时与血管紧张素II和PPARγ相关的疾病，例如，动脉硬化、糖尿病性肾病、胰岛素抵抗综合征、X综合征、代谢综合征等疾病的预防和/或治疗剂的有效成分使用。
具体实施方式
在本说明书中使用时，作为“卤素原子”可列举例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
在本说明书中使用时，“C1-6烷基基团”及“C1-6烷基”是指直链或支链的碳原子数1-6的烃基，优选为饱和的直链或支链的碳数1-6的烃基，可列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基等。此外，“支链C3-6烷基基团”及“支链C3-6烷基”为支链的碳数3-6的烃基，优选为饱和的支链的碳数3-6的烃基，可列举例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基等。
在本说明书中使用时，作为“C3-8环烷基基团”及“C3-8环烷基”可列举碳原子数3-8、优选碳原子数3-6的饱和或不饱和的单环、多环或稠 环的环烷基。作为上述环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
在本说明书中使用时，“C1-6卤代烷基基团”及“C1-6卤代烷基”是指可用1个以上直至可能取代的最大数目的卤素原子取代的取代直链或支链的碳原子数1-6的烷基，例如，可列举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、3，3，3-三氟丙基等。
在本说明书中使用时，“C1-6烷氧基”是指直链或支链的碳原子数1-6的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基或异己氧基等。
在本说明书中使用时，“可具有取代基的C1-6烷氧基”中“取代基”可相同或不同，可为用1个直至可能取代的最大数目的取代基取代的烷氧基。作为该“取代基”，例如，列举苯基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、噁唑基(该噁唑基可用C1-6烷基、C6-10芳基、或可用卤素原子取代的5-10元杂芳环基取代)、吡啶基(该吡啶基可用C1-6烷基取代)、C1-6烷氧羰基、羧基、氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-6卤代烷基磺酰胺基、酰胺基、磺酰胺基等。优选的取代基可列举C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羧基、氨基甲酰基、单C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基等，进一步优选的取代基可列举C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基等。
作为本发明的优选方式，可列举以下的结构。
通式(I)中，作为R1中的C1-6烷基，优选为丁基以外的C1-6烷基，即优选为C1-3烷基或C5-6烷基，优选为例如乙基、正丙基、正戊基等。
通式(I)中，作为R2中的C1-6烷基，优选为C1-4烷基，优选为例如甲基、乙基、异丙基，特别优选为异丙基。此外，优选的R2中的C1-6烷基可列举支链C3-6烷基，特别优选异丙基。
通式(I)中，作为R2中的C3-8环烷基，优选为C3-6环烷基，优选为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选环丙基。
通式(I)中，作为R3和R4中的C1-6烷基，优选为C1-4烷基，优选为例如甲基、乙基。
通式(I)中，作为R3和R4中的C1-6卤代烷基，优选为C1-4卤代烷基，优选为例如二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基，进一步优选为三氟甲基。
通式(I)中，作为R3和R4中的可具有取代基的C1-6烷氧基中的“C1-6烷氧基”，优选为C1-4烷氧基，优选为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基，特别优选乙氧基。“取代基”优选为苯基、羟基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)。
作为通式(I)表示的化合物进一步优选的化合物，可列举选自如下化合物组成的组中的化合物：
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-乙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-异丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环戊基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环己基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4(3H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢 嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{{4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基}甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{{4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基}甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮、
3-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{6-{[4-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮以及
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮。
作为通式(I)表示的5-(吡啶基甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物中进一步优选的化合物，可列举选自如下化合物组成的组中的化合物：
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-异丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环戊基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环己基 -3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮以及
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮。
作为通式(I)表示的5-(吡啶基甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物中进一步优选的化合物，可列举选自如下化合物组成的组中的化合物：
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮以及
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮。
本发明的化合物中存在几何异构体或光学异构体的情况下，上述异构体也包含在本发明的范围内。上述异构体的分离可经过通常的方法进行。
作为通式(I)所示的化合物的盐，只要是药学上允许使用的盐就没有特别限制。化合物作为酸性化合物处理的情况下，可列举例如，钠、钾、镁、钙等碱金属盐或碱土金属盐；与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉等有机碱生成的盐等。化合物作为碱性化合物处理的情况下，例如，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸的酸加成盐；苯甲酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐等有机酸的酸加成盐等。
作为通式(I)所示的化合物或其盐的溶剂合物，例如，可列举水合物等，但不仅限于此。
此外，在活体内经过代谢可转化成为通式(I)所示化合物的化合物，即所谓前药也全部包含在本发明中。作为本发明中的化合物前药形成的 基团，可列举《プログレス·イン·メデイシン(医学进展)》ライフサイエンス·メデイカ社1985年第五卷2157-2161页记载的基团，以及廣川書店1990年出版的《医薬品の開発(医药品的开发)》第七卷分子设计163-198页记载的基团。
通式(I)所示的化合物或其盐、或它们的溶剂合物可经过各种已知的方法进行制备，没有特别的限制，例如，可依照下面说明的反应步骤进行制备。此外，进行下述反应时，如有必要，可对反应位点以外的官能团给予预先的保护，在适当阶段再进行脱保护。进一步，各步骤中，可依照通常进行的方法进行反应，可适当选择结晶、重结晶、色谱法等常用方法或将这些方法组合使用进行分离纯化。
(制备方法)
1.环B为式(IV)的化合物(Ia)的制备方法
本发明的通式(I)所示的化合物中，通式(Ia)所示的化合物可经过以下方法进行制备，但不仅限于此。即，根据下述反应路线图1中的记载，吡啶甲基卤化物(VI)和β-酮酸酯(VII)反应，得到化合物(VIII)与醋酸铵反应，再与酸酐(IX)或酰氯(X)反应，得到酰胺化合物(XI)。酰胺化合物(XI)中加入氨基化合物(XII)反应，得到嘧啶酮衍生物(XIII)。嘧啶酮衍生物(XIII)与叠氮化合物反应，可制备本发明的通式(Ia)所示的化合物。
反应路线图1
(式中，环A、R1、R2、R3、R4、X表示如前述相同的基团，R6表示C1-6烷基等的羧基保护基，W表示卤素原子等离去基团。)
[步骤1]吡啶甲基卤化物(VI)和β-酮酸酯(VII)的反应可在溶剂中、碱及卤化锂(氯化锂、溴化锂等)的存在下进行。作为溶剂没有特别限制，可将N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙腈等单独或组合使用。对碱没有特别限制，可使用例如吡啶、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三甲基吡啶(collidine)、二甲基吡啶(lutidine)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐类。反应条件根据原料的不同而有所差异，一般情况下，为-20-120℃，优选为20℃-100℃，时间为1分钟-2天，进一步优选为5分钟-36小时进行反应，可得到化合物(VIII)。
[步骤2-1]化合物(VIII)和醋酸铵的反应是可在溶剂中、酸的存在下进行。作为溶剂，没有特别的限制，可将甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯、苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等单独或组合使用。作为酸，没有特别限制，可使用例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等质子酸；四氯化钛、三氟化硼、四氯化锡等路易斯酸。反应条件根据原料的不同而有所差异，一般情况下，为0-180℃，优选为50℃-150℃，时间为1分钟-24小时，进一步优选为5分钟-18小时进行反应。
[步骤2-2]蒸馏除去溶剂得到的粗产品和酸酐(IX)的反应可在酸的存在下进行。作为酸，没有特别限制，可使用例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸等质子酸。反应条件根据原料的不同而有所差异，一般情况下，为0-180℃，优选为50℃-120℃，时间为1分钟-2天，进一步优选为5分钟-24小时进行反应，可得到酰胺化合物(XI)。
此外，蒸馏除去溶剂得到的粗产品和酰氯(X)的反应可在溶剂中、碱存在或不存在的条件下进行。作为溶剂，没有特别的限制，可将例如四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙腈等单独或组合使用。作为碱，没有特别限制，可使用例如吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、二异丙基戊胺、三甲胺等有机碱；氢化锂、氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠等。反应条件根据原料的不同而有所差异，一般情况下，为-20-100℃，优选为15℃-80℃，时间为5分钟-48小时，进一步优选为5小时-36小时进行反应，可得到酰胺化合物(XI)。
[步骤3]经过上述方法得到的酰胺化合物(XI)和氨基化合物(XII)的反应可在溶剂中、三烷基铝的存在下进行。作为溶剂，没有特别的限制，可将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、正己烷等单独或组合使用。作为三烷基铝，可使用三甲基铝、三乙基铝、三丙基铝等。反应条件根据原料的不同而有所差异，一般情况下，为0-150℃，优选为50℃-120℃，时间为1分钟-24小时，进一步优选为5分钟-20小时进行反应，可得到嘧啶酮衍生物(XIII)。
[步骤4]嘧啶酮衍生物(XIII)和叠氮化合物的反应可在溶剂中进行。作为叠氮化合物，可使用叠氮基三甲基锡、叠氮基三丁基锡、叠氮基三苯基锡、叠氮化钠、叠氮酸等。此外，在二丁基氧化锡存在下，也可使用叠氮基三甲基硅烷。作为溶剂，没有特别的限制，可将甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯、苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等单独或组合使用。反应条件根据原料的不同而有所差异，一般情况下，为0-180℃，优选为50℃-120℃，时间为1分钟-2周，进一步优选为1小时-3天进行反应，可得到目标化合物。
2.环B为式(V)的化合物(Ib)的制备方法
此外，本发明的通式(I)所示的化合物中，通式(Ib)所示的化合物可经过以下方法进行制备，但不仅限于此。即，根据下述反应路线图2中的记载，嘧啶酮衍生物(XIII)和羟胺反应，可得到胺肟化合物(XIV)。胺肟化合物(XIV)和羰基试剂反应，可制备本发明的通式(Ib)所示的化合物。
[反应路线2]
(式中，环A、R1、R2、R3、R4、X为如前述相同的基团。)
[步骤5]嘧啶酮衍生物(XIII)和羟胺的反应可在溶剂中进行。作为溶剂，没有特别的限制，可将N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃等单独或组合使用。作为羟胺，使用与盐酸羟胺、硫酸羟胺、草酸羟胺等酸的盐时，可在适合的碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、甲醇钠、氢化钠等的等量或少量过量共存下进行反应。反应条 件根据原料的不同而有所差异，一般情况下，为0-180℃，优选为50℃-120℃，时间为1分钟-3天，进一步优选为1小时-36小时进行反应，可得到胺肟化合物(XIV)。
[步骤6]由胺肟化合物(XIV)向化合物(Ib)的转化可在溶剂中、碱存在条件下用羰基试剂进行。作为溶剂，没有特别的限制，可将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醚等单独或组合使用。作为碱，没有特别限制，可使用例如吡啶、DMAP、三甲基吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO、三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基戊胺、三甲胺、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为羰基试剂没有特别限制，可使用1，1′-羰基二咪唑、三光气、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等。反应条件根据原料的不同而有所差异，一般情况下，为0-120℃，优选为15℃-80℃，时间为5分钟-3天，进一步优选为1小时-12小时进行反应，可得到化合物(Ib)。
前述的各种反应得到的中间体及目标化合物，可用有机合成化学常用的纯化方法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行必要的分离、纯化。此外，对于中间体也可不经过特别的纯化直接用于下面的反应。
进一步，可利用各种异构体在异构体之间物理化学性质上的差异，经过常用的方法进行分离。外消旋体混合物经过使用与例如酒石酸等一般的光学活性酸形成非对映异构盐而衍生的光学拆分方法或手性柱色谱法等一般的外消旋体拆分法，可得到光学纯的异构体。此外，非对映体混合物可经过例如分级结晶或各种色谱法等进行分离。此外，光学活性的化合物也可经过使用适当的光学活性原料制备。
获得的化合物(I)可以通常的方法制成盐。此外，化合物(I)或其盐可通过通常的方法制成水合物或制成与乙醇等的溶剂合物。
作为含有以本发明的化合物或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的医药组合物的剂型及给药方式，可列举例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、 散剂、糖浆剂等口服给药制剂或静脉注射、肌肉注射、栓剂、吸入剂、透皮吸收制剂、滴眼剂、滴鼻剂等非口服给药制剂。此外，在配制这些各种剂型的医药制剂时，可单独使用该有效成分，或与其他制药上允许使用的载体(即赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、调味剂、香料、包衣剂、稀释剂等)进行适宜组合配制医药组合物。
本发明的医药的给药量，根据患者的体重、年龄、性别、症状等因人而异，通常成人的情况下，作为通式(I)所示的化合物，可每天0.1-1000mg、特别是每天1-300mg，一次或分为多次口服给药或非口服给药。
实施例
下面通过实施例进一步描述本发明。然而，应当理解本发明并不限于这些实施例。此外，下述实施例中所使用的缩写表示下述意思。
s：单峰(singlet)
d：二重峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
q：四重峰(quartet)
m：多重峰(multiplet)
br：宽峰(broad)
J：耦合常数(coupling constant)
Hz：赫兹(Hertz)
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
1H-NMR：质子核磁共振
IR：红外吸收光谱
实施例15-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：在氩气气氛下，2-[5-(溴甲基)吡啶-2-基]苄腈(31.9g，117mmol)、3-氧代庚酸甲酯(27.8g，176mmol)、二异丙基乙胺(31.0g，240mmol)及氯化锂(8.2g，193mmol)的四氢呋喃(900mL)溶液加热回流23小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。使有机层合并，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分离，得到2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代庚酸甲酯(20.9g，51％)的褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.18-1.32(2H，m)，1.47-1.59(2H，m)，2.34-2.39(1H，m)，2.55-2.67(1H，m)，3.20-3.29(2H，m)，3.73(3H，s)，3.84(1H，t，J＝7Hz)，7.50(1H，td，J＝8，1Hz)，7.63-7.74(3H，m)，7.76-7.87(2H，m)，8.61(1H，s).
步骤2：将2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代庚酸甲酯(3.50g，10.0mmol)和醋酸铵(23.2g，300mmol)的甲苯(50mL)-醋酸(7mL)溶液加热回流1小时。在室温下，向蒸馏除去溶剂后的残渣中加入醋酸酐(51.2g)及醋酸(5.7g)，0℃下搅拌30分钟后，70℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层合并，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析法(正己烷∶丙酮＝5∶1)分离得到(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯(0.975g，25％)的淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.45(2H，m)，1.46-1.57(2H，m)，2.18(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6Hz)，3.71(3H，s)，3.75(2H，s)，7.50(1H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.63-7.72(2H，m)，7.75-7.83(2H，m)，8.60(1H，s)，11.9(1H，s).
步骤3：在氩气气氛下，在室温下，向2-氨基-5-甲氧基嘧啶(220mg，1.74mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)溶液中加入三甲基铝(2mol/L正己烷溶液，1.45mL，2.90mmol)，在相同温度下搅拌80分钟。在室温下滴加(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯(227mg，0.58mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(20mL)后，加热回流17小时。向反应液中加入氯化铵水溶液和氯仿，用硅藻土(Celite)过滤。分离出滤液中的有机层，水层用氯仿萃取。使有机层合并，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分离，得到2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(207mg，77％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.36-1.48(2H，m)，1.58-1.70(2H，m)，2.16(3H，s)，2.63-2.72(2H，m)，3.97(2H，s)，4.01(2H，s)，7.47(1H，m)，7.60-7.71(2H，m)，7.72-7.83(3H，m)，8.54(2H，s)，8.70(1H，d，J＝1Hz).
步骤4：向2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(200mg，0.43mmol)的甲苯(20mL)溶液中，加入叠氮基三甲基硅烷(8.68g，75.3mmol)和二丁基氧化锡(55mg，0.221mmol)，在氩气气氛下，95℃下搅拌24小时。蒸馏除去反应溶剂得到的残渣经硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝100∶1)分离纯化，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(174mg，80％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.48(2H，m)，1.55-1.73(2H，m)，2.16(3H，s)，2.58-2.72(2H，m)，3.95(2H，s)，4.00(3H，s)，7.20-7.35(1H，m)，7.38-7.58(3H，m)，7.62-7.82(1H，m)，8.00-8.22(1H，m)，8.54(2H，s)，8.50-8.63(1H，m).
实施例25-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基-5-乙氧基嘧啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，经过与实施例1的步骤3相同的反应及处理后，得到2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：46％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.38-1.46(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.60-1.68(2H，m)，2.16(3H，s)，2.65-2.69(2H，m)，3.97(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.47(1H，m)，7.64-7.81(5H，m)，8.51(2H，s)，8.70(1H，d，J＝1Hz).
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(收率：46％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.38-1.44(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.61-1.68(2H，m)，2.17(3H，s)，2.66-2.70(2H，m)，3.97(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.37(1H，m)，7.48-7.58(3H，m)，7.78(1H，m)，8.21(1H，m)，8.51(2H，s)，8.62(1H，m).
实施例35-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-乙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：将前述实施例1的步骤1得到的2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代庚酸甲酯(1.03g，2.94mmol)和醋酸铵(6.80g，88.2mmol)的甲苯(36mL)-醋酸(4mL)溶液加热回流1小时。向蒸馏除去溶剂的残渣中加入水和2mol/L氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。向蒸馏除去溶剂后残渣的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入丙酰氯(544mg，5.88mmol)和三乙胺(595mg，5.88mmol)，在50℃下搅拌16小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取。使有机层合并，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析法(正己烷∶丙酮＝5∶1)分离，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-丙酰胺基-2-庚烯酸甲酯(464mg，39％)的褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝8Hz)，1.34-1.51(4H，m)，2.43(2H，q，J＝8Hz)，2.89-2.99(2H，m)，3.70(3H，s)，3.75(2H，s)，7.49(1H，td，J＝8，1Hz)，7.58(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.64-7.73(2H，m)，7.77-7.86(2H，m)，8.60(1H，s)，11.88(1H，s).
步骤2：用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-丙酰胺基-2-庚烯酸甲酯代替前述实施例1的步骤3中的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：70％)的淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.46(2H，m)，1.62-1.74(2H，m)，2.32(2H，q，J＝7Hz)，2.69(2H，t，J＝8Hz)，3.96(2H，s)，4.00(3H，s)，7.47(1H，td，J＝8，1Hz)，7.61-7.70(2H，m)，7.73-7.82(3H，m)，8.53(2H，s)，8.69(1H，s).
步骤3：用2-{5-{[4-丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-乙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(收率：60％)的无色粘稠油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.47(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.32(2H，q，J＝7Hz)，2.70(2H，t，J＝8Hz)，3.96(2H，s)，4.01(3H，s)，7.29-7.38(1H，m)，7.43-7.59(3H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，s)，8.54(2H，s)，8.61(1H，br s).
实施例45-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基-5-乙氧基嘧啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：80％)的淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.37-1.47(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.62-1.72(2H，m)，2.32(2H，q，J＝7Hz)，2.66-2.72(2H，m)，3.97(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.64-7.69(2H，m)，7.74-7.83(3H，m)，8.51(2H，s)，8.70(1H，d，J＝2Hz).
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基嘧啶-4(3H)-酮(收率：75％)的无色粘稠油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.36-1.47(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.61-1.74(2H，m)，2.33(2H，q，J＝7Hz)，2.70(2H，t，J＝8Hz)，3.97(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.47-7.60(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.20-8.28(1H，m)，8.51(2H，s)，8.64(1H，s).
实施例55-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-异丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用异丁酰氯代替前述实施例3的步骤1中的丙酰氯，经过与实施例3的步骤1相同的反应和处理后，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-庚烯酸甲酯(收率：49％)的褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.25(6H，d，J＝7Hz)，1.33-1.55(4H，m)，2.49-2.63(1H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.71(3H，s)，3.75(2H，s)，7.49(1H，td，J＝8，1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.64-7.73(2H，m)，7.79(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.83(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.61(1H，d，J＝1Hz)，11.90(1H，s).
步骤2：用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-庚烯酸甲酯代替前述实施例1的步骤3中的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：55％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.20(6H，d，J＝7Hz)，1.33-1.49(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，2.21-2.35(1H，m)，2.69(2H，t，J＝8Hz)，3.95(2H，s)，4.00(3H，s)，7.46(1H，td，J＝8，1Hz)，7.61-7.70(2H，m)，7.74-7.83(3H，m)，8.53(2H，s)，8.69(1H，d，J＝1Hz).
步骤3：用2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-异丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(收率：69％)的无色粘稠油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.20(6H，d，J＝7Hz)，1.33-1.47(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.22-2.35(1H，m)，2.70(2H，t，J＝8Hz)，3.95(2H，s)，4.01(3H，s)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.45-7.57(3H，m)，7.77(1H，d，J＝7Hz)，8.18(1H，br s)，8.53(2H，s)，8.61(1H，s).
实施例65-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用实施例5的步骤1中的(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-庚烯酸甲酯代替前述实施例1的步骤3中的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，同时用2-氨基-5-乙氧基嘧啶代替2-氨基-5-甲氧基嘧啶，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：79％)的淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.19(6H，d，J＝7Hz)，1.35-1.45(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.63-1.74(2H，m)，2.22-2.35(1H，m)，2.69(2H，t，J＝8Hz)，3.95(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.46(1H，td，J＝8，1Hz)，7.62-7.70(2H，m)，7.75-7.83(3H，m)，8.50(2H，s)，8.67-8.71(1H，m).
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基嘧啶-4(3H)-酮(收率：99％)的淡褐色粘稠油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.20(6H，d，J＝7Hz)，1.35-1.46(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.63-1.75(2H，m)，2.22-2.35(1H，m)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，3.96(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.37-7.45(1H，m)，7.48-7.63(3H，m)，7.81(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.25-8.33(1H，m)，8.51(2H，s)，8.67(1H，s).
实施例75-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用环丙烷甲酰氯代替前述实施例3的步骤1中的丙酰氯，经过与实施例3的步骤1相同的反应和处理后，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丙烷甲酰胺基-2-庚烯酸甲酯(收率：69％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.78-0.98(5H，m)，1.02-1.12(2H，m)，1.31-1.65(5H，m)，2.88-3.02(2H，m)，3.72(3H，s)，3.76(2H，s)，7.50(1H，t，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.63-7.74(2H，m)，7.76-7.87(2H，m)，8.61(1H，s)，12.2(1H，s).
步骤2：用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丙烷甲酰胺基-2-庚烯酸甲酯代替前述实施例1的步骤3中的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：63％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.82-0.87(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.07-1.15(1H，m)，1.21-1.27(2H，m)，1.32-1.41(2H，m)，1.53-1.64(2H，m)，2.61(2H，t，J＝8Hz)，3.94(2H，s)，4.01(3H，s)，7.44-7.49(1H，m)，7.66(2H，t，J＝8Hz)，7.74-7.82(3H，m)，8.56(2H，s)，8.68(1H，d，J＝2Hz).
步骤3：用2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(收率：100％)的淡黄色粘稠油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.82-0.89(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.06-1.15(1H，m)，1.21-1.27(2H，m)，1.31-1.43(2H，m)，1.56-1.67(2H，m)，2.63(2H，t，J＝8Hz)，3.94(2H，s)，4.01(3H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.47-7.62(3H，m)，7.75-7.82(1H，m)，8.23-8.32(1H，m)，8.56(2H，s)，8.65(1H，s).
实施例85-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用环丁烷甲酰氯代替前述实施例3的步骤1中的丙酰氯，经过与实施例3的步骤1相同的反应和处理后，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丁烷甲酰胺基-2-庚烯酸甲酯(收率：72％)的褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.54(4H，m)，2.19-2.44(6H，m)，2.95(2H，t，J＝8Hz)，3.12-3.25(1H，m)，3.70(3H，s)，3.75(2H，s)，7.49(1H，td，J＝8，1Hz)，7.58(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.64-7.73(2H，m)，7.76-7.86(2H，m)，8.60(1H，s)，11.78(1H，s).
步骤2：用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丁烷甲酰胺基-2-庚烯酸甲酯代替前述实施例1的步骤3中的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：65％)的淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.51(2H，m)，1.65-1.83(6H，m)，2.36-2.51(2H，m)，2.71(2H，t，J＝8Hz)，3.07-3.17(1H，m)，3.96(2H，s)，4.00(3H，s)，7.46(1H，td，J＝8，1Hz)，7.61-7.70(2H，m)，7.73-7.82(3H，m)，8.52(2H，s)，8.69(1H，d，J＝1Hz).
步骤3：用2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(收率：74％)的无色粘稠油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.50(2H，m)，1.65-1.83(6H，m)，2.37-2.51(2H，m)，2.72(2H，t，J＝8Hz)，3.04-3.20(1H，m)，3.96(2H，s)，4.01(3H，s)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.45-7.56(3H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，br s)，8.52(2H，s)，8.59(1H，s).
实施例95-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用实施例8的步骤1中得到的(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丁烷甲酰胺基-2-庚烯酸甲酯代替前述实施例1的步骤3中的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，同时用2-氨基-5-乙氧基嘧啶代替2-氨基-5-甲氧基嘧啶，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：89％)的淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.39-1.47(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.61-1.84(6H，m)，2.36-2.51(2H，m)，2.67-2.75(2H，m)，3.03-3.16(1H，m)，3.96(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.48(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.62-7.70(2H，m)，7.72-7.83(3H，m)，8.49(2H，s)，8.69(1H，d，J＝2Hz).
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(收率：99％)的淡褐色粘稠油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.36-1.47(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.63-1.85(6H，m)，2.37-2.50(2H，m)，2.73(2H，t，J＝8Hz)，3.07-3.18(1H，m)，3.97(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.48-7.62(3H，m)，7.76-7.82(1H，m)，8.24-8.31(1H，m)，8.49(2H，s)，8.66(1H，s).
实施例105-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环戊基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用环戊烷甲酰氯代替前述实施例3的步骤1中的丙酰氯，经过与实施例3的步骤1相同的反应和处理后，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环戊烷甲酰胺基-2-庚烯酸甲酯(收率：44％)的褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.33-2.03(12H，m)，2.70-2.82(1H，m)，2.89-2.99(2H，m)，3.71(3H，s)，3.75(2H，s)，7.49(1H，td，J＝8，1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.64-7.73(2H，m)，7.76-7.86(2H，m)，8.60(1H，s)，11.89(1H，s).
步骤2：用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环戊烷甲酰胺基-2-庚烯酸甲酯代替前述实施例1的步骤3中的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，同时用2-氨基-5-乙氧基嘧啶代替2-氨基-5-甲氧基嘧啶，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：57％)的淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.54(7H，m)，1.60-1.80(6H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.42-2.48(1H，m)，2.64-2.70(2H，m)，3.95(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.47(1H，td，J＝8，1Hz)，7.63-7.69(2H，m)，7.77(2H，dd，J＝8，1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.51(2H，s)，8.69(1H，d，J＝2Hz).
步骤3：用2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6- 二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环戊基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(收率：40％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，1.57-1.78(8H，m)，1.81-1.93(5H，m)，2.70(2H，t，J＝8Hz)，3.94(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.38(1H，d，J＝9Hz)，7.47-7.62(3H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.22-8.29(1H，m)，8.52(2H，s)，8.65(1H，s).
实施例115-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环己基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用环己烷甲酰氯代替前述实施例3的步骤1中的丙酰氯，经过与实施例3的步骤1相同的反应和处理后，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环己烷甲酰胺基-2-庚烯酸甲酯(收率：52％)的褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.16-2.03(14H，m)，2.45-2.59(1H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.71(3H，s)，3.75(2H，s)，7.49(2H，td，J＝8，1Hz)，7.58(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.63-7.74(2H，m)，7.76-7.86(2H，m)，8.61(1H，s)，11.84(1H，br s).
步骤2：用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环己烷甲酰胺基 -2-庚烯酸甲酯代替前述实施例1的步骤3中的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，同时用2-氨基-5-乙氧基嘧啶代替2-氨基-5-甲氧基嘧啶，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：80％)的淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.16-1.91(17H，m)，2.65-2.71(2H，m)，3.95(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.47(1H，td，J＝8，1Hz)，7.63-7.68(2H，m)，7.75-7.82(3H，m)，8.51(2H，s)，8.69(1H，d，J＝1Hz).
步骤3：用2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-环己基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(收率：58％)的无色粘稠油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.61-1.82(8H，m)，1.90-2.05(5H，m)，2.46(2H，t，J＝8Hz)，2.69(2H，t，J＝7Hz)，3.95(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.48-7.62(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.22-8.31(1H，m)，8.51(2H，s)，8.65(1H，s).
实施例125-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基-5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{{4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：64％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.33-1.48(2H，m)，1.57-1.73(2H，m)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.67(2H，t，J＝8Hz)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.97(2H，s)，4.33(2H，t，J＝7Hz)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.62-7.70(2H，m)，7.73-7.83(3H，m)，8.55(2H，s)，8.70(1H，s).
步骤2：用2-{5-{{4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4(3H)-酮(收率：80％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.82-1.00(3H，m)，1.33-1.47(2H，m)，1.55-1.73(2H，m)，2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，2.55-2.76(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7Hz)，3.82-4.03(2H，m)，4.33(2H，t，J＝7Hz)，7.07-7.33(1H，m)，7.35-7.57(3H，m)，7.59-7.80(1H，m)，7.85-8.15(1H，m)，8.47-8.62(1H，m)，8.55(2H，s).
实施例135-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4(3H)-酮的制备
向前述实施例12所得到的5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4(3H)-酮(24mg，0.042mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入过氧化氢水溶液(30％溶液，24mg，0.211mmol)的甲醇(0.4mL)溶液和五氯化钽(1.5mg，0.0042mmol)的甲醇(0.4mL)溶液。室温下搅拌12小时后，蒸馏除去溶剂。得到的残渣经硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝4∶1∶0.4)分离，得到5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4(3H)-酮(24mg，93％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.47(2H，m)，1.54-1.71(2H，m)，2.16(3H，s)，2.66(2H，t，J＝8Hz)，3.09(3H，s)，3.55(2H，t，J＝5Hz)，3.93(2H，s)，4.64(2H，t，J＝5Hz)，7.10-7.24(1H，m)，7.31-7.55(3H，m)，7.65-7.77(1H，m)，7.92-8.04(1H，m)，8.45-8.53(1H，m)，8.59(2H，s).
实施例143-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基吡啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：61％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.43(2H，sextet，J＝8Hz)，1.61-1.69(2H，m)，2.17(3H，s)，2.66-2.70(2H，m)，3.97(2H，s)，7.36-7.50(3H，m)，7.65-7.69(2H，m)，7.76-7.81(3H，m)，7.93(1H，m)，8.67-8.70(2H，m).
步骤2：向盐酸羟胺(1.42g，20.4mmol)的二甲亚砜溶液(20mL)中加入碳酸氢钠(2.02mg，24.0mmol)，40℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(430mg，0.987mmol)的二甲亚砜溶液(3mL)，90℃下搅拌19小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。使有机层合并，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析法(乙酸乙酯)分离，得到2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒(hydroxylbenzimidamide)(430mg，93％)的白色固体。
步骤3：向2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒(430mg，0.918mmol)的二甲基甲酰胺溶液(25mL)中加入1，1′-羰基二咪唑(490mg，3.02mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(460mg，3.02mmol)，室温下搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使有机层合并，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(160mg，35％，两阶段收率)的微黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.42(2H，sextet，J＝8Hz)，1.60-1.68(2H，m)，2.17(3H，s)，2.64-2.68(2H，m)，3.93(2H，s)，7.33-7.56(6H，m)，7.74-7.77(2H，m)，7.95(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.45(1H，s)，8.67(1H，d，J＝4Hz).
实施例153-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基-4-甲基吡啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：61％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.42(2H，sextet，J＝8Hz)，1.60-1.69(2H，m)，2.17(3H，s)，2.45(3H.s)，2.66-2.70(2H，m)，3.96(2H，s)，7.19(1H，s)，7.24-7.27(2H，m)，7.48(1H，m)，7.65-7.69(2H，m)，7.76-7.82(2H，m)，8.51(1H，d，J＝5Hz)，8.70(1H，s).
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤3：用2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：45％，两阶段收率)的微黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.42(2H，sextet，J＝8Hz)，1.61-1.69(2H，m)，2.17(3H，s)，2.46(3H，s)，2.65-2.69(2H，m)，3.94(2H，s)，7.21(1H，s)，7.24-7.28(2H，m)，7.37-7.60(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.85(1H，d，J＝7Hz)，8.50-8.51(2H，m).
实施例163-{2-{5-{[4-丁基-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例1的步骤3中得到的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：48％，两阶段收率)的无色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.43(2H，quint，J＝8Hz)，1.61-1.68(2H，m)，2.17(3H，s)，2.65-2.69(2H，m)，3.95(2H，s)，4.01(3H，s)，7.36-7.69(4H，m)，7.76-7.86(2H，m)，8.51(1H，br)，8.54(2H，s).
实施例173-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例2的步骤1中得到的2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：18％，两阶段收率)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.38-1.48(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.62-1.68(2H，m)，2.17(3H，s)，2.66-2.70(2H，m)，3.95(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.38-7.61(4H，m)，7.79(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，d，J＝7Hz)，8.51(2H，s)，8.54(1H，s).
实施例183-{2-{5-{[4-丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例3的步骤2中得到的2-{5-{[4-丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：53％，两阶段收率)的白色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.36-1.50(2H，m)，1.61-1.75(2H，m)，2.32(2H，q，J＝7Hz)，2.71(2H，t，J＝8Hz)，3.95(2H，s)，4.00(3H，s)，4.79(1H，br s)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.51(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.59(1H，td，J＝8，2Hz)，7.79(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.89(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.52-8.55(3H，m).
实施例193-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：前述实施例4的步骤1中得到的2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：73％，两阶段收率)的白色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.47(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.60-1.74(2H，m)，2.32(2H，q，J＝7Hz)，2.70(2H，t，J＝8Hz)，3.94(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.41-7.61(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.85(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.48-8.53(3H，m).
实施例203-{2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：前述实施例5的步骤2中得到的2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-异丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：60％，两阶段收率)的白色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.19(6H，d，J＝7Hz)，1.31-1.49(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.23-2.35(1H，m)，2.70(2H，t，J＝8Hz)，3.93(2H，s)，4.00(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.49(1H，dd，J＝7，1Hz)，7.57(1H，td，J＝8，1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.85(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)，8.53(2H，s).
实施例213-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例6的步骤1中得到的2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：66％，两阶段收率)的白色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.20(6H，d，J＝7Hz)，1.36-1.46(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.62-1.74(2H，m)，2.23-2.35(1H，m)，2.72(2H，t，J＝8Hz)，3.94(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.40(1H，d，J＝9Hz)，7.46(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.52(1H，td，J＝8，2Hz)，7.61(1H，td，J＝8，2Hz)，7.82(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.95(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.51(2H，s)，8.58(1H，d，J＝2Hz).
实施例223-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例7的步骤2中得到的2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：84％，两阶段收率)的白色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.81-0.89(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.06-1.15(1H，m)，1.24(2H，t，J＝4Hz)，1.32-1.44(2H，m)，1.55-1.67(2H，m)，2.63(2H，t，J＝8Hz)，3.92(2H，s)，4.00(3H，s)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.59(1H，td，J＝8，1Hz)，7.78(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.89(1H，d，J＝7Hz)，8.52(1H，d，J＝2Hz)，8.56(2H，s).
实施例233-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基-5-乙氧基嘧啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，同时用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-(环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸甲酯代替(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：65％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.79-0.87(2H，m)，0.92(3H，t，J＝8Hz)，1.09-1.16(1H，m)，1.18-1.29(2H，m)，1.30-1.43(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.54-1.66(2H，m)，2.61(2H，t，J＝8Hz)，3.94(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.57-7.69(2H，m)，7.71-7.83(3H，m)，8.54(2H，s)，8.68(1H，s).
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤3：用2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：38％，两阶段收率)的无色结晶性粉末。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.76-0.87(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.05-1.15(1H，m)，1.16-1.28(2H，m)，1.32-1.44(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.54-1.66(2H，m)，2.61(2H，t，J＝8Hz)，3.91(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.38-7.50(2H，m)，7.51-7.59(1H，m)，7.71-7.86(2H，m)，8.46(1H，s)，8.54(2H，s).
实施例243-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：前述实施例8的步骤2中得到的2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：65％，两阶段收率)的白色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.51(2H，m)，1.64-1.85(6H，m)，2.37-2.53(2H，m)，2.72(2H，t，J＝8Hz)，3.04-3.20(1H，m)，3.94(2H，s)，4.00(3H，s)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.39-7.44(1H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.51-7.59(1H，m)，7.74-7.83(2H，m)，8.48(1H，d，J＝2Hz)，8.52(2H，s).
实施例253-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例9的步骤1中得到的2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-环丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：48％，两阶段收率)的白色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.97(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.47(2H，m)，1.48-1.83(9H，m)，2.38-2.52(2H，m)，2.74(2H，t，J＝8Hz)，3.03-3.18(1H，m)，3.95(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.61(1H，td，J＝8，2Hz)，7.81(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.95(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.49(2H，s)，8.58(1H，d，J＝2Hz).
实施例263-{2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例10的步骤2中得到的2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-环戊基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代 -1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：56％，两阶段收率)的淡褐色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.32-1.57(7H，m)，1.60-1.85(6H，m)，1.90-2.06(2H，m)，2.36-2.52(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7Hz)，3.93(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.60(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.83(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.49(1H，d，J＝2Hz)，8.51(2H，s).
实施例273-{2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例11的步骤2中得到的2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-环己基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：60％)的淡褐色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.89-1.07(5H，m)，1.34-1.94(16H，m)，2.68(2H，t，J＝8Hz)，3.92(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.39-7.49(2H，m)，7.50-7.59(1H，m)，7.74-7.83(2H，m)，8.47(1H，d，J＝2Hz)，8.51(2H，s).
实施例283-{2-{5-{{4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基}甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例12的步骤1中得到的2-{5-{{4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{5-{{4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基}甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒。
步骤2：用2-{5-{{4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基}甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：56％，两阶段收率)的微黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.46(2H，m)，1.50-1.70(2H，m)，2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.68-2.71(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.96(2H，s)，4.33(2H，t，J＝7Hz)，7.40-7.62(4H，m)，7.66-7.97(2H，m)，8.55(2H，s)，8.58(1H，s).
实施例293-{2-{5-{{4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基}甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
用前述实施例28中得到的3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮，经过与实施例13相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-1-{5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：63％)的无色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.46(2H，m)，1.65-1.70(2H，m)，2.18(3H，s)，2.67-2.71(2H，m)，3.09(3H，s)，3.53-3.55(2H，m)，3.92(2H，s)，4.63-4.66(2H，m)，7.36-7.60(4H，m)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，8.59(1H，s)，8.60(2H，s).
实施例305-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]苄腈代替前述实施例1的步骤1中的2-[5-(溴甲基)吡啶-2-基]苄腈，经过与实施例1的步骤1相同的反应和处理后，得到2-{[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代庚酸甲酯(收率：69％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.24-1.34(2H，m)，1.54-1.61(2H，m)，2.59-2.76(2H，m)，3.37-3.55(2H，m)，3.73(3H，s)，4.37(1H，t，J＝7Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.50(2H，t，J＝7Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.78-7.83(2H，m)，8.63(1H，d，J＝2Hz).
步骤2：用2-{[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]甲基}-3-氧代庚酸甲酯代替前述实施例1的步骤2中的2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代庚酸甲酯，经过与实施例1的步骤2相同的反应和处理后，得到(Z)-3-乙酰胺基-2-{[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯(收率：100％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.27-1.40(2H，m)，1.47-1.59(2H，m)，2.24(3H，s)，3.14(2H，t，J＝8Hz)，3.78(3H，s)，3.88(2H，s)，7.42-7.56(3H，m)，7.65-7.91(3H，m)，8.63(1H，s)，10.9(1H，s).
步骤3：用2-氨基吡啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，同时用(Z)-3-乙酰胺基-2-{[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯代替(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄 腈(收率：35％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.42(2H，sextet，J＝8Hz)，1.60-1.75(2H，m)，2.17(3H，s)，2.74-2.78(2H，m)，4.17(2H，s)，7.38-7.50(5H，m)，7.67(1H，m)，7.77-7.80(2H，m)，7.93(1H，m)，8.65(1H，d，J＝2Hz)，8.68(1H，d，J＝3Hz).
步骤4：用2-{6-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(收率：79％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.35(2H，m)，1.50-1.58(2H，m)，2.18(3H，s)，2.51-2.54(2H，m)，3.75(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.31-7.36(3H，m)，7.48-7.56(2H，m)，7.83-7.87(2H，m)，7.97(1H，s)，8.56(1H，d，J＝4Hz).
实施例315-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基-5-甲氧基吡啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，同时用前述实施例30的步骤2中得到的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯代替(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的 步骤3相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈(收率：65％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.37-1.46(2H，m)，1.58-1.66(2H，m)，2.18(3H，s)，2.76(2H，t，J＝8Hz)，3.92(3H，s)，4.16(2H，s)，7.27-7.30(1H，m)，7.38-7.49(4H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.77-7.79(2H，m)，8.30(1H，d，J＝3Hz)，8.65(1H，d，J＝2Hz).
步骤2：用2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(收率：72％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.21-1.30(2H，m)，1.40-1.48(2H，m)，2.09(3H，s)，2.38(2H，t，J＝8Hz)，3.60(2H，s)，3.90(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，dd，J＝8，2Hz)，7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.34-7.38(2H，m)，7.53-7.61(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，s)，8.21(1H，d，J＝3Hz).
实施例325-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，同时用前述实施例30的步骤2中得到的(Z)-3- 乙酰胺基-2-{[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯代替(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈(收率：41％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.37-1.47(2H，m)，1.57-1.68(2H，m)，2.16(3H，s)，2.70-2.83(2H，m)，4.19(2H，s)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.46-7.53(2H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.77-7.83(2H，m)，7.89(1H，m)，8.65(1H，d，J＝2Hz)，8.84(1H，s).
步骤2：用2-{6-{[4-丁基-1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(收率：43％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.22-1.30(2H，m)，1.43-1.50(2H，m)，2.09(3H，s)，2.35-2.43(2H，m)，3.55(2H，dd，J＝19，16Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.11-7.14(1H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.54-7.61(2H，m)，7.86-7.89(1H，m)，7.94(1H，m)，8.18(1H，d，J＝2Hz)，8.81(1H，s).
实施例335-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例30的步骤2中得到的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯代替前述实施例1的步骤3中的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈(收率：51％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.36-1.45(2H，m)，1.57-1.65(2H，m)，2.16(3H，s)，2.75(2H，t，J＝8Hz)，4.00(3H，s)，4.17(2H，s)，7.40-7.49(3H，m)，7.64-7.69(1H，m)，7.77-7.79(2H，m)，8.54(2H，s)，8.65(1H，d，J＝2Hz).
步骤2：用2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(收率：52％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.86(3H，t，J＝7Hz)，1.20-1.29(2H，m)，1.41-1.49(2H，m)，2.09(3H，s)，2.43(2H，t，J＝8Hz)，3.62(2H，s)，3.98(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.51-7.60(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，d，J＝2Hz)，8.48(2H，s).
实施例345-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基-5-乙氧基嘧啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，同时用前述实施例30的步骤2中得到的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯代替(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈(收率：70％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.36-1.45(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，1.57-1.65(2H，m)，2.16(3H，s)，2.75(2H，t，J＝8Hz)，4.18(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.41-7.52(3H，m)，7.64-7.68(1H，m)，7.77-7.81(2H，m)，8.52(2H，s)，8.63-8.65(1H，m).
步骤2：用2-{6-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(收率：63％)的黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.86(3H，t，J＝7Hz)，1.18-1.29(2H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.49(3H，t，J＝7Hz)，2.09(3H，s)，2.42(2H，t，J＝8Hz)，3.61(2H，s)，4.20(q，2H，J＝7Hz)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.51-7.61(2H，m)，7.86(1H，d，J＝7Hz)，7.74(1H，d，J＝2Hz)，8.46(2H，s).
实施例355-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备
步骤1：用2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶代替前述实施例1的步骤3中的2-氨基-5-甲氧基嘧啶，同时用前述实施例30的步骤2中得到的(Z)-3-乙酰胺基-2-{[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯代替(Z)-3-乙酰胺基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-庚烯酸甲酯，经过与实施例1的步骤3相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈(收率：49％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.38-1.47(2H，m)，1.56-1.67(2H，m)，2.24(3H，s)，2.76(2H，t，J＝8Hz)，3.96(6H，s)，4.19(2H，s)，6.12(1H，s)，7.45-7.50(3H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.77-7.82(2H，m)，8.66(1H，d，J＝2Hz).
步骤2：用2-{6-{[4-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例1的步骤4中的2-{5-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例1的步骤4相同的反应和处理后，得到5-{{5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(收率：53％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.22-1.32(2H，m)，1.43-1.50(2H，m)，2.17(3H，s)，2.42(2H，t，J＝8Hz)，3.62(2H，s)，3.89(6H，s)，6.06(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.53-7.62(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，s).
实施例363-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例31的步骤1中得到的2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}-N′-羟基苯甲脒(收率：64％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.43(2H，m)，1.54-1.62(2H，m)，2.16(3H，s)，2.71(2H，t，J＝8Hz)，3.91(3H，s)，4.13(2H，s)，4.50(2H，s)，7.29-7.42(5H，m)，7.45-7.49(1H，m)，7.55-7.57(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.29(1H，d，J＝3Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz).
步骤2：用2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-6-氧代 -1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：70％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.39(2H，m)，1.49-1.57(2H，m)，2.11(3H，s)，2.51(2H，t，J＝8Hz)，3.62(2H，s)，3.91(3H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.32-7.39(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，s)，8.18(1H，d，J＝3Hz).
实施例373-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例33的步骤1中得到的2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}-N′-羟基苯甲脒(收率：50％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.43(2H，m)，1.54-1.62(2H，m)，2.15(3H，s)，2.73(2H，t，J＝8Hz)，3.99(3H，s)，4.13(2H，s)，4.50(2H，s)，7.28-7.42(3H，m)，7.45-7.49(1H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.53(2H，s)，8.59(1H，d，J＝2Hz).
步骤2：用2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基] 甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：85％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.27-1.36(2H，m)，1.45-1.53(2H，m)，2.11(3H，s)，2.45(2H，t，J＝8Hz)，3.56(2H，s)，4.00(3H，s)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.60(2H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.72(1H，d，J＝1Hz)，7.90(1H，s)，8.51(2H，s).
实施例383-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例34的步骤1中得到的2-{6-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}-N′-羟基苯甲脒(收率：52％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.43(2H，m)，1.50(3H，t，J＝7Hz)，1.51-1.62(2H，m)，2.15(3H，s)，2.72(2H，t，J＝8Hz)，4.13(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，4.51(2H，s)，7.28-7，49(4H，m)，7.55-7.57(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.50(2H，s)，8.59-8.60(1H，m).
步骤2：用2-{6-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{6-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：89％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.27-1.36(2H，m)，1.45-1.52(5H，m)，2.11(3H，s)，2.49(2H，t，J＝8Hz)，3.59(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，7.93-7.97(1H，m)，8.49(2H，s).
实施例393-{2-{6-{[4-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：用前述实施例35的步骤1中得到的2-{6-{[4-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苄腈代替前述实施例14的步骤2中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，经过与实施例14的步骤2相同的反应和处理后，得到2-{6-{[4-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}-N′-羟基苯甲脒(收率：47％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.36-1.45(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，2.23(3H，s)，2.73(2H，t，J＝8Hz)，3.95(6H，s)，4.14(2H，s)，4.49(2H，s)，6.12(1H，s)，7.32-7.43(3H，m)，7.46-7.50(1H，m)，7.56-7.58(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)，8.57-8.61(1H，m).
步骤2：用2-{6-{[4-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}-N′-羟基苯甲脒代替前述实施例14的步骤3中的2-{5-{[4-丁基-2-甲基-6-氧代-1-(吡啶-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，经过与实施例14的步骤3相同的反应和处理后，得到3-{2-{6-{[4-丁基-1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：52％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.31-1.40(2H，m)，1.50-1.58(2H，m)，2.18(3H，s)，2.51(2H，t，J＝8Hz)，3.67(2H，s)，3.92(6H，s)，6.08(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.56(2H，m)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，d，J＝2Hz).
实施例403-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：在氩气气氛下，将2-[5-(溴甲基)吡啶-2-基]苄腈(1.1g，3.9mmol)、3-氧代己酸甲酯(0.68g，4.7mmol)、二异丙基乙胺(1.0g，7.8mmol)和溴化锂-水合物(0.49g，4.7mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物加热回流18小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取3次。使有机层合并，用水和 饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析法(Biotage公司制备SNAP100HP)(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)分离，得到2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代己酸甲酯(1.2g，91％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.55(2H，m)，2.36-2.68(2H，m)，3.21-3.27(2H，m)，3.73(3H，s)，3.84(1H，t，J＝7.6Hz)，7.50(1H，td，J＝7.6，1.4Hz)，7.64-7.73(3H，m)，7.77-7.85(2H，m)，8.61(1H，br s).
步骤2：将2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代己酸甲酯(1.2g、3.6mmol)和醋酸铵(8.3g，108mmol)的甲苯(45mL)-醋酸(5mL)混合物加热回流1小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用甲苯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-己烯酸甲酯(1.15g)的褐色油状粗产物。不经精制，用于下一步骤。
步骤3：在(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-己烯酸甲酯(575mg)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中，加入异丁酰氯(219mg，2.06mmol)及三乙胺(208mg，2.06mmol)，于50℃搅拌16小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取。使有机层合并，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(Biotage公司制备SNAP50HP)(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)分离，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-己烯酸甲酯(158mg，23％；两步骤收率)的黑色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.19-1.29(8H，m)，2.49-2.62(1H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.71(3H，s)，3.76(2H，s)，7.51(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.64-7.73(2H，m)，7.77-7.86(2H，m)，8.60(1H，s)，11.90(1H，s).
步骤4：在氩气气氛下，在室温下，向2-氨基-5-乙氧基嘧啶(108mg，0.78mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入三甲基铝(2mol/L正己烷溶液，0.39mL，0.78mmol)，于室温搅拌70分钟。在室温下滴加(Z)-2-{[6-(2- 氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-己烯酸甲酯(158mg，0.39mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(2mL)，加热回流3小时。向反应液中加入氯化铵水溶液和氯仿，用硅藻土过滤，分离出滤液中的有机层，水层用氯仿萃取。使有机层合并，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析法(Biotage公司制备Flash12M)(氯仿∶甲醇＝40∶1)，得到2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(111mg，58％)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.6Hz)，1.49(3H，t，J＝6.9Hz)，1.66-1.77(2H，m)，2.19-2.32(1H，m)，2.60-2.70(2H，m)，3.93(2H，s)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，7.45(1H，td，J＝7.7，1.1Hz)，7.60-7.67(2H，m)，7.73-7.80(3H，m)，8.49(2H，s)，8.67(1H，d，J＝1.3Hz).
步骤5：向羟基胺盐酸盐(838mg，12.1mmol)的二甲亚砜(15mL)混合物中加入碳酸氢钠(1.19g，14.1mmol)，于40℃搅拌1小时。向反应液中加入2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(353mg，0.71mmol)的二甲亚砜(15mL)溶液，于90℃搅拌18小时。向反应液中加入水(80mL)和醋酸乙酯(20mL)，搅拌30分钟。滤取析出的固体，用水和醋酸乙酯洗涤，减压干燥，得到2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒(214mg，57％)的白色固体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19(6H，d，J＝6.6Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.68-1.78(2H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.92(2H，s)，4.22(2H，q，J＝6.9Hz)，4.72(2H，br s)，7.40(1H，td，J＝7.5，1.3Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，td，J＝7.6，1.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.51(2H，s)，8.60(1H，d，J＝1.7Hz).
步骤6：向2-{5-{[1-(乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒(212mg，0.40mmol)的二 氯甲烷(4mL)和四氢呋喃(4mL)混合溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(130mg，0.80mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(122mg，0.80mmol)，在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应液中加入1M盐酸水溶液，用氯仿萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残渣经硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，得到3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(201mg，91％)的白色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19(6H，d，J＝6.6Hz)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.71-1.82(2H，m)，2.26-2.32(1H，m)，2.66-2.73(2H，m)，3.95(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，7.51(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60(1H，t，J＝7.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(2H，s)，8.56(1H，s).
实施例413-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：使用环丙烷酰氯替代上述实施例40的步骤3中的异丁酰氯，进行与实施例40的步骤3相同的反应和处理后，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丙酰胺基-2-己烯酸甲酯(收率：58％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.83-1.10(8H，m)，1.58-1.62(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.71(3H，s)，3.76(2H，s)，7.49(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.65-7.72(2H，m)，7.77-7.86(2H，m)，8.61(1H，s)，12.15(1H，s).
步骤2：使用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丙酰胺基-2- 己烯酸甲酯替代上述实施例40的步骤4中的(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-己烯酸甲酯，进行与实施例40的步骤4相同的反应和处理后，得到2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：58％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.80-0.87(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.08-1.14(1H，m)，1.21-1.25(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.61-1.72(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，3.94(2H，s)，4.22(2H，q，J＝6.9Hz)，7.47(1H，td，J＝7.6，1.1Hz)，7.63-7.69(2H，m)，7.74-7.82(3H，m)，8.54(2H，s)，8.68(1H，d，J＝1.8Hz).
步骤3：使用2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈替代上述实施例40的步骤5中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，进行与实施例40的步骤5相同的反应和处理后，得到2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒(收率：67％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.79-0.88(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06-1.15(1H，m)，1.19-1.26(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7.1Hz)，1.59-1.71(2H，m)，2.53-2.64(2H，m)，3.91(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.73(2H，s)，7.40(1H，td，J＝7.3，1.6Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，td，J＝7.6，1.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.7，0.9Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.54(2H，s)，8.59(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤4：使用2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒替代上述实施例40的步骤6中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，进行与实施例40的步骤6相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的白色无定形非晶体(收率：94％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.81-0.89(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06-1.15(1H，m)，1.21-1.27(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.66-1.70(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.4Hz)，3.94(2H，s)，4.22(2H，q，J＝6.8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.52(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60(1H，t，J＝7.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(2H，s)，8.55(1H，s).
实施例423-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：使用3-氧代辛酸甲酯替代上述实施例40的步骤1中的3-氧代己酸甲酯，进行与实施例40的步骤1相同的反应和处理后，得到2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代辛酸甲酯(收率：88％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.86(3H，t，J＝6.9Hz)，1.19-1.32(4H，m)，1.49-1.55(2H，m)，2.35-2.67(2H，m)，3.20-3.26(2H，m)，3.73(3H，s)，3.84(1H，t，J＝7.4Hz)，7.50(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.64-7.73(3H，m)，7.77-7.85(2H，m)，8.61(1H，br s).
步骤2：使用2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代辛酸甲酯替代上述实施例40的步骤2中的2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代己酸甲酯，进行与实施例40的步骤2相同的反应和处理后，得到(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-辛烯酸甲酯(收率：82％)的褐色油状粗产物，不经精制，用于下一步骤。
步骤3：使用(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-辛烯酸甲酯替代上述实施例40的步骤3中的(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3- 基]甲基}-2-己烯酸甲酯，进行与实施例40的步骤3相同的反应。进行与实施例40步骤3相同的后处理后，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-辛烯酸甲酯的粗产物，不经精制，用于下一步骤。
步骤4：使用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-辛烯酸甲酯替代上述实施例40的步骤4中的(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-己烯酸甲酯，进行与实施例40的步骤4相同的反应和处理后，得到2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：86％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，1.32-1.39(4H，m)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.65-1.75(2H，m)，2.24-2.33(1H，m)，2.65-2.71(2H，m)，3.95(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，7.47(1H，td，J＝7.6，1.1Hz)，7.63-7.69(2H，m)，7.76-7.82(3H，m)，8.51(2H，s)，8.70(1H，d，J＝1.5Hz).
步骤5：使用2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈替代上述实施例40的步骤5中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，进行与实施例40的步骤5相同的反应和处理后，得到2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒(收率：59％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21(6H，t，J＝12.2Hz)，1.30-1.39(4H，m)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.65-1.74(2H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，3.92(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.73(2H，br s)，7.40(1H，td，J＝7.6，1.4Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，td，J＝7.5，1.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.51(2H，s)，8.59(1H，d，J＝2.0Hz).
步骤6：使用2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒替代上述实施例40的步骤6中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6- 二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，进行与实施例40的步骤6相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：99％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20(6H，d，J＝6.6Hz)，1.31-1.42(4H，m)，1.51(3H，t，J＝7.1Hz)，1.67-1.77(2H，m)，2.26-2.32(1H，m)，2.71(2H，t，J＝7.6Hz)，3.95(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.53(1H，td，J＝7.7，1.2Hz)，7.61(1H，td，J＝7.6，1.5Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz)，8.51(2H，s)，8.59(1H，s).
实施例433-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：使用环丙烷甲酰氯替代上述实施例40的步骤3中的异丁酰氯，使用(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-辛烯酸甲酯替代(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-己烯酸甲酯，进行与实施例40的步骤3相同的反应。进行与实施例40的步骤3相同的后处理，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丙烷甲酰胺基-2-辛烯酸甲酯的粗产物，不经精制，用于下一步骤。
步骤2：使用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丙烷甲酰胺基-2-辛烯酸甲酯替代上述实施例40的步骤4中的(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-己烯酸甲酯，进行与实施例40的步骤4相同的反应和处理后，得到2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：64％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.81-0.91(5H，m)，1.07-1.14(1H，m)，1.21-1.26(2H，m)，1.29-1.36(4H，m)，1.49-1.53(3H，m)，1.60-1.65(2H，m)，2.57-2.63(2H，m)，3.94(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，7.44-7.50(1H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.73-7.83(3H，m)，8.54(2H，s)，8.69(1H，s).
步骤3：使用2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈替代上述实施例40的步骤5中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，进行与实施例40的步骤5相同的反应和处理后，得到2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒(收率：70％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.81-0.86(2H，m)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz)，1.06-1.15(1H，m)，1.19-1.25(2H，m)，1.28-1.35(4H，m)，1.51(3H，t，J＝7.1Hz)，1.58-1.65(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.9Hz)，3.90(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.73(2H，br s)，7.40(1H，td，J＝7.5，1.5Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，td，J＝7.6，1.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，8.54(2H，s)，8.58(1H，d，J＝1.7Hz).
步骤4：使用2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒替代上述实施例40的步骤6中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，进行与实施例40的步骤6相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的白色无定形非晶体(收率：91％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.82-0.93(5H，m)，1.07-1.15(1H，m)，1.21-1.27(2H，m)，1.29-1.38(4H，m)，1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-1.70(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，3.93(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.61(1H，td，J＝7.7，1.4Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.9，2.1Hz)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(2H，s)，8.57(1H，s)，7.60(1H，t，J＝7.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(2H，s)，8.55(1H，s).
实施例443-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：使用3-氧代戊酸甲酯替代上述实施例40的步骤1中的3-氧代己酸甲酯，进行与实施例40的步骤1相同的反应和处理后，得到2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代戊酸甲酯(收率：43％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
1.05(3H，t，J＝7Hz)，2.44(1H，dq，J＝22，7Hz)，2.66(1H，dq，J＝22，7Hz)，3.24(2H，dd，J＝7，7Hz)，3.73(3H，s)，3.84(1H，t，J＝7Hz)，7.50(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.67-7.70(3H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz).
步骤2：使用2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代戊酸甲酯替代上述实施例40的步骤2中的2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-氧代己酸甲酯，进行与实施例40的步骤2相同的反应和处理后，得到(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-戊烯酸甲酯的粗产物，不经精制，用于下一步骤。
步骤3：使用(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-戊烯酸甲酯替代上述实施例40的步骤3中的(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-己烯酸甲酯，进行与实施例40的步骤3相同的反应。进行与实施例40的步骤3相同的后处理，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-戊烯酸甲酯(两阶段收率：3.3％)的粗产物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.25(6H，d，J＝7Hz)，2.57(1H，sept，J＝7Hz)，3.0(2H，q，J＝7Hz)，3.71(3H，s)，3.77(2H，s)，7.49(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.70(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.61(1H，d，J＝2Hz)，11.9(1H，s).
步骤4：使用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-戊烯酸甲酯替代上述实施例40的步骤4中的(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-己烯酸甲酯，进行与实施例40的步骤4相同的反应和处理后，得到2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：58％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
1.20(6H，d，J＝7Hz)，1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.52(3H，t，J＝7Hz)，2.29(1H，sept，J＝7Hz)，2.72(2H，q，J＝8Hz)，4.0(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，7.47(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.64-7.68(2H，m)，7.76-7.78(3H，m)，8.51(2H，s)，8.70(1H，d，J＝2Hz).
步骤5：使用2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈替代上述实施例40的步骤5中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，进行与实施例40的步骤5相同的反应和处理后，得到2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒(收率：61％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
1.19(6H，d，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝8Hz)，1.50(3H，t，J＝7Hz)，2.29(1H，sept，J＝7Hz)，2.69(2H，q，J＝8Hz)，3.91(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.78(2H，br)，7.37-7.40(2H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.50(2H，s)，8.57(1H，d，J＝2Hz).
步骤6：使用2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒替代上述实施例40的步骤6中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，进行与实施例40的步骤6相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(收率：56％)的淡黄色无定形非晶体。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
1.19(6H，d，J＝7Hz)，1.24(3H，t，J＝8Hz)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.28(1H，sept，J＝7Hz)，2.69(2H，q，J＝8Hz)，3.93(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.37-7.41(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.39(1H，d，J＝2Hz)，8.51(2H，s).
实施例453-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的制备
步骤1：使用环丙烷甲酰氯替代上述实施例40的步骤3中的异丁酰氯，使用(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-戊烯酸甲酯替代(Z)-3-氨基-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-2-己烯酸甲酯，进行与实施例40的步骤3相同的反应。进行与实施例40的步骤3相同的后处理，得到(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丙烷甲酰胺基-2-戊烯酸甲酯(两阶段收率：3.7％)的粗产物。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.85-0.90(2H，m)，1.05-1.08(3H，m)，1.16(3H，t，J＝8Hz)，2.98(2H，q，J＝8Hz)，3.72(3H，s)，3.77(2H，s)，7.49(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.66-7.72(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，12.1(1H，s).
步骤2：使用(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-环丙烷甲酰胺基-2-戊烯酸甲酯替代上述实施例40的步骤4中的(Z)-2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-异丁酰胺基-2-己烯酸甲酯，进行与实施例40的步骤4相同的反应和处理后，得到2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈(收率：13％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.82-0.88(2H，m)，1.08-1.15(1H，m)，1.18(3H，t，J＝8Hz)，1.23-1.28(2H，m)，1.50(3H，t，J＝7Hz)，2.63(2H，q，J＝8Hz)，3.95(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，7.44-7.48(1H，m)，7.64-7.66(2H，m)，7.76-7.78(3H，m)，8.53(2H，s)，8.7(1H，d，J＝2Hz).
步骤3：使用2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈替代上述实施例40的步骤5中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苄腈，进行与实施例40的步骤5相同的反应和处理后，得到2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒(收率：52％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.82-0.88(2H，m)，1.04-1.12(1H，m)，1.15(3H，t，J＝8Hz)，1.22-1.28(2H，m)，1.50(3H，t，J＝7Hz)，2.62(2H，q，J＝8Hz)，3.90(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，4.76(2H，br)，7.38-7.40(2H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，8.53(2H，s)，8.57(1H，s).
步骤4：使用2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代 -1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒替代上述实施例40的步骤6中的2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}-N′-羟基苯甲脒，进行与实施例40的步骤6相同的反应和处理后，得到3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮的淡黄色无定形非晶体(收率：45％)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ：
0.82-0.90(2H，m)，1.08-1.11(1H，m)，1.18(3H，t，J＝8Hz)，1.23-1.26(2H，m)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，2.63(2H，q，J＝8Hz)，3.91(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.37-7.44(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.40(1H，d，J＝2Hz)，8.54(2H，s).
试验例1：兔离体血管中的血管紧张素II拮抗作用
对于本发明的化合物的血管紧张素II1型受体的拮抗作用，可用兔离体血管标本通过血管紧张素II引起的血管收缩反应的用量-反应曲线计算得到。即，将兔(新两兰白兔：雄性，2.4-3.0kg)的胸部大动脉环状标本悬垂于充满Krebs-Henseleite液(组成：118mM NaCl、4.7mM KCl、2.55mM CaCl2、1.18mM MgSO4、1.18mM KH2PO4、24.88mM NaHCO3、11.1mM D-葡萄糖)的麦氏浴槽(Magnus bath)，得到在各试验化合物存在的条件下(1nmol/L-10μmol/L)血管紧张素II(10nM)的收缩反应。测定过程中保持麦氏浴槽内37℃，连续通入充足的混合气体(95％O2、5％CO2)。血管紧张素II的收缩反应换算成对于不存在试验化合物条件下血管紧张素II(0.1μM)所引起的收缩的相对值(％)。
该结果可确认：实施例中记载的化合物在0.1μM的浓度下具有血管紧张素II抑制活性。试验化合物在0.1μM的浓度下的血管紧张素II(10nM)的抑制率(％)如表1所示。表1表明，本发明的化合物具有很强的血管紧张素II拮抗作用，其拮抗作用与替米沙坦相同。此外，在同一条件下为替米沙坦的血管紧张素II活性抑制率的85.3％。
表1
实施例编号 在0.1μM浓度的血管紧张素II活性抑制率(％)
1 100
2 90.8
12 100
13 100
14 59.3
15 78.3
16 72.9
17 52.1
21 70.3
22 59.5
23 75.2
28 86.5
29 96.3
40 68.3
41 89.9
试验例2：PPARγ活化作用
本发明化合物对于PPARγ的激动剂活性是用来自非洲绿猴的肾细胞株COS7细胞(DSフア一マバイオメデイカル、大阪)通过转染测试法测定。COS7细胞的培养在5％的CO2浓度下进行，培养液为含有10％胎牛血清、谷氨酸及抗生素的DMEM培养基。
作为表达载体，使用酵母转录因子Gal4的DNA结合域和人PPARγ2的配体结合域融合后的嵌合体，即，Gal4转录因子的第1位至第147位氨基酸及人PPARγ2的第182位至第505个氨基酸融合后的产物。此外，作为报告载体，使用启动子区域中含有5个Gal4识别序列的萤火虫荧光素酶。向细胞的质粒转染是通过用jetPEI(フナコシ、東京)的方法进行。进一步用β-半乳糖苷酶的表达载体作为内标。
向细胞转染之后，交换添加了试验化合物的DMEM培养基(含有1％血清)，进一步培养16小时。之后，测定细胞裂解液中的荧光素酶活性及β-半乳糖苷酶活性。
此外，本试验中的试验化合物的溶解、稀释使用二甲亚砜(DMSO)，处理细胞时，调整DMEM培养基(含有1％血清)中的DMSO浓度为0.1％。用罗格列酮(ALEXIS Corporation，瑞士)作为阳性化合物，罗格列酮 (3-10μmol/L)的荧光素酶活性设为100％、不添加试验化合物时的荧光素酶活性设为0％，由此计算出各试验化合物(1-30μmol/L)的荧光素酶活性百分率(％)。各试验化合物的50％有效浓度(EC50)用统计分析程序、SAS临床前软件包Ver5.0(SAS institute Japan Co.，东京)计算得出。
该结果确认，实施例记载的化合物在30μM的浓度下具有PPARγ活化作用。这些EC50值如表2所示。表2表明，本发明的化合物具有强的PPARγ活化作用。特别是，在表2中，一些化合物的EC50值未达到1μM，具有比替米沙坦更强的PPARγ活化作用。此外，相对于罗格列酮的最大活性，关于一些化合物相对的最大活性强度的结果示于表3。表3表明本发明的化合物表现出罗格列酮最大活性的20-69％，确认对于PPARγ具有充分的激动剂作用。特别是，实施例40、41、42、43的化合物具有与替米沙坦同等程度以上的42-69％的最大活性。此外，在同一条件下，替米沙坦的PPARγ活化作用EC50值为1-5μM。相对于罗格列酮的最大活性，替米沙坦相对的最大活性强度(％MAX vs罗格列酮)为30-50％。
表2
实施例编号 EC50(μM)
6 1.36
15 3.61
17 3.12
18 3.39
19 1.50
20 0.85
21 0.45
22 1.55
23 0.76
24 1.46
25 0.82
26 0.38
27 0.67
32 2.74
40 0.40
41 0.56
42 0.65
43 0.59
 表3
实施例编号 ％MAXvs罗格列酮
40 69
41 65
42 53
43 42
根据以上结果确认，本发明的化合物同时具有强的血管紧张素II受体拮抗作用及PPARγ活化作用。因此，可知本发明的化合物及其药学上允许使用的盐可适合作为与血管紧张素II和PPARγ相关的疾病，例如高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病、动脉硬化、炎症性疾病、2型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗综合征、X综合症、代谢综合征、高胰岛素血症等疾病的预防和/或治疗剂的有效成分使用。
工业实用性 
本发明的通式(I)所示的苯基吡啶衍生物或其盐、或它们的溶剂合物为同时具有血管紧张素II受体拮抗作用及PPARγ活化作用的新型化合物，本发明提供了该新型化合物及含有该化合物的医药组合物。本发明的化合物可作为用于与血管紧张素II和PPARγ相关的疾病(例如，高血压、心脏病、心绞痛、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病、动脉硬化、炎症性疾病、2型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗综合征、X综合症、代谢综合征、高胰岛素血症等疾病)的预防和/或治疗剂的新型医药品的有效成分，具有工业上利用的可能性。

Claims (10)

1.选自如下化合物组成的组中的化合物或其盐：
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、以及
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
2.选自如下化合物组成的组中的化合物或其盐在制造用于预防和/或治疗循环系统疾病的制剂中的用途：
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、以及
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
3.如权利要求2所述的用途，其中，所述循环系统疾病为高血压、心脏病、脑血管疾病、脑循环障碍、缺血性末梢循环障碍、肾病或动脉硬化。
4.如权利要求3所述的用途，其中，所述心脏病为心绞痛。
5.如权利要求2～4中任一项所述的用途，其中，进一步地，所述制剂还用于代谢性疾病的预防和/或治疗。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述代谢性疾病为2型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征或高胰岛素血症，所述糖尿病并发症为糖尿病视网膜病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病。
7.如权利要求5所述的用途，其中，所述制剂同时具有血管紧张素II受体拮抗作用以及PPARγ活化作用。
8.如权利要求6所述的用途，其中，所述制剂同时具有血管紧张素II受体拮抗作用以及PPARγ活化作用。
9.选自如下化合物组成的组中的化合物或其盐在制造用于预防和/或治疗代谢性疾病的制剂中的用途：
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-异丙基-6-氧代-4-戊基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-4-戊基-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、
3-{2-{5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-2-异丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、以及
3-{2-{5-{[2-环丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-4-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述代谢性疾病为2型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征或高胰岛素血症，所述糖尿病并发症为糖尿病视网膜病变、糖尿病性神经病变或糖尿病性肾病。
CN201280006094.2A 2011-03-14 2012-03-13 苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药 Expired - Fee Related CN103459380B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011055691 2011-03-14
JP2011-055691 2011-03-14
PCT/JP2012/001709 WO2012124311A1 (ja) 2011-03-14 2012-03-13 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103459380A CN103459380A (zh) 2013-12-18
CN103459380B true CN103459380B (zh) 2015-07-15

Family

ID=46830402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280006094.2A Expired - Fee Related CN103459380B (zh) 2011-03-14 2012-03-13 苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9315493B2 (zh)
EP (1) EP2687523B1 (zh)
JP (1) JP5583841B2 (zh)
KR (1) KR101559307B1 (zh)
CN (1) CN103459380B (zh)
AU (1) AU2012227763B2 (zh)
BR (1) BR112013023038B1 (zh)
CA (1) CA2830043C (zh)
CY (1) CY1117348T1 (zh)
DK (1) DK2687523T3 (zh)
EA (1) EA026694B1 (zh)
ES (1) ES2562994T3 (zh)
HK (1) HK1189232A1 (zh)
HU (1) HUE028252T2 (zh)
MX (1) MX349697B (zh)
PL (1) PL2687523T3 (zh)
PT (1) PT2687523E (zh)
RS (1) RS54666B1 (zh)
SG (1) SG193477A1 (zh)
TW (1) TWI525088B (zh)
WO (1) WO2012124311A1 (zh)
ZA (1) ZA201307333B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103690955B (zh) * 2013-12-27 2016-04-20 福州乾正药业有限公司 含有替格瑞洛的药物组合物及其制备方法和药物应用
WO2019117291A1 (ja) * 2017-12-14 2019-06-20 興和株式会社 医薬組成物
CN115138481B (zh) * 2022-07-06 2024-01-26 中南大学 一种将方铅矿、闪锌矿中的至少一种矿物与辉钼矿浮选分离的药剂和方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
CN1079223A (zh) * 1991-05-16 1993-12-08 格拉克索公司 苯并呋喃衍生物
CN101589037A (zh) * 2006-11-24 2009-11-25 武田药品工业株式会社 杂单环化合物及其用途
CN102639527A (zh) * 2009-09-29 2012-08-15 兴和株式会社 新型苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5331165A (en) * 1976-09-03 1978-03-24 Iseki Kaihatsu Koki Continuous specific gravity meter
JPS5779456A (en) * 1980-11-06 1982-05-18 Fujitsu Ltd Voltage readout system by electron beam
JPS6211845A (ja) * 1985-07-10 1987-01-20 Sharp Corp 複写装置
US5472967A (en) 1991-02-20 1995-12-05 Synthelabo 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy
JPH06211845A (ja) * 1991-05-16 1994-08-02 Glaxo Group Ltd ベンゾフラン誘導体
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
JPH07179456A (ja) * 1993-12-21 1995-07-18 Nkk Corp アルキルベンゾフラン誘導体及びアンジオテンシンｉｉ拮抗剤
IT1273790B (it) 1994-02-18 1997-07-10 Guidotti & C Spa Labor Derivati eterociclici diazotati aventi attivita' aii antagonista
AU2007322608A1 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
MX2009006795A (es) 2006-12-21 2009-07-03 Pfizer Prod Inc Compuestos que tienen tanto actividades de antagonismo de receptor de angiotensina ii como actividades activadoras de receptores activados por proliferizador de peroxisomas gamma.
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
WO2008096820A1 (ja) 2007-02-07 2008-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. ビフェニル誘導体
WO2008143262A1 (ja) 2007-05-21 2008-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
WO2010095462A1 (ja) * 2009-02-23 2010-08-26 興和株式会社 新規な３－（５－アルコキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３ｈ）－オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
US8664226B2 (en) * 2009-04-17 2014-03-04 Kowa Company, Ltd. Compound having 3-heteroarylpyrimidin-4-(3H)-one structure and pharmaceutical preparation containing same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1079223A (zh) * 1991-05-16 1993-12-08 格拉克索公司 苯并呋喃衍生物
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
CN101589037A (zh) * 2006-11-24 2009-11-25 武田药品工业株式会社 杂单环化合物及其用途
CN102639527A (zh) * 2009-09-29 2012-08-15 兴和株式会社 新型苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012227763B2 (en) 2016-01-14
JP5583841B2 (ja) 2014-09-03
KR20140008431A (ko) 2014-01-21
WO2012124311A8 (ja) 2013-05-10
ES2562994T3 (es) 2016-03-09
AU2012227763A2 (en) 2013-11-14
WO2012124311A1 (ja) 2012-09-20
CY1117348T1 (el) 2017-04-26
MX349697B (es) 2017-08-09
US20140011823A1 (en) 2014-01-09
TWI525088B (zh) 2016-03-11
MX2013010553A (es) 2013-10-28
PL2687523T3 (pl) 2016-06-30
US9315493B2 (en) 2016-04-19
EP2687523B1 (en) 2016-01-06
HUE028252T2 (en) 2016-12-28
BR112013023038A2 (pt) 2016-12-13
AU2012227763A1 (en) 2013-10-24
EP2687523A4 (en) 2014-11-12
EP2687523A1 (en) 2014-01-22
EA201391314A1 (ru) 2014-02-28
SG193477A1 (en) 2013-10-30
CN103459380A (zh) 2013-12-18
TW201245180A (en) 2012-11-16
PT2687523E (pt) 2016-03-31
CA2830043C (en) 2018-06-05
HK1189232A1 (zh) 2014-05-30
EA026694B1 (ru) 2017-05-31
DK2687523T3 (en) 2016-03-14
AU2012227763A8 (en) 2013-11-21
ZA201307333B (en) 2015-01-28
RS54666B1 (en) 2016-08-31
NZ616158A (en) 2015-07-31
BR112013023038B1 (pt) 2019-09-03
KR101559307B1 (ko) 2015-10-12
JPWO2012124311A1 (ja) 2014-07-17
CA2830043A1 (en) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1988091B1 (en) Tricyclic compounds
CN102232073B (zh) Ssao活性抑制剂
AU2016368240B2 (en) Quinoline compounds, preparation method thereof, and use thereof as urate transporter inhibitor drug
KR101424013B1 (ko) 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산의 결정형과 그의 제조방법
CN104395309A (zh) 环状桥头醚dgat1抑制剂
KR20150130415A (ko) 질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물
JP2004067629A (ja) ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体
WO2014010748A1 (en) Cyclopropane derivative having bace1 inhibiting activity
CN103459380B (zh) 苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药
TW202136236A (zh) Adamts抑制劑、其製備方法及醫藥用途
WO2002074743A1 (fr) Compose alicyclique a substitution aryle et composition medicale contenant ce compose
CN102639527B (zh) 苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
US8530520B2 (en) Cycloalkyl-dione derivatives and methods of their use
NZ616158B2 (en) Novel phenylpyridine derivative and drug containing same
JP2010195688A (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するアミド及びウレア誘導体
JPH05202043A (ja) イミダゾール誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150715

Termination date: 20210313