MX2013010553A - Nuevo derivado de fenilpiridina y farmaco que contiene el mismo. - Google Patents

Nuevo derivado de fenilpiridina y farmaco que contiene el mismo.

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Toru Miura
Seiichi Sato
Hajime Yamada
Junya Tagashira
Toshiaki Watanabe
Ryohei Sekimoto
Rie Ishida
Hitomi Aoki
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Abstract

La presente invención proporciona: un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), que tiene el antagonista de receptor de la angiotensina II y un efecto de activación de PPAR? y que es útil como un agente preventivo y/o terapéutico para la presión arterial alta, enfermedades cardíacas, arteriosclerosis, diabetes tipo 2, y similares; y una composición de fármaco que contiene el compuesto. La fórmula general (I) (en la fórmula: el anillo A representa un anillo de piridina; el anillo B representa un anillo de tetrazol o un anillo de oxadiazol-5(4H)-ona; X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno; R1 representa un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo; y R3, R4, y R5 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi o similares (Ver Formulas).

Description

NUEVO DERIVADO DE FENILPIRIDINA Y FÁRMACO QUE CONTIENE EL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilpiridina que tienen actividad antagonista de la angiotensina II y un efecto de activación de PPARY, y un agente farmacéutico que contiene el mismo. ¡ Antecedentes de la Invención ? En los últimos años, las enfermedades como la diabetes, la 5 hipertensión, la dislipidemia y la obesidad que pueden ser un factor de riesgo para las enfermedades arterioescleróticás han aumentado rápidamente debido a los cambios en el estilo de vida con mejoras en el estándar de vida, es decir, dieta tipo alta en calorías y alta en colesterol, obesidad, falta de ejercicio, envejecimiento, y similares. Se conoce que, a pesar de ser un factor de riesgo independiente entre sí, la superposición ¡de las enfermedades puede causar una ocurrencia de enfermédades arterioescleróticás a mayor frecuencia o provocación de las 'i enfermedades. Como tal, con la comprensión de una condición que tiene una pluralidad de factores de riesgo para las enfermedades arterioescleróticás como síndrome metabólico, se han hecho esfuerzos dilucidar la causa del síndrome para desarrollar un método terapéutico para el mismo.
La angiotensina II (en la presente más adelante, también abreviada como "All") es un péptido que se encuentra como una sustancia presora intrínseca producida por el sistema de ¡renina-angiotensina (es decir, el sistema de RA). Se cree ¾que la inhibición farmacológica de la actividad de la angiotensina II puede llevar al tratamiento o a la prevención de enferrriedades circulatorias como la hipertensión. Por consiguiente, un inhibidor para la enzima convertidora de la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) la cual inhibe la enzima para promover la conversión de la angiotensina I (Al, por sus siglas en inglés) a la angiotensina II, se ha usado clínicamente como un agente inhibidor para el sistema de RA. Además, se ha desarrollado un ¡I bloqueador del receptor de All oralmente administrable (bloqueador del receptor de la angiotensina: ARB), y losartán, candesartán, telmisartán, valsartán, olmesartán, irbesartán, y similares ya se usan clínicamente como un agente hipotensivo. Es reportado por muchos estudios clínicos o básicos que, como Si ¦ que tiene no sólo una actividad hipotensiva pero también otras vanas actividades que incluyen una actividad antiinflamatoria, una función endotelial que mejora la actividad, una actividad inhibidora de remodelación cardiovascular, una actividad inhibidora de tensión de oxidación, una actividad inhibidora del factor de proliferación, actividad mejoradora de resistencia a la insulina, y similares, los ARB son útiles para enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, arterieesclerosis, y similares (Documentos no relacionados con patente 1 y 2). Más recientemente, también se reporta que los ARB · tienen particularmente una actividad protectora del riñon que no depende de una actividad hipotensiva (Documentó no relacionado con patente 3). j Mientras tanto, tres isoformas, es decir, a, ? y d j,se han identificado hasta ahora para los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs, por sus siglas eniinglés) que pertenecen a una superfamilia del receptor nuclear. Entre ellos, PPARv es una isoforma más abundantemente expresada en un tejido adiposo y desempeña un papel importante en la í diferenciación de adipocitos o el metabolismo de glicolípidos.
) Actualmente, los derivados de tiazolidinediona (es decir, TZD) ? como pioglitazona o rosiglitazona se usan clínicamente cómo un agente terapéutico para la diabetes que tiene un efe to de activación de PPARy, y se conocen por tener una actividad para mejorar la resistencia a la insulina, tolerancia de glucosa, metabolismo de Ifpido, y similares. Además, se reporta recientemente que, basado en la activación de PPARy, TZD exhibe varias actividades que incluyen una actividad hipotensiva, una actividad antiinflamatoria, una actividad mejoraddra de i : función endotelial, una actividad inhibidora del factor de ¡I proliferación, una actividad del sistema de RA de interferencia, y ¡i similares. También se reporta que, de acuerdo con tales ¡I actividades múltiples, TZD muestra una actividad protectora del riñón particularmente en nefropatía diabética sin depender del control de azúcar en la sangre (Documentos no relacionados con patente 4, 5, 6, 7, y 8). Mientras tanto, hay también una preocupación con respecto a los efectos nocivos de TZD causados por la activación de PPARy, como acumulación de fluido corporal, aumento de peso corporal, edema periférico, y edema S pulmonar (Documentos no relacionados con patente 9 y 10).
Se ha reportado recientemente que telmisartán tiene un efecto de activación de PPARy (Documento no relacionado con ! patente 11). También se ha reportado que el ¡rbesartán tiene la s misma actividad (Documento no relacionado con patente 12).
Que estos compuestos tienen una actividad inhibidora del sistema de RA y un efecto de activación de PPARy, sean usados como un agente integrado para tratamiento de las enfermedades circulatorias (por ejemplo, hipertensión, enfermedad cardíaca, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periférico isquémico, enfermedad de riñon, y similares) o enfermedades relacionadas con la diabete's (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2, complicación diabética, I, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabóüco, hiperinsulinemia, y similares) sin aumentar un riesgo de acumulación de fluido corporal, aumento de peso corporal, edema periférico, edema pulmonar, o paro cardíaco congestivo que se refieren sobre el uso de TZD (Documento de Patente 1). ¡ Entre ellos, para la nefropatía diabética, un efecto profiláctico y/o terapéutico sinérgico se espera a partir de la actividad compuesta de protección renal que se basa en actividades de la inhibición del sistema de RA y la activación de PPARy. j Como un compuesto que tiene las actividades anteriores, se ha reportado derivados de pirimidina y de triazina (Documénto de Patente 1), derivados de imidazopiridina (Documento de Patente 2), derivados de indol (Documento de Patente 3), derivados de imidazol (Documento de Patente 4), y derivados de anillo condensado (Documento de Patente 5). Sin embargo, no hay descripción o sugerencia con respecto a los derivados de fenilpiridina de la presente invención.
Mientras tanto, el Documento de Patente 6 describe un compuesto representado por la siguiente fórmula (A): ? Fórmula Química 1 ? (A) ¡; [en la fórmula, R1 es un residuo de hidrocarburo opcionalmente sustituido que está opcionalmente unido a través de un heteroátomo, R es un residuo heterocíclico de :i5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene, como un 1 grupo capaz de constituir el anillo, un grupo carbonilo, un i! grupo tiocarbonilo, un átomo de azufre opcionalmente oxidado? o un grupo convertible en los mismos, X es un enlace directo o unido a través de un espaciador que tiene una longitud atómica dej dos o menos entre el anillo Y y el anillo W, W e Y son un residuo de hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo o un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; n es un número entero de 1 o 2, a y b que forman el residuo heterocíclico son independiente uno o dos carbonos o heteroátomos opcionalmente sustituidos, c ¾ es un carbono o un heteroátomo opcionalmente sustituido, y,( en el grupo de la fórmula, Fórmula Química 2 Los grupos de sustituyente en los dos átomos adyacentes que forman el anillo se unen opcionalmente entre sí paraiformar un anillo de 5 a 6 miembros junto con los dos átomos que jforman el anillo. Como un sistema del anillo de W-Y preferido, se ejemplifica el bifenilo. En los ejemplos, solamente los derivados de bifenilo se describen específicamente. Los compuestos descritos en el Documento de Patente 6 son diferentes de los íí compuestos de la presente invención en términos del anillo unido j al grupo piridinilmetilo. Además, el Documento de Patente 6 no incluye ninguna descripción o sugerencias con relación!! a un efecto de activación de PPARy como una actividad o tratamiento farmacológico de la diabetes, la obesidad, o los síndromes metabólicos. ¡ Documentos de la Técnica Anterior Documentos de Patente Documento de Patente 1: WO 2008/062905 A Documento de Patente 2: WO 2008/084303 A Documento de Patente 3: WO 2008/096820 A Documento de Patente 4: WO 2008/096829 A Documento de Patente 5: WO 2008/143262 A Documento de Patente 6: JP 5-271228 A.
Documentos no relacionados con patente Documento no relacionado con patente 1: AMER. J.
Hypertension, 18, 720 (2005) Documento no relacionado con patente 2: Current Hypertension Report, 10, 261 (2008) Documento no relacionado con patente 3: Diabetes Cáre, 30, 1581 (2007) Documento no relacionado con patente 4: Kidney Int., 70, 1223 (2006) Documento no relacionado con patente 5: Circulatioh, 108, 2941 (2003) Documento no relacionado con patente 6: Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21 (4), 687 (2007) Documento no relacionado con patente 7: Diab. Vasc. Dis. Res., 1 (2), 76 (2004) Documento no relacionado con patente 8: Diab. Vasc. Dis. Res., 2 (2), 61 (2005) Documento no relacionado con patente 9: J. Clin. Invest., 116 (3), 581 (2006) Documento no relacionado con patente 10: FASEB J.j 20 (8), 1203 (2006) Documento no relacionado con patente 11 : Hypertension, 43, 993 (2004) Documento no relacionado con patente 12: Circulatión, 109, 2054 (2004). i Breve Descripción de la Invención ¡i Problemas a Solucionarse por la Invención Un objeto de la invención es proporcionar un ' nuevo compuesto que sea útil como un agente farmacéutico para prevenir y/o para tratar la hipertensión como una enfermedad circulatoria, diabetes como una enfermedad metabólica, y similares, y una composición farmacéutica que usa nuevo compuesto.
Medios para Solucionar los Problemas ! Como un resultado de los estudios intensivos para alcanzar el propósito descrito antes, los inventores encontraron ¡que el compuesto representado por la fórmula (I) a continuación tiene ? una excelente actividad antagonista de la angiotensina II y un excelente efecto de la activación de PPARy, y por lo tanto terminaron la invención. ll Específicamente, ,a presente invenci6n se relaciona ion las siguientes invenciones. ; i [1] Un compuesto representado por la fórmula; (I) a continuación o una sal del mismo, o un solvato del Fórmula Química 3 t en la fórmula, el anillo a representa la siguiente fórmula (II) o la fórmula (III): 3 ? Fórmula Química 4 (n) (ra) · ! el anillo B representa la siguiente fórmula (IV) o la fórmula Fórmula Química 5 1 X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno, j R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de rbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, I R3, R4, y R5 cada uno representa independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de! 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono qué puede tener un grupo de sustituyente, y la línea quebrada en la fórmula indica el punto de unión para un grupo cercano. ' it [2] El compuesto descrito en el anterior [1] o una sal del ¡¡ mismo, o un solvato del mismo, en el cual el anillo Á en la f fórmula (I) es la fórmula (II) descrita antes, y X es un átomo de nitrógeno. f '? [3] El compuesto descrito en el anterior [1] o [2] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual el anillo n la fórmula (I) es la fórmula (V) descrita antes. ; ! [4] El compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [3] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual I R2 en la fórmula (I) es un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. [5] El compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [4] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual R1 en la fórmula (I) es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo de 5 a 6 átomos de carbono. í [6] El compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [5] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual el anillo A en la fórmula (I) es la fórmula (II) descrita antes y el anillo B es la fórmula (V) descrita antes. t [7] El compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [6] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual X en la fórmula (I) es un átomo de nitrógeno y R3 y R4 son cada uno independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de il 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de ¡I carbono. i [8] El compuesto descrito en el anterior [7] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual R3 y R4 en la fórmula son cada uno independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. j! [9] El compuesto descrito en el anterior [1] o una 'sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual el compuesto ¡t representado por la fórmula (I) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil 3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, ¦ 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butilf3-(5-etox¡pirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, j 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butilÍ2-etil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, J 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butiÚ3-(5- J etoxipirimidin-2-il)-2-etilpirimidin-4(3H)-ona, í 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil^2- isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-but¡l-3-(5-etoxipirimidin-2-M)-2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutM-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclohexil-3-(5-etoxipirimidin-2-M)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butili-2-metil-3-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-o n a , 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-M}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-o n a , 3-{2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-meti l-6-oxó-l ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)- o n a , i, 3-{2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipinmid¡n-2-¡l)-2-metil-6-oxoí-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metM}piridin-2-il}fenil}-1 , o n a , i 3-{2-{5-{[4-butil-2-etil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxoij-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)- s o n a , : 3-{2-{5-{[4-butil-1 -(5-etóxipirim id i n-2-il)-2-et¡ l-6-oxo-l,6-dihid ropiri midin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1, 2,4-o xad¡azol-5(4H)-o n a , 3-{2-{5-{[4-butil-2-isopropil-1 -(5-metox¡p¡rimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona, : 3-{2-{5-{[4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-¡l)-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropir¡midin-5-il]met¡l}pir¡d¡n-2-¡l}fen¡l}-1 ,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona, ! il 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)j-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4- |j oxadiazol-5(4H)-ona , 3-{2-{5-{[4-butil-2-cicloprop¡l-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6"-oxo- 1,6 -dihid ropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1,2, 4-oxad¡azol- í 5(4H)-ona, j 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiaz'ol-5(4H)-ona, i! 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobut¡l-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6;-oxo- ? 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxad iazol-5(4H)-ona, ; 3-{2-{5-{[4-butil-2-c¡clopentil-1 -(5-etoxip¡r¡m¡din-2-¡l)^-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-¡l}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona, t 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil-1 -(5-etoxipirimid¡n-2-¡l)-6.-oxo-1l6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadia;zol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{{4-butM-2-metil-1-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-M} 6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il}metil}p¡ridin-2-il}fenil}-1,2,4-' oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{{4-butil-2-met¡l-1 -{5-[2-(met¡lsulfon¡l)etox¡]p¡r¡midin 2-il}-6-oxo-1,6-dihidrop¡rimid¡n-5-¡l}met¡l}p¡rid¡n-2-il}fenil}-1'¡2,4-oxadiazol-5(4H)-ona , 3 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-2-metil-3-(pir¡d¡n-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, ¦ 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butii;-3-(5-metox¡p¡r¡din-2-¡l)-2-met¡lp¡rimidin-4(3H)-ona, jj 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil^3-[3-cloro-5-(trifluorometil)pir¡din-2-¡l]-2-metilpir¡m¡din-4(3H)-oná, 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]p¡r¡din-2-il}metil}-6-butil 3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpir¡m¡d¡n-4(3H)-ona, : íl 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)fenil]piridin-2-il}met¡l}-6-but¡i 3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpir¡midin-4(3H)-ona, i . 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-M)fenil]piridin-2-il}metil}-6-buti|l-3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, ? 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipiridin-2-M)-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, ! 5 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1 ,6- il dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxad ona, 3-{2-{6-{[4-butM-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-o n a , ! 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(4,6-dimetoxipirimidin-2-M)-2-metil-6-oxo- 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona, ;, I 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pTopil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, ij 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 - (5-etoxipirimid'in-2-il)-6-OXO-4^propil 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-M}fenM}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, j 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pien.til-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, \ 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-:jpentil 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol- 3-{2-{5-{[1 -(5-etoxipirim id in-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-q¡xo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, y 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 - (5-etoxipirim id i n-2-il)-4-eti l-6^oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadia;zo(-5(4H)-ona. 5 [10] El compuesto descrito en el anterior [1] o una isal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butili-2-isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, ¡ 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butilr3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil^2-ciclopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, l 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil^2-ciclobutil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, * 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil 2- 'í ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butiM2-ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, í 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclohexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-isopropM-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1, 6-dihidropiri midin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1, 2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopentil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil- 1,6-dihidropirimidin-5-il]metM}piridin-2-M}fenil}- 1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, S 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona, : 1 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4- entil-1 ,6-di idropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, ; 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4:-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, ; 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-o'xo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1, 2,4-o xadiazol-5(4H)- I ona, y t 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6 |oxO-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. j [11] El compuesto descrito en el anterior [1] o una |'sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ' 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil- í 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}p¡ridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, |¡ 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-;propil- 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, j 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil- 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadia'zol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metM}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, y > 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-íoxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona.
! Mientras tanto, el grupo alquilo como butilo en la nomenclatura de los compuestos mencionados anteriormente representa una cadena lineal (normal) a menos que se describa particularmente. jj [12] Una composición farmacéutica que contieine el compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [11] o l una sal del mismo, o un solvato del mismo, y un portador I farmacéuticamente aceptable. ! j " [13] La composición farmacéutica descrita en el anterior i .. - [12], en la cual el anillo A en la fórmula (I) es la fórmula (II) descrita antes y X es un átomo de nitrógeno. i [14] La composición farmacéutica descrita en el ¡anterior [12] o [13], en la cual el anillo B en la fórmula (I) es la fórmula (V) descrita antes. [15] La composición farmacéutica descrita en cualquiera de los anteriores [12] a [14], en la cual R2 en la fórmula (I) es un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. [16] La composición farmacéutica descrita en cualquiera de los anteriores [12] a [15], en la cual R1 en la fórmula (I) es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo de 5 a 6 átomos de carbono. [17] La composición farmacéutica descrita en cualquiera de I los anteriores [12] a [16], en la cual el anillo A en la fórmula (I) es la fórmula (II) escrita antes and el anillo B es la fórmula (V) escrita antes. Í [18] La composición farmacéutica descrita en cualquiera de los anteriores [12] a [17], en la cual X en la fórmula ( I )j. és . un átomo de nitrógeno y R3 y R4 son cada uno independientemente átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. j [19] La composición farmacéutica descrita en el ajntérior [18], en la cual R3 y R4 en la fórmula (I) son cadja uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo aldoxi de 1 a 6 átomos de carbono. !' ! l [20] La composición farmacéutica descrita en cualquiera de los anteriores [12] a [19], que tiene la actividad antagonista del receptor de angiotensina II y un efecto de activación de PPARy. [21] La composición farmacéutica descrita en cualquiera de los anteriores [12] a [20], la cual es un agente para prevenir y/o para tratar una enfermedad circulatoria. j [22] La composición farmacéutica descrita en el anterior il [21], en la cual la enfermedad circulatoria es hipertensión, enfermedad cardíaca, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periférico isquémico, enfermedad de riñon, o arteriesclerosis. j [23] La composición farmacéutica descrita en cualquiera de los anteriores [12] a [20], en la cual está un agente para pjrevenir y/o para tratar una enfermedad metabólica. í [24] La composición farmacéutica descrita en el anterior [23], en la cual la enfermedad metabólica es diabetes mellitus tipo 2, complicación diabética (retinopatía diabética, neuropatía r diabética, o nefropatía diabética), síndrome resistente: a la i! ¦ insulina, síndrome metabólico, o hiperinsulinemia . \ [25] Un método para prevenir y/o para trataj" una \ enfermedad circulatoria, el método incluye administrar una i cantidad efectiva del compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [11] o una sal del mismo, o un solvato del ¡mismo a un paciente que está en necesidad del tratamiento. Í [26] El método descrito en el anterior [25], en el cual la enfermedad circulatoria es hipertensión, enfermedad cardíaca, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periférico isquémico, enfermedad de riñón, o arteriosclerosis. [27] Un método para prevenir y/o para tratar una enfermedad metabólica, el método incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [11] o una sal del mismo, o un solvato del mismo a un paciente que está en necesidad del tratamiento. [28] El método descrito en el anterior [27], en el cual la enfermedad metabólica es diabetes mellitus tipo 2, complicación diabética (retinopatía diabética, neuropatía diabética, o nefropatía diabética), síndrome resistente a la insulina, síndrome metabólico, o hiperinsulinemia. [29] Un método para prevenir y/o para tratar una enfermedad circulatoria y una enfermedad metabólica, el método incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [11] o una sal del mismo, o un solvato del mismo a un paciente que está en necesidad del tratamiento. [30] El método descrito en el anterior [29], en el cual la enfermedad circulatoria es hipertensión, enfermedad cardíaca, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periférico isquémico, enfermedad de riñón, o arteriosclerosis y la enfermedad I i metabólica es diabetes mellitus tipo 2, complicación diabética (retinopatía diabética, neuropatía diabética, o neuropatía diabética), síndrome resistente a la insulina, síndrome metabólico, o hiperinsulinemia. } [31] Uso del compuesto descrito en cualquiera ¡¡de los anteriores [1] a [11] o una sal del mismo, o un solvato del mismo para producir una preparación para prevenir y/o para tratar una i enfermedad circulatoria.
¡I [32] El uso descrito en el anterior [31], en el cual la 4 enfermedad circulatoria es hipertensión, enfermedad cardíaca, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periférico isquémico, enfermedad de riñon, o arteriesclerosis. j [33] Uso del compuesto descrito en cualquiera Ijde los anteriores [1] a [11] o una sal del mismo, o un solvato del mismo para producir una preparación para prevenir y/o para tratar una enfermedad metabólica. ' ? [34] El uso descrito en el anterior [33], en el cual la I» enfermedad metabólica es diabetes mellitus tipo 2, complicación diabética (retinopatía diabética, neuropatía diabética, o nefropatía diabética), síndrome resistente a la insulina, síndrome metabólico, o hiperinsulinemia. { [35] El compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [11] o una sal del mismo, o un solvato del mismo usado para una composición farmacéutica para prevenir tratar una enfermedad circulatoria. [36] El compuesto descrito en el anterior [35] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual la enfermedad circulatoria es hipertensión, enfermedad cardíaca, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periférico isquémico, enfermedad de riñón, o arteriosclerosis. [37] El compuesto descrito en el anterior [35] o [36] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual el componente efectivo de una composición farmacéutica es un compuesto o una sal del mismo,, o un solvato del mismo que tiene una actividad antagonista del receptor de la angiotensina II y un efecto de activación de PPARy. [38] El compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [11] o una sal del mismo, o un solvato del mismo para ser usado para una composición farmacéutica para prevenir y/o para tratar una enfermedad metabólica. [39] El compuesto descrito en el anterior [38] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual la enfermedad metabólica es diabetes mellitus tipo 2, complicación diabética (retinopatía diabética, neuropatía diabética, o nefropatía diabética), síndrome resistente a la insulina, síndrome metabólico, o hiperinsulinemia. i [40] El compuesto descrito en el anterior [38] o [39] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual el componente efectivo de una composición farmacéutica es un compuesto o una sal del mismo, o un solvato del mismo que tiene una actividad antagonista del receptor de la angiotensina II y un efecto de activación de PPARy. [41] El compuesto descrito en cualquiera de los anteriores [1] a [11] o una sal del mismo, o un solvato del mismo para ser i! usado para una composición farmacéutica para prevenir y/o para i tratar una enfermedad circulatoria o una enfermedad metabólica. [42] El compuesto descrito en el anterior [41] o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual la enfermedad circulatoria es hipertensión, enfermedad cardíaca, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periférico isquémico, enfermedad de riñon, o arteriosclerosis y la enfermedad metabólica es diabetes mellitus j tipo 2, complicación diabética (retinopatía diabética, neuropatía i diabética, o nefropatía diabética), síndrome resistente a la ? insulina, síndrome metabólico, o hiperinsulinemia. , Efectos de la Invención j¡ El derivado de fenilpiridina representado por la fórnjula (I) de la invención o de una sal del mismo, o un solvato delímismo exhibe una actividad antagonista potente para un receptor de la i' angiotensina II, y se puede usar apropiadamente como un í componente efectivo de un agente para prevenir y/o para tratar una enfermedad relacionada con la angiotensina II, por ejemplo, una enfermedad circulatoria como hipertensión, enfermedad cardíaca, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periférico isquémico, enfermedad de riñon, y arteriosclerosis. ! Además, el derivado de fenilpiridina representado? por la fórmula (I) de la invención o de una sal del mismo, o un solvato del mismo exhibe un efecto de activación de PPARy y se puede usar apropiadamente como un componente efectivo de unfagente para prevenir y/o para tratar una enfermedad relacionada con i.
PPARy, por ejemplo una enfermedad metabólica ': como arteriosclerosis, diabetes mellitus tipo 2, complicación diabética f (retinopatía diabética, neuropatía diabética, o nefropatía í diabética), síndrome resistente a la insulina, síndrome X, i¡ ¦ síndrome metabólico, e hiperinsulinemia.
? Aún además, el derivado de fenilpiridina representado por la í fórmula (I) de la invención o una sal del mismo, o un solvato del j mismo tiene una actividad antagonista para un receptor de la ¡I ¦ 1 angiotensina II y un efecto de activación de PPARy y se puede usar apropiadamente como un componente efectivo de un 'agente ? para prevenir y/o para tratar una enfermedad relacionada ¡ con la angiotensina II y PPARy, por ejemplo, arteriosclerosis, nefropatía diabética, síndrome resistente a la insulina, síndrome X, y síndrome metabólico. ¡ i Descripción Detallada de la Invención , El "átomo de halógeno" como se usa en la presente incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, y similares.
El "grupo alquilo C1-6" y el "alquilo C -6" como se usa en la presente se entiende un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un grupo hidrocarburo lineal o ramificado saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, y un grupo n-hexilo. Además, el "grupo alquilo C3-6 ramificado" y el "alquilo C3- 6 ramificado" como se usa en la presente se entiende un grupo hidrocarburo ramificado que tiene 3 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un grupo hidrocarburo ramificado saturado que tiene 3 a 6 átomos de carbono, y ejemplos de los mismos incluyen un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 2-metilpentilo, y un grupo 2 -eti I butilo.
El "grupo cicloalquilo C3-8" y el "cicloalquilo C3-8" como se usa en la presente se entiende un grupo cicloalquilo saturado o insaturado y monocíclico, policíclico, o cíclico fusionado que tiene 3 a 8 átomos de carbono, y preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, y ejemplos del grupo cicloalquilo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, y un grupo ciclooctilo.
El "grupo haloalquilo C1-6" y el "haloalquilo Ci_6" como se usa en la presente se entiende un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono el está sustituido con uno o más al número máximamente sustituible de átomos de halógeno, y ejemplos del mismo incluyen un grupo ij fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un 5 grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetiJo, y un grupo 3,3,3-trifluoropropilo. i El "grupo alcoxi C1-6" como se usa en la presente se í entiende un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene!, 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentoxi, un grupo isopentoxi, una grupo j neopentoxi, un grupo hexiloxi, y un grupo isohexiloxi . il Como se usa en la presente, el "grupo sustituyenrte" del "grupo alcoxi C 1.6 el cual puede tener un grupo sustitiiiyente" puede ser el mismo o diferente entre sí, y el grupo alcoxi! puede ¡i estar sustituido con uno o más al número máximo sustitu'ible de i grupos sustituyentes. Los ejemplos del "grupo sustituyente" incluyen un grupo fenilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo oxazolilo (el grupo oxazolilo puede estar sustituido ton un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo de 1 a Ij 10 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno); un grupo piridilo (el grupo piridilo puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo monoalquilcarbamoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo dialquilcarbamoílo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amida, y un grupo sulfonamida. Los ejemplos preferidos del grupo del sustituyente incluyen un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo monoalquilcarbamoílo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo dialquilcarbamoílo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos aún más preferidos del grupo sustituyente incluyen un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Los modos preferidos de la invención incluyen los descritos más adelante.
En la fórmula (I), el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como R1 es preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono a menos que el grupo butilo, que es, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo de 5 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo etilo, un grupo n-propilo, y un grupo n-pentilo.
En la fórmula (I), el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como R2 es preferiblemente un grupo alquilo dé 1 a 4 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, y un grupo isopropilo. Un grupo isopropilo í es particularmente preferible. Los ejemplos preferidos del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como R2 incluyen un grupo alquilo de 3 a 6 átomos de carbono ramificado. Un grupo isopropilo es particularmente preferible. ; En la fórmula (I), los ejemplos preferidos delf grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono como R2 incluyen cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo c i cío pe n ti \o[ y un grupo ciclohexilo. Un grupo ciclopropilo es particularmente preferible. ji En la fórmula (I), los ejemplos preferidos del grupo alquilo ¡i de 1 a 6 átomos de carbono como R3 y R4 incluyen un; grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupojj metilo y un grupo etilo. íl En la fórmula (I), los ejemplos preferidos del ' grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono como R3 y R4 incluyen un grupo haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, y un ; grupo í 2,2,2-trifluoroetilo. Un grupo trifluorometilo es' más (I preferible. Í En la fórmula (I), los ejemplos preferidos del "grupoj alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" del grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede tener un grupo sustituyente como R3 y R4 incluyen un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, y un grupo n-butoxi. Un grupo etoxi es particularmente preferible. Los ejemplos preferidos del' "grupo (I sustituyente" incluyen un grupo fenilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, uh grupo metiltio), y un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilsulfonilo).
Los ejemplos más preferidos del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen un compuesto seleccionado } de un grupo que consiste de los siguientes compuestos: i¡ 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil -(5- i¡ etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, (I 5-{{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butili-2-etil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, < 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil÷3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fe ni l]pirid¡n-3-il}metil}-6-bu U\¿2-isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butiU3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona, í 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-M)fenil]piridin-3-il}metM}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-buti|-2-ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclohexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1 ,6-dihid ropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1, 2,4-o xadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-1-(5-metoxipirimid i n-2-¡l)-2-met¡ I-6-OXO-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-o n a , 3-{2-{5-{[4-butil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-:1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenM}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)- 3-{2-{5-{[4-butil-2-etil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo;-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2l4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-but¡l-1-(5-etoxipirimid¡n-2-il)-2-et¡l-6-oxo-li',6-dihidropirimid¡n-5-il]met¡l}p¡rid¡n-2-¡l}fenil}-1 ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-isopropil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, = 3-{2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6- xb-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazo|- 5(4H)-ona, : 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1-(5-metoxipirimidin-2-il¡)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-M}fenil}-1,2,4- I oxadiazol-5(4H)-ona, i 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 - (5-etoxipirimidin-2-¡l)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona, í li 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobut¡l-1 -(5-metox¡pirim¡d¡n-2-¡l)-6-oxo í 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, ? 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-¡(oxo-1 ,6-dihidropir¡midin-5-¡l]met¡l}p¡rid¡n-2-¡l}fen¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, ; 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopentil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil-1 - (5-etoxipir¡m¡d¡n-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{{4-butil-2-metil-1-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il} 6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-M}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{{4-butil-2-metil-1 -{5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin 2-¡l}-6-oxo-1 ,6-dihidropinmidin-5-il}metil}piridin-2-M}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-2-metil-3-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)fenil]p¡rid¡n-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]pirid¡n-2-il}meti!}-6-butil;r3-t3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fen¡l]pir¡d¡n-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipir¡midin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]p¡ridin-2-il}metil}-6-butib3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}met¡l}-6-but¡l-3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona, 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxip¡r¡din-2-¡l)-2-met¡l-6-oxo-1 ,6- dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxad ona, 3-{2-{6-{[4-butil-1-(5-metox¡pirimid i n-2-il)-2-meti I-6-OXO-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-o n a , | 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxoi 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)- J! o n a , ;' ¡i 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, * 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-p,ropil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol- 5(4H)-ona, ! ¡I 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-M)-6-oxo-4 propM 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol- i 5(4H)-ona, \ Í" 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-p ntil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, S 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etox¡p¡rimid¡n-2-il)-6-oxo-4^ípent¡l 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol- i : 5(4H)-ona, ? 5 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1 ,6 dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazo 1-5(4 H)- o na, y ;! 3-{2-{5-{[2-ciclopropM-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-di ¡dropirimid¡n-5-il]met¡l}piridin-2-il}fenil}- 1,2, 4-oxad¡ a!zo I- 5(4H)-ona. J } Los ejemplos más preferidos de los derivados ; de 5- (piridinilmet¡l)pirimidin-4(3H)-ona que están representados por la Í! fórmula (I) incluyen un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de los siguientes compuestos: 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil;-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona, j 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil!r2- li ciclopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-¡l)fenil]piridin-3-il}metil}-6-but¡lf2-ciclobutil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, ¡ 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil 2. ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, jt 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-M)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil!=2<-ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pir¡mid¡n-4(3H)-ona, |¡ 5-{{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil¿2-ciclohexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona, í 3-{2-{5-{[4-butil-2-isopropil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazo 5(4H)-ona, \ 3-{2-{5-{[4-butil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metM}piridin-2-M}fenil}-1 ,2,4-oxadi zol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1-(5-metoxipirimidin-2-ilj-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopentil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-M)-6-oxo-4-propil- i ! 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadia s'zol- 5(4H)-ona, ;, 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-p¾entil- 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol- } ' 5(4H)-ona, ' 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipinmidin-2 til- 1 ,6-di idropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 5(4H)-ona, ¡Í 3-{2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1 ,6- Í dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-M}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, y ¡I 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etox¡pir¡midin-2-il)-4-etil-6-oxo- 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. ; Aún los ejemplos más preferidos de los derivados de 5- i (pir¡dinilmetil)pirimidin-4(3H)-ona que están representados por la fórmula (I) incluyen un compuesto seleccionado de un gru'po que consiste de los siguientes compuestos: I 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, ? 3-{2-{5-{[2-cicloprop¡l-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4÷propil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, i 3-{2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pientil- 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-M}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1, 2,4-o xadiazol-5(4H)-ona, y 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6 oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona.
Si el compuesto de la invención tiene isómeros geométricos o isómeros ópticos, todos tales isómeros están dentro del alcance de la invención. El aislamiento de estos isómeros es realizado mediante un método ordinario.
Las sales del compuesto representado por la fórmula (i) no están particularmente limitadas, si son sales farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto se procesa como un compuesto ácido, una sal de metal alcalino o una sal de metal de alcalinotérreo como sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio, y sal de calcio, y similares; y una sal con una base orgánica como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, N-metilpirrólidina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, y similares puede ser mencionada. Cuando el compuesto es procesado como un compuesto básico, una sal de adición de ácido y similares incluyen una sal con un ácido mineral, por ejemplo, del ácido clorhídrico, sal del ácido bromhídrico, sal del ácido yodhídrico, sal del ácido sulfúrico, sal del ácido nítrico, sal del ácido fosfórico, y similares; o sal de adición dé ácido orgánico, por ejemplo, sal del ácido benzoico, sal del ácido metansulfónico, sal del ácido etansulfónico, sal del; ácido bencensulfónico, sal del ácido p-toluensulfónico, sal de ácido maleteo, sal del ácido fumárico, sal del ácido tartárico, sal del ;í ácido cítrico, y sal del ácido acético; o similares pueden ser mencionados.
Los ejemplos del solvato del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo incluyen un hidrato, pero no se limita a los mismos. >¡ Además, los compuestos los cuales se metabolizan! eh un i cuerpo vivo y se convierten en los compuestos representados por la fórmula anteriormente mencionada (I), así llamados profármacos, todos caen dentro del alcance de los compuestos de i! la invención. Los ejemplos de los grupos los cuales forrean los profármacos de los compuestos de la invención incluyen los grupos descritos en "Progress in Medicine", Vol. 5, pp.1' 2157- 2161, 1985, Life Science Medica, y los grupos descritos en I "Development of Drugs", Vol. 7, Molecular Designs, pp. 163-198, publicados en 1990, Hirokawa Shoten.
Los compuestos representados por la fórmula (I) o las sales de los mismos, o los solvatos de los mismos se pueden producir de acuerdo con varios métodos conocidos, y el método de producción no está específicamente limitado. Por ejemplo, los compuestos se pueden producir de acuerdo con el siguiente proceso de reacción. Además, cuando se realiza cada reacción descrita más adelante, los grupos funcionales con excepción de los sitios de reacción pueden ser protegidos de anteman¡b como sea necesario, y ser desprotegidos en una etapa apropiada. Además, la reacción en cada proceso se puede realizar mediante un método ordinariamente usado, y el aislamiento y la purificación se pueden realizar mediante un método seleccionado adecuadamente a partir de métodos convencionales como cristalización, recristalización, cromatografía, o similares, o una j| combinación de los mismos.
(Método de producción) 1. Métodos para la producción del compuesto en el cual el anillo B es la fórmula (IV) Entre los compuestos representados por la fórmula (Ij) de la invención, el compuesto representado por la fórmula (la) se i! puede producir de acuerdo con el siguiente método, pero no está limitado al mismo. Específicamente, como se describe: en la siguiente Trayectoria de reacción 1, si se hacen reaccionar||haluro de piridinilmetilo (VI) y ß-cetoéster (VII) entre sí y el compuesto obtenido (VIII) se hacen reaccionar con acetato de amonio seguido por la reacción con anhídrido ácido (IX) o se obtiene el cloruro ácido (X), el compuesto acilamino (XI). Si el compuesto acilamino (XI) se hace reaccionar con el compuesto amino (XII), se obtiene el derivado de pirimidinona (XIII). Si el derivado de pirimidinona (XIII) se hace reaccionar con un compuesto de azida, el compuesto representado por la fórmula (la) de la invención puede ser obtenido.
Trayectoria de reacción 1 Fórmula Química 6 (en la fórmula, el anillo A, R , R2, R3, R4, y X son cómo se define antes, Re representa grupo protector para el grupo carboxilo como el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y W representa un grupo de separación como el átomo de halógeno).
[Proceso 1] La reacción entre el haluro piridinilmetilo (VI) y el ß-cetoéster (VII) se puede realizar en un solvente en presencia de una base y haluro de litio (cloruro de litio, bromuro de litio, y similares). El solvente no está específicamente limitado,! y N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, y propionitrilo se pueden usar solos o en combinación de los mismos. La base está específicamente limitada, y los ejemplos de los mismos que pueden ser usados incluyen una base orgánica como rjiridina, ?,?-dimetilaminopiridina (DMAP, por sus siglas en inglés), colidina, lutidina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU, por sus siglas en inglés), 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno (DBN, por sus siglas en inglés), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABGO, por ,1 sus siglas en inglés), trietilamina, diisopropilamina , ¡I diisopropiletilamina, düsopropilpentilamina, y trimetilamina, un i1 hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio, un hidróxido de metal alcalino como hidróxido ¦i de litio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio, un carbonato de metal alcalino como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio, y un bicarbonato de metal alcalino como hidrógeno carbonato de sodio. La condición de reacción puede variar dependiendo de los materiales de reacción usados. Sin embargo, la reacción se realiza 9 (I generalmente de -20 a 120°C, y preferiblemente de 20°C a 100°C, durante 1 minuto a 2 días, y preferiblemente durante 5 minutos a 36 horas para obtener el compuesto (VIII). jj [Proceso 2-1] La reacción entre el compuesto (VIH) y acetato de amonio se puede realizar en un solvente en presencia de un ácido. El solvente no está específicamente limitado, y metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benceno, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, propionitrilo, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, y sulfóxido de dimetilo se pueden usar solos o en la combinación de los mismos. El ácido no está específicamente limitado, y los ejemplos de los mismos que pueden ser usados incluyen un ácido prótico como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, y ácido benzoico y ácido de Lewis como tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro, y cloruro estánnico. La condición de reacción puede variar dependiendo de los materiales de reacción usados. Sin embargo, la reacción se realiza generalmente de 0 a 180°C, y preferiblemente de 50°C a 150°C, durante 1 minuto a 24 horas, y preferiblemente durante 5 minutos a 18 horas.
[Proceso 2-2] La reacción entre el producto crudo obtenido después de la destilación del solvente y el anhídrido ácido (IX) se puede realizar en presencia de un ácido. El ácido no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo que pueden ser usados incluyen un ácido prótico como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, y ácido benzoico. La condición de reacción puede variar dependiendo de los materiales de reacción usados. Sin embargo, la reacción se realiza generalmente de 0 a 180°C, y preferiblemente de 50°C a 120°C, durante 1 minuto a 2 días, y preferiblemente durante 5 minutos a ? 24 horas para obtener el compuesto acilamino (XI). j, La reacción entre el producto crudo obtenido después de la destilación del solvente y el cloruro ácido (X) se puede realizar en un solvente en presencia o ausencia de una base. El solvente s no está específicamente limitado, y tetrahidrofurano, tolueno, |j dioxano, N.N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, ,¦ 1,2-dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, y propionitrilo se puede usar solos o en combinación de los mismos. La base no está específicamente limitada y los ejemplos de la misma que pueden ser usados incluyen una base orgánica como piridina, DMAP, colidina, lutidina, DBU| DBN, DABCO, trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, diisopropilpentilamina, y trimetilamina, un hidruro dej¡ metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de i potasio, un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de litio, t hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio, un carbonato dé metal alcalino como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio, y hidrógeno carbonato dei, sodio. La condición de reacción puede variar dependiendo de los materiales de reacción usados. Sin embargo, la reacción se realiza generalmente de -20 a 100°C, y preferiblemente de 15 a 80°C, durante 5 minutos a 48 horas, y preferiblemente de 5 horas a 36 horas para obtener el compuesto acilamino (XI). : [Proceso 3] La reacción entre el compuesto acilamino (XI) obtenido de acuerdo con el método anterior y el compuestoíamino (XII) se puede realizar en un solvente en presencia de trialquilaluminio. El solvente no está específicamente limitado, y 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benceno, tetrahidrófufáno, dioxano, acetonitrilo, propionitrilo, y hexano se pueden usar solos o en combinación de los mismos. Los ejemplos de trialquilaluminio que pueden ser usados incluyen trimetilaluminio, trietilaluminio, y tripropilaluminio. La condición de reacción puede variar dependiendo de los materiales de reacción úsados. Sin embargo, la reacción se realiza generalmente de 0 a 150°C, y preferiblemente de 50°C a 120°C, durante 1 minuto a 24 horas, y preferiblemente durante 5 minutos a 20 horas para obtener el derivado de pirimidinona (XIII). i [Proceso 4] La reacción entre el derivado de pirimidinona ? (XIII) y un compuesto de azida se puede realizar en un solvente.
Los ejemplos del compuesto de azida que pueden ser úsados incluyen azida de trimetilestaño, azida de tributilestaño, azida de trifenilestaño, azida de sodio, y azida de hidrógeno. Adernás, la I ¦ azida de trimetilsililo se puede usar en presencia de óxido de dibutilestaño. El solvente no está específicamente limitado, y metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benceno, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, propionitrilo, ?,?-dimetilformamida, t' N-metilpirrolidona, y sulfóxido de dimetilo se pueden usar solos o en combinación de los mismos. La condición de reacción ¡puede (XII) se puede realizar en un solvente en presencia de trialquilaluminio. El solvente no está específicamente limitado, y 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, I acetato de isopropilo, tolueno, benceno, tetrahidrófurano, dioxano, acetonitrilo, propionitrilo, y hexano se pueden usar solos o en combinación de los mismos. Los ejemplos de trialquilaluminio que pueden ser usados incluyen trimetilaljuminio, trietilaluminio, y tripropilaluminio. La condición de reacción !! puede variar dependiendo de los materiales de reacción üsados. Sin embargo, la reacción se realiza generalmente de 0 a 150°C, y preferiblemente de 50°C a 120°C, durante 1 minuto a 24 horas, y preferiblemente durante 5 minutos a 20 horas para obtener el derivado de pirimidinona (XIII).
[Proceso 4] La reacción entre el derivado de pirimidinona (XIII) y un compuesto de azida se puede realizar en un solvente. Los ejemplos del compuesto de azida que pueden ser usados incluyen azida de trimetilestaño, azida de tributilestaño, azida de trifenilestaño, azida de sodio, y azida de hidrógeno. Aderjnás, la azida de trimetilsililo se puede usar en presencia de óxido de í dibutilestaño. El solvente no está específicamente limitado, y metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benceno, dioxano, tetrahidrófurano, acetonitrilo, propionitrilo, N, N-dimetilformamida, j N-metilpirrolidona, y sulfóxido de dimetilo se pueden usar solos o en combinación de los mismos. La condición de reacción i puede variar dependiendo de los materiales de reacción usados. Sin embargo, la reacción se realiza generalmente de 0 a 180°C, y preferiblemente de 50 a 120°C, durante 1 minuto a 2 semanas, y preferiblemente durante 1 hora a 3 días para obtener el compuesto objetivo. 2. Método para la producción del compuesto (Ib) en el cual el anillo B es la fórmula (V) Entre los compuestos representados por la fórmula (I) de la invención, el compuesto representado por la fórmula (Ib) se puede producir de acuerdo con el siguiente método, pero no está limitado al mismo. Específicamente, como se describe en la siguiente trayectoria de reacción 2, si el derivado de pirimidinona (XIII) y la hidroxilamina se hacen reaccionar entre sí, se obtiene el producto de oxima de amida (XIV). Si el producto de oxima de amida (XIV) se hace reaccionar con un reactivo de carbohilo, el compuesto representado por la fórmula (Ib) de la invención puede ser producido.
Trayectoria de reacción 2 i Fórmula Química 7 <xm> ?a?> (Ib) (en la fórmula, el anillo A, R1, R2, R3, R4, y X son se define antes). 5 [Proceso 5] La reacción entre el derivado de pirimidinona (XIII) y la hidroxilamina se puede realizar en un solvente, El solvente no está específicamente limitado, y" N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrdlidona, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol, isopropanol, 1,4-dioxaho, y tetrahidrofurano se pueden usar solos o en combinación dé los mismos. Cuando una sal ácida como clorhidrato de hidroxilamina, i ácido hidroxilaminásulfúrico, ácido hidroxilaminaoxálico, y similares se usa como hidroxilamina, una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietilamina, metóxido de sodio, hidriuro de sodio, y similares se puede usar en una cantidad equivalente o ll una cantidad ligeramente excesiva para la reacción. La condición de reacción puede variar dependiendo de los materiales de reacción usados. Sin embargo, la reacción se ¡¡realiza generalmente de 0 a 180°C, y preferiblemente de 50 a ¾120°C, durante 1 minuto a 3 días, y preferiblemente durante 1 hora a 36 horas. Como un resultado, se obtiene el producto de oxima de i! amida (XIV). ¡ [Proceso 6] La conversión del producto de oxima de i¡ am¦id¦ a ? (XIV) al compuesto (Ib) se puede realizar en un solvente en presencia de una base al usar un reactivo de carbonizo. El solvente no está específicamente limitado, y 1 ,2-diclorpetáno, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isoprópilo, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, dioxano, acet nitrilo, f propionitrilo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dietiléter, o similares se pueden usar solos o en combinación de los mismos. La base no está específicamente i limitada, y los ejemplos de la misma que pueden ser usados incluyen piridina, DMAP, colidina, lutidina, DBU , DBN, DABCO, trietilamina , diisopropiletilamina, düsopropilpentilamina, il trimetilamina, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato ? de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, o similares. El reactivo de carbonilo no está específicamente limitado, y ? 1,1'-carbonildiimidazol, trifósgeno, clorocarbonato de ¡¡metilo, clorocarbonato de etilo, o similares pueden ser usados. La í condición de reacción puede variar dependiendo de los materiales de reacción usados. Sin embargo, la reacción se realiza generalmente de 0 a 120°C, preferiblemente de 15 a 80°C durante 5 minutos a 3 días, y preferiblemente durante 1 hora a 12 horas para obtener el compuesto (Ib). ¡¡ Si es necesario, los intermediarios y los compuestos objetivo que se obtienen de cada una de la reacción anterior se pueden aislar y purificar mediante un método de purificación que se use generalmente en un campo de la química de síntesis orgánica, por ejemplo, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, varios métodos cromatográficos, y similares. Además, los intermediarios se pueden usar para la siguiente reacción sin ninguna purificación específica.
Varios isómeros pueden ser aislados al aplicar un método general basado en una diferencia en propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, una mezcla racémica puede ser resuelta en un isómero ópticamente puro mediante resolución racémica común como la resolución óptica mediante la cual una sal de diastereómero es formada con un ácido ópticamente activo común como ácido tartárico o un método al usar cromatografía ópticamente activa. Además, una mezcla de diastereoisómeros se puede resolver mediante cristalización fraccionaria o varios métodos cromatográficos, por ejemplo. Además, un compuesto ópticamente activo puede también ser producido al usar un compuesto de inicio apropiado que es ópticamente activo.
El compuesto (I) obtenido se puede convertir en una sal de acuerdo con un método común. Además, el compuesto (I) o una sal del mismo se pueden convertir en un solvato con un hidrato o un solvato con etanol de acuerdo con un método común.
Los ejemplos de la forma de dosificación o el tipo de administración de la composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención o las sales de los mismos, o los solvatos de los mismos como un componente efectivo incluyen, por ejemplo, aquellos para la administración oral como tableta, cápsula, gránulo, polvo, jarabe, o similares y aquellos para la administración parenteral como inyección intravenosa, inyección intramuscular, supositorio, preparación transdérmica inhalante, gotas para los ojos, gota nasal, o similares. Para preparar una preparación farmacéutica en varias formas de dosificación, el componente efectivo se puede usar solo, o se puede Usar en combinación apropiada con otros portadores farmacéuticamente aceptables como excipientes, aglutinantes, agentes extensores, agentes desintegrantes, tensioactivos, lubricantes, agentes dispersantes, agentes amortiguantes, conservadores, correctores, perfumes, agentes de recubrimiento, diluyentes, y similares para dar una composición farmacéutica.
Aunque la cantidad de administración del agente farmacéutico de la invención puede variar dependiendo del peso, edad, sexo, síntomas, y similares de un paciente, en términos del compuesto representado por la fórmula (I), generalmente de 0.1 a 1000 mg, especialmente de 1 a 300 mg, se puede administrar oralmente o parenteralmente una vez o varias veces como porciones divididas por día para un adulto. ; EJEMPLOS En la presente a continuación, la invención será descrita en mayor detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, la invención no se limita a estos ejemplos. Las abreviaturas usadas en los ejemplos tienen los siguientes significados. s: single te d: doblete t: triplete q: cuarteto m: multiplete Br: amplio J: constante de combinación Hz: Hertzio CDCI3: cloroformo deuterado DMSO-d6: dimetilsolfóxido deuterado 1H-RMN: resonancia magnética nuclear de protón IR: espectro de absorción infrarroja Ejemplo 1 Preparación de 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 8 Proceso 1: Bajo una atmósfera de argón, se sometieron a reflujo tetrahidrofurano (900 mi), una solución de 2-[5-(bromometil)piridin-2-il]benzonitrilo (31.9 g, 117 mmoles), 3-oxoheptanoato de metilo (27.8 g, 176 mmoles), diisopropiletilamina (31.0 g, 240 mmoles), y cloruro de litio (8.2 g, 193 mmoles) bajo calentamiento durante 23 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. i Se combinó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. Se sometieron los residuos obtenidos a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1) para dar 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxoheptanoato de metilo (20.9 g, 51%) como un aceite de color marrón. ·¦ (f 1H-RMN (CDCIa, 400 MHz) d: ¦ 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 - 1.32 (2H, m), 2.34 - 2.39 (1H, m), 2.55 - 2.67 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.84 (1H, t, J = 7 Hz), 7.50 (1 7.63 - 7.74 (3H, m), 7.76 - 7.87 (2H, m), 8.61 (1H, s).
Proceso 2: Se sometieron a reflujo una solución de tolueno i ¦ (50 ml)-ácido acético (7 mi) de 2-{[6-(2-cianofenil)pi idin-3-il]metil}-3-oxoheptanoato de metilo (3.50 g, 10.0 mmoles) y acetato de amonio (23.2 g, 300 mmoles) bajo calentamiento durante 1 hora. A los residuos obtenidos después de la destilación del solvente, anhídrido acético (51.2 g) y acético ácido (5.7 g) se agregaron a temperatura ambiente segui'dó por I i agitación durante 30 minutos a 0°C y después agitación durante ¦i 1.5 horas a 70°C. Se agregó la mezcla de reacción agua con bicarbonato de sodio, y después se extrajo con cloroformo. Se i combinó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó! sobre i' sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. Se sometieron los residuos obtenidos a cromatografía en columna de gel de íl sílice (hexano/acetona = 5:1) para dar (Z)-3-acetamida-2-:{[6-(2- í ' ' cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo (0.975 25%) como un aceite de color amarillo pálido. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: } 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 - 1.45 (2H, m), 1.46 - 1.57 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.50 (1H, t, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 - 7.72 (2H, m), S 7.75 - 7.83 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.9 (1H, s). 1 Proceso 3: Bajo una atmósfera de argón, se ¡agregó trimetilaluminio (2 mol/1 de solución de hexano, 1.45 rnl, 2.90 j mmoles) a la solución de 1 ,2-dicloroetano (30 mi) de 2-aiíri¡no-5-metoxipirimidina (220 mg, 1.74 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 80 minutos. Se agregó it solución de 1 ,2-dicloroetano (20 mi) de (Z)-3-acetamida-2jr{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo (227 mg, 0.58 i mmoles) gota a gota a la misma a temperatura ambiente y se sometió a reflujo bajo calentamiento durante 17 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución acuosa de clorüro de amonio y cloroformo y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se separó la capa orgánica del filtrado y se extrajo la capa acuosa con cloroformo. Se combinó la capa orgánica, se I " lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, ii : y se concentró in vacuo. Se sometieron los residuos obtenidos a i : cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de ?' etilo = 2:1) para dar 2-{5-{[4-butil-1 (5-metox¡p¡rimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonjtrilo (207 mg, 77%) como un aceite de color amarillo. 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 - 1.48 (2H, m), 1.58 - 1.70 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.63 - 2.72 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.01 (2H, s), 7.47 (1H, m), 7.60 - 7.71 (2H, m), 7.72 - 7.83 (3H, m), 8.54: (2H, s), 8.70 (1 H, d, J = 1 Hz).
Proceso 4: Se agregaron azida de trimetilsililo (8.68 g, 75.3 mmoles) y óxido de dibutilestaño (55 mg, 0.221 mmoles) a la solución de tolueno (20 mi) de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (200 mg, 0.43 mmoles) y se agitó durante 24 horas a 95°C bajo una atmósfera de argón. Se separó el residuo obtenido al eliminar el solvente de reacción mediante destilación y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) para dar 5-{{6-[2-( 1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (174 mg, 80%) como un aceite de color amarillo. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 - 1.48 (2H, m), 1.55 - 1.73 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.58 - 2.72 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.20 - 7.35 (1H, m), 7.38 - 7.58 (3H, m), 7.62 - 7.82 (1H, rrí), 8.00 - 8.22 (1H, m), 8.54 (2H, s), 8.50 - 8.63 (1H, m). ; Ejemplo 2 Preparación de 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- metilpirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 9 Proceso 1: Al usar 2-amino-5-etoxipirimidina en vez de 2-amino-5-metoxipiridina en el Proceso 3 del Ejemplo 1, la reacción y el tratamiento se realizaron de la misma manera cómo el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-1 -(5- I · etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 46%). 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: } 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.38 - 1.46 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1 60 - 1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 - 2.69 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, m), 7.64 - 7.81(5H, m), í : 8.51 (2H, s), 8.70 (1H, d, J = 1 Hz).
I ' Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzoriitrilo I . en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-meti 6-oxo- 1 ,6-di idropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en- el Proceso 4 del Ejemplo 1, la reacción y el tratamiento se ? realizaron de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{6-[2- (1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- 3-(5-etoxip¡rim¡din-2-il)-2-met¡lpirim¡din-4(3H)-ona (rendimiento: 46%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido.
H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.38 - 1.44 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61 - 1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66 - 2.70 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.37 (1H, m), 7.48 - 7.58 (3H, m), 7.78 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.62 (1H, m).
Ejemplo 3 Preparación de 5-{{6-[2- ( 1 H-tetrazol-5-il)fenil]p¡ridin-3-il}metil}-6-but¡l-2-etil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 10 Proceso 1: Solución de tolueno (36 ml)-ácido acético (4 mi) de 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxoheptanoato de metilo (1.03 g, 2.94 inmoles) obtenida a partir del Proceso 1 del Ejemplo 1 y acetato de amonio (6.80 g, 88.2 mmoles) se sometieron a reflujo bajo calentamiento durante 1 hora. Se agregó agua al residuo obtenido al eliminar el solvente mediante destilación y se extrajeron 2 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio y con cloroformo. Se agregaron cloruro de propionilo (544 mg, 5.88 mmoles) y trietilamina (595 mg, 5.88 mmoles) a la solución de il (I 1 ,2-dicloroetano (10 mi) del residuo obtenido al eliminar el solvente mediante destilación y se agitó durante 16 horas a 50°C. i! Se agregó a la mezcla de reacción agua y se extrajo con cloroformo. Se combinó la capa orgánica, se lavó con salmuera, ji se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró irí> vacuo.
Se sometieron los residuos obtenidos a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetona = 5:1) para dar (Z)-2'-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-propionamida-2-heptenoato de I' metilo (464 mg, 39%) como un aceite de color marrón. ; 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: : ¡i 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 8 Hz), 1.34 - 1¾51(4H, m), 2.43 (2H, q, J = 8 Hz), 2.89 - 2.99 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8,12 Hz), í 7.64 - 7.73 (2H, m), 7.77 - 7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.88 (1H, S). 5 Proceso 2: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-iljmetil}- i . 3-propionamida-2-heptenoato de metilo en vez de 1 (Z)-3- j acetamida-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoató en de metilo el Proceso 3 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-2-etil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo<-1 ,6- ? dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 70%) como un sólido de color amarillo pálido. ' I " H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: i 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35 ;- 1.46 r - 7.70 (2H, m), 7.73 - 7.82 (3H, m), 8.53 (2H, s), 8.69 (1H, s).
Proceso 3: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-etil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-0X0-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-M}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 - (5-metoxi p i rim ¡di n-2-il)-2-met¡ 1-6-0X0-1 ,6-dihidrop¡if;¡midin-5-¡l]metil}pir¡din-2-il}benzonitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{6-[2- (1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-etil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-óna (rendimiento: 60%) como un aceite viscoso incoloro. 1 H-RMN (CDCI3, 400 M Hz) d: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34 - 1.47 (2H, 1 m), 1.60 - 1.75 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J 8 Hz), t 3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.29 - 7.38 (1H, m), 7.43 - 7.59 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.54 (2H, s), 8.61 (1H, br s).
Ejemplo 4 Preparación de 5-{{6-[2-(1 H-tetr'azol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2- ¾ etilpirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 11 Proceso 1: Al usar 2-amino-5-etoxipirim¡d¡na en vez de 2-amino-5-metoxipirimidina en el Proceso 2 del Ejemplo 3, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 3 para dar 2-{5-{[4-but¡l-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 80%) como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37 - 1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62 - 1.72 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.66 - 2.72 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64 - 7.69 (2H, m), 7.74 - 7.83 (3H, m), 8.51 (2H, s), 8.70 (1H, d, J = 2 Hz).
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimid¡n-2-il)-2-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 - (5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5r{{6-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etilpirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 75%) como un aceite viscoso incoloro. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 - 1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61 - 1.74 (2H, m), 2.33 (2H, q, J ! ¦ = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47 - 7.60 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.20 - 8.28 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.64 (1H, s). : Ejemplo 5 Preparación de 5-{{6-[2-( 1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-isopropil-3-(5-metoxipirimid¡n-2-il)pirimidin-4(3H)-ona | Fórmula Química 12 Proceso 1: Al usar cloruro de isobutirilo en véz de clo llruro de propionilo en el Proceso 1 del Ejemplo 3, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 1 del Ejemplo 3 para dar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]rrietil}-3-isobutilamida-2-heptenoato de metilo (rendimiento: 49%) cómo un aceite de color marrón. ; 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25(6H, d, J = 7 Hz), 1.33 - i 55(4H, m), 2.49 - 2.63 (1H, m), 2.90 - 2.99 (2H, m), 3.71 (3H, s'), 3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64 ir - 7.73 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.83 (1H, dd, Jj, = 8, 1 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1 Hz), 11.90 (1H, s). \ Proceso 2: Al usar de metilo (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)pi!ridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-heptenoato en vez de (Z)-3-acetamida- ¡i 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo en el Proceso 3 del Ejemplo 1, se realizaron la reacciór y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-2-isopropil-1 - (5-metoxipirimidin-2-il);-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 55%) como un aceite de color amarillo. 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: \ 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20(6H, d, J = 7 Hz), 1.33 - 1.49 (2H, m), 1.62 - 1.75 (2H, m), 2.21 - 2.35 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.61 -7.70 (2H, m), 7.74 - 7.83 (3H, m), 8.53 (2H, s), 8.69 (1H, , J = 1 Hz). j Proceso 3: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-isopropil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il) -6-0X0-1, 6-dihidro pirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidinr2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzohitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{6-[2- (1 H-tetrazol-5-il)fen¡l]piridin-3-il}metil}-i:6-butil-2-isopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 69%) como un aceite viscoso incoloro. j ¡1 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: \ 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20(6H, d, J = 7 Hz), 1.33 - 1 (2H, m), 1.60 - 1.75 (2H, m), 2.22 - 2.35 (1H,.m), 2.70 (2H, t, J s= 8 Hz), :j 3.95 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 - 7.57 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 7 Hz), 8.18 (1H, br s), 8.53 (2H, s), 8.61 (1H, ), Ejemplo 6 Preparación de 5-{{6-[2- (1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona ! Fórmula Química 13 Proceso 1: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-heptenoato de metilo obtenido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 5 en vez de (Z)-3-acetamida-2 {[6-(2- •l cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo en el Proceso 3 del Ejemplo 1 y también al usar 2-amino-5-etoxipirimidina en vez de 2-amino-5-metoxipirimidina, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-"6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 79%) como un sólido de color amarillo pálido. ¡| H-RMN (CDCI3, 400 M Hz) d: |¡ 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19(6H, d, J = 7 Hz), 1.35 - 1.4?5 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63 - 1.74 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, Hz), 7.46 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.62 - 7.70 (2H, m), 7.75 (3H, ? m), 8.50 (2H, s), 8.67 - 8.71 (1H, m). } Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin^2-il)-2-¡sopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- j il}benzonitr¡lo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin 2-M)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{6-[2- (1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-buítil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropilpirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 99%) í como un aceite viscoso de color marrón pálido. j 1 H-RM N (CDCI3l 400 M Hz) d: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20(6H, d, J = 7 Hz), 1.35 - 1.46 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63 - 1.75 (2H, m), 2.22 - 2.35 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.96 (2H, s), 4.22 (2H, q, J 7 Hz), 7.37 - 7.45 (1H, m), 7.48 - 7.63 (3H, m), 7.81 (1H, dd, = 8, 2 Hz), 8.25 - 8.33 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.67 (1H, s).
Ejemplo 7 Preparación de 5-{{6-[2- ( 1 H-te zol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclopropil-3-(5-metoxipi idin- 2-il)pirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 14 Proceso 1: Al usar cloruro de ciclopropancarbonilo en vez de cloruro de propionilo en el Proceso 1 del Ejemplo 3, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 1 del Ejemplo 3 para dar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclopropancarboxamida)-2-heptenoato de metilo (rendimiento: 69%) como un aceite de color amarillo.
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.78 - 0.98(5H, m), 1.02 - 1.12 (2H, m), 1.31 - 1.65(5H, m), 2.88 - 3.02 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.50 (1H, t, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 - 7.74 (2H, m), 7.76 - 7.87 (2H, m), 8.61 (1 H, s), 12.2 (1 H, s).
Proceso 2: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-i ]metil}-3-(ciclopropancarboxamida)-2-heptenoato de metilo en vez de (Z)-3-acetam¡da-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenOiato de metilo en el Proceso 3 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonit rilo (rendimiento: 63%) como un aceite de color amarillo. 1 H-RM ? (CDCI3, 400 ???) d: 0.82 - 0.87 (2?, m), 0.92 (3?, t, J = 7 ??), 1.07 - ?, m), 1.21 - 1.27 (2?, m), 1.32 - 1.41 (2?, m), 1.53 - 1.64 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.44 - 7. 9 (1H, m), 7.66 (2H, t, J = 8 Hz), 7.74 - 7.82 (3H, m), 8.56 (2H, S), 8.68 (1 H, d, J = 2 Hz). ! Proceso 3: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-l2-¡l)-2-metil-6-oxo-1,6-dih¡dropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzori¡trilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-jbutil-2-c¡clopropil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 100%) como un aceite viscoso de color amarillo pálido. ¡ 1H-RMN (CDCI3, 400 M Hz) d: i 0.82 - 0.89 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.06 - 1.15 (1H, m), 1.21 - 1.27 (2H, m), 1.31 - 1.43 (2H, m), 1.56 - 1.67 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47 - 7.62 (3H, m), 7.75 - 7.82 (1H, m), 8.23 - 8.32 (1H, m), 8.56 (2H, s), 8.65 (1H, s). !¦ Ejemplo 8 Preparación de 5-{{6-[2- (1 H-tetrazpl-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobutil-3-(5-metoxipirim|idin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 15 , Proceso 1: Al usar cloruro de ciclobutancarbonilo enlv z de cloruro de propionilo en el Proceso 1 del Ejemplo 3, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 1 del Ejemplo 3 para dar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclobutancarboxamida)-2-heptenoato de metilo (rendimiento: 72%) como un aceite de color marrón. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 - 1.54(4H, m), 2.19 - 2;.44(6H, m), 2.95 (2H, t, J = 8 Hz), 3.12 - 3.25 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64 - 7.73 (2H, m), 7.76 - 7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.78 (1H¡¡ s).
Proceso 2: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-ií]met¡l}-3-(ciclobutancarboxamida)-2-heptenoato de metilo en vez jde (Z)-3-acetamida-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-hepteno!¡at0 de metilo en el Proceso 3 del Ejemplo 1, se realizaron la reá'cción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-metoxipirimidin^2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo '¦¦ (rendimiento: 65%) como un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: j( •0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34 - 1.51 (2H, m), 1.65 - 1Í.83(6H, IÍ m), 2.36 - 2.51 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz), 3.07 - 3.17 (1H, ¡I m), 3.96 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.46 (1H, td, J = 8, 1 Hz):, 7.61 - Í 7.70 (2H, m), 7.73 - 7.82 (3H, m), 8.52 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1 Proceso 3: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il) -6-0X0-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-¡l}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil -6-0X0-1, 6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin -2 -il}benzoriitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{6-[2- (1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil- i 2-ciclobutil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona i, (rendimiento: 74%) como un aceite viscoso incoloro. I 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34 -m), 2.37 - 2.51 (2H, m), 2.72 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.31 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 8.16 (1H, br s), 8.52 (2H, s), 8.59 (1H, s). j Ejemplo 9 Preparación de 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclobut¡l-3-(5-etoxipirimid|in-2-il)pirimidin-4(3H)-ona 1 Fórmula Química 16 Proceso 1: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}- 3-(ciclobutancarboxamida)-2-heptenoato de metilo obte ido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 8 en vez de (Z)-3-acetai|ri¡da-2- {[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo; en el í Proceso 3 del Ejemplo 1 y también al usar 2-amino-5- s etoxipirimidina en vez de 2-amino-5-metoxipirimidiná, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidrop¡rimidin-5-il]metil}pi'ridin- i 2-il}benzonitrilo (rendimiento: 89%) como un sólido de. color amarillo pálido. jj 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: j 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t¡ J = 7 Hz), 1.61 - 1.84 (6H, m), 2.36 - 2.51 (2H, m), 2.67 - 2.75 (2H, m), 3.03 - 3.16 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.4'8 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.62 - 7.70 (2H, m), 7.72 - 7.83 (3H, mj,, 8.49 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz).
Proceso 2: Al usar etox¡pirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridi -2- MJbenzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirim¡din-2-M)-2-met i 1-6-0X0-1 ,6-dihidropirim¡din-5-¡l]met¡l}piridin-2-¡l}benzon¡tr¡lo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{6-[2-(1 H -tet razol-5- i I )f e n i I] p i r id i ?-3-i I} m eti l}-67b u t i I-2-ciclobutil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimid¡n-4(3H)-ona (rendimiento: 99%) como un aceite viscoso de color marrón pálido. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 - 1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63 - 1.85 (6H, m), 2.37 - 2.50 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 8 Hz), 3.07 - 3.18 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 - 7.62 (3H, m), 7.76 - 7.82 (1H, )>, 8.24 -8.31 (1H, m), 8.49 (2H, s), 8.66 (1H, s).
Ejemplo 10 Preparación de 5-{{6-[2-( 1 H-tetfazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 17 Proceso 1: Al usar cloruro de ciclopentancarbonilo en vez de cloruro de propionilo en el Proceso 1 del Ejemplo 3, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el proceso 1 del Ejemplo 3 para dar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}- 3-(ciclopentancarboxamida)-2-heptenoato de metilo (rendimiento: ¡i 44%) como un aceite de color marrón. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: ! 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 - 2.03(121-1, m), 2.70 - 2. m), 2.89 - 2.99 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (1 = 8, 1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64 - 7.73 (2H, m) 7.86 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.89 (1H, s). ( Proceso 2: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-ilJmetil}- ¡ 3-(ciclopentancarboxamida)-2-heptenoato de metilo en vez de (Z)-3-acetamida-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo en el Proceso 3 del Ejemplo 1 y también al usar 2-apiino-5- ;l etoxipirimidina en vez de 2-amino-5-metoxipirimidina , se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopentil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimid¡n-5-¡l]metil}pi|ridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 57%) como un sólido de color amarillo pálido. !| H-RM N (CDCIs, 400 MHz) d: \ 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34 - 1.54(7H, m), 1.60 - 1.Í80(6H, m), 1.90 - 2.03 (2H, m), 2.42 - 2.48 (1H, m), 2.64 - 2.70 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, td, J = 8, H Hz), i - 7.63 - 7.69 (2H, m), 7.77 (2H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.51 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 2 Hz). ? Proceso 3: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopent¡l- -(5- i etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-M]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin÷2-il)-2-metM-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitnlo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 plo 1 para dar 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-i l)feni l]pi rid in-3-i l}metil}-6-butil-2- í ciclopentil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona ;| (rendimiento: 40%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. ¦ 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: i 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 - 1 í¡78¦(8H, m), 1.81 - 1.93(5H, m), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9 Hz), 7.47 - 7.62 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 8.22 - 8.29 (1H, m), 8.52 (2H, s), 8.65 (lljH, s).
Ejemplo 11 Preparación de 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-ciclohexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona jj Fórmula Química 18 Proceso 1: Al usar cloruro de ciclohexancarbonilo en vez de cloruro de propionilo en el Proceso 1 del Ejemplo 3, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 1 del Ejemplo 3 para dar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclohexanocarboxiamida)-2-heptenoato de metilo (rendimiento: 52%) como un aceite de color marrón.
H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.16 - 2.03(14H, m), 2.45 - 2.59 (1H, m), 2.89 - 2.98 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.49 (2H, td, J = 8, 1 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.63 - 7.74 (2H, m), 7.76 -7.86 (2H, m), 8.61 (1H, s), 11.84 (1H, br s).
Proceso 2: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclohexanocarboxiamida)-2-heptenoato de metilo en vez de (Z)-3-acetamida-2-{[6-(2-cianofenil)p¡r¡din-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo en el Proceso 3 del Ejemplo 1 y también al usar 2-amino 5-etoxipirimidina en vez de 2-amino 5-metoxipirimidina, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 80%) como un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.16 - 1.91(17H, m), 2.65 - 2.71 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, td, J = 8, 1 Hz),; 7.63 -7.68 (2H, m), 7.75 - 7.82 (3H, m), 8.51 (2H, s), 8.69 (1H, d, J = 1 Hz).
Proceso 3: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclohe¿il-1 -(5-etoxipirimidin-2- i I) -6 -1, 6-dihidro pirimidin-5-il]metil}piridln^2-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-but¡l-1 -(5-metoxipirimidin÷2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-M}met¡l}-6-butil-2-ciclohexil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona j (rendimiento: 58%) como un aceite viscoso incoloro. 5 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: \ 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.61 - 1;82(8H, m), 1.90 - 2.05(5H, m), 2.46 (2H, t, J = 8 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7 ¡ Hz), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.39 (1H, d, J =¡8 Hz), 1 7.48 - 7.62 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.22 - 8.31 (1H, m), 8.51 (2H, s), 8.65 (1 H, s). j Ejemplo 12 Preparación de 5-{{6-[2-( 1 H-tetrazpl-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2- l (metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona í Fórmula Química 19 Proceso 1: Al usar 2-amino-5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidina en vez de 2-amino-5-metoxipir¡dina en el Proceso 3 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{{4-butil-2-metil-1 -{5-[2-(metilt¡o)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 64%) como un aceite de color amarillo.
H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33 - 1.48 (2H, m), 1.57 - 1.73 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8 Hz), 7.62 - 7.70 (2H, m), 7.73 - 7.83 (3H, m), 8.55 (2H, s), 8.70 (1H, S).
Proceso 2: Al usar 2-{5-{{4-butil-2-metil-1-{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6- oxo-1, 6-dihidro pirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- í il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2- (metilt¡o)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 80%) como un aceite de color amarillo. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: i 0.82 - 1.00 (3H, m), 1.33 - 1.47 (2H, m), 1.55 - 1.73 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.55 - 2.76 (2H, m), 2.95 (2H, Hz), 3.82 - 4.03 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 7 Hz), 7.07 - 7 m), 7.35 - 7.57 (3H, m), 7.59 - 7.80 (1H, m), 7.85 - 8.15 (Í1H, m), 8.47 - 8.62 (1H, m), 8.55 (2H, s).
Ejemplo 13 Preparación de 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5- ¡I il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2- j (metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-M}pirimidin-4(3H)-ona i Se agregaron la solución de metanol (0.4 mi) del peróxido de hidrógeno (solución al 30%, 24 mg, 0.211 mmoles;) y la solución de metanol (0.4 mi) del cloruro de tantalio (1?.5 mg, 0.0042 mmoles) a la solución de metanol (1.0) de 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2- !! (metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}pirimidin-4(3H)-ona (24 mg, 0.042 mmoles) la cual se ha obtenido en el Ejemplo 12. Después agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, se eliminó el solvente mediante destilación. Se sometieron los residuos obtenidos a cromatografía en columna de gel de : sílice (cloroformo:metanol:trietílamina = 4:1:0.4) para dar 5-{{6-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}metil}-6-butil-2-metil-3-{5-[2- ¦ (metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-M}pirimidin-4(3H)-ona (24 93%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: ; 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34 - 1.47 (2H, m), 1.54 - 1.71 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 8 Hz), 3.09 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 5 Hz), 3.93 (2H, s), 4.64 (2H, t, J = 5 Hz), 7.10 - 7.24 (ílH, m), 7.31 - 7.55 (3H, m), 7.65 - 7.77 (1H, m), 7.92 - 8.04 (1H, rrj), 8.45 - 8.53 (1 H, m), 8.59 (2H, s). ' Ejemplo 14 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona j, Fórmula Química 21] Proceso 1: Al usar 2-amino-piridina en vez de 2-afniho-5-metoxipirímidina en el Proceso 3 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butM-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2-il)- 1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo ( re nd iento: 61%).
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: ? 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.43 (2H, sexteto, J = 8 Hz)j, 1.61 - 1.69 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66 - 2.70 (2H, m), 3.97 (2H, s), 7.36 - 7.50 (3H, m), 7.65 - 7.69 (2H, m), 7.76 - 7.81 (3H, m), 7.93 (1H, 1 m), 8.67 - 8.70 (2H, m). i! s Proceso 2: Se agregó carbonato de hidrógeno de sodio (2.02 mg, 24.0 mmoles) a la solución de sulfóxido de dimetilo ((20 mi) del clorhidrato de hidroxilamina (1.42 g, 20.4 mmoles) y se agitó durante 1 hora a 40°C. Se agregó la solución de sulfóxido de dimetilo (3 mi) de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2ril)-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (430 mg¿ 0.987 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 19 s a 90°C. Se agregó a la mezcla de reacción agua y se ext con acetato de etilo. Se combinó la capa orgánica, se lavó c gua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. Se sometieron los residuos obtenidos a cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 - (piridin-2-il)-1 ,6-dihidropirimidin- 5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida (430 mg, ',¡ 93%) como un sólido de color blanco. ? Proceso 3: Se agregaron 1 , 1 '-carbonildiimidazol (490 mg, 3.02 mmoles) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (460 mg, 3.02 mmoles) a la solución de dimetilformamida (25 mi) de 2 {5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5- f i il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida (430 mg, ! 0.918 mmoles) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se completó, se agregó a la mezcla de í reacción agua y se extrajo con acetato de etilo. Se combinó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre 3 sulfato de sodio anhidro, y se concentró ¡n vacuo. Se purificaron los residuos obtenidos mediante cromatografía en columna ! de gel ! de sílice (acetato de etilo) para dar 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo- ! 1 - (piridin-2-il)-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}- 1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (160 mg, 35%, dos etapas de rendimiento) como un aceite de color amarillo tenue. i 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.42 (2H, sexteto, J = 1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.64 - 2.68 (2H, m), 3.93 - 7.56(6H, m), 7.74 - 7.77 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.45 (1 H, s), 8.67 (1 H, d, J = 4 Hz). !i Ejemplo 15 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-1 -(4-metilpirid¡n-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona j Fórmula Química 22 f Proceso 1: Al usar 2-amino-4-metilpiridina en vez: de 2- amino-5-metoxipirimidina en el Proceso 3 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4-butil-2-metil-1 -(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-iljbenzonitrilo (rendimiento: 61%). 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.42 (2H, sexteto, J = 8 Hz); 1.60 -1.69 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.45 (3H. s), 2.66 - 2.70 (2H, m), 3.96 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.24 - 7.27 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.65 -7.69 (2H, m), 7.76 - 7.82 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 5 Hz), 8.70 (1H, s).
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-metil-1 -(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-d¡hidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 - ( p i ri d i n - 2 - i I ) - 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-butil-2-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida. ! Proceso 3: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-metil-1 -(4-metilpiridin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-¡l}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-met¡l-6-oxo-1 -(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como !l ll el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil-2-metil-1 -(4-met¡lpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dih¡dropir¡midin-5-¡l]metil}pir¡;din-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 45%, dos? etapas de rendimiento) como un aceite de color amarillo tenue. ¡i f 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: ¾ 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.42 (2H, sexteto, J = 8 Hz)j 1.61 -1.69 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.65 - 2.69 (2H, m), 3.94 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.24 - 7.28 (2H, m), 7.37 - 7.60 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7 Hz), 8.50 - 8.51 (2H, m). \ í Ejemplo 16 Preparación de 3-{2-{5-{[4-.butil-1-(5-metoxipirimid¡n-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona ' Fórmula Química 23 Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-;2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtenido a partir del Proceso 3 del Ejemplo 1 en vez de 2t{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5- <¦ il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo¡14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida.
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-meti I-6-OXO-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 48%, dos etapas de rendimiento) como un elemento amorfo incoloro. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.43 (2H, quint, J = 8 Hz), 1.61 - 1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.65 - 2.69 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.01 (3H, 8.54 Ejemplo 17 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- : i l]metil}p¡rid i ?-2-i l>fen i I}- 1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 24 Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin;-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzo itrilo obtenido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 2 en vez de 2-{5-{[4-bu til-2-meti I-6-OXO-1 - (piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5- » il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-but¡l-1 -(5-etoxipirim id i n-2-il)-2-meti 1-6-0X0-1 ,6-dihidropirimidin-5- ¡( il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida. * í Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-buti 1-1 -(5-etoxipirimidin|2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimid¡n-5-il]metil}piridin-2-il}-N'- ¡ hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6jj-oxo-1- (piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'- !; hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-but"¡l-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5- <¡ j il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 5 18%, dos etapas de rendimiento) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.38 - 1.48 (2H, m), 1.51 (3H, J = 7 Hz), 1.62 - 1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66 - 2.70 (2H, rñ), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.38 - 7.61(4H, m), 7.79 (1H, d, J = 7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7 Hz), 8.51 (2H, s), 8.54 (1H, s). ¡ i: Ejemplo 18 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-2-etil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il) -6-0X0-1, 6-dihidro pirimidin-5-il]metil}piridin-2- t il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona ; Fórmula Química 25 Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-etil-1 -(5-metoxipir¡|imidin- íl ! 2-il)-6-oxo-1,6-dihidrop¡rimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 3 en vez de 2 {5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5- ¡ il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo!14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-butil-2-etjl-1-(5-metoxipir¡midin-2-il)-6-oxo-1 , 6-dihidro pirimidin-5-il]metil}p ir id in-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida.
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-etil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6 -oxo-1, 6-dihidro pirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2-il)-1, 6-dihidro pir¡midin-5-¡l]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil-2-etil-1 -(5-metoxipi rimidin-2-il) -6-0X0-1, 6-dihidro piri midin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 53%, dos etapas de rendimiento) como un elemento amorfo de color blanco.
H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 - 1.50 (2H, m), 1.61 - 1.75 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.79 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.59 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.52 - 8.55 (3H, m).
Ejemplo 19 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-M]metil}piridin-2-il}fen¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 26 } Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-etil -6-0X0-1, 6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- i l}benzon riló obtenido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 4 en vez de 2-{5r{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2 - { 5 - { [4 - b u t i I -÷ 1 - ( 5 -etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- í; il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida. i Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidinl2-il)-2-et ¡1-6-0X0-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'- j hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 - i t (piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo -14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil-1 -(5- ? etoxipirimidin-2-il)-2-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5- !' il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 73%, dos etapas de rendimiento) como un elemento amorfo de color blanco. ¡ H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: !l 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34;1 - 1.47 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.60 - 1.74 (2H, m), 2.32 (2H, q, J = 7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 - 7.61 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.48 - 8.53 (3H, m).
Ejemplo 20 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-2-isópropil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 27 Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-isopropil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 5 en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2-il)-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento, de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-butil-2-isopropil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida.
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-isoprop¡l-1 ásmelo xipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}pi^^ il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-: hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma maner,a como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil-2-isppropil- 1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- ¡ jl il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5( H)-ona (rendimiento: 60%, dos etapas de rendimiento) como un elemento amorfo de color blanco. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19(6H, d, J = m), 1.60 - 1.75 (2H, m), 2.23 - 2.35 (1H, Hz), 3.93 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.36 (1H, d dd, J = 7, 1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7, 1 Hz), Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.85 (1H, (1 H, d, J = 2 Hz), 8.53 (2H, s).
Ejemplo 21 Preparación de etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5- ! il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona ; Fórmula Química 28 í Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- i! I! ¡IJbenzonitrilo obtenido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 6 en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 - ( p i r i d ¡ n - 2 - i I ) - 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la í misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para djar 2-{5- !t {[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidam!idá.
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidinjr2-¡l)-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo ?14, se ¡i realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como i¡ el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil- 1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-í il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 66%, dos etapas de rendimiento) como un elemento amórfo de l color blanco. Si (i 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: l 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20(6H, d, J = 7 Hz), 1.36 - 1.46 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.62 - 1.74 (2H, m), 2.23 - 2.35 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9 Hz), 7.46 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 8, Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.5 i Hz).
Ejemplo 22 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butit-2-ciclopropil-1 - (5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}pir¡din-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 29 Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-cicloprop¡l-l -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropir¡mid¡n-5-¡l]metil}p¡ridin-2-il}benzon¡trilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 7 en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -<pi ri d i n -2 - i I ) - 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida.
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-metoxipir¡midin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metili6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se ? realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4rbutil-2-ciclopropil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropiri m,i d i n - 5 -il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: íl 84%, dos etapas de rendimiento) como un elemento amorfo de j color blanco. I H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: \ 0.81 - 0.89 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.06 - 1 Í15 (1H, m), 1.24 (2H, t, J = 4 Hz), 1.32 - 1.44 (2H, m), 1.55 - 1.67 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8, 1 H¿), 7.59 (1H, td, J = 8, 1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2 Hz), 8.56 (2H, s). t¡ Ejemplo 23 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-2- f ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 , 6-d i h id ro p i ri m i d i;n-5- I il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona i Proceso 1: Al usar 2-amino-5-etoxipirimidina en vez de 2 amino-5-metoxipiridina en el Proceso 3 del Ejemplo 1 y también al !! usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3- í (ciclopropancarboxamida)-2-heptenoato de metilo en vez d:e (Z)-3-acetamida-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato, de metilo se realizaron la reacción y el tratamiento de lai, misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{5-{[4rbütil-2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il) -6-0X0-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 65%) como un aceite de color amarillo. j 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.79 - 0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 8 Hz), 1.09 - 1.j16 (1H, m), 1.18 - 1.29 (2H, m), 1.30 - 1.43 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), 1.54 - 1.66 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 8 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8 Hz), 7.57 - 7.69 (2H, ni), 7.71 - 7.83 (3H, m), 8.54 (2H, s), 8.68 (1H, s). í Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-¡2-il)-6^ oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'- lí hidroxibenzimidamida. i, Proceso 3: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metií-6-oxo- 1-(pirid¡n-2-il)-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}pindin-2-il}-N 9 hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manerja como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4jbutil-2- i ciclop ropil-1-(5-e toxipirimidin-2-il) -6-0X0-1 , 6-dihidro pirimidí n-5-il]metil}pirid¡n-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 38%, dos etapas de rendimiento) como un polvo cristalino incoloro. · í 1 H-RM (CDCI3, 400 MHz) d: í 0.76 - 0.87 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.05 - 1.15 (1H, m), 1.16 - 1.28 (2H, m), 1.32 - 1.44 (2H, m), 1.51 (3H, J = 7 Hz)', 1.54 -1.66 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 8 Hz), 3.91 (2H, s), 4.22 (2H, q, J ? 7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.51 - 7.59 (1H, m¿ 7.71 -7.86 (2H, m), 8.46 (1H, s), 8.54 (2H, s). i Ejemplo 24 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil- 1 -(5-m il]metil F ?? ¡i Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutiM -(5-metox¡p¡rimid¡n-2-M)-6-oxó-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 8 en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-¾-il)-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6- i dihidropirimidin-5-il]metil}p¡ridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida.
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metM-6-oxo- í! 1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}pirid¡n-2-il}-N'-i; hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo i ;14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como ? el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil- j 1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-6-oxo- ,6-dihidropirimidin-5- í! il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: \ 65%, dos etapas de rendimiento) como un elemento amorfo de color blanco. " H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: ! 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35 - 1.51 (2H, m), 1.64 - 1.85(6H, m), 2.37 - 2.53 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.04 - 3.20 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39Í;- 7.44 (1H, m), 7.44 - 7.49 (1H, m), 7.51 - 7.59 (1H, m), 7.74 - 7.8¡!3 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 2 Hz), 8.52 (2H, s).
Ejemplo 25 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 32 Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡rimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtenido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 9 en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 - ( p i r i d i n - 2 - i I ) - 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6- ·' dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida.
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclobutil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-; hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma mane como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciClobutil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5- · il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 48%, dos etapas de rendimiento) como un elemento amiorfo de ? color blanco. ; ?-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: ¡ 0.97 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35 - 1.47 (2H, m), 1.48 - 1¡.83(9H, m), 2.38 - 2.52 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 8 Hz), 3.03 - 3.jl8 (1H, m), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.61 (1H,| td, J = 8, 2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8 ,| 1 Hz), 8.49 (2H, s), 8.58 (1H, d, J = 2 Hz).
Ejemplo 26 Preparación de ciclopentil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidih-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona J Fórmula Química 33 j' Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopentil-1 - i' etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2 il}benzonitrilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 10 en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 - ( p i r i d i n - 2 - i I ) - 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopentil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida.
Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclopentil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(pirid¡n-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclopentil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 56%, dos etapas de rendimiento) un elemento amorfo de color marrón pálido. 1 H-RM (CDCI3, 400 MHz) d: 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 - 1.57(7H, m), 1.60 - 1 85(6H, m), 1.90 - 2.06 (2H, m), 2.36 - 2.52 (1H, m), 2.6ß (2H, t, J = 7 Hz), 3.93 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 - 7.60 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.49 (1H, d,. J = 2 Hz), 8.51 (2H, s).
Ejemplo 27 Preparación de 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil- 1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5- ! il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 34 i, Proceso 1: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil-1-(5- etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidrop¡rimid¡n-5-il]metil}piridin^2- il}benzonitrilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 11 en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2-il)-1 ,6- I5 dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Pro.ceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{5- {[4-butil-2-ciclohexil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1 ,6- i í dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida. 20 Proceso 2: Al usar 2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil-1 -(5- etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- il}-N'-hidroxibenzimidam¡da en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil| I6- -oxo- ? 1 -(piridin-2-il)-1 ,6-dihidropirimidin-5-M]metil}piridin-2-il}-N'-;( hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se 25 realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como ? ? el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{[4-butil-2-ciclohexil- 1 1 -(5-etoxlpir¡mid¡n-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5- ¡ M]metil}pirid¡n-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 60%) un elemento amorfo de color marrón pálido . ¡' 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: \ 0.89 - 1.07(51-1, m), 1.34 - 1.94(161-1, m), 2.68 (2H, t, J = 8 Hz), 3.92 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 7.34 (1H, d, J =¾ 8 Hz), 7.39 - 7.49 (2H, m), 7.50 - 7.59 (1H, m), 7.74 - 7.83 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 2 Hz), 8.51 (2H, s). ¡ Ejemplo 28 Preparación de 3-{2-{5-{{4-butil-2-metil-1 - {5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-1,6-dihidropirimidiri-5- i il}metil}pirid¡n-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxad¡azol-5(4H)-ona ; Fórmula Química 35 Proceso 1: Al usar 2-{5-{{4-butil-2-metil-1¡-{5-[2- (metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- ¡ ? f1 il}metil}piridin-2-il}benzonitrilo obtenido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 12 en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridiii-2-il)- ji 1,6-dihidrop¡rimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo eni el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo j! í !¡ j 14 para dar 2-{5-{{4-butil-2-metil-1 -{5-[2-(metiltio)etoxi]pjrim¡din-2-¡l}-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida.
Proceso 2: Al usar 2-{5-{{4-butil-2-metil-1 -{5-[2-(metiltio)etox¡]pir¡midin-2-¡l}-6-oxo-1 ,6-dihidropirim¡din-5-il}metil}pirid¡n-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{5-{{4-buti l-2-meti I- 1 -{5-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-¡l}fen¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 56%, dos etapas de rendimiento) como un aceite de color amarillo tenue. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40 - 1.46 (2H, m), 1.50 - 1.70 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.68 - 2.71 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 7 Hz), 3.96 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 7 Hz), 7.40 - 7.62(4H, m), 7.66 - 7.97 (2H, m), 8.55 (2H, s), 8.58 (1H, S).
Ejemplo 29 Preparación de 3-{2-{5-{{4-butil-2-metil-1 -{5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 36 Al usar 3-{2-{5-{{4-butil-2-meti 1 -{5-[2- (metiltio)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-1 ,6-d¡h¡dropirimidin-5-¡l}met¡l}p¡ridin-2-il}fen¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona obtenida en el Ejemplo 28, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Ejemplo 13 para dar 3-{2-{5-{{4-butil-2-metilTl -{5-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-2-il}-6-oxo-1,6-dihidropirimídin-5- s il}metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 63%) como un aceite incoloro. jj 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 1.40 - 1.46 (2H, m), 1.65 - 1.'70 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.67 - 2.71 (2H, (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.63 - 4.66 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.88 (1H, d, (2H, S). (i Ejemplo 30 Preparación de 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-2-met¡l-3-(piridin-2-¡l)pirimi!diri- Fórmula Química 37 ; Proceso 1: Al usar 2-[6-(bromomet¡l)piridin-3-il]benzori¡tr¡lo en vez de 2-[5-(bromometil)p¡ridin-2-il]benzon¡tr¡lo en el Proceso 1 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 1 del Ejemplo 1 para dar 2-{[5-(2-cianofenil)piridin-2-il]metil}-3-oxoheptanoato (rendimiento: 69%) como un aceite de color amarillo. i 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.89 (3H, t, J = 7 Hz), 1.24 - 1.34 (2H, m), 1.54 - 1.61 (2H, m), 2.59 - 2.76 (2H, m), 3.37 - 3.55 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.37 (1H, t, J = 7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7 Hz), 7.66 - 7.70 (1H, m), 7.78 - 7.83 (2H, m), 8.63 (1H, d, J = 2 Hz).
Proceso 2: Al usar 2-{[5-(2-cianofenil)piridin-2-il]njietil}-3-oxoheptanoato de metilo en vez de 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxoheptanoato de metilo en el Proceso 2 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 1 para dar (Z)-3-acetamid|a-2-{[5-(2-cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo (rendimiento: 100%) como un aceite de color amarillo. 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: s 0.89 (3H, t, J = 7 Hz), 1.27 - 1.40 (2H, m), 1.47 - 1 59 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.14 (2H, t, J = 8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.88 (2H, s), 7.42 - 7.56 (3H, m), 7.65 - 7.91 (3H, m), 8.63 (1H, s), 10.9 (1H, s).
Proceso 3: Al usar 2-aminopiridina en vez de 2-amino-5-metoxipirimidina en el Proceso 3 del Ejemplo 1 y también al usar (Z)-3-acetamida-2-{[5-(2-cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo en vez de (Z)-3-acetamida-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{6-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 - ( p i r i m i d i n -2 - i I ) - 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo (rendimiento: 35%). 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.42 (2H, sexteto, J = 8 Hz), 1.60 - 1.75 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 - 2.78 (2H, m), 4.17 (2H, s), 7.38 - 7.50(5H, m), 7.67 (1H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m), 7.93 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 2 Hz), 8.68 (1H, d, J = 3 Hz).
Proceso 4: Al usar 2-{6-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(pirimidin-2-il)-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo en'vez de 2-{5-{[4-butil-1 - (5-metoxipirim id in-2-il)-2-meti I-6-OXO-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-2-metil-3-(piridin-2- il)pirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 79%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. i H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.89 (3H, t, J = 7 Hz), 1.30 - 1.35 (2H, m), 1.50 - 1¡58 (2H, :t m), 2.18 (3H, s), 2.51 - 2.54 (2H, m), 3.75 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31 - 7.36 (3H, m), 7. - 7.56 (2H, m), 7.83 - 7.87 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.56 (1H, d, J Hz).
Ejemplo 31 Preparación de 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona ¡ Fórmula Química 38 Proceso 1: Al usar 2-amino-5-metoxipiridina en vez de 2-amino-5-metoxipirimidina en el Proceso 3 del Ejemplo 1 y también al usar (Z)-3-acetamida-2-{[5-(2-cianofenil)piridin-2-il]rrietil}-2-heptenoato de metilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 30 en vez de (Z)-3-acetamida-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-ojjxo<-1 ,6- ii' " dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il>benzonitrilo (rendimiento: 65%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37 - 1.46 (2H, m), 1.58 - 1.66 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.38 - 7.49(4H, m), 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.77 - 7.79 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2 Hz).
Proceso 2: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-¡l}metil}-6-butil-3-(5-metoxipir¡din-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 72%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 1.21 - 1.30 (2H, m), 1.40 - 1.48 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.90 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9 Hz), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.53 - 7.61 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 3 Hz).
Ejemplo 32 Preparación de 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 39 Proceso 1: Al usar 2-amino-3-cloro-5-(trifluorometil)piridina en vez de 2-amino-5-metoxipirimidina en el Proceso 3 del Ejemplo 1 y también al usar (Z)-3-acetamida-2-{[5-(2-cianofenil)p:iridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 30 en vez de (Z)-3-acetamida-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{6-{{4-butil-1 -[3^loro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il}metil}piridin-3-il}benzonitrilo (rendimiento: 41%) cohnb un elemento amorfo de color amarillo pálido.
H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: j¡ 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 1.37 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.70 - 2.83 (2H, d, J = 8 Hz), 7.46 - 7.53 (2H, m), 7.65 (2H, m), 7.89 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = Proceso 2: Al usar 2-{6-{{4-bütil-1 -[3- loro-5- ¡¡ (trifluorometil)piridin-2-il]-2-meti I-6-OXO-1, 6-dihidro pirimidin-5- ii \ · il}met¡l}piridin-3-¡l}benzonitrilo en vez de metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- ; ¡l]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como i el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-[3-cloro-5-(trifluorometil)!piridin- 2-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 43%) un elemento amorfo de color amarillo pálido. ¡j I H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: |! 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 1.22 - 1.30 (2H, m), 1.43 - ??d? (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.35 - 2.43 (2H, m), 3.55 (2H, dd, J = 19,; 16 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 - 7.14 (1H, m), 7.38 - 7.40 (1?,' m), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.86 - 7.89 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8 J 18 (1H, d, J = 2 Hz), 8.81 (1H, s). ;j Ejemplo 33 Preparación de 5-{{5-[2-( 1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2Í metilpirimidin-4(3H)-ona '' Fórmula Química 40 ¡i Proceso 1: Al usar (Z)-3-acetamida-2-{[5-(2- íi ?, ?? II cianofenil)pirid¡n-2-¡l]metil}-2-heptenoato de metilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 30 en vez de (Z)-3-aceta !mida-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo en el Proceso 3 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el ¡I tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{6-{[4-butil-1-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-6xp-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo (rendimiento: i; 51%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1 H-RM N (CDCI3l 400 MHz) d: ] 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 - 1.45 (2H, m), 1.57 - 1;65 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 8 Hz), 4.00 (3H, s), 4.17 !(2H, s), 7.40 - 7.49 (3H, m), 7.64 - 7.69 (1H, m), 7.77 - 7.79 (2H, m), 8.54 (2H, s), 8.65 (1H, d, J = 2 Hz). i Proceso 2: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxip¡rimidin!l-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}píridin-3-il}berizohitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metiÍ-6róxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo eíji el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5- i I )fe n i l]p i rid i ?-2-i l}metil}-6Hb u ti I -3-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 52%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. ¡j 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: ¡¡ 0.86 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 - 1.29 (2H, m), 1.41 - 1 -49 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.43 (2H, t, J = 8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.98 (3H, s), il i; J i il 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.39 (1H, d, J 8 Hz), 7.51 - 7.60 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, d, J 2 Hz), 8.48 (2H, s). l! Ejemplo 34 Preparación de 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5 il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 41 · Proceso 1: Al usar 2-amino-5-etoxipirimidina en ve¿ de 2-amino-5-metoxipirimidina en el Proceso 3 del Ejemplo 1 y t'ambién ¡I al usar (Z)-3-acetamida-2-{[5-(2-cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo l 30 en vez de (Z)-3-acetamida-2-{[6-(2-cianofenil)pirid¡n-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 r para dar 2-{6-{[4-butil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}pir¡din-3-il}benzonitrilo (rendimiento: 70%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. | 1 H-RM (CDCI3, 400 M Hz) d: f 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 - 1.45 (2H, m), 1.51 (3H, tí, J = 7 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 8 Hz), 4.18 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.41 - 7.52 (3H, m), 7.64 - 7.68 (1H, m), 7.77 - 7.81 (2H, m), 8.52 (2H, s), 8.63 - 8.65 (1 H.. m).
Proceso 2: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidiri-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-M]metil}piridin-3-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡r¡midin-5-il]metil}pir¡d¡n-2-il}benzonitr¡lo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 1 para dar 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona (rendimiento: 63%) un elemento amorfo de color amarillo. 1 H-RM N (CDCI3, 400 M Hz) d: 0.86 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 - 1.29 (2H, m), 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 7 Hz), 2.09 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 8 Hz), 3.61 (2H, s), 4.20(q, 2H, J = 7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 - 7.61 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2 Hz), 8.46 (2H, s). i Ejemplo 35 Preparación de 5-{{5-[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-2-il}metil}-6-butil-3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona Fórmula Química 42 Proceso 1: Al usar 2-amino-4,6-dimetoxipirimidina en vez de 2-amino-5-metoxipirimidina en el Proceso 3 del Ejemplo 1 y también al usar (Z)-3-acetamida-2-{[5-(2-cianofenil)piridin-2-il]metil}-2-heptenoato de metilo obtenido a partir del Proceso 2 del Ejemplo 30 en vez de (Z)-3-acetamida- -{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-heptenoato de metilo, se realizaron i' la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 1 para dar 2-{6-{[4-buti I- 1 -(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3- » il}benzonitrilo (rendimiento: 49%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. '' 4 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: ' 0.93 (3H, t, J = 7 Hz), 1.38 - 1.47 (2H, m), 1.56 - 1 m), 2.24 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 8 Hz), 3.96(6H, s), 4.19 6.12 (1H, s), 7.45 - 7.50 (3H, m), 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.77?- 7,82 (2H, m), 8.66 (1H, d, J = 2 Hz). ; Proceso 2: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(4,6-dimetoxipirim!idin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3- \ s il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2- il i met i 1-6-0X0-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzqnitrilo en el Proceso 4 del Ejemplo 1, se realizaron la reacción y el í tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejjemplo 1 para dar 5-{{5-[2-(1 H -tet razol -5- i I )fe n i I] p i r id i n -2 - i I} meti l}-6-b u t i I - 3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona 1 (rendimiento: 53%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. : 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: ? 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 1.22 - 1.32 (2H, m), 1.43 - 1.50 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.89(6H, s), ? 6.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8? 2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 - 7.62 (2H, m), 7.31 (1H, d , J =f 8 Hz), 7.95 (1H, s). ! Ejemplo 36 Preparación de 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5- J il il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona í Fórmula Química 43 « Proceso 1: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipiridin-2-il) 2 -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzonitrilo obtenido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 31 en vez de butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirim¡din-5- il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{6-{[4-bütil-1 -(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimiento: 64%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: í 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34 - 1.43 (2H, m), 1.54 - 1.62 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz), 3.91 (3H, s), 4.13 <2H, s), 4.50 (2H, s), 7.29 - 7.42(5H, m), 7.45 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.57 (1H, m), 7.66 - 7.69 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 3 Hz), 8.60 (ÍH, d, J = 2 HZ).
Proceso 2: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6loxo-1 -(piridin-2-il)-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'- <| hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5- i, metoxipir¡din-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- J il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 70%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. í 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: j 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.30 - 1.39 (2H, m), 1.49 - 1?57 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 8 Hz), 3.62 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9 Hz), 7.32 - 7.39 (2H, m), ? 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.57 - 7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), I 7.99 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 3 Hz).
Ejemplo 37 Preparación de -(5- metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- j¡ il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona |? Fórmula Química 44 !i Proceso 1: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidinr2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzohitrilo obtenido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 33 en vez de 2!-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5- í ¡i il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como } el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{6-{[4-but¡l-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5- ¡, il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimiento:; 50%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. ¡ 1 H-RM N (CDC , 400 MHz) d: 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.34 - 1.43 (2H, m), 1.54 - 1.62 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 8 Hz), 3.99 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.28 - 7.42 (3H, m), 7.45 - 7.49 (1H, m), 7.53 -7.57 (1H, m), 7.66 - 7.69 (1H, m), 8.53 (2H, s), 8.59 (1H, d, J = 2 Hz).
Proceso 2: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1 -(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{6-{[4-bu,til-:1 -(5-metoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 85%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.27 - 1.36 (2H, m), 1.45 - 1.53 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 8 Hz), 3.56 (2H, s), 4.00 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 1 Hz), 7.90 (1H, s), 8.51 (2H, s). ; Ejemplo 38 Preparación de 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 45 Proceso 1: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidi -2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}benzcjnitrilo obtenido a partir del Proceso 1 del Ejemplo 34 en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5- ! ¡I il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- ¡ 'í il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimiento» 52%) ¡i como un elemento amorfo de color amarillo pálido. ; 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) 5: ! 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35 - 1.43 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7 Hz), 1.51 - 1.62 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 4.13 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 4.51 (2H, s), 7.28 - 7,49(4H, m), 7.55 - 7.57 (1 H, m), 7.66 - 7.69 (1H, m), 8.50 (2H, s), 8.59 - 8.60 í (1H, m). I Proceso 2: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-met i I-6-OXO-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'- hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6 oxo-1 -(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo H, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 89%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.27 - 1.36 (2H, m), 1.45 - 1^52(5H, m), 2.11 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 8 Hz), 3.59 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz),' 7.50 -7.55 (2H, m), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz)j 7.93 -7.97 (1H, m), 8.49 (2H, s). ¡ Ejemplo 39 Preparación de 3-{2-{6-{[4-butiHl -(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-{ il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona jj Fórmula Química 46 i Proceso 1: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(4,6-dimetoxipirimidin-2- il)-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-3- ¡ il}benzonitrilo en el Proceso 1 del Ejemplo 35 en vez de 2;-{5-{[4-butil-2-metil-6-oxo-1-(piridin-2-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il]met¡l}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 2 del Ejemplo; 14, se ¡t realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como í el Proceso 2 del Ejemplo 14 para dar 2-{6-{[4-butil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-metil -6-0X0-1, 6-dih id ropiri midin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimiento:; 47%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36 - 1.45 (2H, m), 1.56 - 1.64 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 8 Hz), 3.95(6H, s), 4.14 (¡2H, s), 4.49 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.32 - 7.43 (3H, m), 7.46 - 7.50 (1H, m), 7.56 - 7.58 (1H, m), 7.69 - 7.71 (1H, m), 8.57 - 8.61 (1H, m).
Proceso 2: Al usar 2-{6-{[4-butil-1 -(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2-metil-6-oxo-1,6-dihid ropiri midin-5-il]metil}piridin-3-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[4-butil-2-metil-6-|oxo-1 - Í! " (piridin-2-il)-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'- íj idroxibenzimidamida en el Proceso 3 del Ejemplo 14, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 14 para dar 3-{2-{6-{[4-butil-1 -(4,6- 4 ¦; dimetoxipirimidin-2-il)-2-meti I-6-OXO-1 ,6-dihidropirimidin-5- jj il]metil}piridin-3-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 52%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1H-RMN (CDC , 400 MHz) d: 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.31 - 1.40 (2H, m), 1.50 - 1.58 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 8 Hz), 3.67 (2H, s), 3.92(6H, s), 6.08 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8 7.50 - 7.56 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2 Hz). 'i Ejemplo 40 Preparación de 3-{2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin- 2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5- j il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona ¡¡ Fórmula Química 47 ' Proceso 1: Bajo una atmósfera de argón, la mezcla de tetrahidrofurano (20 mi) que contiene 2-[5-(bromometil)pii|'idin-2- I i I] be nzon itri lo (1.1 g, 3.9 mmoles), 3-oxohexanoato de (metilo (0.68 g, 4.7 mmoles), diisopropiletilamína (1.0 g, 7.8 mmojles), y i! monohidrato del bromuro de litio (0.49 g, 4.7 mmoles) se í sometieron a reflujo bajo calentamiento durante 18 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua y se extrajo tres vecés con cloroformo. Se combinó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró { in vacuo. Se sometieron los residuos obtenidos a cromatografía I en columna de gel de sílice (SNAP100HP fabricado por (hexano/acetato de etilo; 5/1?1/1) para dar cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxohexanoato de metilo (1.2 g, 91%) como un aceite de color amarillo. ¡ 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: j 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50 - 1.55 (2H, m), 2.36 - 2.68 (2H, m), 3.21 - 3.27 S(2H, m), 3.73 (3H, s), 3.84 (1H, t, J = 76 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.64 - 7.73 (3H, m), 7.77- 7.85 (2H, m), 8.61 (1 H, br s). j Proceso 2: Una mezcla de tolueno (45 ml)-acético ácido (5 II i! mi) que contiene 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]métil}-3-oxohexanoato de metilo (1.2 g, 3.6 mmoles) y acetato de amonio (8.3 g, 108 mmoles) se sometieron a reflujo bajo calentamiento durante 1 hora. Después enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y la extracción se realizó con tolueno. Después lavar con salmuera, se secó sobre sulfato del sodio anhidro y se concentró in vacuo para dar (Z)-3-amino-2-!!{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-hexenoato de metilo (1.15 g)j como un producto crudo de aceite de color marrón. Se usó para el próximo proceso sin purificación. \, í ¦ Proceso 3: Se agregaron cloruro de isobutirilo (219 mg, 2.06 mmoles) y trietilamina (208 mg, 2.06 mmoles) a una solución de 1 ,2-dicloroetano (10 mi) de (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)p¡ridin-3-¡l]metil}-2-hexenoato de metilo (575 mg) y se agitó durante 16 horas a 50°C. Se agregó a la mezcla de reacción agua y se extrajo con cloroformo. Se combinó la ca salmuera, se secó sobre sulfato de sodio in vacuo. Se sometieron los residuos obtenidos a cromatografía en columna de gel de sílice (SNAP50HP fabricado por Biotage) (hexano/acetato de etilo; 5/1?1/1) para dar (Z)-2- !{[6 :- :(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de ¡ metilo (158 mg, 23%; dos etapas de rendimiento) como un aceite de color negro. ;! 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19 - 1.29(8H, m), 2.49 m), 2.88 - 2.97 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.76 (2H (1H, dd, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.1 7.64 - 7.73 (2H, m), 7.77 - 7.86 (2H, m), 8.60 (1H, (1H, s).
Proceso 4: Bajo una atmósfera de argón, trimetilaluminio (2 mol/l de solución de hexano, 0.3 mmoles) a una solución de 1 ,2-dicloroetano (5 mi) de etoxipirimidina (108 mg, 0.78 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 70 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 1 ,2-dicloroetano (2 mi) del (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de ? ;!m :tilo (158 mg, 0.39 mmoles) gota a gota a la misma a temperatura ambiente y se sometió a reflujo bajo calentamiento durante 3 ¡i horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución acuosa de íl · ; cloruro de amonio y cloroformo, y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se separó la capa orgánica en el filtrado y se extrajo la capa acuosa con cloroformo. Se combinó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. Se sometieron los residuos obtenidos a cromatografía en columna de gel de sílice (Flash12M fabricado por Biotage) (cloroformo/metanol = 40:1) para dar 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (111! mg, 58%) como un aceite de color amarillo. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.66 - 1.77 (2H, m), 2.19 - 2.32 (1H, m), 2.60Í - 2.70 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.45 (1H, td, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.60 - 7.67 (2H, m), 7.73 - 7.80 (3H, m), 8.49 (2H, s), 8.67 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Proceso 5: Se agregó carbonato de hidrógeno de sodio (1.19 g, 14.1 mmoles) a la mezcla de sulfóxido de dimetilo (15 mi) del clorhidrato de hidroxilamina (838 mg, 12.1 mmoles) y sé agitó durante 1 hora a 40°C. Se agregó a la mezcla de reacción la solución sulfóxido de dimetilo (15 mi) del 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (353 mg, 0.71 mmoles) y sé agitó durante 18 horas a 90°C. Se agregó a la mezcla de reacción agua (80 mi) y acetato de etilo (20 mi) y se agitó durante 30 minutos. Se recolectó el sólido precipitado mediante fil se lavó con agua y acetato de etilo. Después se secó para dar 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4r-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida (214 mg, 57%) como un sólido de color blanco. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: i 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.5l|(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68 - 1.78 (2H, m), 2.25 - 2.32 (1H, m), 2.63 - 2.70 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.72 (2H| br s), 7.40 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 8.51 (2H 8.60 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Proceso 6: Se agregaron 1 , 1 '-carbonildiimidazol mg, 0.80 mmoles) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (122 mg, 0.80 mmoles) a la solución de mezcla de diclorometano (4, mi) y tetrahidrofurano (4 mi) del 2-{5-{[ -(5-etoxipirimidin-;2-il)-2- ll · ' ' isop ropil -6-0X0-4 -pro pil-1 ,6-dih id ropirimidin-5-i l]metil}piridin-2- i I}-N'-hidroxibenzimidamida (212 mg, 0.40 mmoles) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez que la reacción se completó, se agregó la solución de ácido clorhídrico 1 |M a la mezcla de reacción, la cual después se extrajo con cloroformo.
Se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato anhidro, y se concentró in vacuo. Se sometieron los obtenidos a cromatografía en columna de gel de ; sílice (cloroformo/metanol = 20:1) para dar in- 2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}pirid¡n-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (201 mg, 91%) como un elemento amorfo de color blanco. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19(6H, d, J = 6.6 Hz), J = 7.0 Hz), 1.71 - 1.82 (2H, m), 2.26 - 2.32 (1 H, m), (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.6 Hz'), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.93 (1H¡ d, J = 7.8 Hz), 8.51 (2H, s), 8.56 (1H, s). j Ejemplo 41 Preparación de 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etox¡pir¡midin-2-M)-6-oxo-4-prop¡l-1 ,6-d¡hidrop¡r¡mid¡n-5- | il]metil}pirid¡n-2-il}fen¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 48 i¡ Proceso 1: Al usar cloruro de ciclopropilcarbonilo en vez de cloruro de isobutirilo en el Proceso 3 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 40 para dar (Z)-2-¡{[6-(2- cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-ciclopropancarboxiamida-2-hexenoato de metilo (rendimiento: 58%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: j 0.83 - 1.10(8H, m), 1.58 - 1.62 (2H, m), 2.87 - 2.96 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.76 (2H, s), 7.49 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.65 - 7.72 (2H, m), 7.77 - 7.86 (2H, m), 8.61 (1H, s), 12.15 (1H, s).
Proceso 2: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclopropancarboxiamida)-2-hexenoato de metilo en vez de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexerioato de metilo en el Proceso 4 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 40 para dar 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimid|n-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-iljbenzonitrilo (rendimiento: 58%). 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.80 - 0.87 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08 - 1.14 (1 H, m), 1.21 - 1.25 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61 - 1.72 (2H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 69 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.63 - 7.69 (2H, m), 7.74?- 7.82 l (3H, m), 8.54 (2H, s), 8.68 (1H, d, J = 1.8 Hz).
Proceso 3: Al usar 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipiri idin-2- il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- ; il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-iscípropil-6-oxo-4-propil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- l m), 1.21 - 1.27 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66 - 1.70 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.9, .8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.54 (2H, s), 8.55 (1H, s).
Ejemplo 42 Preparación de 3-{2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 49 Proceso 1: Al usar 3-oxooctanoato de metilo en vez de 3-oxohexanoato de metilo en el Proceso 1 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 1 del Ejemplo 40 para dar 2-{[6-(2-cianofenil)pirid¡n-3-il]metil}-3-oxooctanoato de metilo (rendimiento: 88%). 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.86 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.19 - 1.32(4H, m), 1.49 - 1.55 (2H, m), 2.35 - 2.67 (2H, m), 3.20 - 3.26 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.84 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.64 - 7.73 (3H, m), 7.77 - 7.85 (2H, m), 8.61 (1H, br s).
Proceso 2: Al usar 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il] l}-3-oxooctanoato de metilo en vez de 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxohexanoato de metilo en el Proceso 2 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento como el Proceso 2 del Ejemplo 40 para dar cianofen¡l)piridin-3-il]metil}octenoato de metil como un producto crudo de aceite de color marrón. Se usó para el próximo proceso sin purificación. ¡ ? ¦ Proceso 3: Al usar (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}octenoato de metilo en vez de (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}hexenoato de metilo en el Proceso 3 del Ejemplo 40, la reacción se realizó de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 40. De acuerdo con un post-tra realizado de la misma manera como el Proceso 3 del Eje (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-octenoato de metilo se obtuvo como un producto crudo. Se usó para el próximo proceso sin purificación. jj ¡ Proceso 4: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-octenoato de metilo en vez de (Z)-2Í{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de¡ metilo en el Proceso 4 del Ejemplo 40, se realizaron la el tratamiento de la misma manera como el Proceso lo 40 para dar 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6éoxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}p¡ridin-2-il}benzonitrilo ; (rendimiento: 86%). !¡ 2.33 (1H, m), 2.65 - 2.71 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H,j q, J = 7.0 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.63 - 7.69 (2H, m)j 7.76 - i| 7.82 (3H, m), 8.51 (2H, s), 8.70 (1H, d, J = 1.5 Hz). J Proceso 5: Al usar 2-{5-{[1 -(5-etoxipirim¡din-2-il)-2-isópropil- il 6-oxo-4-pentil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- i| il}benzon¡trilo en vez de 2-{5-{[1 -(5-etoxipir¡mid¡n-2-¡l)-2-isó tprop¡l-6-0X0-4- prop i 1-1 ,6-dihidrop¡rimidin-5-il]metil}piridin-2-¡IJbenzonitrilo en el Proceso 5 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 5 ¡ del Ejemplo 40 para dar 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil- 6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-i ¡j hidroxibenzimidamida (rendimiento: 59%). i¡ I! 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: I 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21(6H, t, J = 12.2 Hz),¡ 1.30 -1.39(4H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65 - 1.74 (2H, m)j 2.25 -2.32 (1H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.92 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (2H, br s), 7.40 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.66 (1H, dd, j = 8.2, o 2.3 Hz), 8.51 (2H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz). ¡ i: Proceso 6: Al usar 2-{5-{[1 -(5-etoxipirim¡din-2-il)-2-isppropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-! hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[1 -(5-etoxipir¡m¡d¡n-2-¡l)-2-¡sopropil-6-oxo-4-propil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 6 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 6 del Ejemplo 40 para dar 3-{2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 99%). 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.31 -1.42(41-1, m), 1.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.67 - 1.77 (2H, m), 2.26 -2.32 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.51 (2H, s), 8.59 (1H, s).
Ejemplo 43 Preparación de 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}p¡ridin-2-M}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 50 Proceso 1: Al usar cloruro de ciclopropilcarbonilo en ívez de cloruro de isobutirilo en el Proceso 3 del Ejemplo 40 y también al usar (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}octenpato de il]metil}-3-ciclopropancarboxamida-2-octenoato de metilo como un producto crudo. Se usó para el próximo proceso sin purificación.
Proceso 2: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-ciclopropancarboxamida-2-octenoato de metilo en vez de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo en el Proceso 4 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 40 para dar 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6 oxo-4-pentil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo ¡ (rendimiento: 64%). 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.81 - 0.91(51-1, m), 1.07 - 1.14 (1H, m), 1.21 - 1.26 m), 1.29 - 1.36(41-1, m), 1.49 - 1.53 (3H, m), 1.60 - 1.65 (2H, rrf), 2.57 j¡ - 2.63 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44? - 7.50 (1H, m), 7.63 - 7.69 (2H, m), 7.73 - 7.83 (3H, m), 8.54 (2H, s), 8.69 (1H, s). ¡ Proceso 3: Al usar 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2- il)-6-oxo-4-pentil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- ;' il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- Í ¡l}benzonitrilo en el Proceso 5 reacción y el tratamiento de la del Ejemplo 40 para dar 2-{5-{ il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimiento: 70%).
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.81 - 0.86 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8 (1H, m), 1.19 - 1.25 (2H, m), 1.28 - 1.35(41-1, m), = 7.1 Hz), 1.58 - 1.65 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7. H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (2H, br s), 7.40 5, 1.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, td, J , 7.55 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7. (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 8.54 (2H, s), 8.58 (1H, d, Proceso 4: Al usar 2-{5-{[2-ciclopropil-1 din-2- il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidinr2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}- N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 6 del Ejemplo se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma mane mo el Proceso 6 del Ejemplo 40 para dar 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pen ti 1-1,6 -dihidropiri midin-5-i I] meti l>pirid i ?-2-i l>f en i I}- 1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 91%) como un elemento amorfo de color blanco.
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 8: 0.82 - 0.93(5H, m), 1.07 - 1.15 (1 H, m), 1.2 m), 1.29 - 1.38(41-1, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.5 m), 2.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.93 (2H, s), 4.22 (2H Hz), 7.40 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), , J = 7.6, 1.2 Hz), 7.61 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.81 7.9, 2.1 Hz), 7.96 (1 H, d, J .= 7.8 Hz), 8.54 (2H, s), 8.57 (1H, S), 7.60 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.81 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.94 (1H¡, d, J = 7.8 Hz), 8.54 (2H, s), 8.55 (1H, s).
Ejemplo 44 n- 2-il)-4-etil-2-isoprop - i 2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 51 3-oxohe se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 1 del Ejemplo 40 para dar 2-{[6-(2-cianofenil)pi|rid¡n-3-il]metil}-3-oxopentanoato (rendimiento: 43%). ! 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 5 1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 2.44 (1 H, dq, J = 22, 7 Hz), 2.66 (1H, dq, J = 22, 7 Hz), 3.24 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 3.73 (3H, (1H, t, J = 7 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.67 - 7.70 7.78 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.60 (1H, Hz).
Proceso 2: Al usar 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxopentanoato de metilo en vez de 2-{[6-(2-cianofe il]metil}-3-oxohexanoato de metilo en el Proceso 2 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 2 del Ejemplo 40 para dar (Z)-3-amino-2;-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}pentenoato de metilo corno un producto crudo. Se usó para el próximo proceso sin purificación.
Proceso 3: Al usar (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)pi'ridin-3-il]metil}pentenoato de metilo en vez de (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}hexenoato de metilo en el Proceso 3 del Ejemplo 40, la reacción se realizó de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 40. De acuerdo con to a póst-tratamiento realizado de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 40, se obtuvo (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-pentenoato de metilo (dos etapas de rendimiento: 3.3%) como un producto crudo. í 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: '·¦ 1.17 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25(6H, d, J = 7 Hz), 2.57 (1H, sept, J = 7 Hz), 3.0 (2H, q, J = 7 Hz), 3.71 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.70 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2 Hz), 11.9 (1H, s).
Proceso 4: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-¡sobutilamida-2-pentenoato de metilo en vez de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo en el Proceso 4 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 40 para dar 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimid¡n-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 58%). 1 H - R M N (CDCI3, 400 M Hz) d: 1.20(6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 8 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7 Hz), 2.29 (1H, sept, J = 7 Hz), 2.72 (2H, q, J = 8 Hz), 4.0 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.64 - 7.68 (2H, m), 7.76 - 7.78 (3H, m), 8.51 (2H, s), 8.70 (1H, d, J = 2 Hz).
Proceso 5: Al usar 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isópropil-6-oxo-4-propil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}p¡ridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 5 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 5 del Ejemplo 40 para dar 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil -6-0X0-1, 6-dihidropiri midin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimiento: 61 %). m), 7.49 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.7,7 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2 Hz), 8.51 (2H, s).
Ejemplo 45 Preparación de 3-{2-{5-{[2-cicloprop;il-1 t(5-etoxip i rim id in-2-il)-4-eti ?-6-???-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona Fórmula Química 52 Proceso 1: Al usar cloruro de ciclopropilcarbonilo en vez de cloruro de isobutirilo en el Proceso 3 del Ejemplo 40 y también al usar (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}pentenoato de metilo en vez de (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}hexenoato de metilo, la reacción se realizó de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 40. De acuerdo con un post-tratamiento realizado de la misma manera como el Proceso 3 del Ejemplo 40, se obtuvo (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-ciclopropancarboxamida-2-pentenoato de metilo (dos etapas de rendimiento: 3.7%) como un producto crudo. 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.85 - 0.90 (2H, m), 1.05 - 1.08 (3H, m), 1.16 (3H, t, J = 8 Hz), 2.98 (2H, q, J = 8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.66 - 7.72 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2 Hz), 12.1 (1 H, s). ; Proceso 2: Al usar (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-ciclopropancarboxamida-2-pentenoato de metilo en vez de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)pirid¡n-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo en el Proceso 4 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 4 del Ejemplo 40 para dar 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- f il}benzonitrilo (rendimiento: 13%). ; 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: j 0.82 - 0.88 (2H, m), 1.08 - 1.15 (1H, m), 1.18 (3H, tjj = 8 Hz), 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7 Hz), 2.63 (2H, q, J = 8 i! Hz), 3.95 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 7.44 - 7.48 (1H, ni), 7.64 - 7.66 (2H, m), 7.76 - 7.78 (3H, m), 8.53 (2H, s), 8.7 (1H, d, J = 2 Hz).
Proceso 3: Al usar 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipiri n-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2- ; il}benzonitrilo en vez de 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimid in-2-il)-2-¡spprdp¡l-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Proceso 5 del Ejemplo 40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Próceso 5 I del Ejemplo 40 para dar 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'| hidroxibenzimidamida (rendimiento: 52%).
H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d: ! 0.82 - 0.88 (2H, m), 1.04 - 1.12 (1H, m), 1.15 (3H, í, j = 8 Hz), 1.22 - 1.28 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7 Hz), 2.62 (2H, tj, J = 8 Hz), 3.90 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 4.76 (2H, br), 7.38 - 7.40 (2H, m), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (ÍH, d, J = 8 Hz), 8.53 (2H, s), 8.57 (1H, s). I Proceso 4: Al usar 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'r ! hidroxibenzimidamida en vez de 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidinjr2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Proceso 6 del Ejemplo :40, se realizaron la reacción y el tratamiento de la misma manera como el Proceso 6 del Ejemplo 40 para dar 3-{2-{5-{[2-ciclopropfil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: { 45%) como un elemento amorfo de color amarillo pálido. 1 H-RMN (CDCI3, 400 M Hz) d: 0.82 - 0.90 (2H, m), 1.08 - 1.11 (1H, m), 1.18 (3H, t:, J = 8 Hz), 1.23 - 1.26 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7 Hz), Hz), 3.91 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 7.31 7.37 - 7.44 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.40 (1H, d, J s).
Ejemplo de Prueba 1: Actividad antagonista de la angiotensina II en vasos sanguíneos de conejo aislado I; Al usar un espécimen de vasos sanguíneos de 'conejo aislado, se calculó la actividad antagonista de los compuestos de la invención contra el receptor tipo 1 de la angiotensina II á partir de una curva de la respuesta a dosis de la contracción de vaso sanguíneo inducida por la angiotensina II. Específicamente, el espécimen del anillo de la aorta torácica de un conejo (Blanco de Nueva Zelandia: macho, de 2.4 a 3.0 kg) se suspendió en un baño de Magnus llenado con amortiguador de Krebs-Henseleite (composición: 118 mM de NaCI, 4.7 mM de KCI, 2.55 mM de CaCI2, 1.18 mM de MgS04, 1.18 mM de KH2P04, 24.88 mM de NaHC03, y 11.1 mM de D-glucosa), y se obtuvo la contracción inducida por la angiotensina II (10 nM) en presencia de cada compuesto de prueba (1 n moles/l a 10 µ????/?). Durante la medición, se mantuvo la temperatura interior del baño de Magnus a 37°C y se ventiló el baño continuamente con una suficiente cantidad de gas mezclado (95% de 02 y 5% de C02). Se convirtió la contracción inducida por la angiotensina II en un valor relativo (%) el cual se basó en la contracción inducida por la angiotensina II (0.1 µ?) en ausencia del compuesto de prueba.
Como un resultado, se confirmó que los compuestos descritos en los Ejemplos tienen una actividad antagonista de la angiotensina II en la concentración de 0.1 µ?. El índice inhibidor de la angiotensina II (10 nM) en la concentración del compuesto de prueba de 0.1 µ? se muestra en la Tabla 1. Como se muestra en la Tabla 1, se confirmó que los compuestos de la intención tienen una potente actividad antagonista de la angiotensina II, la cual es la misma como el telmisartán. Mientras tanto, bajo la misma condición, el índice para inhibir la actividad de la angiotensina II mediante el telmisartán fue 85.3%.
Ejemplo de Prueba 2: Efecto de activación de PPARY Se midió la actividad antagonista de los compuestos de la invención en PPARY basada en el análisis de transfección al usar células COS7 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd., Osaka, Japón), que son la línea celular derivada del riñon del mono verde Africano. Se cultivaron células COS7 bajo 5% de concentración de C02, y el medio de DMEM que contenía 10% d& suero bobino fetal, ácido glutámico, y antibióticos se usaron como un medio.
Como un vector de expresión, una quimera en la cual el dominio de unión de ADN de Gal4, que es un factor de transcripción de levadura, y el dominio de unión al ligando de PPARy2 humano se fusionaron, es decir, un producto fusionado entre los aminoácidos 1 a 147 del factor de transcripción Gal4 y los aminoácidos 182 a 505 de PPARY2 humano, se usaron. Además, como vector reportero, se usó una luciferasa de luciérnaga que contenía cinco copias de la secuencia de reconocimiento Gal4 en la región promotora. La transfección del plásmido a las células se realizó de acuerdo con un cual usa jetPEI (nombre comercial, fabricado por Funa Ltd., Tokyo, Japón). Además, se empleó el vector de expresión i! de la ß-galactosidasa como un estándar interno. ji Después de la transfección en las células, el médio se sustituido por un medio de DMEM (que contiene 1% de; suero) agregado con el compuesto de prueba, y las células se cultivaron además durante 16 horas. Después de esto, se la actividad de la luciferasa y la actividad de la ß-gala en la solución de lisis celular. ; Mientras tanto, para la presente prueba, se usó el dimetilsolfóxido (DMSO, por sus siglas en inglés) para la I disolución y la dilución de los compuestos de pru el tratamiento celular, se ajustó la concentración el medio de DMEM (que contiene 1% de suero) a un compuesto positivo, se usó la rosiglitazona (nombre comercial, fabricado por ALEXIS Corporation, Suiza). Se calculó el porcentaje (%) de la actividad de la luciferasa de cada compuesto de prueba (1 a 30 pmol/l) cuando la actividad de la luciferasa de la rosiglitazona (3 a 10 pmol/l) es 100% y de la luciferasa en ausencia del compuesto de p . Se calculó 50% de concentración efectiva del compuesto de ¡prueba (EC50, 50% de concentración de efecto) al usar SAS Prejclinical Package Ver 5.0 (nombre comercial, fabricado por SAS institute Japan Co., Tokyo, Japón), el cual es un programa de análisis estadístico. I Como un resultado, se confirmó que los compuestos i descritos en los Ejemplos tienen un efecto de activación de PPARy en la concentración de 30 µ?. Los resultados de EC50 se íl dan en la Tabla 2. Como se muestra en la Tabla 2, se confirmó que los compuestos de la invención tienen un potente efecto de activación de PPARY. En particular, varios compuestos en la Tabla 2 exhibieron el valor de EC50 de menos de 1 µ?, qué indica un fuerte efecto de activación de PPARY que el telmisart'án. La fuerza de actividad máxima de varios compuestos con relación a la máxima actividad de la rosiglitazona se da en la Tabla 3. Como se muestra en la Tabla 3, se confirmó que los compuestos !' de la invención tienen una actividad que es 20 a 69% de la máxima actividad de la rosiglitazona y tienen una suficiente actividad agonista en PPARY. En particular, la máxima a'ctivjdad de los compuestos de los Ejemplos 40, 41, 42, y 43 fue 42; a 69%, la cual es la misma o mayor que la del telmisartán. ¡Bajo la misma condición, el efecto de activación de ??? ? del telmisartán, es decir, EC50, fue 1 a 5 µ?, y la máxima fuerza de actividad del telmisartán con relación a la máxima actividad de la rosiglitazona (es decir, % MAX contra rosiglitazona) fue 30 a 50%.
Tabla 2 A partir de los resultados obtenidos antes, se confirmó que los compuestos de la actual invención tienen una potente actividad antagonista del receptor de la angiotensina II y un efecto de activación de PPARv. Así, se encontró que los i compuestos de la presente invención y las ¡i sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles cómo un componente efectivo de un agente profiláctico y/o terapéutico para los trastornos implicados con la angiotensina II y PPARy, por ejemplo, hipertensión, enfermedades cardíacas, angina dejipécho, trastornos vasculares cerebrales, trastornos circulatorios i cerebrales, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, enfermedades renales, arteriesclerosis, enfermedades inflamatorias, diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, síndrome metabólico, e hiperinsulinemia.
Aplicabilidad Industrial Los derivados de fenilpiridina representados por la fórmula f (I) de la invención o sales de los mismos, o solvatosj de los mismos son un nuevo compuesto que tienen una actividad í antagonista del receptor de la angiotensina II y un efecto de f activación de PPARy, y la presente invención proporciona los nuevos compuestos y una composición farmacéutica que í ¦ contienen los mismos. Los compuestos de la invención se usan como un componente efectivo de un nuevo producto farmacéutico, es decir, un agente profiláctico y/o terapéutico para trastornos implicados con la angiotensina- II y PPARy, por ejemplo, hipertensión, enfermedades cardíacas, angina de |¡ pecho, trastornos vasculares cerebrales, trastornos circulatorios cerebrales, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, enfermedades renales, arteriesclerosis, enfermedades inflamatorias, diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas, ¡I ¦ 1 síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, s rome metabólico, e hiperinsulinemia, y por lo tanto tien una aplicabilidad industrial. ¡ i

Claims (22)

148 REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) a continuación o una sal del mismo, o un solvato del mismo: Fórmula Química 1 en la fórmula, el anillo A representa la siguiente fórmula (II) o la fórmula (III): '' Fórmula Química 2 fórmula (V): í Fórmula Química 3 í X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno, j R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, j y I R3, R4, y R5 cada uno representa independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de! 1 a 6 í! átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un grupo de sustituyente, y la línea quebrada en la fórmula indica el punto de unión para un grupo cercano.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, o un solvato del mismo, en el cual el a n i 11 o |' A en la fórmula (I) es la fórmula (II) y el anillo B es la fórmula (V) .j¡
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación o una sal del mismo, o un solvato del mismo, donde X en la la : (I) es un átomo de nitrógeno y R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átdmó de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, uí|n grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 ó una sal del mismo, o un solvato del mismo, donde R y R en la fórmula (I) son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. ¡
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las ¡ reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo, o un solvato del 150 mismo, donde el compuesto representado por la fórmula (1) es un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de: 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 - (5-etoxipir¡midin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1 - (5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isoprop i ?-6-???-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, y 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxad¡azol-5(4H)-ona.
6. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) a continuación o una sal del mismo, o un solvato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable: f Fórmula Química 4 151 e o la fó el anillo B representa la siguiente fórmula (IV) o la fórmula (V): R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y ;' R3, R4, y R5 cada uno independienteme un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un e 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de 152 carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede tener un grupo sustituyente, y la línea quebrada en la fórmula indica el sitio de unión para un grupo cercano.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, donde R1 en la fórmula (I) es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un alquilo de 5 a 6 átomos de carbono.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, donde el anillo A en la fórmula (I) es la fórmula (II) y el anillo B es la fórmula (V).
9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde X en la fórmula (I) es un átomo de nitrógeno y R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
10. La composición farmacéutica de acuerdo ,con la i, reivindicación 9, donde R3 y R4 en la fórmula (I) son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
11. La composición farmacéutica de acuerd'o con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto seleccionado de un grupo que consiste de: 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil- 153 1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, | 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimid¡n-2-¡l)-6-oxo-4'-propil-1,6-dihidropirim¡d 5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1 - ( l-1 ,6-dihidropirim¡din-5-il]metM}p¡ridin-2-il}fenil}-1 , 2, 4-oxad i azo I-5(4H)-ona, ¡ 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1 - ( 5-etoxip i rim id ¡n-2-¡l)-6-oxo-4-pen til1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 , 2 ,4-oxad iazol- 5(4H)-ona, íi 3-{2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1 ,2,4-oxadiazol-5(4H)- í ona, y 5 I 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6foxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. j
12. La composición farmacéutica de acuerdi con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, que tiene la actividad antagonista del receptor de angiotensina II y un efecto de ? activación de PPARy. J
13. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, la cual es un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad circulatoria. jj
14. La composición farmacéutica de acuerdo ícon la i 154 reivindicación 13, donde la enfermedad circulatoria es hipertensión, enfermedad cardíaca, angina de pecho, storno cerebro vascular, trastorno circulatorio cerebral, storno circulatorio periférico isquémico, enfermedad renal, o arteriosclerosis. í
15. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, la cual es un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad metabólica.
16. La composición farmacéutica de acuerdo Con la reivindicación 15, donde la enfermedad metabólica es diabetes mellitus tipo 2, complicación diabética (retinopatía diabética, neuropatía diabética, o nefropatía diabética), síndrome istente a la insulina, síndrome metabólico, o hiperinsulinemia.
17. Un método para prevenir y/o tratar una enfermedad circulatoria, el método comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o i 6 una sal del mismo, o un solvato del mismo a un a un paciente que está en necesidad del tratamiento: Fórmula Química 7 R* l T-R3 155 en la fórmula, el anillo A representa la siguiente fórmula (II) o la fórmula (III): Fórmula Química 8 (n) (ra) el anillo B representa la siguiente fórmula (IV) o la fórmula (V): Fórmula Química 9 X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno, R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y R3, R4, y R5 cada uno independientemente represénta un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede tener un grupo sustituyente, y la línea quebrada en la fórmula indica el sitio de unión para un grupo cercano.
18. Un método para prevenir y/o tratar una enfermedad metabólica, el método comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o 156 una sal del mismo, o un solvato del mismo a un paciente que está en necesidad del tratamiento: Fórmula Química 10 e ula (II) o la fórmula (III): Fórmula Química 11 el anillo B representa la siguiente fórmula (IV) o la fórmula (V): Fórmula Química 12 ¡ (IV) (V) X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno, R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y 157 R3, R4, y R5 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede tener un grupo sustituyente, y la línea quebrada en la fórmula indica el sitio de unión para un grupo cercano.
19. Un método para prevenir y/o tratar una enfermedad circulatoria y una enfermedad metabólica, el método comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo a un paciente que está en necesidad del tratamiento: Fórmula Química 13 en la fórmula, el anillo A representa la siguiente fórmula (II) o la fórmula (III): Fórmula Química 14 (?) (ffl) el anillo B representa la siguiente fórmula (IV) o la fórmula (V): F X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno, <¡ R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y |( R3, R4, y R5 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono j'el cual puede tener un grupo sustituyente, y la línea quebrada en la fórmula indica el sitio de unión para un grupo cercano.
20. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo para ser usado para prevenir y/o tratar una enfermedad circulatoria: ¡¡ Fórmula Química 16 R4 R2 3 159 en la fórmula, el anillo A representa la siguiente formjula (II) o la fórmula (III): í1 I Fórmula Química 17 j¡ (n) (m) l el anillo B representa la siguiente fórmula (IV) o la fórmula (V): Fórmula Química 18 X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno, jl ¡i R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y ' R3, R4, y R5 cada uno independientemente representa un í átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 í a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 áto os de í! carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono! el cual puede tener un grupo sustituyente, y la línea quebrada en la fórmula indica el sitio de unión para un grupo cercano.
21. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) í o una sal del mismo, o un solvato del mismo para ser usado para prevenir y/o tratar una enfermedad metabólica: : 160 Fórmula Química 19 en la fórmula, el anillo A representa la siguiente fórmula (II) o la fórmula (III): Fórmula Química 20 (n) (no el anillo B representa la siguiente fórmula (IV) o la fórmula (V): Fórmula Química 21 (IV) (v) X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno, R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y R3, R4, y R5 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 161 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono |el cual puede tener un grupo sustituyente, y la línea quebrada en la fórmula indica el sitio de unión para un grupo cercano.
22. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) ¡l o una sal del mismo, o un solvato del mismo para ser usaido para prevenir y/o tratar una enfermedad circulatoria y una enfermedad metabó F e (II) o la fórmula (III): ¡ Fórmula Química 23 ! (?) (ni) I el anillo B representa la siguiente fórmula (IV) o la fórmula í¡ (V): ; Fórmula Química 24 ; 162 X representa C-R5 o un átomo de nitrógeno, ; R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y R3, R4, y R5 cada uno independientemente represénta un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbonos el cual puede tener un grupo sustituyente, y la línea quebrada en la fórmula indica el sitio de unión para un grupo cercano.
MX2013010553A 2011-03-14 2012-03-13 Nuevo derivado de fenilpiridina y farmaco que contiene el mismo. MX349697B (es)

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