TW202302537A - Ｌｐａ受體拮抗劑及其用途 - Google Patents

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約書亞 Ａ 凱佩蘭
梅根 Ｅ 紐比格
堅城 楊
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Abstract

本揭露大致上係關於結合至溶血磷脂酸受體1 (LPAR1)、且作為LPAR1之拮抗劑的化合物。本揭露進一步關於一種該等化合物用於製備用於透過結合LPAR1來治療疾病及/或病況之藥劑中的用途，該疾病及/或病況包括纖維化及肝病，諸如非酒精性脂肪肝炎(NASH)、間質性肺病(ILD)、或慢性腎病(CKD)。

Description

LPA受體拮抗劑及其用途
本揭露係關於結合至溶血磷脂酸(LPA)受體（諸如LPAR1）、且作為其拮抗劑的化合物。本揭露進一步關於一種該等化合物用於治療及/或預防與一或多種LPA受體相關之疾病及/或病況（例如LPAR1相關疾病或病況）的用途。
溶血磷脂酸（單-醯基-甘油-3-磷酸，LPA）為生物活性磷脂質的一個類別，其可例如由酶自分泌運動因子(autotaxin)生產自溶血磷脂醯膽生僉(LPC)。典型LPA具有甘油（在 sn-1位置之酯連接脂肪酸）及酯酸頭部基團（在 sn-3位置）。已識別出具有各種脂肪酸之LPA，包括軟脂醯基LPA (16:0)、硬脂醯基LPA (18:0)、油醯基LPA (18:1)、亞麻油醯基LPA (18:2)、及花生油醯基LPA (20:4)。LPA透過類視紫質G蛋白偶聯受體(GPCR)之家族而引發廣泛範圍的細胞反應，諸如增生、分化、存活、遷移、黏附、侵犯、和形態發生。六種LPA受體已獲得表徵且發現在其組織分布及下游傳訊路徑上有所差異。這六種LPA常可互換地稱為LPAR1-6（基因）或LPA1-6（蛋白）。LPA受體介導之傳訊已顯示會影響許多生物過程，諸如傷口癒合、免疫性、致癌作用、血管新生、及神經新生。
涉及LPA受體缺乏小鼠或某些工具化合物之體內研究已表明LPA受體在各種疾病中作為可能藥物目標之潛力，包括癌症、纖維化、發炎、疼痛、及心血管疾病。最近，已對LPAR1拮抗劑連結纖維化疾病狀態進行臨床研究，諸如特發性肺纖維化(IPF)及全身性硬化症。
對於具有所欲選擇性、效價、代謝穩定性、或不利效應降低之LPA拮抗劑仍有需求。
本揭露提供可用作溶血磷脂酸受體1 (LPAR1)之抑制劑的化合物。本揭露進一步關於一種該等化合物用於透過該等化合物結合LPAR1來治療及/或預防疾病及/或病況的用途。
在一個實施例，本文提供一種式(I)之化合物，
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(I) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R 1係-R 1A1、-O-R 1A1、-OS(O) 2R 1A1、-N(R 1A2)S(O) 2R 1A1、-N(R 1A2)C(O)R 1A1、或-C(O)N(R 1A1)(R 1A2)， 其中R 1A1係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係可選地經1至4個R 1B取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、– N(R 1C1)(R 1C2)、-O-R 1C1、-S-R 1C1、–C(O)N(R 1C1)(R 1C2)、–NR 1C1C(O)R 1C2、-NR 1C1C(O)N(R 1C2)(R 1C3)、–S(O) 0-2R 1C1、–S(O) 2N(R 1C1)(R 1C2)、及–NR 1C1S(O) 2R 1C2，其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 其中各R 1B烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基係可選地經1至4個R 1D取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1D獨立地係C 1-4烷基、鹵素、氰基、-O-R 1E1、或-N(R 1E1)(R 1E2)，其中各R 1E1及R 1E2獨立地係氫或C 1-6烷基，且 其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3烷基及各R 1C1、R 1C2、及R 1C3環烷基係可選地經1至3個鹵素取代；或 R 1A1係-O-R 1F1或-N(R 1F1) (R 1F2)，其中各R 1F1及R 1F2獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，其中各C 1-6烷基、或C 3-6環烷基係可選地經1至4個R 1G取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1G係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、-O-R 1H1、–N(R 1H1)(R 1H2)、–C(O)N(R 1H1) (R 1H2)、–NR 1H1C(O)R 1H2、–S(O) 0-2R 1H1、–S(O) 2N(R 1H1)(R 1H2)、及–NR 1H1S(O) 2R 1H2，其中各R 1H1及R 1H2獨立地係氫或C 1-6烷基，其中各R 1G烷基、環烷基、芳基、及雜芳基係可選地經1至3個R 1I取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1I獨立地係C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羥基、鹵素、或氰基； R 1A2係氫或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、及 C 3-10環烷基；或 R 1A2係可選地經1至3個取代基取代之C 3-6環烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、及C 1-6烷基； 各R 2係獨立地選自氘、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、 -O-R 2A1、及-N(R 2A1)(R 2A2)，其中該C 1-6烷基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素，且其中各R 2A1及R 2A2獨立地係氫或 可選地經1至3個鹵素取代之C 1-3烷基，該等鹵素可相同或不同；或 R 2及R 1A1與居間原子一起形成具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至8員雜環基，其中該雜環基係可選地經1至4個R 2B取代，其中各取代基係獨立地選自氘、氰基、羥基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、或C 1-3烷氧基，其中各C 1-6烷基及C 3-10環烷基係可選地經1至3個鹵素取代； n係0、1、或2； R 3係可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、-C(O)N(R 3A1)、及-N(R 3A1)(R 3A2)，其中各R 3A1及R 3A2獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-10環烷基；或 R 3係C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至6員雜環基，其中該環烷基或雜環基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷基、及C 1-4烷氧基； 各X 1及X 2係獨立地選自CH、C(R 2)、及N； 各Y 1及Y 2獨立地係氫、氘、或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自氘、鹵素、氰基、C 2-3炔基、C 1-4烷氧基、及-C(O)NH-(C 1-4H 3-9)；及 Z係C 1-8烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至12員雜環基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基各可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及C 3-6環烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且選自C 1-4烷氧基及鹵素；或 Y 1及Z與其等所附接之碳一起形成C 3-6環烷基、C 6-12芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至12員雜環基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基各可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 6-10芳基、及鹵素，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素，且其中該C 6-10芳基可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及鹵素，且Y 2係氫或氘。
在一些實施例中，本文中提供醫藥組成物，其包含本文中所提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施例中，該醫藥組成物包含治療有效量的本文中所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物進一步包含一或多種（例如，一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該醫藥組成物進一步包含治療有效量的一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供抑制有需要之對象中的LPAR1活性之方法，其包含向該對象投予治療有效量的本文中所提供之化合物（例如，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或本文中所提供之醫藥組成物。
在一些實施例中，本揭露提供治療患有LPAR1介導之病況的患者之方法，其包含向該患者投予治療有效量的本文中所提供之化合物（例如，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或本文中所提供之醫藥組成物。
[相關申請案之交互參照]
本申請案主張於2021年5月11日申請之美國臨時專利申請案第63/186,890號之優先權，其全文出於所有目的併入本文中。
本揭露關於LPA受體拮抗劑，諸如LPAR1之拮抗劑。本揭露亦關於與LPAR1有關之拮抗劑的組成物及方法及此類化合物用於治療及/或預防LPAR1介導之疾病及病況的用途。本揭露亦關於治療及/或預防肝病之組成物及方法，其包括LPAR1拮抗劑與一或多種額外治療劑之組合。
咸信患有某些LPAR1介導之疾病（諸如癌症、纖維化、發炎、疼痛、及心血管疾病、或肝病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH, non-alcoholic steatohepatitis)）的患者可受益於使用LPAR1拮抗劑及可選地一或多種額外治療劑之治療。 定義及一般參數
以下描述係在理解將本揭露視為所請求標的之示例的情況下做出且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。本揭露通篇所使用之標題為了方便而提供，且不應被解讀為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。應注意，如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如提及「該化合物(the compound)」包括複數個此類化合物，而提及「該檢定(the assay)」包括提及所屬技術領域中具有通常知識者已知之一或多種檢定及其等效物等等。
如本說明書中所使用，下列用語及片語通常意欲具有如下文所闡述之含義，除非倘若在使用其等之上下文中另有指示。
不在兩個字母或符號之間的破折號（「-」）用於指示取代基之附接點。例如，-CONH 2透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係爲了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。自環中心出來之實線指示環上之取代基的附接點可在任何環原子處。例如，以下結構中之R a可附接至五個碳環原子之任一者或R a可置換附接至氮環原子之氫：
Figure 02_image004
。
諸如前綴「C u-v」指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。同樣地，用語「x至y員(x-y membered)」環，其中x及y係數值範圍（諸如「3至12員雜環基」），係指含有x至y個原子（例如，3至12個）之環，其中至多80%可係諸如N、O、S、P之雜原子，而其餘原子係碳。
此外，可使用或可不使用某些常用替代化學名稱。例如，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等之二價基團亦可各別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl/alkylyl)」、「伸芳基(arylene/arylenyl/arylyl)」。
「本文中所揭示之化合物(a compound disclosed herein)」或「本文中所提供之化合物(a compound provided herein)」或「本文中所述之化合物(a compound described herein)」係指式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物。亦包括本文中所提供之具體化合物1至55（例如，實例1至35）。
本文中提及「約」值或參數包括（且描述）針對該該值或參數本身的實施例。在某些實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 10%。在其他實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 1%。此外，對用語「約X (about X)」包含「X」之描述。此外，單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數的指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如對「該化合物」之指稱包括複數種此類化合物，而對「該檢定」之指稱包括對所屬技術領域中具有通常知識者已知之一或多種檢定及其等效者之指稱。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子（亦即，C 1-20烷基）、1至8個碳原子（亦即，C 1-8烷基）、1至6個碳原子（亦即，C 1-6烷基）、1至4個碳原子（亦即，C 1-4烷基）、或1至3個碳原子（亦即，C 1-3烷基）。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2 -戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。當具有特定碳數的烷基殘基被化學名稱命名或由分子式確定時，可涵蓋具有該碳數的所有位置的異構物。因此，例如「丁基」包括正丁基（亦即，-(CH 2) 3CH 3）、二級丁基（亦即，-CH(CH 3)CH 2CH 3）、異丁基（亦即，-CH 2CH(CH 3) 2）、及三級丁基（亦即，-C(CH 3) 3）；而「丙基」包括正丙基（亦即，-(CH 2) 2CH 3）及異丙基（亦即，-CH(CH 3) 2）。
「烯基(alkenyl)」係指一種脂族基團，其含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子（亦即，C 2-20烯基）、或2至8個碳原子（亦即，C 2-8烯基）、或2至6個碳原子（亦即，C 2-6烯基）、或2至4個碳原子（亦即，C 2-4烯基）。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基（包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基）。
「炔基」係指一種脂族基團，其含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子（亦即，C 2-20炔基）、或2至8個碳原子（亦即，C 2-8炔基）、或2至6個碳原子（亦即，C 2-6炔基）、或2至4個碳原子（亦即，C 2-4炔基）。用語「炔基(alkynyl)」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之基團者。
「烷氧基(alkoxy)」係指基團「烷基-O- (alkyl-O-)」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、及1,2-二甲基丁氧基。
「醯基(acyl)」係指基團-C(=O)R，其中R係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可係可選地經取代，如本文所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基、及苯甲醯基。
「胺基(amino)」係指-NR yR z，其中R y及R z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基；其各自可係可選地經取代。
「芳基(aryl)」係指一種芳族碳環基團，其具有單個環（例如，單環）或包括稠合系統之多個環（例如，雙環或三環）。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子（即C 6-20芳基）、6至12個碳環原子（即C 6-12芳基）、或6至10個碳環原子（即C 6-10芳基）。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基、及蒽基。然而，芳基並未涵蓋以下定義之雜芳基或以任何方式與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則得到的環系統是雜芳基。
「氰基(cyano)」或「甲腈(carbonitrile)」係指基團-CN。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。用語「環烷基(cycloalkyl)」包括環烯基（亦即，具有至少一個雙鍵之環狀基團）。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即，C 3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即，C 3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即，C 3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即，C 3-8環烷基)、或3至6個環碳原子（亦即，C 3-6環烷基）。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
「稠合(fused)」係指環與相鄰環結合。在一些實施例中，稠合環系統係雜環基。在一些實施例中，稠合環系統係
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雙環己基(oxabicyclohexanyl)。在一些實施例中，稠合環系統係
Figure 02_image008
或
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。
「橋聯(bridged)」係指一種環稠合，其中環上之非相鄰原子係藉由二價取代基（諸如伸烷基、或含有一或兩個雜原子、或單一個雜原子之伸烷基）來接合。
Figure 02_image012
啶基(quinuclidinyl)及金剛烷基係橋聯環系統之實例。在一些實施例中，橋聯環係雙環戊基（雙環[1.1.1]戊基）或雙環辛基（雙環[2.2.2]辛基）。在一些實施例中，橋聯環係
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、或
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。
「螺(spiro)」係指藉由在相同碳原子處之兩個鍵接合的環取代基。螺基(spiro group)之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二
Figure 02_image006
Figure 02_image038
(dimethyl-dioxolane)、及4-苄基-4-甲基哌啶，其中環戊烷及哌啶分別係螺取代基。在一些實施例中，螺取代基係螺戊基（螺[a.b]戊基）、螺己基、螺庚基、或螺辛基。在一些實施例中，螺取代基係
Figure 02_image040
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、或
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。
「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」包括氟基、氯基、溴基、及碘基。
「雜芳基(heteroaryl)」係指具有單個環、多個環、或多個稠環之芳族基團，其具有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個碳環原子（亦即，C 1-20雜芳基）、3至12個碳環原子（亦即，C 3-12雜芳基）、或3至8個碳環原子（亦即，C 3-8雜芳基）；及1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧、及硫。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒
Figure 02_image068
基、苯并噻唑基、及吡唑基。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。
「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧、及硫之環雜原子之非芳族環烷基。除非另有指示，否則如本文所使用，「雜環基」或「雜環」係指飽和或部分飽和之環，例如，在一些實施例中，「雜環基」或「雜環」在指定之情況下係指部分飽和之環。用語「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」包括雜環烯基（亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基）。雜環基可係單環或多環，其中多環可係稠合、橋聯、或螺環接的。如本文中所使用，雜環基具有2至20個碳環原子（亦即，C 2-20雜環基）、2至12個碳環原子（亦即，C 2-12雜環基）、2至10個碳環原子（亦即，C 2-10雜環基）、2至8個碳環原子（亦即，C 2-8雜環基）、3至12個碳環原子（亦即，C 3-12雜環基）、3至8個碳環原子（亦即，C 3-8雜環基）、或3至6個碳環原子（亦即，C 3-6雜環基）；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、硫、或氧。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌
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基(piperazinyl)、氧呾基(oxetanyl)、二氧雜環戊基(dioxolanyl)、吖呾基(azetidinyl)、及
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啉基(morpholinyl)。如本文所使用，用語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用。
「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
「側氧基(oxo)」係指基團(=O)或(O)。
「磺醯基(sulfonyl)」係指基團-S(O) 2R c，其中R c係烷基、雜環基、環烷基、雜芳基、或芳基。磺醯基之實例係甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基、及甲苯磺醯基。
除非另有指明，否則每當基團之圖形表示以單鍵結氮原子結束時，該基團表示-NH 2基團。類似地，除非以其他方式表示，否則根據所屬技術領域中具有通常知識者之知識，氫原子在必要時暗示為且視為存在以使價數完整或提供穩定性。
用語「可選的(optional)」或「可選地(optionally)」意指隨後描述的事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生的情況及不發生的情況。此外，用語「可選地經取代之(optionally substituted)」意謂指定原子或基團上之任一或多個氫原子可經或可不經除氫以外之部分置換。
用語「經取代之(substituted)」意指指定原子或基團上之任一或多個氫原子經除氫以外之一或多個取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮、或其組合。藉由定義具有無限地附加之進一步取代基的取代基（例如，具有經取代之烷基的經取代之芳基，該經取代之烷基本身經經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步由經取代之雜烷基取代等等）所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另有說明，否則本文所述之化合物中的連續取代之最大數目係三。例如，用兩個其他經取代之芳基連續取代的經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不許可之取代模式（例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基）。此類不許可之取代模式為所屬技術領域具有通常知識者眾所週知的。當用於修飾化學基團時，用語「經取代之(substituted)」可描述本文所定義之其他化學基團。例如，用語「經取代之芳基(substituted aryl)」包括但不限於「烷芳基(alkylaryl)」。除非另有說明，否則當基團被描述為可選地經取代時，該基團之任何取代基本身皆是未經取代的。
在一些實施例中，用語「經取代之烷基(substituted alkyl)」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基。在額外實施例中，「經取代之環烷基(substituted cycloalkyl)」係指具有一或多個取代基之環烷基，該等取代基包括烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、胺基、烷氧基、鹵基、側氧基、及羥基；「經取代之雜環基(substituted heterocyclyl)」係指具有一或多個取代基之雜環基，包括烷基、胺基、鹵烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基、及羥基；「經取代之芳基(substituted aryl)」係指具有一或多個取代基之芳基，包括鹵基、烷基、胺基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基、及氰基；「經取代之雜芳基(substituted heteroaryl)」係指具有一或多個取代基之雜芳基，包括鹵基、胺基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷氧基、及氰基，而「經取代之磺醯基(substituted sulfonyl)」係指基團-S(O) 2R，其中R係經一或多個取代基取代，該等取代基包括烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基。在其他實施例中，該一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代，其等之各者係經取代的。在其他實施例中，該等取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代，其等之各者係未經取代的。
在一些實施例中，經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基、及/或經取代之雜芳基包括環烷基、雜環基、芳基、及/或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基、及/或雜芳基附接至化合物之其餘部分的環原子上具有取代基。例如，在以下部份(moiety)中，環丙基係經甲基取代：
Figure 02_image072
。
本文中所說明性描述之揭露可合適地於本文中所未具體揭示之任何一或多種元素、一或多種限制不存在下實施。因此，例如，用語「包含(comprising)」、「包括(including)」、「含有(containing)」等應以擴大方式解讀且不造成限制。此外，本文中所採用之用語及表述已作為描述用語使用且不造成限制，並且在使用此等用語及表述時不意欲排除所示及所述特徵之任何等效者，而是認知到在所請求之本揭露的範疇中可以有各種修改。
本揭露之化合物可呈醫藥上可接受之鹽的形式。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」係指自醫藥上可接受之無毒性鹼或酸（包括無機鹼或酸及有機鹼或酸）製備的鹽。本揭露之化合物可呈醫藥上可接受之鹽的形式。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」係指自醫藥上可接受之無毒性鹼或酸（包括無機鹼或酸及有機鹼或酸）製備的鹽。在本揭露之化合物含有一或多種酸性或鹼性基團之情況下，本揭露亦包含其對應的醫藥上或毒理上可接受之鹽，尤其是其醫藥上可採用之鹽。因此，含有酸性基團的本揭露之化合物可存在於這些基團上且可根據本揭露來使用，例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、或銨鹽。此類鹽之更明確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、或具有氨或有機胺之鹽，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胺基酸、或所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他鹼。含有一或多個鹼性基團（亦即，可加以質子化之基團）的本揭露之化合物可存在且可呈其與無機或有機酸之加成鹽的形式根據本揭露來使用。合適酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸、及所屬技術領域中具有通常知識人士已知之其他酸。
如果本揭露之化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則本揭露除了已提及之鹽形式外亦包括內鹽或甜菜鹼（兩性離子）。各別之鹽可藉由所屬技術領域中具有通常知識人士已知之習用方法來獲得，像是例如藉由使這些與有機或無機酸或鹼於溶劑或分散劑中接觸，或是藉由與其他鹽之陰離子交換或陽離子交換。
本揭露亦包括本揭露之化合物所有因為低生理相容性而不直接適用於醫藥中的鹽，但是其可例如用作為用於化學反應或用於製備醫藥上可接受之鹽的中間物。可用於與下述化合物反應而形成醫藥上可接受之鹽（分別為酸加成或鹼加成鹽）的酸或鹼係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。同樣地，自下述化合物製備醫藥上可接受之鹽（依據揭露）的方法係所屬技術領域中具有通常知識者已知的且係揭示於例如Berge, at al.Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1、及其他來源。
此外，本文中所揭示之化合物可經歷互變異構現象。假使化合物或其前藥可發生互變異構現象（例如，酮-烯醇互變異構現象），則個別形式（例如像是酮及烯醇形式）各在本揭露之範疇內，其以任何比例之混合物亦然。這同樣也適用於立體異構物，例如像是鏡像異構物、順反異構物、非鏡像異構物、構形異構物、及類似者。
用語「保護基(protecting group)」係指化合物之部份，其遮蓋或改變官能基之性質或化合物整體之性質。化學保護基及用於保護/去保護之策略係所屬技術領域中熟知的。參見例如Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991。保護基經常用於遮蓋某些官能基之反應性，以幫助所欲化學反應之效率，例如以有序及有計劃之方式製造及破壞化學鍵。用語「去保護(deprotecting)」係指去除保護基。
具有通常知識人士將認知到，當替代取代基之清單包括無法用於取代特定基團之成員（因為其價數要求或其他原因）時，該清單係意欲運用具有通常知識人士之知識而理解為僅包括適用於取代該特定基團的那些清單成員。
再者，本揭露之化合物可呈溶劑合物之形式存在，諸如包括為溶劑合物水者、或醫藥上可接受之溶劑合物，諸如醇類，尤其是乙醇。「溶劑合物(solvate)」係藉由溶劑與化合物之交互作用形成。
在某些實施例中，提供本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或混合物的光學異構物、外消旋物、或其等之其他混合物。如果需要，異構物可藉由所屬技術領域中熟知之方法來分開，例如藉由液相層析法。在這些情況下，單獨的鏡像異構物或非鏡像異構物（亦即，光學活性形式）可藉由不對稱合成或藉由離析來獲得。離析可例如藉由於離析劑存在下結晶、或使用例如掌性高壓液相層析法(HPLC)管柱之層析法來達成。
「立體異構物(stereoisomer)」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不同三維結構的化合物，該等化合物係不可互換的。本發明設想到各種立體異構物及其混合物且包括「鏡像異構物(enantiomer)」，其係指兩種立體異構物的分子係彼此之不可重疊鏡像。「非鏡像異構物(diastereoisomer)」係具有至少兩個非對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。
本文中所揭示之化合物及其醫藥上可接受之鹽可（在一些實施例中）包括一個不對稱中心，因而可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等可依絕對立體化學定義為( R)-或( S)-、或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。一些實施例包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-、或(D)-及(L)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術解析。用於製備/單離個別鏡像異構物之習知技術包括自合適的光學純前驅物進行掌性合成，或者使用例如掌性高壓液相層析法來解析外消旋物（或鹽或衍生物之外消旋物）。當本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指明，其意欲使該等化合物包括 E及 Z幾何異構物兩者。
包括本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或其混合物的本文中所提供之組成物可包括外消旋混合物，或是鏡像異構上過量含有一種鏡像異構物之混合物或單種非鏡像異構物或非鏡像異構物混合物。這些化合物之所有此類異構形式皆明示包括於本文中，有如具體且個別列出所有異構形式。
本文中所給出之任何式或結構亦意欲代表化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標示之化合物具有由本文中所給出之式繪示的結構，除了一或多個原子係由具有所選原子質量或質量數之原子所置換。可結合至本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於 2H（氘，D）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、及 125I。本揭露之各種經同位素標示之化合物，例如其中併入放射性同位素（諸如 3H、 13C、及 14C）者。此類經同位素標示之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或造影技術（諸如正電子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)），包括藥物或受質組織分布檢定，或用於患者之放射性治療。本揭露之經同位素標示之化合物及其前藥通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。
本揭露亦包括本文中所揭示之化合物的「氘化類似物(deuterated analogs)」，其中1至n個附接至碳原子之氫係由氘所置換，其中n係分子中之氫數。此類化合物可展現對代謝之抗性增加，因而可用於增加任何式(I)之化合物在投予至哺乳動物（例如，人類）時的半衰期。參見例如Foster，「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」，Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中眾所週知之手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換的起始材料。
經氘標記或取代的本揭露之治療性化合物可具有與分布、代謝、及排泄(ADME)相關之有益DMPK（藥物代謝及藥物動力學）性質。用較重同位素（諸如氘）進行取代可提供某些由較高代謝穩定性所帶來之治療性優點，例如體內半衰期增加、劑量需求減少、及/或治療指數改善。經 18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。
此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
此外，本揭露提供醫藥組成物包含作為活性成分的本揭露之化合物、或其前藥化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，以及醫藥上可接受之載劑。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」意指一或多種活性成分、及一或多種構成載劑之惰性成分，以及由組合、複合、或集合任何二或更多種該等成分、或由解離一或多種該等成分、或由一或多種該等成分之反應或交互作用的其他類型反應所直接或間接產生的任何產物。因此，本揭露之醫藥組成物可涵蓋由混摻至少一種本揭露之化合物與醫藥上可接受之載劑所製成的任何組成物。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」包括不會有害於所揭示之化合物或其用途的賦形劑或藥劑，諸如溶劑、稀釋劑、分散介質、塗料、抗細菌劑與抗真菌劑、等滲劑與延緩吸收劑、及類似者。此類載劑及藥劑用於製備醫藥活性物質之組成物的用途在所屬技術領域中係熟知的（參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed.(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes, Eds.)。
「IC 50」或「EC 50」係指達到50%的最大所欲效應之抑制濃度。在此處之許多情況下，最大所欲效應係LPA引起之LPAR1活化的抑制。此項係使用體外檢定（諸如鈣離子流動(calcium mobilization)檢定）評估LPA引起之LPAR1活性的濃度依賴性抑制來獲得。
「治療(treatment/treating)」係用於獲得包括臨床結果之有益或所欲結果之方法。有益或所欲臨床結果可包括下列中之一或多者：a)抑制疾病或病況（例如，降低起因於疾病或病況之一或多種症狀、及/或減輕疾病或病況的程度）；b)減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展（例如，使疾病或病況穩定、預防或延緩疾病或病況之惡化或進展、及/或預防或延緩疾病或病況之擴散（例如，轉移））；及/或c)緩解疾病，亦即造成臨床症狀消退（例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或整體緩解、增強另一種用藥之作用、延緩疾病之進展、提高生活品質、及/或延長存活期）。在一些實施例中，用語「治療(treatment/treating)」意指為下列目的而投予式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物或醫藥上可接受之鹽：(i)延緩疾病之發作，亦即造成疾病之臨床症狀不發展或延緩其發展；(ii)抑制疾病，亦即阻止臨床症狀之發展；及/或(iii)減輕疾病，亦即造成臨床症狀或其嚴重程度之消退。
「預防(prevention/preventing)」意指造成疾病或病況之臨床症狀不發展的疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可投予至對象（包括人類），該對象處於風險或具有疾病或病況之家族病史。
「對象(subject)」係指已成為或將成為治療、觀察、或實驗標的的動物，諸如哺乳動物（包括人類）。本文所述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，對象係哺乳動物。在一些實施例中，對象係人類。
本文中所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物的用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」意指當向對象投予時足以使治療生效以提供治療效益（諸如改善症狀或減緩疾病進展）之量。例如，治療有效量可為足以減少對LPAR1拮抗劑具有反應之疾病或病況的症狀之量。治療有效量可視所治療之對象與疾病或病況、對象之體重與年齡、疾病或病況之嚴重性、及投予方式而有所變化，其可由所屬技術領域中具有通常知識者所輕易判定。
縮寫及頭字語之清單
縮寫 意義
ACN或MeCN 乙腈
aq. 水性
Bn 苄基
COPD 慢性阻塞性肺病
DCM 二氯甲烷
DIEA N, N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
EA 乙酸乙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 電灑離子化法
Et 乙基
Et 2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
h或hr 小時
HBSS 漢克斯平衡鹽溶液
HCC 肝細胞癌
HPLC 高效液相層析法
LCMS或LC/MS 液相層析質譜法
LPA 溶血磷脂酸
LPC 溶血磷脂醯膽鹼
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 質譜法
m/z 質荷比
NADPH 二氫菸鹼醯胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸
NAFLD 非酒精性脂肪肝病
NASH 非酒精性脂肪肝炎
NMR 核磁共振光譜法
PBC 原發性膽汁性肝硬化
PE 石油醚
PSC 原發性硬化性膽管炎
rpm 每分鐘轉數
RT或rt 室溫
sat. 飽和
TEMPO 2,2,6,6- 四甲基哌啶 1- 氧自由基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
T3P 丙烷膦酸酐
如本文中所使用，「LPAR1拮抗劑(antagonist)」係指能夠結合及抑制LPAR1之任何藥劑。LPAR1（亦已知為LPA 1）係結合脂質傳訊分子溶血磷脂酸(LPA)之GPCR。LPAR1之例示性參考序列包括NCBI參考序列NP_001392（人類蛋白）、NP_001277415（小鼠蛋白）、NM_001401（人類mRNA）、及NM_001290486（小鼠mRNA）。LPAR1拮抗劑可作用為完全或部分LPAR1促效劑之競爭性抑制劑、或作為反向促效劑。LPAR拮抗劑之活性可藉由所屬技術領域中已知之方法來測量，諸如Castelino et al., 2010 Arthritis Rheum. 2011 May; 63(5): 1405–1415或Swaney et al., J Pharmacol Exp Ther.2011 Mar; 336(3):693-700中所描述及引用者。
如本文中所使用，「ACC抑制劑(inhibitor)」係指能夠結合及抑制乙醯CoA羧化酶(ACC)之任何藥劑。ACC抑制劑可作用為ACC之抑制劑或部分抑制劑。該藥劑可係化學化合物或生物分子（例如，蛋白或抗體）。ACC抑制劑之活性可藉由所屬技術領域中已知之方法來測量，諸如美國專利第8,969,557號及/或美國專利第10,208,063號中所描述及引用者，其全文係以引用方式併入本文中。
如本文中所提及，「ASK1抑制劑(inhibitor)」可係能夠去活化細胞凋亡信號調控激酶1 (ASK1)蛋白之任何藥劑。該藥劑可係化學化合物或生物分子（例如，蛋白或抗體）。ASK1蛋白活性可藉由數種不同方法來測量。例如，ASK1蛋白之活性可基於ASK1蛋白將受質蛋白磷酸化之能力來判定。識別ASK1抑制劑之方法係已知的（參見例如U.S. 2007/0276050）。例示性ASK1受質蛋白包括MAPKK3、MAPKK4、MAPKK6、MAPKK7、或其片段。ASK1蛋白活性亦可藉由ASK1蛋白之磷酸化水準來測量，例如ASK1蛋白中蘇胺酸殘基之磷酸化水準，該蘇胺酸殘基對應於人類全長ASK1蛋白之蘇胺酸838 (T838)或小鼠全長ASK1蛋白之蘇胺酸845 (T845)。例如，假使ASK1蛋白包含全長人類ASK1蛋白序列，ASK1抑制劑可減弱全長人類ASK1蛋白序列中T838之磷酸化。對人類ASK1 T838或小鼠ASK1 T845之位點特異性抗體可用於偵測磷酸化水準。
如本文中所使用，「FXR促效劑(agonist)」係指能夠結合及活化類法尼醇(farnesoid) X受體(FXR)之任何藥劑，該受體係指膽酸受體(BAR)或NR1H4（核受體子家族1，群組H，成員4）受體。FXR促效劑可作用為FXR之促效劑或部分促效劑。該藥劑可係化學化合物或生物分子（例如，蛋白或抗體）。FXR促效劑之活性可藉由數種不同方法來測量，例如在體外檢定中使用螢光共振能量轉移(FRET)無細胞檢定，如Pellicciari, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2002 vol. 15, No. 45:3569-72中所述。 化合物
在一個實施例，本文提供一種式(I)之化合物，
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R 1係-R 1A1、-O-R 1A1、-OS(O) 2R 1A1、-N(R 1A2)S(O) 2R 1A1、-N(R 1A2)C(O)R 1A1、或-C(O)N(R 1A1)(R 1A2)， 其中R 1A1係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係可選地經1至4個R 1B取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、–N(R 1C1)(R 1C2)、-O-R 1C1、-S-R 1C1、–C(O)N(R 1C1)(R 1C2)、–NR 1C1C(O)R 1C2、-NR 1C1C(O)N(R 1C2)(R 1C3)、–S(O) 0-2R 1C1、–S(O) 2N(R 1C1)(R 1C2)、及–NR 1C1S(O) 2R 1C2，其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 其中各R 1B烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基係可選地經1至4個R 1D取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1D獨立地係C 1-4烷基、鹵素、氰基、-O-R 1E1、或-N(R 1E1)(R 1E2)，其中各R 1E1及R 1E2獨立地係氫或C 1-6烷基，且 其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3烷基及各R 1C1、R 1C2、及R 1C3環烷基係可選地經1至3個鹵素取代；或 R 1A1係-O-R 1F1或-N(R 1F1) (R 1F2)，其中各R 1F1及R 1F2獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，其中各C 1-6烷基、或C 3-6環烷基係可選地經1至4個R 1G取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1G係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、-O-R 1H1、–N(R 1H1)(R 1H2)、–C(O)N(R 1H1) (R 1H2)、–NR 1H1C(O)R 1H2、–S(O) 0-2R 1H1、–S(O) 2N(R 1H1)(R 1H2)、及–NR 1H1S(O) 2R 1H2，其中各R 1H1及R 1H2獨立地係氫或C 1-6烷基，其中各R 1G烷基、環烷基、芳基、及雜芳基係可選地經1至3個R 1I取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1I獨立地係C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羥基、鹵素、或氰基； R 1A2係氫或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、及 C 3-10環烷基；或 R 1A2係可選地經1至3個取代基取代之C 3-6環烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、及C 1-6烷基； 各R 2係獨立地選自氘、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、 -O-R 2A1、及-N(R 2A1)(R 2A2)，其中該C 1-6烷基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素，且其中各R 2A1及R 2A2獨立地係氫或 可選地經1至3個鹵素取代之C 1-3烷基，該等鹵素可相同或不同；或 R 2及R 1A1與居間原子一起形成具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至8員雜環基，其中該雜環基係可選地經1至4個R 2B取代，其中各R 2B係獨立地選自氘、氰基、羥基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、或C 1-3烷氧基，其中各C 1-6烷基及C 3-10環烷基係可選地經1至3個鹵素取代； n係0、1、或2； R 3係可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、-C(O)N(R 3A1)、及-N(R 3A1)(R 3A2)，其中各R 3A1及R 3A2獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-10環烷基；或 R 3係C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至6員雜環基，其中該環烷基或雜環基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷基、及C 1-4烷氧基； 各X 1及X 2係獨立地選自CH、C(R 2)、及N； 各Y 1及Y 2獨立地係氫、氘、或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自氘、鹵素、氰基、C 2-3炔基、C 1-4烷氧基、及-C(O)NH-(C 1-4H 3-9)；及 Z係C 1-8烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至12員雜環基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基各可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及C 3-6環烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且選自C 1-4烷氧基及鹵素；或 Y 1及Z與其等所附接之碳一起形成C 3-6環烷基、C 6-12芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至12員雜環基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基各可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 6-10芳基、及鹵素，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素，且其中該C 6-10芳基可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及鹵素，且Y 2係氫或氘。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(Ia)之化合物：
Figure 02_image075
(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A2係氫。
在式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 3係可選地經1至3個取代基取代之C 1-3烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自氰基及F。在式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 3係-CH 3。
在式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，其中X 1係CH且X 2係CH。
在式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，其中X 1係N且X 2係N。
在式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，其中X 1係N且X 2係CH。
在式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，X 1係N且X 2係C(R 2)。
在式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Y 2係氫。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIa)之化合物：
Figure 02_image077
(IIa) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIb)之化合物：
Figure 02_image079
。 (IIb) 或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 3可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIc)之化合物：
Figure 02_image081
。 (IIc) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IId)之化合物：
Figure 02_image083
。 (IId) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIe)之化合物：
Figure 02_image085
。 (IIe) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIf)之化合物：
Figure 02_image087
。 (IIf) 或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 3可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIg)之化合物：
Figure 02_image089
。 (IIg) 或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 3可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIh)之化合物：
Figure 02_image091
。 (IIh) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIi)之化合物：
Figure 02_image093
。 (IIi) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIj)之化合物：
Figure 02_image095
。 (IIj) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIk)之化合物
Figure 02_image097
。 (IIk) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係式(IIl)之化合物：
Figure 02_image099
。 (IIl) 或其醫藥上可接受之鹽。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係氫。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係C 1-6烷基、C 2-6烯基、或C 2-6炔基，各可選地經1至4個R 1B取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、– N(R 1C1)(R 1C2)、-O-R 1C1、-S-R 1C1、–C(O)N(R 1C1)(R 1C2)、–NR 1C1C(O)R 1C2、-NR 1C1C(O)N(R 1C2)(R 1C3)、–S(O) 0-2R 1C1、–S(O) 2N(R 1C1)(R 1C2)、及–NR 1C1S(O) 2R 1C2，其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，其中各R 1B烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基係可選地經1至4個R 1D取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1D獨立地係C 1-4烷基、鹵素、氰基、-O-R 1E1、或-N(R 1E1)(R 1E2)，其中各R 1E1及R 1E2獨立地係氫或C 1-6烷基，且其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3烷基及各R 1C1、R 1C2、及R 1C3環烷基係可選地經1至3個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係可選地經1至4個R 1B取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C 1-4烷氧基、及C 3-6環烷基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係-CH 3、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、或
Figure 02_image105
。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIg)、(IIh)、或(IIi)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係-O-R 1F1或-N(R 1F1) (R 1F2)，其中各R 1F1及R 1F2獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，其中各C 1-6烷基、或C 3-6環烷基係可選地經1至4個R 1G取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1G係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、-O-R 1H1、–N(R 1H1)(R 1H2)、–C(O)N(R 1H1) (R 1H2)、–NR 1H1C(O)R 1H2、–S(O) 0-2R 1H1、–S(O) 2N(R 1H1)(R 1H2)、及–NR 1H1S(O) 2R 1H2，其中各R 1H1及R 1H2獨立地係氫或C 1-6烷基，其中各R 1G烷基、環烷基、芳基、及雜芳基係可選地經1至3個R 1I取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1I獨立地係C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羥基、鹵素、或氰基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIg)、(IIh)、或(IIi)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係-O-R 1F1，其中R 1F1係可選地經1至3個鹵素取代之C 1-6烷基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIg)、(IIh)、或(IIi)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係
Figure 02_image107
或
Figure 02_image109
。
在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係可選地經1至4個R 1B取代之環烷基，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、– N(R 1C1)(R 1C2)、-O-R 1C1、-S-R 1C1、–C(O)N(R 1C1)(R 1C2)、–NR 1C1C(O)R 1C2、-NR 1C1C(O)N(R 1C2)(R 1C3)、–S(O) 0-2R 1C1、–S(O) 2N(R 1C1)(R 1C2)、及–NR 1C1S(O) 2R 1C2，其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，其中各R 1B烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基係可選地經1至4個R 1D取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1D獨立地係C 1-4烷基、鹵素、氰基、-O-R 1E1、或-N(R 1E1)(R 1E2)，其中各R 1E1及R 1E2獨立地係氫或C 1-6烷基，且其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3烷基及各R 1C1、R 1C2、及R 1C3環烷基係可選地經1至3個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係環丙基或環丁基，各可選地經1至4個R 1B取代，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、及吡啶基。在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、或
Figure 02_image135
。在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係C 5-10雙環環烷基。在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係C 5-8橋聯雙環環烷基。在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係可選地經1至3個取代基取代之雙環戊基，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F、-CN、-CHF 2、及氧呾基。在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係
Figure 02_image014
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image022
、或
Figure 02_image030
。
在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子、可選地經1至4個R 1B取代之5至10員雜芳基，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、– N(R 1C1)(R 1C2)、-O-R 1C1、-S-R 1C1、–C(O)N(R 1C1)(R 1C2)、–NR 1C1C(O)R 1C2、-NR 1C1C(O)N(R 1C2)(R 1C3)、–S(O) 0-2R 1C1、–S(O) 2N(R 1C1)(R 1C2)、及–NR 1C1S(O) 2R 1C2，其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，其中各R 1B烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基係可選地經1至4個R 1D取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1D獨立地係C 1-4烷基、鹵素、氰基、-O-R 1E1、或-N(R 1E1)(R 1E2)，其中各R 1E1及R 1E2獨立地係氫或C 1-6烷基，且其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3烷基及各R 1C1、R 1C2、及R 1C3環烷基係可選地經1至3個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係吡啶基或嘧啶基、各可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-Cl、-CHF 2、及-CF 3。在式(I)、(Ia)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、或(IIk)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 1A1係
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、或
Figure 02_image149
。
在式(I)、(Ia)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、或(IIh)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係獨立地選自氘、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、-O-R 2A1、及-N(R 2A1)(R 2A2)，其中該C 1-6烷基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素，且其中各R 2A1及R 2A2獨立地係氫或可選地經1至3個鹵素取代之C 1-4烷基，該等鹵素可相同或不同。在式(I)、(Ia)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、或(IIh)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係獨立地選自鹵素或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、及C 3-10環烷基。在式(I)、(Ia)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、或(IIh)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係獨立地選自-F及-CH 3。在式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，n係0、1、或2。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Y 1獨立地係氫、氘、或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 2-3炔基、C 1-4烷氧基、及-C(O)NH-(C 1-4H 3-9)。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Y 1係氫。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Y 1係可選地經1至3個取代基取代之甲基，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F、-Cl、-CN、及-O-CH 3。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Y 1係-CH 3。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Z係可選地經1至3個取代基取代之C 6-12芳基，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及C 3-6環烷基，其中該C 1-4烷基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Z係可選地經1至3個取代基取代之苯基，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F及-Cl。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Z係
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、或
Figure 02_image155
。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Z係具有1至3個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5或6員雜芳基，其中該雜芳基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自鹵素及C 1-4烷基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Z係可選地經1至3個取代基取代之吡啶基，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F及
-Cl。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Z係
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、或
Figure 02_image163
。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的一些實施例中，Y 1係-CH 3且Z係
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
、
Figure 02_image216
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、及
Figure 02_image274
、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係：
Figure 02_image256
， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係：
Figure 02_image206
， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係：
Figure 02_image198
， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係：
Figure 02_image212
， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係：
Figure 02_image214
， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係：
Figure 02_image208
， 或其醫藥上可接受之鹽。 醫藥組成物及投予模式
此外，本揭露提供醫藥組成物，其包含作為活性成分的至少一種本揭露之化合物、或其前藥化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，以及醫藥上可接受之載劑。
本揭露之醫藥組成物可額外包含作為活性成分之一或多種其他化合物，像是前藥化合物或其他酶抑制劑。
組成物適用於口服、直腸、局部、腸胃外（包括皮下、肌內、及靜脈內）、眼部（眼睛）、肺部（鼻腔或口頰吸入）或鼻腔投予，雖然在任何給定情況下的最合適途徑將取決於所要治療之病況的本質與嚴重性及活性成分之本質。其等可便利地以單位劑型呈現，並且可藉由藥學技術領域中熟知之任何方法來製備。
在實際使用時，可組合本揭露之化合物作為活性成分，其根據習知醫藥化合物混配技術而與醫藥載劑密切混摻。載劑可採取廣泛各種形式，取決於所欲用於投予（例如口服或腸胃外，包括靜脈內）之製劑形式。在製備用於口服劑型之組成物時，可採用任何平常醫藥介質，在口服液體製劑（諸如例如懸浮液、酏劑、及溶液）之情況下可採用諸如例如水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑、及類似者；或在口服固體製劑（諸如例如粉劑、硬質與軟質膠囊與錠劑）之情況下可採用載劑，諸如澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、燒結劑、及類似者，並且固體口服製劑優於液體製劑。
因為其易於投予，錠劑及膠囊代表最有利的口服單位劑型，在此情況下採用固體醫藥載劑。如果需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來塗佈。此類組成物及製劑應含有至少0.1百分比的活性化合物。活性化合物在這些組成物中之百分比當然可有所變化，並且可便利地在約2百分比至約60百分比的單位重量之間變化。活性化合物在此類治療上有用的組成物中之量係使得將會獲得有效劑量者。活性化合物亦可作例如液體滴劑或噴劑而鼻腔內投予。
錠劑、片劑、膠囊、及類似者亦可含有黏合劑，諸如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉、或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及增甜劑，諸如蔗糖、乳糖、或糖精。當單位劑型係膠囊時，其除了以上類型的材料外還可含有液體載劑，諸如脂肪油。
各種其他材料可存在為塗料或用以修改劑量單位之物理形式。例如，錠劑可經蟲膠、糖、或這兩者塗佈。漿料或酏劑除了活性成分外還可含有作為增甜劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥苯甲酸甲酯與對羥苯甲酸丙酯、染料、及調味劑（諸如櫻桃或柑橘風味）。
在一些實施例中，本揭露之化合物亦可作為鹽而與各種相對陽離子搭配使用以產出口服可用之配方。
本揭露之化合物亦可腸胃外投予。這些活性化合物之溶液或懸浮液可製備於與界面活性劑（諸如羥基-丙基纖維素）適當混合之水中。分散液亦可製備於乙二醇、液體聚乙二醇、及其於油中之混合物中。在一般儲存及使用條件下，這些製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適用於注射式用途之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及無菌粉劑（用於臨場製備無菌注射式溶液或分散液）。在所有情況下，形式必須是無菌的且其流動性必須達到可輕易注射之程度。其在製造及儲存條件下必須是穩定的，並且對於微生物（諸如細菌及真菌）之污染作用必須具有防腐性。載劑可係溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇（例如，乙二醇、丙二醇、及液體聚乙二醇）、其合適的混合物、及植物油。
可採用任何合適的投予途徑以向哺乳動物（尤其是人類）提供有效劑量的本揭露之化合物。例如，可採用口服、直腸、局部、腸胃外、眼部、肺部、鼻腔、及類似者。劑型包括錠劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、霜劑、軟膏劑、氣霧劑、及類似者。在一些實施例中，本揭露之化合物係口服投予。 套組
本文中亦提供套組，其包括本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及合適的包裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明。在一個態樣中，套組包括本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及化合物用於治療適應症（包括本文中所述之疾病或病況）之標籤及/或說明。
本文中亦提供製品，其包括在合適容器中的本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物。容器可係小瓶、罐子、安瓿、預載注射器、及靜脈內袋。 治療方法及用途
本揭露進一步關於本文中所揭示之化合物用於透過該等化合物結合LPAR1來治療及/或預防疾病及/或病況的用途。此外，本揭露係關於一種該等化合物用於製備用於透過該等化合物結合LPAR1來治療及/或預防疾病及/或病況之藥劑的用途。
如本文中所指之藥劑可藉由習知程序製備，包括根據本揭露之化合物與醫藥上可接受之載劑的組合。
在一些實施例中，本文中提供治療及/或預防有需要之患者中的LPAR1介導之疾病或病況之方法，其包含向該患者投予治療有效量的式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括存在或觀察到絕對或相對過量的LPA者。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括纖維化、傷口癒合、癌症、疼痛、呼吸性病症、過敏性病症、神經系統病症、心血管病症、或發炎性病症。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況係間質性肺病(ILD)。在一些實施例中，間質性肺病(ILD)係非特異性間質性肺炎(NSIP)、類肉瘤病、石綿肺症（與職業暴露相關之ILD）、漸進性纖維化ILD、特發性間質性肺炎(IIP)、結締組織疾病相關之間質性肺病(CTD-ILD)、類風濕性關節炎相關ILD、硬皮症相關ILD、或外因性肺泡肺泡炎。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況係慢性腎病(CKD)。在一些實施例中，慢性腎病係補體腎絲球病變、膜性腎絲球病變、多囊性腎病、IgA腎病變、局部節段性腎絲球硬化症(FSGS)、或亞伯氏症候群(Alport syndrome)。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括纖維化。在一些實施例中，纖維化包括肺纖維化、直腸纖維化、肝纖維化、眼纖維化、或心纖維化。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括肺纖維化。在一些實施例中，肺纖維化包括特發性肺纖維化(IPF)。在一些實施例中，肺纖維化包括漸進性纖維化間質性肺病(PF-ILD)。在一些實施例中，肺纖維化包括次發於全身性發炎性疾病之肺纖維化，全身性發炎性疾病諸如類風濕性關節炎、硬皮症、狼瘡、隱原性纖維化肺泡炎、輻射引起之纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮症、慢性氣喘、矽肺病、石棉引起之肺或胸膜纖維化、急性肺損傷、及急性呼吸窘迫（包括細菌性肺炎引起者、創傷引起者、病毒性肺炎引起者、呼吸器引起者、非肺部敗血症引起者、及抽吸引起者）。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括腎纖維化。在一些實施例中，腎纖維化包括與損傷/纖維相關之慢性腎病變（腎臟纖維化），例如次發於全身性發炎性疾病（諸如狼瘡及硬皮症）之腎絲球腎炎、糖尿病、腎絲球腎炎、局部節段型腎絲球硬化症、IgA腎病變、高血壓、同種異體及Alport；腸道纖維化，例如硬皮症、及輻射引起之腸道纖維化。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括肝纖維化。在一些實施例中，肝纖維化包括肝硬化、酒精引起之肝纖維化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、膽管損傷、原發性膽汁性肝硬化、感染或病毒引起之肝纖維化（例如，慢性HCV感染）、及自體免疫肝炎。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括頭頸纖維化，例如輻射引起者。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括角膜結瘢，例如導因於LASIK（雷射輔助原位角膜磨鑲術）、角膜移植、或小樑切除術(trabeculectomy)。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係用於改善由角膜手術（諸如LASIK）或白內障手術所造成之角膜敏感性降低、由角膜退化所造成之角膜敏感性降低、及由其所造成之乾眼症。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係用於治療或預防眼睛發炎及過敏性結膜炎、春季角膜結膜炎、及乳突狀結膜炎。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係用於治療或預防Sjogren疾病或具有乾眼之發炎性疾病。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括其他纖維化病況，諸如肥大性結瘢及瘢瘤（例如燒傷引起或手術造成者）、類肉瘤病、硬皮症、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、血管再狹窄、動脈粥樣硬化、動脈硬化、Wegener氏肉芽腫病、混合型結締組織疾病、及Peyronie氏病。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括疼痛。在一些實施例中，疼痛包括神經病性疼痛。在一些實施例中，疼痛包括急性疼痛。在一些實施例中，疼痛包括慢性疼痛。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括癌症。在一些實施例中，癌症包括卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、乳癌、黑色素瘤、頭頸癌、腸癌（結腸直腸癌）、及甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤（諸如下列者之腫瘤：膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心、腎、肺、淋巴組織（淋巴瘤）、卵巢、胰臟、或其他內分泌器官（甲狀腺）、前列腺、皮膚（黑色素瘤或基底細胞癌）或血液科腫瘤（白血病），在疾病的任何階段，有或無轉移均包括。在一些實施例中，癌症包括急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星狀細胞瘤、非典型類畸胎瘤/橫紋肌瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉瘤及惡性纖維性組織細胞瘤）、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、腦脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、Burkitt氏淋巴瘤、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、胚胎細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜瘤、食道癌、Ewing氏肉瘤家族的腫瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃部（胃）癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質性腫瘤(GIST)、胃腸基質細胞瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞（肝）癌、Hodgkin氏淋巴瘤、下咽癌症、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤（內分泌胰腺）、Kaposi氏肉瘤、腎癌、Langerhans氏組織細胞增生症、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、肝癌、非小細胞細胞肺癌、小細胞肺癌、Burkitt氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、髓母細胞瘤、髓上皮瘤(medulloepithelioma)、黑色素瘤、間皮瘤、口癌、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、非小細胞細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨之惡性纖維性組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮膚癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低度惡性腫瘤、胰臟癌、乳突瘤病、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、中度分化之松果體實質腫瘤、松果體母細胞瘤及小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、腦垂體腫瘤、血漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺胚芽、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌症、腎細胞（腎）癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、肉瘤、Ewing氏肉瘤家族的腫瘤、肉瘤、卡波西、Sezary症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃（胃部）癌、小腦幕上原始、神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、陰門癌、Waldenstrom氏巨球蛋白血症、及Wilms氏腫瘤。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括呼吸性或過敏性病症。在一些實施例中，呼吸性或過敏性病症包括氣喘、支氣管周圍纖維化、堵塞性小支氣管炎、及慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些實施例中，COPD包括慢性支氣管炎或肺氣腫、肺高血壓、間質性肺纖維化與/或氣道發炎、及囊腫纖維化。在一些實施例中，呼吸性疾病包括成人呼吸性窘迫症候群及過敏性（後天性）氣喘、非過敏性（先天性氣喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、夜間氣喘、過敏原引起之氣喘、阿斯匹林敏感性氣喘、運動引發之氣喘、等二氧化碳過度換氣(isocapnic hyperventilation)、兒童發作型氣喘、成人發作型氣喘、咳嗽變異型氣喘、職業型氣喘、類固醇阻抗性氣喘、季節性氣喘、季節性過敏性鼻炎、長年性過敏性鼻炎、及缺氧。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括神經系統病症。在一些實施例中，神經系統病包括Alzheimer氏症、腦水腫、腦局部缺血、中風、多發性硬化症、神經病變、Parkinson氏病、鈍器或手術創傷後見到之神經病況（包括手術後認知功能不全與脊髓或腦幹損傷），以及諸如椎間盤退化症及坐骨神經痛之神經病症態樣。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括心血管病症。在一些實施例中，心血管病症包括心律不整（心房性或心室性或兩者）；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律障礙；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎；中風；肢體、器官、或組織之末梢阻塞性動脈病；大腦、心臟、或其他器官或組織缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術、或創傷休克；高血壓；心臟瓣膜疾病；心臟衰竭；血壓異常；休克；血管收縮（包括與偏頭痛相關者）；血管異常、及限於單一器官或組織之心血管機能不全。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、結瘢、氣喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺高血壓、間質性肺纖維化、關節炎、過敏、乾癬、發炎性腸道疾病、成人呼吸性窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、疼痛、增生性病症、及發炎性病況。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況係肝病。在一些實施例中，肝病係C型肝炎、肝癌、家族性混合型高脂血症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、進行性家族性肝內膽汁鬱滯症(progressive familial intrahepatic cholestasis)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、或(PSC)。在一些實施例中，肝病係PSC。在一些實施例中，肝病包含門靜脈高血壓。在一些實施例中，肝癌包含肝細胞癌(HCC)、膽管癌、或血管肉瘤(angiosarcoma/hemangiosarcoma)。在一些實施例中，肝癌包含HCC。在一些實施例中，NAFLD包含脂肪變性。在一些實施例中，NAFLD包含NASH。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含肝纖維化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含肝硬化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含代償性肝硬化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含代償不全(decompensated)之肝纖維化。在一些實施例中，NAFLD包含HCC。在一些實施例中，肝病係NASH。
在一些實施例中，本文中提供治療及/或預防有需要之患者中的NAFLD或NASH之方法，其包含向該患者投予治療有效量的式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之組成物。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含肝纖維化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含肝硬化。在一些實施例中，肝硬化係代償性肝硬化。在一些實施例中，肝硬化係代償不全之肝硬化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含HCC。
在一些實施例中，本文中提供預防有需要之患者中的肝病或病況之方法，其包含向該患者投予治療有效量的式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之組成物。在一些實施例中，肝病或病況係肝纖維化。在一些實施例中，肝病或病況係肝硬化。在一些實施例中，肝硬化係代償性肝硬化。在一些實施例中，肝硬化係代償不全之肝硬化。在一些實施例中，肝病或病況係HCC。
在一些實施例中，本揭露關於根據式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製備用於預防及/或治療本文中所揭示之LPAR1介導之疾病或病況之藥劑之用途。 劑量
所採用之活性成分有效劑量可隨所採用之特定化合物、投予模式、所要治療之病況、及所要治療病況之嚴重性而有所變化。此類劑量可由所屬技術領域中具有通常知識士所輕易確定。
在治療或預防屬於本揭露之化合物之適應症的LPAR1介導之疾病或病況時，當以每公斤動物體重約0.1毫克至約300毫克之每日劑量投予本揭露之化合物時通常會獲得令人滿意的結果。在一些實施例中，本揭露之化合物係以單次每日劑量或以一天二至六次之分次劑量、或以持續釋放形式給予。針對最大型的哺乳動物，每日總劑量係約1毫克至約1000毫克、或約1毫克至約50毫克。在70 kg成年人類之情況下，每日總劑量將通常係約0.1毫克至約200毫克。此劑量方案可經調整以提供最佳治療反應。在一些實施例中，每日總劑量係約1毫克至約900毫克、約1毫克至約800毫克、約1毫克至約700毫克、約1毫克至約600毫克、約1毫克至約400毫克、約1毫克至約300毫克、約1毫克至約200毫克、約1毫克至約100毫克、約1毫克至約50毫克、約1毫克至約20毫克、或約1毫克至約10毫克。
本申請案之化合物或其組成物可使用任何合適的上述模式每天投予一、二、三、或四次。此外，投予化合物或用化合物治療可持續數天；例如，針對一個治療週期，通常治療將持續至少7天、14天、或28天。治療週期經常在週期之間交替有約1至28天、經常約7天或約14天的休息期。在其他實施例中，治療週期亦可係連續的。
在一些實施例中，本文中所提供之方法包含向對象投予約1至800 mg之初始每日劑量的本文中所述之化合物，並藉由增量增加劑量直到達成臨床效力。可使用約5、10、25、50、或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每日、隔日、每周兩次、或每周一次增加。 組合
在一些實施例中，本文中所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑組合投予以治療或預防本文中所揭示之疾病或病況。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種、兩種、三種、或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係兩種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係四種額外治療劑。
在一些實施例中，本文中所提供之醫藥組成物具有本文中所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種、兩種、三種、或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係兩種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係四種額外治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自(n)血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、腺苷A3受體促效劑、脂聯素受體促效劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP激酶活化劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、澱粉素受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、雄性激素受體促效劑、細胞凋亡信號調控激酶1 (ASK1)抑制劑、ATP檸檬酸解離酶抑制劑、載脂蛋白C3 (APOC3)拮抗劑、自噬蛋白調節劑、自分泌運動因子抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白刺激劑、生物活性脂質、抑鈣素促效劑、大麻素受體調節劑、凋亡蛋白酶抑制劑、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑（例如，組織蛋白酶B抑制劑）、胞膜窖蛋白(Caveolin) 1抑制劑、CCR2趨化因子拮抗劑、CCR3趨化因子拮抗劑、CCR5趨化因子拮抗劑、CD3拮抗劑、氯離子通道刺激劑、膽固醇溶解劑、CNR1抑制劑、周期蛋白D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、細胞色素P450 2E1 (CYP2E1)抑制劑、二醯基甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)抑制劑、二醯基甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT2)抑制劑、CXCR4趨化因子拮抗劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾酸蛋白(Endosialin)調節劑、內皮一氧化氮合成酶刺激劑、伊紅趨素配體抑制劑、胞外基質蛋白調節劑、類法尼醇X受體促效劑、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞活化蛋白(FAP)抑制劑、纖維母細胞生長因子受體配體（例如，FGF-15、FGF-19、FGF-21）、魚油、半乳糖凝集素-3抑制劑、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1受體促效劑、糖皮質素受體拮抗劑、葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑、麩醯胺酸酶抑制劑、麩胱甘肽前驅物、G-蛋白偶合膽酸受體1促效劑、G-蛋白偶合受體84拮抗劑、刺猬(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、11β-羥類固醇去氫酶(11β-HSD1)抑制劑、缺氧誘導-2α抑制劑、IL-1β拮抗劑、IL-6受體促效劑、IL-10促效劑、IL-11拮抗劑、IL-17拮抗劑、迴腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑、胰島素增敏劑、胰島素配體促效劑、胰島素受體促效劑、整合素調節劑、整合素拮抗劑介白質-1受體相關激酶4 (IRAK4)抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、克洛素β刺激劑、瘦素、瘦素類似物、5-脂肪加氧酶、脂蛋白脂酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激酶、溶血磷脂酸-1受體(LPAR-1)拮抗劑、賴胺醯氧化酶同源物2 (LOXL2)抑制劑、LXR反向促效劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、MicroRNA-132 (miR-132)拮抗劑、MicroRNA-21(miR-21)抑制劑、粒線體去偶合劑、混合譜系激酶-3抑制劑、髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性去乙醯酶sirtuin-1刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、菸鹼酸受體1促效劑、P2X7嘌呤受體調節劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A抑制劑、苯丙胺酸羥化酶刺激劑、磷脂酶C抑制劑、PPARα促效劑、PPARγ促效劑、PPARδ促效劑、PPARγ調節劑、PPARα/δ促效劑、PPARα/γ/δ促效劑、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、Rho相關蛋白激酶2 (ROCK2)抑制劑、S硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、鈉葡萄糖運輸蛋白-2 (SGLT2)抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、
STAT-3調節劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、S硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、細胞介素傳訊-1刺激劑之抑制因子、細胞介素傳訊-3刺激劑之抑制因子、脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、轉形生長因子β (TGF-β)、TGF-β拮抗劑（例如，TGF- β1拮抗劑、TGF-β2拮抗劑、TGF-β3拮抗劑、潛伏性TGF β複合調節劑）、TGF-β受體拮抗劑、轉形生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、類鐸受體(TLR)-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、腫瘤壞死因子α (TNFα)配體抑制劑、腫瘤進展基因座2 (Tpl2)激酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、WNT調節劑、YAP/TAZ調節劑、及解連蛋白(Zonulin)抑制劑。
一或多種額外治療劑之非限制性實例包括： ACE抑制劑，諸如依那普利(enalapril)； 乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑，諸如NDI-010976（費索司他(firsocostat)）、DRM-01、吉美卡本(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382、或PF-05221304； 乙醯CoA羧化酶/二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑，諸如PF-07055341； 乙醛去氫酶抑制劑，諸如ADX-629； 腺苷受體促效劑，諸如CF-102（納莫德森(namodenoson)）、CF-101、CF-502、或CGS21680； 脂聯素受體促效劑，諸如ADP-355或ADP-399； 澱粉素/降鈣素受體促效劑，諸如KBP-042或KBP-089； AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如PXL-770或O-304； AMP激酶活化劑/ATP檸檬酸解離酶抑制劑，諸如貝派地酸(bempedoic acid) (ETC-1002, ESP-55016)； AMP活化蛋白激酶/內皮一氧化氮合成酶/NAD依賴性去乙醯酶sirtuin-1刺激劑，諸如NS-0200（白胺酸+二甲雙胍(metformin) +西地那非(sildenafil)）； 雄性激素受體促效劑，諸如LPCN-1144； 血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如艾比沙坦(irbesartan)； 血管生成素相關蛋白-3抑制劑，諸如IONIS-ANGPTL3-LRx； 自分泌運動因子抑制劑，諸如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、AM-063、或BBT-877； Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib) (BGB-324、R-428)； Bax蛋白刺激劑，諸如CBL-514； 生物活性脂質，諸如DS-102； 大麻素受體1型(CNR1)抑制劑，諸如那瑪珠單抗(namacizumab)、GWP-42004、REV-200、或CRB-4001； 凋亡蛋白酶抑制劑，諸如艾麗卡桑(emricasan)； 泛組織蛋白酶B抑制劑，諸如VBY-376； 泛組織蛋白酶抑制劑，諸如VBY-825； CCR2/CCR5趨化介素拮抗劑，諸如塞尼韋羅(cenicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、CCX-872、或WXSH-0213； CCR2趨化介素拮抗劑，諸如丙帕鍺(propagermanium)； CCR2趨化介素/血管張力素II AT-1受體拮抗劑，諸如DMX-200、或DMX-250； CCR2/CCR5趨化因子拮抗劑及FXR促效劑，諸如LJC-242（曲匹氟索(tropifexor)+塞尼維羅克(cenivriviroc)）； CCR3趨化因子拮抗劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)； 氯離子通道刺激劑，諸如科普斯酮(cobiprostone)、或魯比前列酮(lubiprostone)； CD3拮抗劑，諸如NI-0401（弗拉魯單抗(foralumab)）； CXCR4趨化因子拮抗劑，諸如AD-214； 雙甘油酯醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，諸如GSK-3008356； 二醯基甘油O醯基轉移酶1 (DGAT1)/細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)，諸如SNP-610； 雙甘油酯醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑，諸如IONIS-DGAT2Rx、或PF-06865571； 二肽基肽酶IV抑制劑，諸如利拉利汀(linagliptin)或依格列汀(evogliptin)； 伊紅趨素配體抑制劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)或CM-101； 胞外基質蛋白調節劑，諸如CNX-024； 類法尼醇X受體(FXR)促效劑，諸如AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LMB-763、奧貝膽酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228； 類法尼醇X受體(FXR)/G-蛋白偶合膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如INT-767； 脂肪酸合成酶抑制劑，諸如TVB-2640； FGF受體促效劑/克洛素β刺激劑，諸如BFKB-8488A (RG-7992)； 纖維母細胞生長因子19 (rhFGF19)/細胞色素P450 (CYP) 7A1抑制劑，諸如NGM-282； 纖維母細胞生長因子21(FGF-21)配體，諸如BMS-986171、BIO89-100、B-1344、或BMS-986036； 纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)/類升糖素肽1 (GLP-1)促效劑，諸如YH-25723 (YH-25724; YH-22241)或AKR-001； 魚油組成物，諸如二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl) (Vascepa ®)； 半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如GR-MD-02、GB-1107 (Gal-300)、或GB1211 (Gal-400)； 類升糖素肽1受體(GLP1R)促效劑、AC-3174、利拉魯肽(liraglutide)、可妥度肽(cotadutide) (MEDI-0382)、SAR-425899、艾塞那肽(exenatide)、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、或索馬魯肽(semaglutide)； 糖皮質素受體拮抗劑，諸如CORT-118335（米瑞蘭特(miricorilant)）； 葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑，諸如ST001； G-蛋白偶合膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如RDX-009或INT-777； 熱休克蛋白47 (HSP47)抑制劑，諸如ND-L02-s0201； HMG CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、或辛伐他汀(simvastatin)； 缺氧誘導因子-2α抑制劑，諸如PT-2567； IL-10促效劑，諸如peg-伊洛白介素(peg-ilodecakin)； 迴腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑，諸如歐維昔巴(odevixibat) (A-4250)、維利昔巴(volixibat)乙醇鉀水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、或依洛昔巴(elobixibat) (A-3309)； 胰島素增敏劑，諸如KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125 (AZD4076)、VVP-100X、CB-4211、或ETI-101； 胰島素配體/ds胰島素受體促效劑，諸如ORMD-0801； 整合素拮抗劑，諸如IDL-2965； IL-6受體促效劑，諸如KM-2702； 己酮糖激酶(KHK)抑制劑，諸如PF-06835919； β克洛素(KLB)- FGF1c促效劑，諸如MK-3655 (NGM-313)； 5-脂加氧酶抑制劑，諸如泰魯斯特(tipelukast) (MN-001)、DS-102 (AF-102)； 脂蛋白脂酶抑制劑，諸如CAT-2003； LPL基因刺激劑，諸如阿利潑金替帕波維(alipogene tiparvovec)； 肝X受體(LXR)調節劑，諸如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、或SR-9238； 溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，諸如BMT-053011、UD-009 (CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、或KI-16198； 賴胺醯氧化酶同源物2抑制劑，諸如辛圖珠單抗(simtuzumab)或PXS-5382A (PXS-5338)； 巨噬細胞甘露糖受體1調節劑，諸如泰曼諾西普(tilmanocept)-Cy3（鎝Tc 99m泰曼諾西普）； 膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑，諸如TERN-201； MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑，諸如GS-4997、SRT-015、或GS-444217、GST-HG-151； MCH受體-1拮抗劑，諸如CSTI-100 (ALB-127158)； 甲硫胺酸胺肽酶-2抑制劑，諸如ZGN-839、ZGN-839、或ZN-1345； 甲基CpG結合蛋白2調節劑，諸如巰乙胺(mercaptamine)； 粒線體去偶合劑，諸如2,4-二硝基酚或HU6； 混合譜系激酶-3抑制劑，諸如URMC-099-C； 髓磷脂鹼性蛋白刺激劑，諸如奧利索西(olesoxime)； NADPH氧化酶1/4抑制劑，諸如GKT-831或APX-311； 菸鹼酸受體1促效劑，諸如ARI-3037MO； 硝唑尼特(nitazoxinide)； NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑，諸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、或JT-194 (JT-349)； 核受體調節劑，諸如DUR-928 (DV-928)； P2X7嘌呤受體調節劑，諸如SGM-1019； P2Y13嘌呤受體刺激劑，諸如CER-209； PDE 3/4抑制劑，諸如泰魯司特(tipelukast) (MN-001)； PDE 5抑制劑，諸如西地那非(sildenafil)或MSTM-102； PDGF受體β調節劑，諸如BOT-191或BOT-509； 肽基-脯胺醯基順反異構酶抑制劑，諸如CRV-431 (CPI-432-32)、NVP-018、或NV-556 (NVP-025)； 苯丙胺酸羥化酶刺激劑，諸如HepaStem； PPAR促效劑（包括PPARα促效劑、PPARα/δ促效劑、PPARα/δ/γ促效劑、PPARδ促效劑），諸如艾拉菲布軟諾(elafibranor) (GFT-505)、MBX-8025、氘化吡格列酮(pioglitazone) R-鏡像異構物、吡格列酮、DRX-065、沙羅格列紮(saroglitazar)、或IVA-337； PPARα促效劑，諸如氯貝酸鋁(aluminum clofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、膽鹼非諾貝特(choline fenofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝特(clofibrate)、氯貝胺(clofibride)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、佩馬貝特(pemafibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)、omega-3脂肪酸（魚油，例如二十碳五烯酸乙酯(Vascepa ®)、或二十二碳六烯酸）、匹立尼酸(pirinixic acid)、GW409544、AZ 242、LY518674、NS-220、AVE8134、BMS-711939、阿格列紮(aleglitazar)、穆拉格列紮(muraglitzar)、或沙格列讓(saroglitazar)； PPARα/δ促效劑，諸如艾拉菲布軟諾(elafibranor)； PPARα/δ/γ促效劑，諸如拉尼菲諾(lanifibranor)； PPAR δ促效劑，諸如塞拉德帕(seladelpar)； 蛋白酶活化受體-2拮抗劑，諸如PZ-235； 蛋白激酶調節劑，諸如CNX-014； Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑，諸如REDX-10178 (REDX-10325)或KD-025； 半卡肼敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1 (SSAO/VAP-1)抑制劑，諸如PXS-4728A； S-亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑，諸如SL-891； 鈉葡萄糖運輸蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，諸如伊格列淨(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、埃格列淨(ertugliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、或索格列淨(sotagliflozin)； SREBP轉錄因子抑制劑，諸如CAT-2003或MDV-4463； 硬脂醯CoA去飽和酶-1抑制劑，諸如阿拉克爾(aramchol)； 甲狀腺激素受體(THR) β促效劑，諸如瑞斯蒙催(resmetriom) (MGL-3196)、MGL-3745、或VK-2809； TLR-2/TLR-4拮抗劑，諸如VB-201 (CI-201)； TLR-4拮抗劑，諸如JKB-121； 酪胺酸激酶受體調節劑，諸如CNX-025或GFE-2137（再利用硝唑尼特（(repurposed nitazoxanide)）； GPCR調節劑，諸如CNX-023； 核激素受體調節劑，諸如Px-102； 黃嘌呤氧化酶/尿酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)抑制劑，諸如RLBN-1001、RLBN-1127；及 解連蛋白抑制劑，諸如乙酸拉瑞唑來(lorazotide acetate) (INN-202)。 一或多種額外治療劑之額外非限制性實例包括： ACE抑制劑，諸如貝那普利(benazepril)、咪達普利(imidapril)； 腺苷A3受體拮抗劑，諸如FM-101； 阿德羅平刺激劑，諸如RBT-2； 白蛋白調節劑，諸如SYNT-002； 醛固酮/礦皮質素受體拮抗劑，諸如MT-3995； 異體骨髓衍生之間質幹細胞療法，諸如ORBCEL-M； 異體擴增脂肪衍生之幹細胞療法，諸如Elixcyte™； AMP活化蛋白激酶刺激劑/前蛋白轉化酶PC9抑制劑，諸如 O-304； AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如DZCY-01、MK-8722、PXL-770； 血管收縮素II AT-1受體/CCR2趨化因子拮抗劑，諸如DMX-200； 血管收縮素II AT-2受體促效劑，諸如MOR-107、艾比沙坦； 血管收縮素II受體拮抗劑，諸如氯沙坦(losartan)； 血管收縮素原配體抑制劑，諸如ALN-AGT； 抗C1抗體，諸如BIVV-009（蘇替莫單抗(sutimlimab)）； 抗CB1抗體，諸如GFB-024； 抗CX3CR1奈米抗體，諸如BI-655088； 抗IL-6抗體，諸如COR-001； 抗VEGF-B抗體，諸如CSL-346； APOA1基因刺激劑/含溴域蛋白2/含溴域蛋白4抑制劑，諸如阿帕他隆(apabetalone)； 骨成形性蛋白-7配體調節劑，諸如BMP-7； 鈣離子通道抑制劑，諸如TBN（消痛嗪(xiaotongqin)）； 大麻素CB1受體拮抗劑，諸如JNJ-2463； CB1反向促效劑，諸如CRB-4001； 凝乳酶抑制劑，諸如氟拉司他(fulacimstat) (BAY-1142524)； 環氧合酶1抑制劑，諸如GLY-230； 環氧合酶2/環氧化物水解酶抑制劑，諸如COX-2/可溶性環氧化物水解酶； 細胞色素P450 11B2抑制劑，諸如醛固酮合成酶抑制劑； 外核苷酸焦磷酸酶-PDE-2抑制劑，諸如BLD-0409； 內皮素ET-A/內皮素ET-B受體拮抗劑，諸如阿普羅西替坦(aprocitentan)； 腸激酶抑制劑，諸如SCO-792； 紅血球生成素受體拮抗劑，諸如EPO-018B； 類法尼醇X受體促效劑，諸如LMB-763； FGF/PDGF/β受體拮抗劑/p38 MAP激酶抑制劑，諸如吡非尼酮(pirfenidone)； GHR/IGF1基因抑制劑，諸如阿特西多森鈉(atesidorsen sodium)； GPR40促效劑/GPR84拮抗劑，諸如PBI-4050； G-蛋白β次單元抑制劑，諸如加利恩(galleon)； G蛋白偶聯受體84調節劑，諸如PBI-4425； 生長激素配體/生長激素受體促效劑，諸如Jintropin AQ™； 生長激素受體促效劑，諸如LAT-8881； 鳥苷酸環化酶受體促效劑/鳥苷酸環化酶刺激劑，諸如帕利西哌(praliciguat)； 鳥苷酸環化酶刺激劑，諸如MRL-001、潤卡西哌(runcaciguat)； 血基質加氧酶1調節劑，諸如RBT-1； HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑，諸如TRGX-154； 胰島素增敏劑/血管舒緩素(Kallikrein) 1調節劑，諸如DM-199； 整合素α-V/β-3拮抗劑，諸如VPI-2690B； 介白素33配體抑制劑，諸如MEDI-3506； Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑/核紅血球2相關因子2刺激劑，諸如SFX-01； LDHA基因抑制劑，諸如奈多西蘭(Nedosiran)； 5-脂氧合酶活化蛋白抑制劑，諸如AZD-5718； 溶血磷脂-1受體拮抗劑，諸如BMS-002、EPGN-696； 基質胞外磷醣蛋白調節劑/降磷素受體促效劑，諸如TPX-200； MEKK-5蛋白激酶抑制劑，諸如司隆色替(selonsertib)； 膜銅胺氧化酶抑制劑，諸如UD-014； 中期因子配體抑制劑，諸如CAB-101； 礦皮質素受體拮抗劑，諸如AZD-9977、埃沙西林酮(esaxerenone)、非瑞酮(finerenone)、KBP-5074； 肌凝蛋白2抑制劑，諸如DeciMab™； NADPH氧化酶1抑制劑/NADPH氧化酶4抑制劑，諸如西他那昔布(setanaxib)； NADPH氧化酶抑制劑，諸如APX-115； NK1受體拮抗劑/類鴉片受體κ促效劑/類鴉片受體µ拮抗劑，諸如AV-104； 核紅血球2相關因子2刺激劑/TGFβ配體抑制劑，諸如 CU01-1001； 核因子κB抑制劑，諸如美富尼酮(mefunidone)、甲基巴多索隆(bardoxolone methyl) (NSC-713200)； PDE 4抑制劑，諸如ART-648、PCS-499； PDGF受體β調節劑，諸如BOT-191； PDGF/VEGF受體拮抗劑，諸如ANG-3070； PR84拮抗劑/GPR40 (FFAR1)/GPR120 (FFAR4)促效劑/及過氧化體增殖活化受體(PPAR)之部分活化劑，諸如PBI-4547； PRKAA2基因刺激劑/AMPK活化劑，諸如PF-06679142、PF-06685249； 前列腺環素(PGI2)促效劑，諸如YS-1402； 蛋白C活化劑/醣蛋白Ib (GPIb)拮抗劑，諸如AB-002； 蛋白NOV同源物調節劑，諸如BLR-200； 蛋白酪胺酸磷酸酶-1B抑制劑，諸如MSI-1436； 活性氧物種調節劑抑制劑，諸如SUL-121； 腎素抑制劑，諸如鹽酸伊馬利克倫(imarikiren hydrochloride)； Rho相關蛋白激酶2抑制劑，諸如ANG-4201、RXC-007； 鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑，諸如坎格列淨、達格列淨、丙二醇、恩格列淨(empagliflozin)； 血栓素A2受體拮抗劑/血栓素合成抑制劑，諸如 SER-150； 組織轉麩醯胺酸酶抑制劑，諸如ZED-1227； TRP陽離子通道C5抑制劑，諸如GFB-887； TRP陽離子通道C6抑制劑，諸如ALGX-2224； 細胞黏附分子抑制劑，諸如糖苷細菌黏附拮抗劑； 尿酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)/SLC22A12抑制劑，諸如維立諾雷(verinurad) (RDEA3170)； VIP 1/VIP 2受體促效劑，諸如LBT-3627；及 黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如TMX-049、TMX-049DN。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自A-4250、AC-3174、乙醯柳酸、AK-20、阿利潑金替帕波維(alipogene tiparvovec)、AMX-342、AN-3015、阿拉克爾(aramchol)、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替木單抗(bertilimumab)、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、cenicriviroc、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、考柔斯同(cobiprostone)、考來維侖(colesevelam)、達格列淨(dapagliflozin)、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-對映體、2,4-二硝基酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、艾拉菲布軟諾(elafibranor) (GFT-505)、艾麗卡桑(emricasan)、依那普利(enalapril)、埃格列淨、依格列汀(evogliptin)、F-351、夫斯特隆(fluasterone) (ST-002)、FT-4101、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HTD-1801、HST-202、HST-201、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、依科塔特(icosabutate) (PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨(ipragliflozin)、艾比沙坦(Irbesarta)、丙帕鍺(propagermanium)、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍(metformin)、習多芬(sildenafil)、LC-280126、利拉列汀(linagliptin)、利拉魯肽(liraglutide)、(LJN-452)（曲匹氟索((tropifexor)）、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巰乙胺(mercaptamine)、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、那瑪珠單抗(namacizumab)、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201 (BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-160、去甲熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid)、NVP-022、O-304、奧貝膽酸(OCA)、25HC3S、奧利索西(olesoxime)、PAT-505、PAT-048、PBI-4547、聚乙二醇化伊洛白介素(peg-ilodecakin)、吡格列酮(pioglitazone)、吡非尼酮(pirfenidone)、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、RG-125 (AZD4076)、RPI-500、沙羅格列扎(saroglitazar)、索馬魯肽(semaglutide)、西妥珠單抗(simtuzumab)、索利霉素(solithromycin)、所格列淨(sotagliflozin)、他汀類(statins)（阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)）、共生(symbiotic)、TCM-606F、TEV-45478,TQA-3526、泰魯斯特(tipelukast) (MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊去氧膽酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉(vismodegib)、維利昔巴乙醇鉀水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、及ZYSM-007。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及醫藥組成物包括治療有效量的細胞凋亡信號調控激酶1 (ASK1)抑制劑及治療有效量的LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑係本文中所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本文中所揭示之方法及醫藥組成物的一些實施例中，ASK1抑制劑係GS-4997（司隆色替，SEL）。
ASK1抑制劑可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法來合成及表徵，諸如U.S. 2007/0276050、U.S. 2011/0009410、及U.S. 2013/0197037中所述者。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及醫藥組成物包括治療有效量的乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑及治療有效量的LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑係本文中所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本文中所揭示之方法及醫藥組成物的一些實施例中，ACC抑制劑係GS-0976（費索司他(firsocostat)，FIR）。
ACC抑制劑可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法來合成及表徵，諸如美國專利第9,453,026號及美國專利第10,183,951號中所述者。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及組成物包括治療有效量的PPAR促效劑（例如，PPARα促效劑、PPARα/δ促效劑、PPARα/δ/γ促效劑、PPAR δ促效劑）或魚油、治療有效量的乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑，諸如GS-0976（費索司他，FIR）、及治療有效量的LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑係本文中所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，PPAR促效劑係PPARα促效劑。在一些實施例中，PPARα促效劑係選自氯貝酸鋁、苯紮貝特、環丙貝特、膽鹼非諾貝特、克利貝特、氯貝特、氯貝胺、非諾貝特、吉非羅齊、佩馬貝特、氯煙貝特、雙貝特、匹立尼酸、GW409544、AZ 242、LY518674、NS-220、AVE8134、BMS-711939、阿格列紮、穆拉格列紮、或沙格列讓。在一些實施例中，PPAR促效劑（例如，PPARα促效劑）係纖維酸鹽類(fibrate)。在一些實施例中，PPAR促效劑（例如，PPARα促效劑）係非諾貝特。在一些實施例中，PPAR促效劑係PPARα/δ促效劑（例如，艾拉菲布軟諾）。在一些實施例中，PPAR促效劑係PPARα/δ/γ促效劑（例如，拉尼菲諾）。在一些實施例中，PPAR促效劑係PPAR δ促效劑（例如，塞拉德帕）。在一些實施例中，魚油係omega-3脂肪酸或二十二碳六烯酸。在一些實施例中，魚油係二十碳五烯酸乙酯（例如，Vascepa ®）。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及組成物包括治療有效量的類法尼醇X受體(FXR)促效劑及治療有效量的LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑係本文中所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本文中所揭示之方法及醫藥組成物的一些實施例中，FXR促效劑係GS-9674（希勒氟索，CILO）。
在本文中所揭示之方法及醫藥組成物的一些實施例中，FXR促效劑係化合物具有下列結構：
Figure 02_image281
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及組成物包括治療有效量的GLP-1受體促效劑及治療有效量的LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑係本文中所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，GLP-1受體促效劑係利拉魯肽(liraglutide)或索馬魯肽(semaglutide)。在一些實施例中，該GLP-1受體促效劑係索馬魯肽。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及組成物包括治療有效量的TGFβ拮抗劑及治療有效量的LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑係本文中所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、或(IIl)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係TGFβ特異性抗體。TGFβ特異性抗體可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法來製備及表徵，諸如PCT國際公開申請案第WO 2018/129329號及美國專利第9,518,112號中所述者。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑結合至TGFβ潛伏相關肽(LAP)，例如TGFβ 1-LAP。TGFβ 1-LAP特異性抗體可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法來製備及表徵，諸如美國專利第8,198,412號或美國專利第10,017,567號中所述者。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑以環境非依賴性方式結合至TGFβ（例如，TGFβ 1）（例如，非依賴TGFδβ於特異性組織或器官中之存在）。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑以環境依賴性方式結合至TGFβ（例如，TGFβ 1）。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷侷限於胞外基質中（例如，於肝臟之結締組織中）之潛伏性TGFβ（例如，潛伏性TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷侷限於甲狀腺、淋巴結、或於腫瘤微環境中（例如，在患有肝癌之患者中）之潛伏性TGFβ（例如，潛伏性TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷由潛伏性TGFβ結合蛋白(LTBP)所致之潛伏性TGFβ（例如，潛伏性TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷由醣蛋白-A重複主要蛋白(GARP)所致之潛伏性TGFβ（例如，潛伏性TGFβ 1）的活化，如例如美國專利第10,000,572號中所述。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係ARGX-115。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係特異性結合至LAP-TGFβ複合體之抗潛伏相關肽(LAP)抗體。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合至胞外基質中之LAP-TGFβ複合體，例如肝臟中之結締組織的胞外基質。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合至某些免疫抑制細胞類型表面上之LAP-TGFβ複合體，諸如調控T細胞(Treg)、腫瘤相關巨噬細胞、或髓源性抑制型細胞（例如，在腫瘤微環境中）。在一些實施例中，抗LAP抗體係TLS-01抗體。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合至在任何環境中之LAP-TGFβ複合體。在一些實施例中，抗LAP抗體係TLS-02抗體。在一些實施例中，該TGFβ拮抗劑包含TGFβ受體。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係TGFβ受體-Fc融合蛋白。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係包含TGFβ受體之抗體。TGFβ拮抗劑包含可用於與本文中所提供之組成物及方法結合的TGFβ受體，其已描述於例如PCT國際公開案第WO 2019/113123 A1及WO 2019/113464 A1號中。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及組成物包括治療有效量的LPAR1拮抗劑及治療有效量的額外治療劑，該額外治療劑選自ACE抑制劑、腺苷A3受體拮抗劑、阿德羅平(Adropin)刺激劑、白蛋白調節劑、醛固酮拮抗劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、血管張力素II AT-2受體促效劑、血管張力素II受體拮抗劑、血管收縮素原配體抑制劑、APOA1基因刺激劑、載脂蛋白L1調節劑、骨成形性蛋白-7配體調節劑、含溴域蛋白2抑制劑、含溴域蛋白4抑制劑、鈣離子通道抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑、CB1反向促效劑、CCR2趨化介素拮抗劑、凝乳酶抑制劑、補體C1次組件抑制劑、CX3CR1趨化介素拮抗劑、環氧合酶1抑制劑、環氧合酶2抑制劑、細胞色素P450 11B2抑制劑、外核苷酸焦磷酸酶-PDE-2抑制劑、內皮素ET-A受體拮抗劑、內皮素ET-B受體拮抗劑、腸激酶抑制劑、環氧化物水解酶抑制劑、紅血球生成素受體拮抗劑、類法尼醇X受體促效劑、FGF受體拮抗劑、游離脂肪酸受體1促效劑、GHR基因抑制劑、醣蛋白Ib (GPIb)拮抗劑、GPR40促效劑、GPR84拮抗劑、G-蛋白β次單元抑制劑、G-蛋白偶合受體120促效劑、G-蛋白偶合受體84調節劑、生長激素配體、生長激素受體促效劑、鳥苷酸環化酶受體促效劑、鳥苷酸環化酶刺激劑、鳥苷酸環化酶刺激劑、血受質加氧酶1調節劑、HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑、IGF1基因抑制劑、IgG受體FcRn大型次單元p51調節劑、IL-6受體拮抗劑、整合素α-V/β-3拮抗劑、介白素33配體抑制劑、Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑、LDHA基因抑制劑、5-脂加氧酶活化蛋白抑制劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、基質胞外磷醣蛋白調節劑膜銅胺氧化酶抑制劑、中期因子(Midkine)配體抑制劑、礦皮質素受體拮抗劑、肌凝蛋白2抑制劑、NADPH氧化酶1抑制劑、NADPH氧化酶4抑制劑、NADPH氧化酶抑制劑、NK1受體拮抗劑、核紅血球2相關因子2刺激劑、核因子κB抑制劑、類鴉片受體κ促效劑、類鴉片受體µ拮抗劑、p38 MAP激酶抑制劑、PDE4抑制劑、PDGF受體拮抗劑、PDGF受體β調節劑、降磷素受體促效劑、PRKAA2基因刺激劑、前蛋白轉化酶PC9抑制劑、前列腺環素(PGI2)促效劑、蛋白C活化劑、蛋白NOV同源物調節劑、蛋白酪胺酸磷酸酶-1B抑制劑、反應性氧物種調節劑抑制劑、腎素抑制劑、Rho相關蛋白激酶2抑制劑、SLC22A12抑制劑、鈉葡萄糖運輸蛋白-2抑制劑、溶質載劑家族抑制劑、TGFβ配體抑制劑、TGFβ受體拮抗劑、凝血脂素A2受體拮抗劑、凝血脂素合成抑制劑、組織轉麩醯胺酸酶抑制劑、TRP陽離子通道C5抑制劑、TRP陽離子通道C6抑制劑色胺酸酶抑制劑、未指定細胞黏附分子抑制劑、尿酸陰離子交換劑1抑制劑、血管加壓素V1a受體拮抗劑、VEGF受體拮抗劑、VIP 1受體促效劑、VIP 2受體促效劑、及黃嘌呤氧化酶抑制劑。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及組成物包括治療有效量的LPAR1拮抗劑及治療有效量的額外治療劑，該額外治療劑選自VEGFR抑制劑、FGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、自分泌運動因子(autaxin)抑制劑、GPR84促效劑、PASK抑制劑、CFTR促效劑、JAK1抑制劑、ADAMTS5抑制劑、TOL2/3抑制劑、CTGF抑制劑、可溶性PTX2、抗半乳糖凝集素-3抗體、整合素-α V-β 6/α V-β 1拮抗劑、JNK1抑制劑、礦皮質素受體拮抗劑、Nrf2活化劑、凝乳酶抑制劑、PDE抑制劑、NOX1/4抑制劑、白三烯/血栓素受體拮抗劑、SLC22A12抑制劑、sGC抑制劑、及黃嘌呤氧化酶抑制劑拮抗劑。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及組成物包括治療有效量的LPAR1拮抗劑及治療有效量的額外治療劑，該額外治療劑選自尼達尼布(nintedanib)、吡非尼酮(pirfenidone)、帕莫樂單抗(pamrevlumab)、PRM-151、GB-0139、PLN-74809、CC-90001、非奈利酮(finerenone)、BAY1142524、PCS-499、西他那昔布(setanaxib)、SER150、RDEA3170、帕利西哌(praliciguat)、TMX-049、GLPG1690、GLPG1205、GLPG1972、GLPG4059、GLPG2737、GLPG3970、及非戈替尼(filgotinib)。
在一些實施例中，本文中所提供之方法及組成物包括治療有效量的LPAR1拮抗劑及治療有效量的額外治療劑，該額外治療劑選自A-717、ACF-TEI、丙胺醯基-麩醯胺酸、ALLN-346、抗SCF248抗體、抗TAGE單株抗體、抗TGF β抗體、AST-120、BAY-2327949、BI-685509、DP-001、DZ-4001、GDT-01、LNP-1892、MEDI-8367、靶向microRNA之反義寡核苷酸療法、MK-2060、MPC-300-IV、NAV-003、Neo-Kidney Augment™ (NKA)、NP-135、NP-160、NP-251、NRF-803、PBI-4610、PHN-033、R-HSC-010、丹酚酸(salvianolic acid)、SGF-3、SPD-01、Sugaheal變異體、SZ-005、TCF-12、UMC119-06、VAR-400、維瑞瑪(veverimer)、VS-105、或XRx-221。 實例
納入下列實例以展示本揭露之具體實施例。所屬技術領域中具有通常知識者應認知到，下列實例中所揭示之技術代表在實施本揭露時具有良好功效的技術，因而可將其視為構成其實施之具體模式。然而，所屬技術領域中具有通常知識者鑑於本揭露應認知到，這些實例係例示性的且非詳盡無遺。在不偏離本揭露之精神及範疇的情況下，可對於所揭示之具體實施例作出許多變化而仍獲得同樣或類似之結果。
本文中所揭示之化合物可使用適當材料根據下列方案及實例之程序來製備，並且以下列具體實例來進一步例示。此外，藉由利用本文中所述之程序，再結合所屬技術領域中之通常知識，可輕易製備本文中所請求的額外本揭露之化合物。實例進一步說明了製備本揭露之化合物的細節。所屬技術領域中具有通常知識者將輕易瞭解到，可使用下列製備型程序之條件及過程的變化型式來製備這些化合物。為了合成屬於本揭露中所述之具體實例的化合物，所要合成之化合物的結構之檢驗將提供各取代基之識別。在一些情況下，鑑於本文中之實例，最終產物之識別一般可藉由簡單的檢驗過程而使必要起始材料之識別顯而易見。化合物可單離為其醫藥上可接受之鹽的形式，諸如上述者。本文中所述之化合物一般係穩定的且在室溫及壓力下係可單離的。
本文中所揭示之化合物的製備說明係顯示於下。除非另有指明，變項之意義與上述相同。以下所呈現之實例係意欲說明本揭露之特定實施例。如下所述之合成中所採用的合適起始材料、建造區塊、及試劑可例如商購自AbovChem、Acros Organics、Astatech、Combi Blocks、Oakwood Chemical、或Sigma-Aldrich，或者可藉由文獻中所述之程序來常規製備，例如在「March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」，5 thEdition；John Wiley & Sons or T. Eicher, S. Hauptmann「The Chemistry of Heterocycles；Structures, Reactions, Synthesis and Application」，2 ndedition，Wiley-VCH 2003；Fieser et al.「Fiesers´ Reagents for organic Synthesis」John Wiley & Sons 2000。 一般方案 方案 A
Figure 02_image283
方案 A 提供芳基或雜芳基吡唑胺甲酸酯( V)之一般合成。在本文中所揭示之方案中，「A」可係鹵素，諸如Cl、Br、或I。「B」可係鹵素、或硼酸酯。「W」可係氫、或烷基，諸如甲基、乙基、或三級丁基。
步驟一描述芳基或雜芳基吡唑羧酸或酯( III)經由交叉偶合反應之一般合成。鹵化芳基或雜芳基( I)可先經由Miyaura硼化而轉化成對應之硼酸酯（諸如硼酸
Figure 02_image285
酯(pinacol boronate)），接著使其與溴吡唑羧酸或酯( II)經歷Suzuki反應條件而提供所欲芳基或雜芳基吡唑羧酸或酯( III)。替代地，溴吡唑羧酸或酯( II)可先經由Miyaura硼化反應而轉化成硼酸酯，接著經由Suzuki交叉偶合與鹵化芳基或雜芳基( I)反應而提供所欲芳基或雜芳基吡唑羧酸或酯( III)。替代地，溴吡唑羧酸或酯( II)可先經由鋰-鹵素交換而轉化成有機鋅物種然後用氯化鋅捕獲。接下來，與鹵化芳基或雜芳基( I)進行Negishi交叉偶合而提供所欲芳基或雜芳基吡唑羧酸或酯( III)。
步驟二描述吡唑胺甲酸酯芳基-及雜芳基-羧醯胺( V)之一般合成。當用二苯基疊氮化磷醯(DPPA)處理時，或者用1-丙膦酸酐(T3P)溶液及疊氮基三甲基矽烷處理時，芳基或雜芳基吡唑羧酸( III)會進行Curtius重排。接著將中間物異氰酸酯用醇( IV)捕獲而提供所欲芳基或雜芳基吡唑胺甲酸酯( V)。
在R 1係作為受保護官能基（諸如三級丁酯或胺甲酸三級丁酯）之情況下，步驟三描述產物 V如何可先藉由用酸（諸如氯化氫(HCl)）去保護來進一步官能化而提供該芳基或雜芳基吡唑胺甲酸酯胺鹽酸鹽( VI)或芳基或雜芳基吡唑羧酸( VII)。
步驟四描述吡唑胺甲酸酯芳基-及雜芳基-醯胺( VI)之一般合成。吡唑胺甲酸酯胺( VI)可用使用標準肽偶合條件用醯氯、或羧酸處理，諸如使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)而提供對應之醯胺( VIII)。替代地，吡唑胺甲酸酯酸( VII)可使用標準肽偶合條件用胺處理，諸如使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)而提供對應之醯胺( IX)。
方案 B
Figure 02_image287
方案 B 提供芳基或雜芳基吡唑胺甲酸酯( V)之一般替代合成。步驟一描述之吡唑胺甲酸酯( X)之一般合成。當用二苯基疊氮化磷醯(DPPA)處理時，或者用1-丙膦酸酐(T3P)溶液及疊氮基三甲基矽烷處理時，吡唑羧酸( IV)會進行Curtius重排。接著將中間物異氰酸酯用醇( IV)捕獲而提供所欲吡唑胺甲酸酯( X)。
步驟二描述芳基或雜芳基吡唑胺甲酸酯( V)經由交叉偶合反應之一般合成。鹵化芳基或雜芳基( I)可先經由Miyaura硼化反應而轉化成對應之硼酸酯（諸如硼酸
Figure 02_image285
酯），接著使其與溴吡唑胺甲酸酯( X)經歷Suzuki反應條件而提供所欲芳基或雜芳基吡唑胺甲酸酯( V)。替代地，溴吡唑胺甲酸酯( X)可先經由Miyaura硼化而轉化成硼酸酯，接著經由Suzuki交叉偶合與鹵化芳基或雜芳基( I)反應而提供所欲芳基或雜芳基吡唑胺甲酸酯( V)。替代地，溴吡唑胺甲酸酯( X)可先經由鋰-鹵素交換而轉化成有機鋅物種然後用氯化鋅捕獲。接下來，與鹵化芳基或雜芳基( I)進行Negishi交叉偶合而提供所欲芳基或雜芳基吡唑胺甲酸酯( V)。
在R1係作為受保護官能基（諸如三級丁酯或胺甲酸三級丁酯）之情況下，產物 V可如方案A，步驟3至4中所述進一步官能化。 實例 1 ： (R)-1-(2- 氯苯基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(4-( 甲基磺醯胺基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 1 ）之製備
Figure 02_image290
步驟 1 ： ( R)-1-(2- 氯苯基 ) 乙基 (4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將4-溴-2-甲基-吡唑-3-羧酸(24 mmol)及三乙胺(27 mmol)於甲苯(250 mL)中之磁性攪拌混合物連續用二苯基疊氮化磷醯(27 mmol)及( R)-1-(2-氯苯基)乙醇(27 mmol)處理。將混合物在90℃下加熱整夜，之後將其藉由自動化快速層析法（矽膠）純化而提供標題化合物。(MS (m/z) 358.0 [M+H]+)。 步驟 2 ： ( R)-1-(2- 氯苯基 ) 乙基 (4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將[(1 R)-1-(2-氯苯基)乙基] N-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)胺甲酸酯(0.50 mmol)、[4-(甲磺醯胺基)苯基]硼酸(0.53 mmol)、及肆(三苯膦)鈀(0) (38 µmol)於1,4-二
Figure 02_image006
烷(3 mL)中之混合物及2M碳酸鈉水溶液(1.4 mmol)在微波反應器中在125℃下加熱75分鐘。將混合物分配在水與檸檬酸水溶液之間。將水性相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮至乾。將殘餘物藉由自動化快速層析法（矽膠）純化而提供標題化合物。(MS (m/z) 449.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 3H), 7.58 – 7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 2 ： (1- 甲基 -4-(4-( 甲基磺醯胺基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸苄酯（化合物 2 ）之製備
Figure 02_image292
標題化合物之製備係使用(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯代替[(1 R)-1-(2-氯苯基)乙基] N-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)胺甲酸酯且根據實例1，步驟2。(MS (m/z) 401.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 – 7.07 (m, 9H), 5.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。 實例 3 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 甲基嘧啶 -5- 基甲磺酸酯（化合物 3 ）之製備
Figure 02_image294
步驟 1 ： 4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
將4-溴-2-甲基-吡唑-3-羧酸(20 mmol)於甲苯(200 mL)中之混合物在90℃板上加熱同時將二甲基甲醯胺二-三級丁基縮醛(100 mmol)經由注射器加入。將混合物在該溫度下加熱4小時，讓其冷卻，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次。將有機物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而提供標題化合物。(MS (m/z) 260.8 [M+H]+)。 步驟 2 ： 1- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
-2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
將4-溴-1-甲基-1 H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(35 mmol)、乙酸鉀(110 mmol)、及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
-2-基)-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
(dioxaborolane) (53 mmol)於1,4-二
Figure 02_image006
烷(120 mL)中之混合物用氬除氣15分鐘。將與二氯甲烷(1.8 mmol)錯合之1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)引入，然後將氬鼓泡通過額外10分鐘，之後將混合物加熱至100℃持續16小時。在冷卻後，將混合物分配在水與二氯甲烷（大約各120 mL）之間。將水性相用二氯甲烷(50 mL × 2)萃取兩次。將合併之有機萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而給出標題化合物。(MS (m/z) 309.0 [M+H]+)。 步驟 3 ： 4-(5- 溴 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
將2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
-2-基)吡唑-3-羧酸三級丁酯(4.1 mmol)、5-溴-2-碘-4-甲基-嘧啶(4.9 mmol)、及雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (0.41 mmol)於乙腈(8 mL)中之混合物及碳酸鈉水溶液(2M, 4.1 mL)在Anton Paar Monowave 450反應器中在100℃下照射一小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將水性相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由自動化快速層析法（矽膠）純化而提供標題化合物。(MS (m/z) 352.8 [M+H]+)。 步驟 4 ： (2-(5-( 三級丁氧基羰基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 硼酸
向4-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.7 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
(2.6 mmol)及乙酸鉀(5.1 mmol)於THF (8 mL)中之混合物加入二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.09 mmol)。將反應容器在80℃下加熱六小時，之後讓其冷卻。將額外量的下列試劑加入：4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
(2.6 mmol)、乙酸鉀(5.1 mmol)、及二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.09 mmol)。在加熱另外13小時後，將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將水性相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而提供標題化合物。(MS (m/z) 318.9 [M+H]+)。 步驟 5 ： 4-(5- 羥基 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
向(2-(5-(三級丁氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)硼酸(1.1 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液加入過氧化氫溶液(30%水溶液, 2.4 mL, 21 mmol)。在室溫下攪拌90分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃然後藉由緩慢加入飽和硫代硫酸鈉水溶液來淬熄。接著將層分離，然後將水性相用乙酸乙酯萃取兩次。將水性相用10%鹽酸水溶液酸化至pH 4至5然後用乙酸乙酯多萃取一次。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而給出標題化合物。(MS (m/z) 290.8 [M+H]+)。 步驟 6 ： 1- 甲基 -4-(4- 甲基 -5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
將4-(5-羥基-4-甲基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.1 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液依序用三乙胺(5.5 mmol)及甲磺醯氯(2.2 mmol)處理。
將混合物用異丙醇(~ 3 mL)淬熄然後讓其攪拌整夜。將混合物在減壓下濃縮然後藉由自動化快速層析法（矽膠）純化而提供標題化合物。(MS (m/z) 368.8 [M+H]+)。 步驟 7 ： 1- 甲基 -4-(4- 甲基 -5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸
將1-甲基-4-(4-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.1 mmol)之溶液溶於二氯甲烷(3 mL)中然後用氯化氫溶液(4N於二
Figure 02_image006
烷中, 3.0 mL, 12 mmol)處理。在攪拌整夜後，將混合物在減壓下濃縮而提供標題化合物。(MS (m/z) 313.1 [M+H]+)。 步驟 8 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 甲基嘧啶 -5- 基甲磺酸酯
向1-甲基-4-(4-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.31 mmol)於THF (0.6 mL)中之混合物連續加入疊氮基三甲基矽烷(0.37 mmol)、丙膦酸酐溶液(w/w 50%於DMF, 0.37 mmol)、及三乙胺(0.62 mmol)。在5分鐘後，將(1 R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙醇(0.62 mmol)加入然後將混合物在75℃下加熱60分鐘。將混合物濃縮然後藉由逆相HPLC純化而提供標題化合物。(MS (m/z) 467.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.02（部分受到單峰所遮蓋, bs, 1H）, 8.01 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.52 (m, 3H)。 實例 4 ： (R)-1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5- 羥基 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 4 ）之製備
Figure 02_image299
步驟 1 ： 4-(5- 羥基 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
標題化合物係製備自1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(7.8 mmol)及2-氯-4-甲基嘧啶-5-醇(8.4 mmol)且根據實例3，步驟3中所述之條件。(MS (m/z) 290.8 [M+H]+)。 步驟 2 ： 1- 甲基 -4-(4- 甲基 -5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
標題化合物係製備自基4-(5-羥基-4-甲基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.0 mmol)及甲磺醯氯(2.1 mmol)且根據實例3，步驟6。(MS (m/z) 368.8 [M+H]+)。 步驟 3 ： 1- 甲基 -4-(4- 甲基 -5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸
標題化合物係製備自1-甲基-4-(4-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.0 mmol)且根據實例3，步驟7。(MS (m/z) 313.1 [M+H]+)。 步驟 4 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 甲基嘧啶 -5- 基甲磺酸酯
標題化合物係製備自1-甲基-4-(4-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.26 mmol)及(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(0.51 mmol)且根據實例3，步驟8。然而，並非使反應混合物經歷逆相HPLC，而是將其用飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄然後用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水氯化鈉乾燥，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而給出標題化合物。(MS (m/z) 467.0 [M+H]+)。 步驟 5 ： (R)-1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5- 羥基 -4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將(R)-2-(5-(((1-(2-氯吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基甲磺酸酯（假定為0.26 mmol）用THF (3 mL)稀釋，用氫氧化鋰水溶液(1M, 1 mL)處理，然後在室溫下攪拌整夜。將混合物用乙酸(1 mL)稀釋，在減壓下濃縮，然後使其經歷逆相HPLC而提供標題化合物。(MS (m/z) 389.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 8.37 (bs, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (bs, 1H), 5.90 (bs, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (bs, 3H)。 實例 5 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基乙磺酸酯（化合物 5 ）之製備
Figure 02_image301
步驟 1 ： 4-(5- 羥基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
標題化合物係製備自1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(4.9 mmol)及2-溴嘧啶-5-醇(5.8 mmol)且根據實例3，步驟3中所述之條件。(MS (m/z) 276.8 [M+H]+)。 步驟 2 ： 4-(5-(( 乙基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
標題化合物係製備自4-(5-羥基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(0.87 mmol)及乙磺醯氯(1.7 mmol)且根據實例3，步驟6。(MS (m/z) 368.8 [M+H]+)。 步驟 3 ： 4-(5-(( 乙基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
標題化合物之製備係藉由氯化氫溶液（4N於二
Figure 02_image006
烷中, 13 mmol）在4-(5-((乙基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.1 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液上的反應且根據實例3，步驟7。(MS (m/z) 313.1 [M+H]+)。 步驟 4 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基乙磺酸酯
標題化合物係製備自4-(5-((乙基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.45 mmol)及(R)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.90 mmol)且根據實例3，步驟8。(MS (m/z) 485.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (bs, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 – 3.64（部分受到單峰所遮蓋, m, 2H）, 1.70 – 1.45 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例 6 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基甲磺酸酯（化合物 6 ）之製備
Figure 02_image303
步驟 1 ： 1- 甲基 -4-(5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
標題化合物係製備自4-(5-羥基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.2 mmol)及甲磺醯氯(2.5 mmol)且根據實例3，步驟6。(MS (m/z) 354.7 [M+H]+)。 步驟 2 ： 1- 甲基 -4-(5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸
標題化合物係製備自1-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(0.87 mmol)且根據實例3，步驟7。(MS (m/z) 299.0 [M+H]+)。 步驟 3 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基甲磺酸酯
標題化合物係製備自1-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.44 mmol)及(R)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.87 mmol)且根據實例3，步驟8。(MS (m/z) 471.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 – 7.77 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.67 (m, 3H)。 實例 7 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基環丙磺酸酯（化合物 7 ）之製備
Figure 02_image305
步驟 1 ： 4-(5-(( 環丙基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
標題化合物係製備自4-(5-羥基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.2 mmol)及環丙磺醯氯(2.3 mmol)且根據實例3，步驟6。(MS (m/z) 380.8 [M+H]+)。 步驟 2 ： 4-(5-(( 環丙基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
標題化合物係製備自4-(5-((環丙基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.1 mmol)且根據實例3，步驟7。(MS (m/z) 325.1 [M+H]+)。 步驟 3 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基環丙磺酸酯
標題化合物係製備自4-(5-((環丙基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.25 mmol)及(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.50 mmol)且根據實例3，步驟8。(MS (m/z) 463.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.22 (tt, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.07 (m, 2H)。 實例 8 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基甲磺酸酯（化合物 8 ）之製備
Figure 02_image307
標題化合物係製備自1-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.17 mmol)及(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.34 mmol)且根據實例3，步驟8。(MS (m/z) 437.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (bs, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (bs, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.57 (bs, 3H)。 實例 9 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基甲磺酸酯（化合物 9 ）之製備
Figure 02_image309
標題化合物係製備自1-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.03 mmol)及(1 R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙醇(0.12 mmol)且根據實例3，步驟8。MS (m/z) = 452.98 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.69 (s, 2H), 8.42 – 8.27 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 – 7                      .79 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.05 (q, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 10 ： (R)-1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(3- 氟 -5- 羥基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 10 ）之製備
Figure 02_image311
將(R)-6-(5-(((1-(2-氯吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基甲磺酸酯（假定0.04 mmol）取於THF/水(3:1, 4 mL)中，用氫氧化鋰單水合物(0.21 mL)處理，然後在室溫下攪拌整夜。將混合物用乙酸(0.5 mL)稀釋，在減壓下濃縮，然後使其經歷逆相HPLC而提供標題化合物。(MS (m/z) 392.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.05 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。 實例 11 ： (R)-6-(5-(((1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基甲磺酸酯（化合物 11 ）之製備
Figure 02_image313
標題化合物係製備自4-(3-氟-5-((甲基磺醯基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.33 mmol)及(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.65 mmol)且根據實例3，步驟8。(MS (m/z) 472.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (bs, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.77 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.71 – 1.34 (m, 3H)。 實例 12 ： (R)-6-(5-(((1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基甲磺酸酯（化合物 12 ）之製備
Figure 02_image315
步驟 1 ： 4-(3- 氟 -5- 羥基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
標題化合物係製備自1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(7.8 mmol)及6-氯-5-氟吡啶-3-醇(8.4 mmol)且根據實例3，步驟3中所述之條件。(MS (m/z) 293.8 [M+H]+)。 步驟 2 ： 4-(3- 氟 -5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
標題化合物係製備自4-(3-氟-5-羥基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.2 mmol)及甲磺醯氯(2.5 mmol)且根據實例3，步驟6。(MS (m/z) 371.8 [M+H]+)。 步驟 3 ： 4-(3- 氟 -5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
標題化合物係製備自4-(3-氟-5-((甲基磺醯基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸三級丁酯(1.0 mmol)且根據實例3，步驟7。(MS (m/z) 316.1 [M+H]+)。 步驟 4 ： (R)-6-(5-(((1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基甲磺酸酯
標題化合物係製備自4-(3-氟-5-((甲基磺醯基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.30 mmol)及(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(0.61 mmol)且根據實例3，步驟8。(MS (m/z) 470.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (bs, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。 實例 13 ： (R)-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(6- 甲基 -5-( 甲基磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 13 ）之製備
Figure 02_image317
步驟 1 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯
將裝有4-(5,5-二甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼環己烷-2-基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸甲酯(3.6 mmol)、N-(6-溴-2-甲基-3-吡啶基)胺甲酸三級丁酯(3.5 mmol)、雙(二亞苄丙酮)鈀(0) (0.17 mmol, 5 mol%)、XPhos (0.69 mmol, 20 mol%)、及碳酸鉀(10 mmol)於水(5 mL)及二
Figure 02_image006
烷(10 mL)中之懸浮液的小瓶在微波反應器（高吸收劑設定）中在180℃下照射20分鐘。將水溶液用10%檸檬酸水溶液酸化然後用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後濃縮而給出雲狀紅色半固體。將殘餘物藉由快速層析法(Isco CombiFlash)純化而提供標題化合物。LC/MS m/z = 346.99 (M + H) +。 步驟 2 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
將4-[5-(三級丁氧基羰基胺基)-6-甲基-2-吡啶基]-2-甲基-吡唑-3-羧酸甲酯(3.5 mmol)於THF/MeOH/水(2:2:1, 15 mL)中之溶液用氫氧化鋰單水合物(10 mmol)處理，然後在室溫下攪拌。將混合物用10%檸檬酸水溶液酸化然後用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮至乾。LC/MS m/z = 333.00 (M + H) +。 步驟 3 ： (R)-(6-(5-(((1-(4- 氟苯基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-羧酸(3.2 mmol)之懸浮液在裝有攪拌棒之200 mL回收燒瓶中懸浮於甲苯(32 mL)中。將三乙胺(3.5 mmol)加入，接著將二苯基疊氮化磷醯(0.73 mL, 3.4 mmol)隨後( R)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(3.4 mmol)加入。將容器在120℃珠浴中加熱整夜。將混合物濃縮然後將殘餘物藉由快速層析法純化而提供標題化合物。LC/MS m/z = 470.11 (M + H) +。 步驟 4: (R)-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 (4-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯二鹽酸鹽
將( R)-(6-(5-(((1-(3-氟苯基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.49 mmol)於DCM (2 mL)中之懸浮液用氯化氫溶液(4N於二
Figure 02_image006
烷中, 3 mL, 12 mmol)處理。將混合物在45℃下加熱4小時而給出白色懸浮液。將標題化合物藉由真空過濾單離。LC/MS m/z = 370.08 (M + H) +。 步驟 5 ： (R)-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(6- 甲基 -5-( 甲基磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將(R)-1-(3-氟苯基)乙基(4-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯(0.95 mmol)取為二氯甲烷(4 mL)中之懸浮液然後利用加入 N, N-二異丙基乙胺(2.0 mmol)而使其接近均質化。將反應用甲磺醯氯(0.63 mmol)處理然後讓其在室溫下靜置整夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物取於四氫呋喃(10 mL)中然後用1M aq氫氧化鋰溶液(5 mL)處理。將混合物用槍短暫溫熱至回流接著讓其冷卻。將混合物之等分試樣取於AcOH中以進行LC/MS分析。將混合物藉由加入濃HCl而酸化。用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物連續用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次；以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮至乾並經歷逆相HPLC而提供標題化合物。(MS (m/z) 448.07 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (bs, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 – 7.05 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (bs, 3H)。 實例 14 ： (R)-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 (4-(5-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 14 ）之製備
Figure 02_image320
(R)-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 (4-(5-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將(R)-1-(3-氟苯基)乙基(4-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯二鹽酸鹽、 N, N-二異丙基乙胺(2.0 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之均質混合物用氯甲酸甲酯(0.28 mmol)處理，然後讓所得混合物在室溫下靜置整夜。將第二份體積的氯甲酸甲酯(0.28 mmol)加入並在90分鐘後，將混合物在減壓下濃縮然後使其經歷逆相HPLC而提供標題化合物。(MS (m/z) 428.11 [M+H]+)。 實例 15 ： (R)-1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4]
Figure 02_image006
Figure 02_image068
-6- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 15 ）之製備
Figure 02_image323
步驟 1 ： 4-(5,5- 二甲基 -1,3,2- 二
Figure 02_image006
硼環己烷 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯
向燒瓶中加入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(43.1 mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二(1,3,2-二
Figure 02_image006
硼環己烷) (108 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(5 mol%)、及乙酸鉀(216 mmol)。將DMSO (100 mL)加入然後讓反應混合物在100 oC下攪拌持續12小時。將所得混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)淬熄然後通過燒結漏斗過濾。將混合物用乙酸乙酯(3x 50 mL)萃取然後將合併之有機物用鹽水(2x 50 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥然後濃縮至乾。將固體殘餘物使用管柱層析法以100:0至30:70梯度己烷對丙酮純化而供給4-(5,5-二甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼環己烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。 步驟 2 ： 1- 甲基 -4-(2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4]
Figure 02_image006
Figure 02_image068
-6- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯
在微波小瓶中加入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.49 mmol)、6-氯-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
Figure 02_image006
Figure 02_image068
-2(3H)-酮(1.79 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (10 mol%)、碳酸鈉(7.45 mmol)、乙腈(7.5 mL)、及水(3.2 mL)。將小瓶密封然後在微波反應器中加熱至100℃持續一小時。將反應混合物冷卻至室溫然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及EtOAc分配。將水性層用EtOAc (3x 20 mL)萃取。將有機物用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥然後濃縮而供給1-甲基-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
Figure 02_image006
Figure 02_image068
-6-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 3 ： (R)-1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4]
Figure 02_image006
Figure 02_image068
-6- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將1-甲基-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
Figure 02_image006
Figure 02_image068
-6-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.97 mmol)、氫氧化鋰單水合物(5.92 mmol)、THF (4.0 mL)、MeOH (4.0 mL)、及水(2.0 mL)添加至小瓶中。將小瓶加蓋然後在RT下音波處理15分鐘。將反應混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸異丙酯之間。將水性層用乙酸異丙酯(2x 25 mL)洗滌，之後用12 N HCl酸化至pH=2然後固體即會沉澱。將混合物過濾然後將固體在90℃烘箱中乾燥整夜而供給1-甲基-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
Figure 02_image006
Figure 02_image068
-6-基)-1H-吡唑-5-羧酸。將1-甲基-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
Figure 02_image006
Figure 02_image068
-6-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.16 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.20 mmol)、及T3P (50%於THF中) (0.20 mmol)溶於MeCN (0.32 mL)中。將三乙胺(0.33 mmol)在RT下逐滴加入而在5至30分鐘後產生均質溶液。將反應加熱至70℃持續20分鐘，之後將(1R)-1-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)乙醇(0.33 mmol)加入然後將反應混合物在70℃下加熱整夜。將有機物濃縮然後藉由逆相HPLC純化而提供(R)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
Figure 02_image006
Figure 02_image068
-6-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯。(MS (m/z) 447.1 [M+H]+)。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.27 – 7.06 (m, 2H), 5.99 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。 實例 16 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(3- 氟 -5-(3- 氟雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 羧醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 16 ）之製備
Figure 02_image332
步驟 1 ： (6- 溴 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯
將三級丁氧基羰基碳酸三級丁酯(23.2 mmol)加入至6-溴-5-氟吡啶-3-胺(23.2 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(10 mol%)於THF (30 mL)中之攪拌懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌整夜，之後用水與EtOAc進行分配。將水性層用EtOAc (2x 50 mL)萃取然後將合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鎂乾燥然後濃縮。將固體殘餘物溶於極少量DCM中，之後使用100:0至50:50梯度的DCM對EtOAc將其裝載至自動化管柱中而供給(6-溴-5-氟吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯。 步驟 2 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯
在微波小瓶中加入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼環己烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.18 mmol)、(6-溴-5-氟吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.98 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (10 mol%)、碳酸鈉(4.91 mmol)、乙腈(4.9 mL)、及水(2.4 mL)。將小瓶密封然後在微波反應器中加熱至100℃持續一小時。將反應混合物冷卻至室溫然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及EtOAc分配。將水性層用EtOAc (3x 20 mL)萃取。將有機物用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥然後濃縮而供給4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 3 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.43 mmol)、氫氧化鋰單水合物(4.30 mmol)、THF (2.0 mL)、MeOH (2.0 mL)、及水1.0 mL)加入至小瓶。將小瓶加蓋然後在RT下音波處理15分鐘。將反應混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸異丙酯之間。將水性層用乙酸異丙酯(2x 10 mL)洗滌，之後用12 N HCl酸化至pH=2然後固體即會沉澱。將混合物過濾然後將固體在90℃烘箱中乾燥整夜而供給4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸。
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.27 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.32 mmol)、及T3P (50%於THF中) (0.32 mmol)溶於MeCN (0.5 mL)中。將三乙胺(0.54 mmol)在RT下加入而在5至30分鐘後產生均質溶液。將反應加熱至70℃持續20分鐘，之後將(1R)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇(0.80 mmol)加入然後將反應混合物在70℃下加熱整夜。將水及EtOAc加入然後將層分離。將合併之有機物濃縮而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 4 ： Boc 去保護及 EDC 偶合
向溶於DCM (5.0 mL)中之(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯(0.54 mmol)加入二
Figure 02_image006
烷(1.35 mL)中之4N HCl。讓反應在RT下攪拌2小時，之後將其濃縮而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯；鹽酸鹽，將其用於下一個反應中而未經進一步純化。將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC) (0.21 mmol)加入至(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯；鹽酸鹽(0.11 mmol)及3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(0.13 mmol)於吡啶(1.0 mL)及DCM (1.0 mL)中之攪拌懸浮液。讓反應在室溫下攪拌4小時，之後將其濃縮然後藉由逆相HPLC純化而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(3-氟-5-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯。(MS (m/z) 505.1 [M+H]+)。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.53 (s, 2H), 8.08 – 7.97 (m, 1H), 7.87 – 7.81 (m, 2H), 5.90 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.67 – 2.43 (m, 6H), 1.57 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實例 17 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-(1- 氰基環丙 -1- 羧醯胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 17 ）之製備
Figure 02_image334
標題化合物之製備係使用1-氰基環丙-1-羧酸代替3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸且根據實例16，步驟4。MS (m/z) = 486.14 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.03 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 12.7, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.79 – 1.67 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 18 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-(2-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 18 ）之製備
Figure 02_image336
標題化合物之製備係使用2-(二氟甲基)嘧啶-5-羧酸代替3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸且根據實例16，步驟4。MS (m/z) = 549.07 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 9.50 – 9.22 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.22 – 8.08 (m, 2H), 7.97 – 7.79 (m, 2H), 6.86 (td, J = 54.2, 3.2 Hz, 1H), 5.98 – 5.83 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例 19 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-(1- 氰基環丙 -1- 羧醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 19 ）之製備
Figure 02_image338
步驟 1 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯
在微波小瓶中加入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼環己烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.6 mmol)、(6-氯吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(1.32 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (10 mol%)、碳酸鈉(6.61 mmol)、乙腈(6.6 mL)、及水(3.3 mL)。將小瓶密封然後在微波反應器中加熱至100℃持續一小時。將反應混合物冷卻至室溫然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及EtOAc分配。將水性層用EtOAc (3x 20 mL)萃取。將有機物用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥然後濃縮而供給4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 2 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.4)、氫氧化鋰單水合物(7.3 mmol)、THF (8.0 mL)、MeOH (8.0 mL)、及水(4.0 mL)加入至小瓶。將小瓶加蓋然後在RT下音波處理15分鐘。將反應混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸異丙酯之間。將水性層用乙酸異丙酯(2x 10 mL)洗滌，之後使用12 N HCl酸化至pH=2然後固體即會沉澱。將混合物過濾然後將固體90℃烘箱中乾燥整夜而供給4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸。
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.78 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.94 mmol)、及T3P (50%於THF中) (0.94 mmol)溶於MeCN (# mL)中。將三乙胺(1.56 mmol)在RT下逐滴加入而在5至30分鐘後產生均質溶液。將反應加熱至70℃持續20分鐘，之後將(1R)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇(1.56 mmol)加入然後將反應混合物在70℃下加熱整夜。將水及EtOAc加入然後將層分離。將合併之有機物濃縮而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 3 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-(1- 氰基環丙 -1- 羧醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
向溶於DCM (10 mL)中之(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯(2.4 mmol)加入二
Figure 02_image006
烷(6.0 mL)中之4N HCl。讓反應在RT下攪拌2小時，之後將其濃縮而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯；鹽酸鹽，將其用於下一個反應中而未經進一步純化。將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC) (1.07 mmol)加入至(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯；鹽酸鹽(0.54 mmol)及1-氰基環丙羧酸(0.64 mmol)於吡啶(3.5 mL)及DCM (3.5 mL)中之攪拌懸浮液。讓反應在室溫下攪拌4小時，之後將其濃縮然後藉由逆相HPLC純化而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(1-氰基環丙-1-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯。(MS (m/z) 468.1 [M+H]+)。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.90 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.82 – 1.66 (m, 4H), 1.57 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 實例 20 ： (R)-1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-( 甲基磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 20 ）之製備
Figure 02_image340
步驟 1 ： 1- 甲基 -4-(5-( 甲基磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯
在微波小瓶中加入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼環己烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.65 mmol)、N-(6-氯吡啶-3-基)甲磺醯胺(1.59 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (10 mol%)、碳酸鈉(7.96 mmol)、乙腈(7.9 mL)、及水(3.4 mL)。將小瓶密封然後在微波反應器中加熱至100℃持續一小時。將反應混合物冷卻至室溫然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及EtOAc分配。將水性層用EtOAc (3x 20 mL)萃取。將有機物用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥然後濃縮而供給1-甲基-4-(5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 2 ： (R)-1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-( 甲基磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將1-甲基-4-(5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.34 mmol)、氫氧化鋰單水合物(4.03 mmol)、THF (4.0 mL)、MeOH (4.0 mL)、及水(2.0 mL)加入至小瓶。將小瓶加蓋然後在RT下音波處理15分鐘。將反應混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸異丙酯之間。將水性層用乙酸異丙酯(2x 25 mL)洗滌，之後用12 N HCl酸化至pH=2然後固體即會沉澱。將混合物過濾然後將固體在90℃烘箱中乾燥整夜而供給1-甲基-4-(5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸。將1-甲基-4-(5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.58 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.69 mmol)、及T3P (50%於DMF中) (0.69 mmol)溶於MeCN (1.15 mL)中。將三乙胺(1.15 mmol)在RT下逐滴加入而在5至30分鐘後產生均質溶液。將反應加熱至70℃持續20分鐘，之後將(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙醇(1.15 mmol)加入然後將反應混合物在70℃下加熱整夜。將有機物濃縮然後藉由逆相HPLC純化而提供(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯。(MS (m/z) 451.1 [M+H]+)。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d 3) δ 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 – 7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.03 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例 21 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-(1- 氰基環丙 -1- 羧醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 21 ）之製備
Figure 02_image342
步驟 1 ： (2- 氯嘧啶 -5- 基 ) 胺甲酸三級丁酯
將2-氯嘧啶-5-胺(12 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.2 mmol)懸浮於THF (15 mL)中，然後將二碳酸二-三級丁酯(14 mmol)加入。將混合物在室溫下音波處理約5分鐘接著讓其在室溫下攪拌整夜。將水加入至混合物，接著將其用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後濃縮至殘餘物，接著將其藉由自動化快速層析法（矽膠）純化而提供(2-氯嘧啶-5-基)胺甲酸三級丁酯。 步驟 2 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯
在微波小瓶中加入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼環己烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.83 mmol)、(2-氯嘧啶-5-基)胺甲酸三級丁酯(1.52 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (10 mol%)、碳酸鈉(7.62 mmol)、乙腈(7.6 mL)、及水(3.8 mL)。將小瓶密封然後在微波反應器中加熱至100℃持續一小時。將反應混合物冷卻至室溫然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及EtOAc分配。將水性層用EtOAc (3x 20 mL)萃取。將有機物用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥然後濃縮而供給4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 3 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.63 mmol)、氫氧化鋰單水合物(4.9 mmol)、THF (4.0 mL)、MeOH (4.0 mL)、及水(2.0 mL)加入至小瓶。將小瓶加蓋然後在RT下音波處理15分鐘。將反應混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸異丙酯之間。將水性層用乙酸異丙酯洗滌2x，之後使用12 N HCl酸化至pH=2然後固體即會沉澱。將混合物過濾然後將固體在90℃烘箱中乾燥整夜而供給4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸。 步驟 4 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.32 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.39 mmol)、及T3P (50%於THF中) (0.39 mmol)溶於MeCN (0.6 mL)中。將三乙胺(0.65 mmol)在RT下加入而在5至30分鐘後產生均質溶液。將反應加熱至70℃持續20分鐘，之後將(1R)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇(0.65 mmol)加入然後將反應混合物在70℃下加熱整夜。將水及EtOAc加入然後將層分離。將合併之有機物濃縮而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 5 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5- 胺基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（中間物 1A ）
向溶於DCM (5.0 mL)中之(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯(0.48 mmol)加入二
Figure 02_image006
烷(1.22 mL)中之4N HCl。讓反應在RT下攪拌2小時，之後將其濃縮而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯鹽酸鹽（中間物 1A），將其用於下一個反應中而未經進一步純化。 步驟 6 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-(1- 氰基環丙 -1- 羧醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC) (0.43 mmol)加入至(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯鹽酸鹽(0.22 mmol)及1-氰基環丙羧酸(0.26 mmol)於吡啶(1.0 mL)及DCM (1.0 mL)中之攪拌懸浮液。讓反應在室溫下攪拌4小時，之後將其濃縮然後藉由逆相HPLC純化而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(1-氰基環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯。(MS (m/z) 469.1 [M+H]+)。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.87 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.19 – 7.85 (m, 2H), 5.93 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.76 – 1.66 (m, 4H), 1.59 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 22 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-(2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 22 ）之製備
Figure 02_image344
步驟 1 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-(2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 羧醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC) (0.24 mmol)加入至(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯；鹽酸鹽（中間物1A）(0.12 mmol)及2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸(0.14 mmol)於吡啶(1.0 mL)及DCM (1.0 mL)中之攪拌懸浮液。讓反應在室溫下攪拌4小時，之後將其濃縮然後藉由逆相HPLC純化而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯。(MS (m/z) 550.0 [M+H]+)。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 9.43 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.04 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 5.95 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 23 ：化合物 23 至 43 之製備
化合物23至43之合成大致上根據方案1，步驟4A且使用中間物1A、1B、1C、或1D並依照實例22。
中間物1B、1C、及1D係合成如下：
Figure 02_image346
中間物1B之製備係依照實例21，步驟4至5且使用(R)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇代替步驟4中之(1R)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇。
Figure 02_image348
中間物1C之製備係依照實例21，步驟4至5且使用(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇代替步驟4中之(1R)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇。
Figure 02_image350
中間物1D之製備係依照實例21，步驟4至5且使用(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇代替步驟4中之(1R)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇。
化合物23至43（表1）係類似地根據方案1，步驟4A，藉由使中間物與表2中之所列示的試劑反應根據實例22而製備。
表 1 ：根據方案 1 ，步驟 4A 所製備之化合物。
化合物 結構 試劑 中間物 LCMS m/z 1H NMR
化合物 23(R)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(1-氰基環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image352
Figure 02_image354
 1B 485.07 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.90 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.02 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.88 – 1.67 (m, 4H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
化合物 24(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image356
Figure 02_image358
 1A 532.04 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 9.38 (s, 2H), 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 6.86 (t, J= 54.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
化合物 25(R)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(1-(二氟甲基)環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image360
Figure 02_image362
 1B 510.15 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.89 (s, 2H), 8.25 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.23 (t, J= 56.3 Hz, 1H), 6.00 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.46 – 1.36 (m, 2H), 1.32 – 1.21 (m, 2H)。
化合物 26(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(6-氯菸鹼醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image364
Figure 02_image366
 1A 515.09 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 9.10 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.94 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.95 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
化合物 27(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image368
Figure 02_image370
 1A 549.07 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 9.26 (t, J= 3.3 Hz, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.52 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.95 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.61 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
化合物 28(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(1-(二氟甲基)環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image372
Figure 02_image374
 1A 494.09 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3 ) δ 8.88 (s, 2H), 8.19 (部分受到相鄰共振所遮蓋, bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 6.23 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40 (tt, J = 4.7, 2.5 Hz, 2H), 1.34 – 1.22 (m, 2H)。
化合物 29(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image376
Figure 02_image378
 1A 512.09 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.98 – 8.82 (m, 3H), 8.25 – 7.84 (m, 2H), 5.93 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.15 – 2.09 (m, 1H), 1.84 – 1.75 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.47 – 1.31 (m, 2H)。
化合物 30(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image380
Figure 02_image382
 1A 488.12 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.93 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.17 – 8.01 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.93 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.47 (d, J= 2.5 Hz, 6H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
化合物 31(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image384
Figure 02_image386
 1A 520.12 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.94 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.04 – 8.01 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.14 – 5.73 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.25 – 2.20 (m, 6H), 1.59 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
化合物 32(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image388
Figure 02_image390
 1C 510.03 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.91 (s, 2H), 8.33 (dd, J= 4.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 – 7.81 (m, 1H), 7.60 – 7.25 (m, 1H), 6.04 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.16 – 2.10 (m, 1H), 1.82 – 1.74 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.47 – 1.32 (m, 2H)。
化合物 33(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-((1R,2R)-2-(吡啶-3-基)環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image392
Figure 02_image394
 1A 521.18 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 9.05 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 5.6, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (dt, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.08 – 8.01 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 8.2, 5.5 Hz, 1H), 5.93 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.27 – 2.17 (m, 1H), 1.81 – 1.72 (m, 1H), 1.65 – 1.49 (m, 5H)。
化合物 34(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-((1R,2R)-2-(二氟甲基)環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image396
Figure 02_image398
 1A 494.11 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.97 – 8.78 (m, 2H), 8.20 – 7.93 (m, 2H), 7.83 – 7.68 (m, 1H), 6.06 – 5.65 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.17 – 2.10 (m, 1H), 1.87 – 1.74 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.37 – 1.07 (m, 4H)。
化合物 35(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(3,3-二氟-1-甲基環丁烷-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image400
Figure 02_image402
 1A 508.1 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.93 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.15 – 7.95 (m, 2H), 5.93 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25 – 2.90 (m, 2H), 2.78 – 2.49 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
化合物 36(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image404
Figure 02_image406
 1A 494.12 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.92 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.07 – 8.01 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.93 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.22 – 3.05 (m, 2H), 3.01 – 2.77 (m, 3H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
化合物 37(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image408
Figure 02_image410
 1A 544.09 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.93 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 – 7.59 (m, 1H), 6.33 (t, J= 55.7 Hz, 1H), 5.93 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.33 – 3.16 (m, 2H), 3.16 – 3.00 (m, 2H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
化合物 38(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-((1r,3R)-3-氰基-1-甲基環丁烷-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image412
Figure 02_image414
 1A 497.05 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.92 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.05 – 8.01 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.93 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 – 3.09 (m, 2H), 3.06 – 2.89 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
化合物 39(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-((1R,2R)-2-氰基環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image416
Figure 02_image418
 1A 469.05 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.06 – 8.01 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.93 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.83 – 1.76 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.57 – 1.49 (m, 2H)。
化合物 40(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image420
Figure 02_image422
 1D 494.05 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.90 (s, 2H), 8.21 – 8.10 (m, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.97 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.23 – 2.16 (m, 1H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.49 – 1.32 (m, 2H)。
化合物 41(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(3,3-二氟-1-甲基環丁烷-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image424
Figure 02_image426
 1D 490.06 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.92 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 – 7.23 (m, 1H), 5.97 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.16 (q, J= 14.4 Hz, 2H), 2.83 – 2.48 (m, 2H), 1.74 – 1.50 (m, 6H)。
化合物 42(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(1-氰基環丙-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image428
Figure 02_image430
 1D 451.06 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.86 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 – 7.27 (m, 1H), 5.97 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.81 – 1.69 (m, 4H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
化合物 43(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(4-(5-(3-氰基-3-甲氧基環丁烷-1-羧醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯
Figure 02_image432
Figure 02_image434
 1A 513.14 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.90 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.10 – 8.01 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.93 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.30 – 3.03 (m, 1H), 2.94 – 2.76 (m, 2H), 2.73 – 2.51 (m, 2H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 24 ： 1- 甲基 -4-(5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸之合成
Figure 02_image436
步驟 1 ： 4-(5- 溴嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
在100-mL RBF中，將4-溴-2-甲基-吡唑-3-羧酸(4.9 mmol)取於THF (49 mL)中然後在乾冰/丙酮浴中冷卻同時在氮氣氛下攪拌。向攪拌溶液中逐滴加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液(1.3 M於THF中, 4.1 mL, 5.4 mmol)。在五分鐘後，將正丁鋰溶液(1.6 M於己烷中, 6.1 mL, 9.8 mmol)逐滴加入。在-78℃下攪拌2 h後，將氯化鋅(II)溶液(1.9 M於2-MeTHF中, 8.0 mL, 15 mmol)逐滴加入。在五分鐘後，將冷卻浴移除並用水浴更換，然後將混合物攪拌一個小時，之後加入5-溴-2-碘-嘧啶(4.9 mmol)、及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)與二氯甲烷(0.49 mmol, 10 mol%)之錯合物。將燒瓶配備Findenser然後在氮下在70℃板中加熱整夜。讓混合物冷卻至室溫然後藉由加入1N氫氧化鉀水溶液(~ 25 mL)淬熄，從而給出具有沉澱物之雙相混合物。通過聚丙烯燒結漏斗過濾，用水及乙酸異丙酯洗滌。額外固體會自濾液中沉澱出來然後藉由過濾通過來收集。將合併之沉澱物乾燥而獲得標題化合物。 步驟 2 ： 4-(5- 溴嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
將4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸(1.6 mmol)於甲苯(10 mL)中之懸浮液在90℃板上加熱同時將DMF二-三級丁基縮醛(7.8 mmol)逐滴加入。在15分鐘後，讓混合物冷卻並用甲苯稀釋然後將其倒入分液漏斗中。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次。以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而給出標題化合物。 步驟 3 ： (2-(5-( 三級丁氧基羰基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 硼酸
向4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸三級丁酯(1.7 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
(2.6 mmol)、及乙酸鉀(5.1 mmol)於THF (8 mL)中之混合物加入二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.09 mmol, 5 mol%)。將反應容器轉移至78℃加熱板然後攪拌2天。將反應混合物直接用於下一步驟。 步驟 4 ： 4-(5- 羥基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
向用EtOAc（大約20 mL）稀釋之粗製硼化反應混合物（假定為1.7 mmol的[2-(5-三級丁氧基羰基-1-甲基-吡唑-4-基)嘧啶-5-基]硼酸）加入過氧化氫溶液(30%水溶液, 1.9 mL, 17 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，之後將額外1 mL體積（總共額外4 mL）的H 2O 2溶液在15分鐘期間內加入。讓混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物冷卻至0℃然後藉由緩慢加入飽和硫代硫酸鈉水溶液而淬熄。將雙相混合物通過聚丙烯燒結漏斗過濾。將層分離然後將水性相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，過濾然後在減壓下濃縮而提供標題化合物。 步驟 5 ： 1- 甲基 -4-(5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸三級丁酯
將粗製4-(5-羥基嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸三級丁酯（假定為1.7 mmol）於DCM (20 mL)中之溶液依序用三乙胺(8.5 mmol)及甲磺醯氯(3.4 mmol)處理。將混合物用異丙醇(3 mL)淬熄然後讓其在室溫下攪拌整夜。將混合物濃縮然後將殘餘物取於二氯甲烷/甲苯中然後藉由管柱層析法純化而提供標題化合物。 步驟 6: 1- 甲基 -4-(5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸
將2-甲基-4-(5-甲基磺醯基氧基嘧啶-2-基)吡唑-3-羧酸三級丁酯(1.1 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中然後用氯化氫溶液(4N於二
Figure 02_image006
烷中, 3.0 mL, 12 mmol)處理。讓反應在室溫下攪拌整夜。將懸浮液在減壓下濃縮然後在60℃真空烘箱中乾燥而提供標題化合物。 實例 25 ：化合物 44 及 45 之製備 (R)-1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5- 羥基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 44 ）之製備
Figure 02_image440
步驟 1 ： (R)-2-(5-(((1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基甲磺酸酯
將1-甲基-4-(5-((甲基磺醯基)氧基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.30 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.36 mmol)、及T3P (50%於THF中) (0.36 mmol)溶於MeCN (0.6 mL)中。將三乙胺(0.60 mmol)在RT下加入而在5至30分鐘後產生均質溶液。將反應加熱至70℃持續20分鐘，之後將(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙醇(1.21 mmol)加入然後將反應混合物在70℃下加熱整夜。將水及EtOAc加入然後將層分離。將合併之有機物濃縮而供給(R)-2-(5-(((1-(2-氯吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基甲磺酸酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 2 ： (R)-1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5- 羥基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將(R)-2-(5-(((1-(2-氯吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基甲磺酸酯(0.30 mmol)、氫氧化鋰單水合物(1.5 mmol)、THF (1.0 mL)、MeOH (1.0 mL)、及水(0.50 mL)加入至小瓶。將小瓶加蓋然後在RT下音波處理15分鐘。使用12 N HCl將反應混合物酸化至pH=2接著藉由逆相HPLC純化而供給(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙基(4-(5-羥基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯。(MS (m/z) 375.0 [M+H]+)。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.34 (s, 3H), 7.94 (s, 2H), 7.46 – 7.26 (m, 1H), 6.04 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.58 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5- 羥基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 45 ）之製備
Figure 02_image442
標題化合物之製備係依照化合物44之合成程序，且使用(1R)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇代替步驟1中之(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙醇。MS (m/z) = 377.01 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.33 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.06 – 7.97 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.92 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 26 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-((3- 氰基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺甲醯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 46 ）之製備
Figure 02_image444
步驟 1 ： 4- 溴 -1- 甲基 -5-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑
將(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲醇(22.0 mmol)、二氫哌喃(44.0 mmol)、及對甲苯磺酸吡啶(2.20 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物在RT下攪拌整夜。將混合物藉由自動化快速層析法（矽膠）純化而提供標題中間物。(MS (m/z) 275.1 [M+H]+)。 步驟 2 ： 1- 甲基 -5-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
-2- 基 )-1H- 吡唑
將二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.97 mmol)加入至乙酸鉀(78 mmol)、4-溴-1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑(19 mmol)、及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
-2-基)-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
(29 mmol)於二
Figure 02_image006
烷(53 mL)中之混合物，其已用氮除氣20分鐘。在催化劑加入後，將混合物在85℃下加熱整夜。在冷卻後，將混合物分配在水與二氯甲烷（各大約100 mL）之間。將水性相用二氯甲烷萃取兩次（每次大約50 mL）。將合併之有機萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由自動化快速層析法（矽膠）純化而提供標題中間物。(MS (m/z) 323.3 [M+H]+)。 步驟 3 ： 2-(1- 甲基 -5-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 羧酸乙酯
標題中間物係製備自1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼
Figure 02_image038
-2-基)-1H-吡唑(4.7 mmol)及2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(4.7 mmol)且根據實例3，步驟3中所述之程序。(MS (m/z) 347.1 [M+H]+)。 步驟 4 ： 2-(5-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 羧酸乙酯
將2-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3.75 mmol)及對甲苯磺酸吡啶(0.75 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物在60℃下加熱整夜接著在減壓下濃縮而提供標題中間物。(MS (m/z) 263.1 [M+H]+)。 步驟 5: 4-(5-( 乙氧基羰基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
向2-(5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3.75 mmol)於MeCN (20 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物連續加入(二乙醯氧基碘)苯(15 mmol)及(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(TEMPO, 3.75 mmol)。將混合物在68℃下加熱30分鐘，之後將額外量的(二乙醯氧基碘)苯(6.2 mmol)及(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(TEMPO, 1.3 mmol)加入。在加熱另外30分鐘後，將額外量的(二乙醯氧基碘)苯(6.2 mmol)及(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(TEMPO, 1.3 mmol)再次加入。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用乙醇水溶液研製，然後將固體藉由抽吸過濾收集，用乙醇/水(1:1)洗滌，然後在真空烘箱中乾燥。(MS (m/z) 389.1 [M+H]+)。 步驟 6 ： (R)-2-(5-(((1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 羧酸乙酯
向4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(1.3 mmol)於THF (2.6 mL)中之混合物連續加入疊氮基三甲基矽烷(1.6 mmol)及1-丙膦酸酐溶液(w/w 50%於DMF中, 1.6 mmol)。向攪拌混合物加入三乙胺(2.7 mmol)，並且在10分鐘後將(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇(2.7 mmol)加入，然後將混合物在80℃下加熱整夜。在冷卻後，將混合物分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將水性相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由自動化快速層析法（矽膠）純化而提供標題中間物。(MS (m/z) 433.1 [M+H]+)。 步驟 7 ： (R)-2-(5-(((1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 羧酸
將(R)-2-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.0 mmol)取於THF/MeOH/水(2:2:1, 18 mL)中，用氫氧化鋰單水合物(3.0 mmol)研製，然後伴隨攪拌在50℃下溫熱15分鐘。讓混合物冷卻接著用1N鹽酸水溶液酸化而給出固體，將其藉由抽吸過濾收集，用水洗滌，然後在真空烘箱中乾燥整夜而提供標題中間物。(MS (m/z) 405.0 [M+H]+)。 步驟 8 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-((3- 氰基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺甲醯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將3-氧1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶六氟磷酸鹽(HATU) (0.32 mmol)加入至(R)-2-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-羧酸(0.19 mmol)及3-氟雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(0.22 mmol)於N,N-二異丙基乙胺(0.52)及DCM (1.5 mL)中之溶液。讓反應在室溫下攪拌4小時，之後將其濃縮然後藉由逆相HPLC純化而供給標題化合物(0.01 mmol)。(MS (m/z) 495.1 [M+H]+)。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.97 (s, 2H), 8.16 – 7.96 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 5.93 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 27 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-((3- 氟雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺甲醯基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 47 ）之製備
Figure 02_image448
標題化合物之製備係依照實例26，且使用3-氟雙環[1.1.1]戊-1-胺代替步驟8中之3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-碳腈。MS (m/z) = 488.07 [M+H]+。 實例 28 ： (R)-1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-( 吡啶 -4- 基胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 48 ）之製備
Figure 02_image450
步驟 1 ： 4-(5-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
將4-(5,5-二甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼環己烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.8 mmol)、6-溴吡啶-3-羧酸三級丁酯(1.5 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (0.15 mmol)、及碳酸鈉(7.5 mmol)在微波小瓶中懸浮於乙腈中。將反應在微波反應器中在100℃下加熱1小時。將反應用飽和NaHCO3水溶液稀釋，然後用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併之有機萃取物以硫酸鈉乾燥然後藉由管柱純化而提供6-(5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)菸鹼酸三級丁酯，將其懸浮於THF (4 mL)、及水(2 mL)中。將LiOH (5 mmol)加入然後將反應攪拌15分鐘。將反應用1 M NaOH轉移至分液漏斗，然後用乙酸異丙酯洗滌。將水性層用濃HCl處理直到pH = 5。將沉澱物濾出然後乾燥整夜而提供標題化合物。 步驟 2 ： (R)-6-(5-(((1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 菸鹼酸三級丁酯
將4-(5-(三級丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.24 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.29 mmol)、及T3P (50%於THF中) (0.29 mmol)溶於THF (1.5 mL)中。將三乙胺(0.5 mmol)在RT下加入而在5至30分鐘後產生均質溶液。將反應加熱至70℃持續20分鐘，之後將(1R)-1-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)乙醇(0.65 mmol)加入然後將反應混合物在70℃下加熱整夜。將水及EtOAc加入然後將層分離。將合併之有機物濃縮而供給(R)-6-(5-(((1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)菸鹼酸三級丁酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 3 ： (R)-6-(5-(((1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 菸鹼酸
將(R)-6-(5-(((1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)菸鹼酸三級丁酯(0.43 mmol)溶於二氯甲烷(1 mL)中然後用氯化氫溶液(4N於二
Figure 02_image006
烷中, 1.0 mL, 4 mmol)處理。讓反應在室溫下攪拌整夜。將懸浮液在減壓下濃縮然後在60℃真空烘箱中乾燥而提供標題化合物。 步驟 4 ： (R)-1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-( 吡啶 -4- 基胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將3-氧1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶六氟磷酸鹽(HATU) (0.30 mmol)加入至(R)-6-(5-(((1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)菸鹼酸(0.18 mmol)及吡啶-4-胺(0.44 mmol)於三乙胺(0.36 mmol)及DCM (2.0 mL)中之溶液。讓反應在室溫下攪拌4小時，之後將其濃縮然後藉由逆相HPLC純化而供給標題化合物。(MS (m/z) 496.2 [M+H]+)。 實例 29 ： (R)-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 (4-(5-((3- 氰基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 49 ）之製備
Figure 02_image453
標題化合物之製備係根據實例28，且使用(R)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇代替步驟2中之(1R)-1-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)乙醇，及3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-碳腈代替步驟3中之吡啶-4-胺。MS (m/z) = 475.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.03 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.78 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 30 ： (R)-1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-((3- 氟雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 50 ）之製備
Figure 02_image455
標題化合物之製備係根據實例28，且使用(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇代替步驟2中之(1R)-1-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)乙醇，及3-氟雙環[1.1.1]戊-1-胺代替步驟3中之吡啶-4-胺。MS (m/z) = 485.13 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.30 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.48 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 31 ： (R)-1-(2- 氟苯基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-( 甲基磺醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 51 ）之製備
Figure 02_image457
步驟 1 ： (R)-1-(2- 氟苯基 ) 乙基 (4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.16 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.19 mmol)、及T3P (50%於THF中) (0.19 mmol)溶於MeCN (0.5 mL)中。將三乙胺(0.31 mmol)在RT下加入而在5至30分鐘後產生均質溶液。將反應加熱至70℃持續20分鐘，之後將(1R)-1-(2-氟苯基)乙醇(0.47 mmol)加入然後將反應混合物在70℃下加熱整夜。將水及EtOAc加入然後將層分離。將合併之有機物濃縮而供給(R)-1-(2-氟苯基)乙基(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 2 ： (R)-1-(2- 氟苯基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-( 甲基磺醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
向溶於DCM (3.0 mL)中之(R)-1-(2-氟苯基)乙基(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯(0.29 mmol)加入二
Figure 02_image006
烷(0.71 mL)中之4N HCl。讓反應在RT下攪拌2小時，之後將其濃縮至(R)-1-(2-氟苯基)乙基(4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯；鹽酸鹽，將其用於下一個反應中而未經進一步純化。將甲磺酸酐(0.14 mmol)緩慢加入至(R)-1-(2-氟苯基)乙基(4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯；鹽酸鹽(0.11 mmol)及吡啶(0.34 mmol)於DCM (1.0 mL)中之攪拌溶液（在0℃下）。讓反應溫熱至室溫然後繼續攪拌1小時，之後將混合物濃縮然後藉由逆相HPLC純化而供給(R)-1-(2-氟苯基)乙基(1-甲基-4-(5-(甲基磺醯胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯。(MS (m/z) 435.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.58 (s, 2H), 8.14 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.39 – 7.28 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 – 7.05 (m, 1H), 6.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 32 ： (R)-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-( 甲基磺醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 52 ）之製備
Figure 02_image459
標題化合物之製備係根據實例31，且使用(R)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇代替步驟1中之(R)-1-(2-氟苯基)乙-1-醇。MS (m/z) = 435 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.58 (s, 2H), 8.16 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.08 – 6.87 (m, 1H), 5.81 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 33 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基乙基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 53 ）之製備
Figure 02_image461
步驟 1 ： 1-(2- 氯嘧啶 -5- 基 )-2,2,2- 三氟乙醇
將2-氯嘧啶-5-甲醛(18 mmol)於2-MeTHF (50 mL)中之混合物冷卻至0℃同時在氮氣下攪拌。將三甲基(三氟甲基)矽烷(3.9 mL, 26 mmol)經由注射器逐滴加入，接著逐滴加入四丁基氟化銨溶液(1M於THF中, 1.8 mL)。在加入結束時，將冷卻浴移除。在30分鐘後，將乙腈(10 mL)及THF (15 mL)加入，然後將混合物冷卻至0℃。將額外體積的三甲基(三氟甲基)矽烷(3.9 mL, 26 mmol)、及四丁基氟化銨溶液(1M於THF中、1.8 mL)緩慢加入。在加入結束時，將浴移除然後讓混合物溫熱至RT。在攪拌20分鐘後，將水(15 mL)加入然後將雙相混合物在室溫下攪拌整夜。將層分離，然後將水性相用乙酸乙酯(3x 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液(20 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而給出標題中間物，將其用於下一個反應中而未經進一步純化。 步驟 2 ： 2- 氯 -5-(2,2,2- 三氟 -1-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 嘧啶
將對甲苯磺酸吡啶(1.8 mmol)加入至1-(2-氯嘧啶-5-基)-2,2,2-三氟乙醇（假定17.5 mmol）及二氫哌喃(35 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。將反應混合物在58℃加熱板上溫熱並讓其攪拌整夜。將均質混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮然後藉由管柱層析法純化（使用己烷及乙酸乙酯自0:100至50:50洗提）而供給標題中間物。 步驟 3 ： 1- 甲基 -4-(5-(2,2,2- 三氟 -1-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯
在微波小瓶中加入4-(5,5-二甲基-1,3,2-二
Figure 02_image006
硼環己烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.24 mmol)、2-氯-5-(2,2,2-三氟-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)嘧啶(1.03 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (10 mol%)、碳酸鈉(5.17 mmol)、乙腈(5.10 mL)、及水(2.55 mL)。將小瓶密封然後在微波反應器中加熱至100℃持續一小時。將反應混合物冷卻至室溫然後用飽和碳酸氫鈉水溶液及EtOAc分配。將水性層用EtOAc (3x 20 mL)萃取。將有機物用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥然後濃縮而供給1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 4 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-(2,2,2- 三氟 -1-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
將1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.37 mmol)、氫氧化鋰單水合物(4.9 mmol)、THF (2.0 mL)、MeOH (2.0 mL)、及水(1.0 mL)加入至小瓶。將小瓶加蓋然後在RT下音波處理15分鐘。將反應混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸異丙酯之間。將水性層用乙酸異丙酯(2x 10 mL)洗滌，之後使用12 N HCl酸化至pH=2然後固體即會沉澱。將混合物過濾然後將固體在90℃烘箱中乾燥整夜而供給1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸。將1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.17 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.21 mmol)、及T3P (50%於THF中) (0.21 mmol)溶於MeCN (0.4 mL)中。將三乙胺(0.35 mmol)在RT下加入而在5至30分鐘後產生均質溶液。將反應加熱至70℃持續20分鐘，之後將(1R)-1-(2,5-二氟-3-吡啶基)乙醇(0.52 mmol)加入然後將反應混合物在70℃下加熱整夜。將水及EtOAc加入然後將層分離。將合併之有機物濃縮而供給標題化合物，將其用於下一個步驟中而未經進一步純化。 步驟 5 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (1- 甲基 -4-(5-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基乙基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
向小瓶中加入(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟-1-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯(0.35 mmol)、對甲苯磺酸吡啶(PPTS) (20 mol%)、及EtOH (3.4 mL)。將小瓶密封然後加熱至90℃持續3天，之後將混合物濃縮然後用逆相HPLC純化而供給(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙基(1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸酯。(MS (m/z) 459.1 [M+H]+)。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 8.77 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.04 – 7.99 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.93 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.22 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 34 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 54 ）之製備
Figure 02_image464
步驟 1 ： 4-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
標題化合物之製備係根據實例28，且使用2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶代替步驟1中之6-溴吡啶-3-羧酸三級丁酯。 步驟 2 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
標題化合物之製備係根據實例28，且使用(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇代替步驟2中之(1R)-1-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)乙醇。MS (m/z) = 411.06. 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.81 (s, 2H), 8.28 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (bs, 1H), 6.88 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 35 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯（化合物 55 ）之製備
Figure 02_image466
步驟 1 ： 4-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸
標題化合物之製備係根據實例28，且使用2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶代替步驟1中之6-溴吡啶-3-羧酸三級丁酯。 步驟 2 ： (R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙基 (4-(5-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸酯
標題化合物之製備係根據實例28，且使用(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇代替步驟2中之(1R)-1-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)乙醇。MS (m/z) = 427.05 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.56 (s, 2H), 8.07 (bs, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.81 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 36 ：鈣離子檢定
在鈣離子流動檢定中測量體外LPAR1活性。
將表現人類LPAR1 (NM_001401.3)之CHO-K1 EDG2細胞(DiscoverX cat# 93-0644C2)以15,000細胞/孔接種於384孔組織培養盤(Grenier # 781091)中之25 µL總體積的達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中，該培養基具有10%胎牛血清、1x PenStrepGlutamine、300 µg/ml潮黴素、及800 µg/ml G418，然後在37℃下培養整夜。在測試前，將25 µL Calcium Loading Dye Component A (FLIPR Calcium 6 Assay Kit Molecular Device # R8190)及2.5 mM Probenecid (Invitrogen # P36400,新鮮製備)於漢克斯平衡鹽溶液(Corning # 21-023-CV)、20 mM HEPES (Corning # 25-060-CI)、0.1%牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich # A7906-500G)中在37℃下加入至細胞持續60分鐘。
記錄LPA 18:2 (Avanti Polar Lipids cat# 857138, 0.5nM至10 µM)之促效劑劑量曲線以判定後續拮抗劑檢定之LPA 18:2 EC 80。針對促效劑劑量曲線，在染料裝載後2小時將細胞自培養器中取出並轉移至FLIPR Tetra instrument (Molecular Devices, San Jose, CA)。監測鈣離子流動5分鐘然後在進入檢定5秒時將10 µL 6X LPA in HBSS / 20 mM Hepes / 0.1%牛血清白蛋白(BSA)加入至細胞。
為了判定測試化合物之LPAR1拮抗劑活性，將細胞與測試化合物以0.5 nM至10 µM之劑量範圍，接著是LPA以EC 80濃度(100 nM)預培養。在染料裝載後，將細胞自培養器中取出然後將0.3 µL的200X拮抗劑加入。將細胞在37℃下培養60分鐘。在FLIPR Tetra上測量拮抗劑活性。監測鈣離子流動3.5分鐘然後在進入檢定5秒時將HBSS中之10 µL 6X EC 80LPA、20 mM HEPES、及0.1% BSA加入至細胞。使用Dose Response Tool (Gilead Sciences Inc.)，將信號振幅（最大值減去最小值）值對log 10的拮抗劑濃度作圖以判定EC 50。
為了評估例示化合物之拮抗潛力，在LPAR1鈣離子流動檢定中判定化合物1至55之EC 50值。結果係示於表2 (LPAR1 EC 50)。化合物編號對應於實例1至35之化合物編號。N/A =無法得到。
表 2
化合物 LPAR1(EC 50; nM)
化合物1 11.7
化合物2 ＞10,000
化合物3 39.6
化合物4 167.4
化合物5 51.5
化合物6 14.1
化合物7 1,414.2
化合物8 523.1
化合物9 42.9
化合物10 56.8
化合物11 74.0
化合物12 31.1
化合物13 1,245.8
化合物14 4,184.8
化合物15 25.7
化合物16 15.8
化合物17 19.7
化合物18 36.1
化合物19 763.4
化合物20 216.2
化合物21 81.5
化合物22 8.9
化合物23 16.8
化合物24 26.8
化合物25 60.5
化合物26 20.6
化合物27 28.0
化合物28 216.3
化合物29 ＜4.6
化合物30 36.2
化合物31 23.7
化合物32 ＜4.6
化合物33 20.3
化合物34 11.6
化合物35 14.0
化合物36 18.6
化合物37 7.9
化合物38 52.7
化合物39 66.7
化合物40 ＜4.6
化合物41 20.7
化合物42 54.9
化合物43 22.6
化合物44 120.0
化合物45 300.6
化合物46 158.4
化合物47 798.7
化合物48 N/A
化合物49 1,859.4
化合物50 869.0
化合物51 36.4
化合物52 1,18.5
化合物53 744.8
化合物54 2,875.9
化合物55 1,778.7
*        *        *
除非另行定義，否則本文所使用之所有技術及科學用語具有本揭露所屬之技術領域中具有通常知識者所共同瞭解之相同意義。
因此，應瞭解雖然本揭露已藉由其中所體現之本揭露的較佳實施例及可選特徵、修改、改良、及變化來具體揭示，所屬技術領域中具有通常知識者可採取本文中所揭示者，並且將此類修改、改良、及變化視為在本揭露之範疇內。本文所提供之材料、方法、及實例代表較佳實施例，係例示性的，並且不意欲對本揭露之範疇造成限制。
本揭露已在本文中廣泛大致描述。落入本通用揭露之各較窄義種類及次通用分組亦形成本揭露之一部分。此包括本揭露之通用描述，限制條件或負面限制是將任何標的自該通用者中移除，無論所刪除之材料是否具體陳述於本文中。
此外，假使以馬庫西(Markush)群組的表述方式來描述本揭露之特徵或態樣時，所屬技術領域中具有通常知識者將認知到，本揭露亦藉此以馬庫西群組之任何個別成員或成員子群組的表述方式來描述。
應瞭解到，雖然已結合以上實施例來描述本揭露，前述實施方式及實例係意欲說明而非限制本揭露之範疇。在本揭露之範疇中的其他態樣、優點、及修改對於與本揭露有關之技術領域中具有通常知識者而言將是顯而易見的。
無
無
Figure 111117400-A0101-11-0002-1

Claims (106)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： R 1係-R 1A1、-O-R 1A1、-OS(O) 2R 1A1、-N(R 1A2)S(O) 2R 1A1、-N(R 1A2)C(O)R 1A1、或-C(O)N(R 1A1)(R 1A2)， 其中R 1A1係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經1至4個R 1B取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、– N(R 1C1)(R 1C2)、-O-R 1C1、-S-R 1C1、–C(O)N(R 1C1)(R 1C2)、–NR 1C1C(O)R 1C2、-NR 1C1C(O)N(R 1C2)(R 1C3)、–S(O) 0-2R 1C1、–S(O) 2N(R 1C1)(R 1C2)、及–NR 1C1S(O) 2R 1C2，其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 其中各R 1B烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基係可選地經1至4個R 1D取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1D獨立地係C 1-4烷基、鹵素、氰基、-O-R 1E1、或-N(R 1E1)(R 1E2)，其中各R 1E1及R 1E2獨立地係氫或C 1-6烷基，且 其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3烷基及各R 1C1、R 1C2、及R 1C3環烷基係可選地經1至3個鹵素取代；或 R 1A1係-O-R 1F1或-N(R 1F1) (R 1F2)，其中各R 1F1及R 1F2獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，其中各C 1-6烷基、或C 3-6環烷基係可選地經1至4個R 1G取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1G係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、側氧基、C 1-4基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、-O-R 1H1、–N(R 1H1)(R 1H2)、–C(O)N(R 1H1) (R 1H2)、–NR 1H1C(O)R 1H2、–S(O) 0-2R 1H1、–S(O) 2N(R 1H1)(R 1H2)、及–NR 1H1S(O) 2R 1H2，其中各R 1H1及R 1H2獨立地係氫或C 1-6烷基，其中各R 1G烷基、環烷基、芳基、及雜芳基係可選地經1至3個R 1I取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1I獨立地係C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羥基、鹵素、或氰基； R 1A2係氫或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、及C 3-10環烷基；或 R 1A2係可選地經1至3個取代基取代之C 3-6環烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、及C 1-6烷基； 各R 2係獨立地選自氘、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、-O-R 2A1、及-N(R 2A1)(R 2A2)，其中該C 1-6烷基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素，且其中各R 2A1及R 2A2獨立地係氫或可選地經1至3個鹵素取代之C 1-3烷基，該等鹵素可相同或不同；或 R 2及R 1A1與居間原子一起形成具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至8員雜環基，其中該雜環基係可選地經1至4個R 2B取代，其中各R 2B係獨立地選自氘、氰基、羥基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、或C 1-3烷氧基，其中各C 1-6烷基及C 3-10環烷基係可選地經1至3個鹵素取代； n係0、1、或2； R 3係可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、-C(O)N(R 3A1)、及-N(R 3A1)(R 3A2)，其中各R 3A1及R 3A2獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-10環烷基；或 R 3係C 3-6環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至6員雜環基，其中該環烷基或雜環基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷基、及C 1-4烷氧基； 各X 1及X 2係獨立地選自CH、C(R 2)及N； 各Y 1及Y 2獨立地係氫、氘、或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自氘、鹵素、氰基、C 2-3炔基、C 1-4烷氧基、及-C(O)NH-(C 1-4H 3-9)；及 Z係C 1-8烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 6-12芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至12員雜環基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基各可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及C 3-6環烷基，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且選自C 1-4烷氧基及鹵素；或 Y 1及Z與其等所附接之碳一起形成C 3-6環烷基、C 6-12芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至12員雜環基、或具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基各可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 6-10芳基、及鹵素，其中該C 1-4烷基可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素，且其中該C 6-10芳基可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及鹵素，且Y 2係氫或氘。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ia)：
    Figure 03_image075
    。 (Ia)
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A2係氫。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係可選地經1至3個取代基取代之C 1-3烷基，該等取代基可相同或不同，且獨立地選自-CN及-F。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係-CH 3。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係CH及X 2係CH。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係N及X 2係N。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係N及X 2係CH。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係N及X 2係C(R 2)。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y 2係氫。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIa)：
    Figure 03_image470
    。 (IIa)
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIb)：
    Figure 03_image472
    。 (IIb)
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIc)：
    Figure 03_image474
    。 (IIc)
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IId)：
    Figure 03_image476
    。 (IId)
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIe)：
    Figure 03_image478
    。 (IIe)
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIf)：
    Figure 03_image480
    。 (IIf)
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIg)：
    Figure 03_image482
    。 (IIg)
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIh)：
    Figure 03_image484
    。 (IIh)
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIi)：
    Figure 03_image486
    。 (IIi)
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIj)：
    Figure 03_image488
    。 (IIj)
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIk)：
    Figure 03_image490
    。 (IIk)
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIl)：
    Figure 03_image099
    。 (IIl)
  23. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係C 1-6烷基、C 2-6烯基、或C 2-6炔基、各可選地經1至4個R 1B取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、– N(R 1C1)(R 1C2)、-O-R 1C1、-S-R 1C1、–C(O)N(R 1C1)(R 1C2)、–NR 1C1C(O)R 1C2、-NR 1C1C(O)N(R 1C2)(R 1C3)、–S(O) 0-2R 1C1、–S(O) 2N(R 1C1)(R 1C2)、及–NR 1C1S(O) 2R 1C2，其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 其中各R 1B烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基係可選地經1至4個R 1D取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1D獨立地係C 1-4烷基、鹵素、氰基、-O-R 1E1、或-N(R 1E1)(R 1E2)，其中各R 1E1及R 1E2獨立地係氫或C 1-6烷基，且 其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3烷基及各R 1C1、R 1C2、及R 1C3環烷基係可選地經1至3個鹵素取代。
  24. 如請求項1至21及23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係可選地經1至4個R 1B取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C 1-4烷氧基、及C 3-6環烷基。
  25. 如請求項1至21及23至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係-CH 3、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、或
    Figure 03_image105
    。
  26. 如請求項1至3、11至12及17至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係-O-R 1F1或-N(R 1F1) (R 1F2)，其中各R 1F1及R 1F2獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，其中各C 1-6烷基、或C 3-6環烷基係可選地經1至4個R 1G取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1G係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、-O-R 1H1、–N(R 1H1)(R 1H2)、–C(O)N(R 1H1) (R 1H2)、–NR 1H1C(O)R 1H2、–S(O) 0-2R 1H1、–S(O) 2N(R 1H1)(R 1H2)、及–NR 1H1S(O) 2R 1H2，其中各R 1H1及R 1H2獨立地係氫或C 1-6烷基，其中各R 1G烷基、環烷基、芳基、及雜芳基係可選地經1至3個R 1I取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1I獨立地係C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、羥基、鹵素、或氰基。
  27. 如請求項1至3、11至12、17至19、及26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係-O-R 1F1，其中R 1F1係可選地經1至3個鹵素取代之C 1-6烷基。
  28. 如請求項1至3、11至12、17至19、及26至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係
    Figure 03_image107
    或
    Figure 03_image109
    。
  29. 如請求項1至3及13至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係可選地經1至4個R 1B取代之C 3-10環烷基，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、– N(R 1C1)(R 1C2)、-O-R 1C1、-S-R 1C1、–C(O)N(R 1C1)(R 1C2)、–NR 1C1C(O)R 1C2、-NR 1C1C(O)N(R 1C2)(R 1C3)、–S(O) 0-2R 1C1、–S(O) 2N(R 1C1)(R 1C2)、及–NR 1C1S(O) 2R 1C2，其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 其中各R 1B烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基係可選地經1至4個R 1D取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1D獨立地係C 1-4烷基、鹵素、氰基、-O-R 1E1、或-N(R 1E1)(R 1E2)，其中各R 1E1及R 1E2獨立地係氫或C 1-6烷基，且 其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3烷基及各R 1C1、R 1C2、及R 1C3環烷基係可選地經1至3個鹵素取代。
  30. 如請求項1至3、13至21、及29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係環丙基或環丁基，各可選地經1至4個R 1B取代，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F、-CN、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、及吡啶基。
  31. 如請求項1至3、13至21、及29至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、或
    Figure 03_image135
    。
  32. 如請求項1至3、13至21、及29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該R 1A1C 3-10環烷基係C 5-10雙環環烷基。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該C 5-10雙環環烷基係C 5-8橋聯雙環環烷基。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該C 5-8橋聯雙環環烷基係可選地經1至3個取代基取代之雙環戊基，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F、-CN、-CHF 2、及氧呾基。
  35. 如請求項32至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image022
    、或
    Figure 03_image030
    。
  36. 如請求項1至3及13至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其可選地經1至4個R 1B取代，該等取代基可相同或不同，其中各R 1B係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、側氧基、C 1-4烷基、C 3-10環烷基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的3至10員雜環基、6至10員芳基、具有1至4個獨立地選自氮、氧、或硫之雜原子的5至10員雜芳基、– N(R 1C1)(R 1C2)、-O-R 1C1、-S-R 1C1、–C(O)N(R 1C1)(R 1C2)、–NR 1C1C(O)R 1C2、-NR 1C1C(O)N(R 1C2)(R 1C3)、–S(O) 0-2R 1C1、–S(O) 2N(R 1C1)(R 1C2)、及–NR 1C1S(O) 2R 1C2，其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3獨立地係氫、C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 其中各R 1B烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基係可選地經1至4個R 1D取代，該等取代基可相同或不同，且其中各R 1D獨立地係C 1-4烷基、鹵素、氰基、-O-R 1E1、或-N(R 1E1)(R 1E2)，其中各R 1E1及R 1E2獨立地係氫或C 1-6烷基，且 其中各R 1C1、R 1C2、及R 1C3烷基及各R 1C1、R 1C2、及R 1C3環烷基係可選地經1至3個鹵素取代。
  37. 如請求項1至3、13至21、及36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係吡啶基或嘧啶基、各可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-Cl、-CHF 2、及-CF 3。
  38. 如請求項1至3、13至21、及36至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1A1係
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、或
    Figure 03_image149
    。
  39. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 2係獨立地選自氘、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、-O-R 2A1、及-N(R 2A1)(R 2A2)，其中該C 1-6烷基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素，且其中各R 2A1及R 2A2獨立地係氫或 可選地經1至3個鹵素取代之C 1-4烷基，該等鹵素可相同或不同。
  40. 如請求項1至6及39中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 2係獨立地選自鹵素或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷氧基、及C 3-10環烷基。
  41. 如請求項1至6及39至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 2係獨立地選自-F及-CH 3。
  42. 如請求項1至6及39至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係0、1、或2。
  43. 如請求項42之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係0。
  44. 如請求項42之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係1。
  45. 如請求項42之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係2。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y 1係氫、氘、或可選地經1至3個取代基取代之C 1-6烷基，該等取代基可相同或不同、獨立地選自鹵素、氰基、C 2-3炔基、C 1-4烷氧基、及-C(O)NH-(C 1-4H 3-9)。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y 1係氫。
  48. 如請求項1至46中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y 1係可選地經1至3個取代基取代之甲基，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F、-Cl、-CN、及-O-CH 3。
  49. 如請求項1至46中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y 1係-CH 3。
  50. 如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係C 6-12芳基、可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自鹵素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及C 3-6環烷基，其中該C 1-4烷基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自C 1-4烷氧基及鹵素。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係可選地經1至3個取代基取代之苯基，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F及-Cl。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、或
    Figure 03_image155
    。
  53. 如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係具有1至3個獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子的5或6員雜芳基，其中該雜芳基係可選地經1至3個取代基取代，該等取代基可相同或不同，且各獨立地選自鹵素及C 1-4烷基。
  54. 如請求項53之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係可選地經1至3個取代基取代之吡啶基，該等取代基可相同或不同、各獨立地選自-F及-Cl。
  55. 如請求項53或54之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、或
    Figure 03_image163
    。
  56. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y 1係-CH 3且Z係
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    。
  57. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、及
    Figure 03_image274
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  58. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image256
    。
  59. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image206
    。
  60. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image198
    。
  61. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image212
    。
  62. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image214
    。
  63. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 03_image208
    。
  64. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
  65. 如請求項64之醫藥組成物，其進一步包含額外治療劑。
  66. 一種治療、穩定LPAR1介導之疾病或病況、或減輕其嚴重性或進展的方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項64或65之醫藥組成物。
  67. 如請求項66之方法，其中該LPAR1介導之疾病或病況係選自由下列所組成之群組：傷口癒合、癌症、疼痛、呼吸道病症、過敏性病症、神經系統病症、心血管病症、及發炎性病症。
  68. 如請求項66之方法，其中該LPAR1介導之疾病或病況係間質性肺病(ILD)。
  69. 如請求項67之方法，其中該間質性肺病(ILD)係非特異性間質性肺炎(NSIP)、類肉瘤病、石綿肺症（與職業暴露相關之ILD）、漸進性纖維化ILD、特發性間質性肺炎(IIP)、結締組織疾病相關之間質性肺病(CTD-ILD)、類風濕性關節炎相關ILD、硬皮症相關ILD、或外因性肺泡肺泡炎。
  70. 如請求項66之方法，其中該LPAR1介導之疾病或病況係慢性腎病(CKD)。
  71. 如請求項70之方法，其中該CKD係補體腎絲球病變、膜性腎絲球病變、多囊性腎病、IgA腎病變、局部節段性腎絲球硬化症(FSGS)、或亞伯氏症候群(Alport syndrome)。
  72. 如請求項66或67之方法，其中該LPAR1介導之疾病或病況包含纖維化。
  73. 如請求項72之方法，其中該纖維化係肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、眼部纖維化、心臟纖維化、或全身性硬化症。
  74. 如請求項73之方法，其中該肺纖維化係特發性肺纖維化(IPF)或漸進性纖維化間質性肺病(PF-ILD)。
  75. 如請求項73之方法，其中該肺纖維化係繼發於全身性發炎性疾病。
  76. 如請求項75之方法，其中該全身性發炎性疾病係類風濕性關節炎、硬皮症、狼瘡、隱原性纖維化肺泡炎、輻射誘導之纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮症、慢性氣喘、矽肺病、石棉誘導之肺或胸膜纖維化、急性肺損傷、或急性呼吸窘迫。
  77. 如請求項73之方法，其中該腎纖維化係與糖尿病腎病相關。
  78. 如請求項66之方法，其中該LPAR1介導之疾病或病況係肝病。
  79. 如請求項78之方法，其中該肝病包含肝纖維化。
  80. 如請求項78或79之方法，其中該肝病包含非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  81. 如請求項78至80中任一項之方法，其中該肝病包含脂肪變性。
  82. 如請求項78至81中任一項之方法，其中該肝病包含非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  83. 如請求項78至82中任一項之方法，其中該肝病包含肝硬化。
  84. 如請求項83之方法，其中該肝硬化係代償性肝硬化。
  85. 如請求項83之方法，其中該肝硬化係代償不全之肝硬化。
  86. 如請求項78至85中任一項之方法，其中該肝病包含肝細胞癌(HCC)。
  87. 如請求項78至85中任一項之方法，其中該肝病包含原發性膽汁性肝硬化(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
  88. 如請求項78至85中任一項之方法，其中該肝病包含門靜脈高血壓。
  89. 如請求項66至88中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係與額外治療劑組合投予。
  90. 如請求項65之醫藥組成物或如請求項86之方法，其中該額外治療劑係一、二、三、或四種額外治療劑。
  91. 如請求項65之醫藥組成物或如請求項89或90之方法，其中該額外治療劑包含乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、類法尼醇X受體(FXR)促效劑、魚油、類升糖素肽-1受體促效劑、過氧化體增殖活化受體α (PPARα)促效劑、或TGFβ拮抗劑。
  92. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該ACC抑制劑係費索司他(firsocostat)。
  93. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該ASK1抑制劑係司隆色替(selonsertib)。
  94. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該FXR促效劑係希勒氟索(cilofexor)。
  95. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該PPARα促效劑係纖維酸鹽類(fibrate)。
  96. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該魚油係二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl)。
  97. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該GLP-1受體促效劑係利拉魯肽(liraglutide)或索馬魯肽(semaglutide)。
  98. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該TGFβ拮抗劑係抗TGFβ1特異性抗體。
  99. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該TGFβ拮抗劑係TGFβ受體。
  100. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該額外治療劑包含費索司他及希勒氟索。
  101. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該額外治療劑包含費索司他、及利拉魯肽或索馬魯肽。
  102. 如請求項91或92之醫藥組成物或方法，其中該額外治療劑包含纖維酸鹽類或二十碳五烯酸乙酯。
  103. 如請求項91之醫藥組成物或方法，其中該額外治療劑包含希勒氟索、及利拉魯肽或索馬魯肽。
  104. 如請求項65之醫藥組成物或如請求項89或90之方法，其中該額外治療劑包含VEGFR抑制劑、FGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、自毒素(autaxin)抑制劑、GPR84促效劑、PASK抑制劑、CFTR促效劑、JAK1抑制劑、ADAMTS5抑制劑、TOL2/3抑制劑、CTGF抑制劑、可溶性PTX2、抗半乳糖凝集素-3抗體、整合素-α V-β 6/α V-β 1拮抗劑、JNK1抑制劑、礦皮質素受體拮抗劑、Nrf2活化劑、凝乳酶抑制劑、PDE抑制劑、NOX1/4抑制劑、白三烯/血栓素受體拮抗劑、SLC22A12抑制劑、sGC抑制劑、或黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  105. 如請求項65之醫藥組成物或如請求項89或90之方法，其中該額外治療劑係選自由下列所組成之群組：尼達尼布(nintedanib)、吡非尼酮(pirfenidone)、帕莫樂單抗(pamrevlumab)、PRM-151、GB-0139、PLN-74809、CC-90001、非奈利酮(finerenone)、BAY1142524、PCS-499、西他那昔布(setanaxib)、SER150、RDEA3170、帕利西哌(praliciguat)、TMX-049、GLPG1690、GLPG1205、GLPG1972、GLPG4059、GLPG2737、GLPG3970、及非戈替尼(filgotinib)。
  106. 一種如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於用於製造用於治療LPAR1介導之疾病或病況之藥劑中的用途。
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