JP2024517479A - Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本出願は、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１）に結合し、かつＬＰＡＲ１のアンタゴニストとして作用する、一般式（Ｉ）のトリアゾール誘導体に関する。本化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）などの線維症及び肝疾患を含む、ＬＰＡＲ１の結合を介した疾患及び／又は状態の治療に有用である。

Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０２１年５月１３日に出願された米国特許仮出願第６３／１８８，２８１号の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ＬＰＡＲ１などのリゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid、ＬＰＡ）受容体に結合し、そのアンタゴニストとして作用する、化合物に関する。本開示は更に、１つ以上のＬＰＡ受容体に関連する疾患及び／又は状態、例えば、ＬＰＡＲ１関連疾患又は状態の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
リゾホスファチジン酸（モノ－アシル－グリセロール－３－ホスフェート、ＬＰＡ）は、例えば、酵素オートタキシンによって、リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidyl choline、ＬＰＣ）から生成され得る生物学的に活性なリン脂質のクラスである。典型的なＬＰＡは、グリセロール、ｓｎ－１位でのエステル結合脂肪酸、及びｓｎ－３位でのホスフェート頭部基（phosphate head group）を有する。パルミトイルＬＰＡ（１６：０）、ステアロイルＬＰＡ（１８：０）、オレオイルＬＰＡ（１８：１）、リノレオイルＬＰＡ（１８：２）及びアラキドニルＬＰＡ（２０：４）を含む、様々な脂肪酸を有するＬＰＡが識別されている。ＬＰＡは、ロドプシン様Ｇタンパク質共役型受容体（G protein-coupled receptor、ＧＰＣＲ）のファミリーを通じて増殖、分化、生存、移動、接着、侵入、及び形態形成などの広範囲の細胞性応答を発揮する。６つのＬＰＡ受容体が特性評価されており、それらの組織分布及び下流シグナル伝達経路において異なることが見出された。これらの６つのＬＰＡ受容体は、多くの場合、ＬＰＡＲ１～６（遺伝子）又はＬＰＡ１～６（タンパク質）と互換的に称される。ＬＰＡ受容体媒介性シグナル伝達は、創傷治癒、免疫、発がん、血管新生及び神経新生などの多くの生物学的プロセスに影響を与えることが示されている。
ＬＰＡ受容体欠損マウス又はある特定のツール化合物を伴うインビボ研究は、がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患を含む多様な疾患における潜在的な薬物標的としてのＬＰＡ受容体の可能性を示唆している。より最近では、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis、ＩＰＦ）及び全身性硬化症などの線維性疾患状態と関連して臨床的に研究されている。
望ましい選択性、効力、代謝安定性、又は低減した有害影響を有するＬＰＡアンタゴニストに対する需要が残っている。
本開示は、リゾホスファチジン酸受容体１（Lysophosphatidic Acid Receptor 1、ＬＰＡＲ１）の阻害剤として有用な化合物を提供する。本開示は更に、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2024517479000002
 又はその医薬的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ａが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、
－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び
－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、並びにＲ１Ｂ３アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及び
Ｃ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ１、及び
－Ｎ（Ｒ３Ａ１）（Ｒ３Ａ２）から選択され、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ３Ａ１及びＲ３Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ４が、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択され、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ５Ａ１）（Ｒ５Ａ２）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、各Ｒ５Ａ１及びＲ５Ａ２が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ５が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、
各Ｙ１及びＹ２が独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、並びに
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療剤、又はその医薬的に許容可能な塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１つ～３つ、又は１つ～４つ）の追加の治療剤、又はその医薬的に許容可能な塩を更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１活性の阻害を必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物）、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１媒介性の状態を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物）、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を、患者に投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、ＬＰＡＲ１のアンタゴニストなどのＬＰＡ受容体アンタゴニストに関する。本開示はまた、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに関連する組成物及び方法、並びにＬＰＡＲ１媒介性の疾患及び状態の治療及び／又は予防のための、このような化合物の使用に関する。本開示はまた、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせたＬＰＡＲ１アンタゴニストを含む、肝臓疾患を治療及び／又は予防する組成物及び方法に関する。
がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患、又は非アルコール性脂肪性肝臓疾患（non-alcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）を含む肝臓疾患などの、ある特定のＬＰＡＲ１媒介性の疾患を有する患者には、ＬＰＡＲ１アンタゴニスト及び任意選択的な１つ以上の追加の治療剤を用いた治療が、有益となり得ることが、一般的に考えられている。
定義及び一般的なパラメータ
以下の説明は、本開示が、特許請求される主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例解される具体的な実施形態に限定することを意図したものではないという理解のもとに行われる。本開示全体を通して使用される見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例解される実施形態は、任意の他の見出しの下で例解される実施形態と組み合わされ得る。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに既知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
本明細書で使用するとき、以下の単語及び語句は、使用される文脈により他の意味であることが示唆されない限り、概して、以下に述べる意味を有することが意図されている。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。環の中心から突き出た実線は、その環での置換基の結合点が、いずれかの環原子にあり得ることを示す。例えば、以下の構造におけるＲａは、５つの炭素環原子のうちのいずれにも結合することができるか、又は、窒素環原子に結合した水素がＲａで置き換えることができる：
Figure 2024517479000003
 である。
「Ｃｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖの炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６つの炭素原子を有することを示す。同様に、ｘ及びｙが数値範囲である「ｘ～ｙ員」環という用語（例えば、３～１２員ヘテロシクリル」など）は、ｘ～ｙの原子（例えば、３～１２）を有する環を意味し、これらの原子のうち最大８０％は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であってよく、残りの原子は、炭素である。
また、特定の一般的に使用される代替的な化学名称が使用される場合又は使用されない場合がある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、又はアルキリル基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基、又はアリーリル基と称され得る。
「本明細書に開示される化合物」又は「本開示の化合物」又は「本明細書に提供される化合物」又は「本明細書に説明される化合物」は、（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩａ）の化合物を指す。本明細書に提供される具体的な化合物１～６６（例えば、実施例１～１８）もまた、含まれる。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に既知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、１～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）、又は１～３つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～３アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルがある。具体的な数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって識別されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含され得、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）が含まれ、「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、かつ２～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）を有する、脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、かつ２～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、又は２～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有する、脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義されるように、任意選択的に置換され得る。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミノ」は、－ＮＲｙＲｚ基を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、その各々は、任意選択的に置換され得る。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０の炭素環原子を有し（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２の炭素環原子を有し（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１つ以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８つの環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６つの環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。いくつかの実施形態では、縮合環系は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、縮合環系は、オキサビシクロヘキサニルである。いくつかの実施形態では、縮合環系は、
Figure 2024517479000004
 である。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基、１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有するアルキレニル基、又は単一のヘテロ原子などの二価置換基によって結合される環縮合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。いくつかの実施形態では、架橋環は、ビシクロペンタニル（ビシクレ（bicycle）［１．１．１］ペンタニル］又はビシクロオクタニル（ビシクレ［２．２．２］オクタニル）である。いくつかの実施形態では、架橋環は、
Figure 2024517479000005
 である。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、それぞれ、シクロペンタン及びピペリジンがスピロ置換基である、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、スピロ置換基は、スピロペンタニル（スピロ［ａ．ｂ］ペンタニル）、スピロヘキサニル、スピロヘプタニル、又はスピロデカニルである。いくつかの実施形態では、スピロ置換基は、
Figure 2024517479000006
 である。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０の炭素環原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８つの炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）、かつ、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～５つの環ヘテロ原子、１～４つの環ヘテロ原子、１～３つの環ヘテロ原子、１～２つの環ヘテロ原子、又は１つの環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する非芳香族環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特に指示がない限り、飽和又は部分的に飽和されている環を指す。例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特定された場合に部分的に飽和された環を指す。「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であり得、多環は、縮合、架橋、又はスピロであり得る。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクリル）、２～８つの炭素環原子（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクリル）、３～１２の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクリル）、３～８つの炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）、又は３～６つの炭素環原子（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクリル）を有し、独立して窒素、硫黄又は酸素から選択される１～５つの環ヘテロ原子、１～４つの環ヘテロ原子、１～３つの環ヘテロ原子、１～２つの環ヘテロ原子、又は１つの環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は互換的に使用される。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ基を指し、式中、Ｒｃは、アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
基のグラフ表示が単独で結合した窒素原子で終わる場合はいつでも、その基は、別段示されない限り、－ＮＨ２基を表す。同様に、特に明記しない限り、水素原子は、当業者の知識を考慮して、原子価を完全にするか、又は安定性を提供するために必要な場合に暗示され、存在するとみなされる。
「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生する場合又は発生しない場合があること、並びに当該事象又は状況が発生する場合及び当該事象又は状況がない場合をその説明が含むことを意味する。また、「任意選択的に置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられる場合又は置き換えられない場合があることを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換される、置換アリールなど）は、本明細書に含めるように意図されない。別段に記載しない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されたメチル又は２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。
いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、アミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基で置換される。他の実施形態では、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換され得、その各々は置換される。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換され得、その各々は、非置換である。
いくつかの実施形態では、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリールは、環原子上に置換基を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールを含み、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールは、化合物の残部に結合している。例えば、以下の部分では、シクロプロピルは、メチル基で置換される：
Figure 2024517479000007
 である。
本明細書に例解的に説明される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の非存在下で好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、拡張的に読み取られ、限定するものではない。更に、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、図示及び説明された特徴のいかなる等価物、又はその一部も除外するこのような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。
本開示の化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態であり得る。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態であり得る。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含有する場合、本開示はまた、化合物の対応する医薬的又は毒物学的に許容可能な塩、特に化合物の医薬的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本開示の化合物は、これらの基に存在し得、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として使用され得る。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、若しくは当業者に既知の他の塩基との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含む本開示の化合物が存在し得、本開示に従って、無機酸又は有機酸を含むこれらの付加塩の形態で使用され得る。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に既知の他の酸が挙げられる。
本開示の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本開示はまた、言及された塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、例えば、これらの塩を溶媒又は分散剤において有機酸若しくは無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって、当業者に既知である慣習的な方法によって得ることができる。
本開示はまた、生理的適合性が低いため、医薬品での使用に直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は医薬的に許容可能な塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を含む。医薬的に許容可能な塩（それぞれ、酸付加塩又は塩基付加塩）を形成するために、下地化合物との反応に有用な酸及び塩基は、当業者に既知である。同様に、下地化合物（開示時）から医薬的に許容可能な塩を調製する方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ａｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊａｎ．１９７７ ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１、及び他のソースに開示されている。
更に、本明細書に開示される化合物は、互変異性の影響を受け得る。互変異性、例えば、化合物又はそれらのプロドラッグのケト－エノール互変異性が発生し得る場合、例えば、ケト形態及びエノール形態のような個々の形態は、各々、任意の比率のそれらの混合物と同様に本開示の範囲内にある。同じことが、例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、ジアステレオマー、配座異性体などのような、立体異性体に当てはまる。
「保護基」という用語は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、多くの場合、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助け、例えば、規則的にかつ計画的に化学結合を生成及び切断するのに利用される。「脱保護」という用語は、保護基を除去することを指す。
代替的な置換基のリストが、メンバーの原子価要件又は他の理由のために、特定のグループを置換するために使用することができないメンバーを含む場合、リストは、特定のグループを置換するのに好適であるリストのメンバーのみを含むように当業者の知識で読み取られることが意図されることが当業者には理解されよう。
更に、本開示の化合物は、溶媒和水、又はアルコール、特にエタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒和物として含む溶媒和物などの溶媒和物の形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。
ある特定の実施形態では、本明細書に説明される化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩の光学異性体、ラセミ化合物、若しくはこれらの他の混合物又はこれらの混合物が提供される。所望される場合、異性体は、当該技術分野で周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィによって分離することができる。これらの状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって又は分割能によって得ることができる。分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（high-pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィなどの従来の方法によって達成することができる。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に開示される化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩は、いくつかの実施形態では、不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。いくつかの実施形態は、全てのこのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技術、例えば、クロマトグラフィ及び分別結晶化を使用して分割され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分解が含まれる。本明細書に説明されている化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書に説明されている化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、若しくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、又は鏡像体過剰の１つの鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、又はジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、あたかも各々のかつあらゆる異性体形態が具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書に明白に含まれる。
本明細書で与えられるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって置換された、本明細書に開示された化合物の「重水素化類似体」を含み、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増加した抵抗性を呈し得、したがって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与されるとき、式（Ｉ）の任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素標識された又は重水素置換された治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、投与量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
更に、本開示は、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」とは、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成若しくは凝集から、又は成分のうちの１つ以上の解離から、又は成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接的に若しくは間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容可能な担体とを混和することによって製造された任意の組成物を包含することができる。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容可能な担体」は、開示された化合物又はその使用に有害ではない、溶媒、希釈剤、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などの賦形剤又は薬剤を含む。医薬的に活性な物質の組成物を調製するためのそのような担体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
「ＩＣ５０」又は「ＥＣ５０」は、最大の所望の効果の５０％を達成するために必要とされる阻害濃度を指す。本明細書で多くの場合、最大の所望の効果は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性化の阻害である。この用語は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性の濃度依存的阻害を評価する、カルシウム動員アッセイなどのインビトロアッセイを使用して得られる。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から結果として生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減退させること）、ｂ）疾患若しくは状態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅延させるか、若しくは阻止すること（例えば、疾患若しくは状態を安定化すること、疾患若しくは状態の悪化若しくは進行を予防するか、若しくは遅延させること、及び／又は疾患若しくは状態の拡散（例えば、転移）を予防するか、若しくは遅延させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患若しくは状態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させることである。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療すること」という用語は、（ｉ）疾患の発症を遅延させること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること、若しくは疾患の発症を遅延させること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、つまり、臨床症状の発症を阻止すること、及び／又は（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、つまり、臨床症状若しくはその重症度の退行を引き起こすことの目的のために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを意味する。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
「対象」は、治療、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に説明する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると治療をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに応答して疾患又は状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、治療される疾患又は状態、対象の体重及び齢、疾患又は状態の重症度、及び投与様式に応じて変動し得、当業者によって容易に判定することができる。
Figure 2024517479000008
本明細書で使用される場合、「ＬＰＡＲ１阻害剤」は、ＬＰＡＲ１に結合し、それを阻害することができる任意の薬剤を指す。ＬＰＡ１としても既知であるＬＰＡＲ１は、脂質シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に結合するＧＰＣＲである。ＬＰＡＲ１の例示的な参照配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３９２（ヒトタンパク質）、ＮＰ＿００１２７７４１５（マウスタンパク質）、ＮＭ＿００１４０１（ヒトｍＲＮＡ）、及びＮＭ＿００１２９０４８６（マウスｍＲＮＡ）を含む。ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、完全又は部分的なＬＰＡＲ１アゴニストの競合阻害剤として、又は逆アゴニストとして作用することができる。ＬＰＡＲアンタゴニストの活性は、Ｃａｓｔｅｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１ Ｍａｙ；６３（５）：１４０５－１４１５又はＳｗａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１１ Ｍａｒ；３３６（３）：６９３－７００に説明及び引用されるものなどの、当該技術分野において既知の方法によって測定され得る。
本明細書で使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA carboxylase、ＡＣＣ）に結合し、それを阻害することができる、任意の薬剤を指す。ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣの阻害剤又は部分的阻害剤として作用することができる。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＣＣ阻害剤の活性は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，９６９，５５７号及び／又は米国特許第１０，２０８，０６３号に説明及び引用されるものなどの、当該技術分野において既知の方法によって測定することができる。
本明細書で言及される場合、「ＡＳＫ１阻害剤」は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（apoptosis signal regulating kinase 1、ＡＳＫ１）タンパク質を不活性化することができるいずれの薬剤でもあり得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＳＫ１タンパク質活性は、いくつかの異なる方法によって測定することができる。例えば、ＡＳＫ１タンパク質の活性は、ＡＳＫ１タンパク質が基質タンパク質をリン酸化する能力に基づいて判定することができる。ＡＳＫ１阻害剤を識別するための方法は、既知である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号を参照されたい）。例示的なＡＳＫ１基質タンパク質としては、ＭＡＰＫＫ３、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＭＡＰＫＫ７、又はこれらの断片が挙げられる。ＡＳＫ１タンパク質活性はまた、ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８３８（Ｔ８３８）又はマウス完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８４５（Ｔ８４５）に対応するＡＳＫ１タンパク質中のトレオニン残基のリン酸化レベルによって測定することができる。例えば、ＡＳＫ１タンパク質が完全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列を含む場合、ＡＳＫ１阻害剤は、全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列におけるＴ８３８のリン酸化を減衰させ得る。ヒトＡＳＫ１ Ｔ８３８又はマウスＡＳＫ１ Ｔ８４５に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出することができる。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（bile acid receptor、ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ １，ｇｒｏｕｐ Ｈ，ｍｅｍｂｅｒ ４））と称され得るファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）に結合し、それを活性化することができる任意の薬剤を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用し得る。薬剤は、化学化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に説明されるような蛍光共鳴エネルギー移動（fluorescence resonance energy transfer、ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用するインビトロアッセイにおいて、いくつかの異なる方法によって測定され得る。
化合物
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2024517479000009
 又はその医薬的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ａが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－Ｎ（Ｒ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、並びにＲ１Ｂ３アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ１、及び
－Ｎ（Ｒ３Ａ１）（Ｒ３Ａ２）から選択され、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ３Ａ１及びＲ３Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ４が、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ４Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択され、Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ５Ａ１）（Ｒ５Ａ２）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、各Ｒ５Ａ１及びＲ５Ａ２が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ５が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、
各Ｙ１及びＹ２が独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、並びに
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（Ｉａ）の化合物、
Figure 2024517479000010
 又はその医薬的に許容可能な塩である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、各Ｙ１及びＹ２は独立して、水素、重水素、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～４アルコキシから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルであり、Ｙ２は、水素である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるメチルである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、－ＣＨ３である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ２は、水素である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３つのヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるピリジルである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 2024517479000011
 である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、－ＣＨ３であり、Ｚは、
Figure 2024517479000012
 である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ５Ａ１）（Ｒ５Ａ２）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、各Ｒ５Ａ１及びＲ５Ａ２は独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2024517479000013
 又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、式（ＩＩａ）：
Figure 2024517479000014
 のものであるか、
又はその医薬的に許容可能な塩であり、式中、各Ｒ４は、同じ若しくは異なり得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換されるＣ３～１０シクロアルキルであり、各Ｒ１Ａは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃは独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆ及びフェニルから独立して選択される１つ若しくは２つのＲ１Ａで各々が任意選択的に置換されるシクロプロピル又はシクロブチルであり、各フェニルは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃは独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517479000015
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１のＣ３～１０シクロアルキルは、Ｃ５～１０二環式シクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｃ５～１０二環式シクロアルキルは、Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ２－ＣＨ３、－ＳＯ２－ＣＨ３、及びフェニルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルは、
Figure 2024517479000016
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリルであり、各Ｒ１Ａは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃは独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々が独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517479000017
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換される６～１０員アリールであり、各Ｒ１Ａは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃは独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換されるフェニルであり、各Ｒ１Ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから独立して選択され、各アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃは独立して、シアノ、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換されるフェニルであり、各Ｒ１Ａは、シアノ、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、モルホリニル、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリルから独立して選択され、各モルホリニル、フェニル、ピリジル、及びオキサジアゾリルは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃは独立して、シアノ、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517479000018
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ１Ａは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３は独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃは独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、各Ｒ１Ａは、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、及び－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２は独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃは独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、又はシアノであり、各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルは、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517479000019
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ３Ａ１）（Ｒ３Ａ２）から選択され、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ３Ａ１及びＲ３Ａ２は独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、又は１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、－Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ４Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択され、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２は独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、－Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、ｎは、０、１、又は２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～４アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、－Ｆ又は－Ｃｌである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｃ１～４アルキルは、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素又はハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素又は－Ｆである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、以下からなる群から選択される。
Figure 2024517479000020
Figure 2024517479000021
Figure 2024517479000022
Figure 2024517479000023
Figure 2024517479000024
 又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
Figure 2024517479000025
 又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
Figure 2024517479000026
 又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
Figure 2024517479000027
 又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
Figure 2024517479000028
 又はその医薬的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、
Figure 2024517479000029
 又はその医薬的に許容可能な塩である。
医薬組成物及び投与様式
更に、本開示は、少なくとも、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本開示の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の酵素阻害剤のような有効な成分として１つ以上の他の化合物を更に含み得る。
組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、及び静脈内投与を含む）、眼内投与（眼科投与）、肺内投与（経鼻投与若しくは頬側吸入投与）又は経鼻投与に好適であるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、治療される状態の特性及び重症度並びに有効な成分の特性に依存する。組成物は単位剤形で便利に提示され得、医薬の分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。
実際の使用において、本開示の化合物は、従来の医薬的配合技術に従って、医薬担体との均質混加物における有効な成分として組み合わせることができる。担体は、投与に所望される調製物の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて、多種多様な形態を採り得る。経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など、又は、例えば、粉末、ハードカプセル及びソフトカプセル並びに錠剤などの経口固形調製物の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の医薬的媒体のうちの任意のものが用いられ得、固形経口調製物は、液体調製物よりも好ましい。
それらの投与の容易さのため、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固形医薬担体が使用される。所望される場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然ながら多様であり得、都合よくは、単位重量の約２パーセント～約６０パーセントであり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴又は噴霧として鼻腔内投与され得る。
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカン、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びスクロース、ラクトース、又はサッカリンなどの甘味剤を含有し得る。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。
様々な他の材料が、コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改善するように存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされ得る。シロップ又はエリキシル剤は、有効な成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味などの香味剤を含有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、様々な対カチオンを有する塩として使用されて、経口的に利用可能な配合物を得ることができる。
本開示の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ－プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製され得る。保管及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
注射で使用するために好適な医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、注射器に入れやすい程度まで流体でなければならない。形態は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
投与の任意の好適な経路は、有効用量の本開示の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻内などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は経口投与される。
キット
本開示の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、好適な包装と、を含む、キットもまた、本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書で説明される疾患又は状態を含む適応症の治療における当該化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
本明細書に説明される化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を好適な容器内に含む製造物品もまた本明細書で提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、及び点滴用バッグであり得る。
治療方法及び使用
本開示は更に、本明細書に開示される化合物の使用であって、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための使用に関する。更に、本開示は、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を通じた疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬品の調製のための、当該化合物の使用に関する。
本明細書で言及される医薬品は、本開示による化合物と医薬的に許容可能な担体との組み合わせを含む従来のプロセスによって調製され得る。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の治療及び／又は予防を必要とする患者においてそれを行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態には、絶対又は相対過剰量のＬＰＡが存在する、及び／又は観察されるものが含まれる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、線維症、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー障害、神経系障害、心血管障害、又は炎症性障害を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、間質性肺疾患（interstitial lung disease、ＩＬＤ）である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonitis、ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia、ＩＩＰ）、結合組織病関連間質性肺炎（connective tissue disease-associated interstitial lung disease、ＣＴＤ－ＩＬＤ）、リウマチ性関節炎関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、慢性腎疾患（chronic kidney disease、ＣＫＤ）である。いくつかの実施形態では、慢性腎疾患は、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis、ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、又は心線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、進行性線維化間質性肺疾患（Progressive Fibrotic interstitial lung disease、ＰＦ－ＩＬＤ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷及び急性呼吸窮迫（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、及び吸引誘発性を含む）などの全身性炎症性疾患に対して続発性の肺線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、腎線維症は、損傷／イブローシス（ibrosis）に関連する慢性腎症（腎臓線維症）、例えば、狼瘡及び強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧症、同種移植片、及びＡｌｐｏｒｔなどの、全身性炎症性疾患に対して続発性の糸球体腎炎；腸線維症、例えば、強皮症、及び放射線誘発性腸線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、肝臓線維症は、肝硬変、アルコール誘発性肝臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性硬変、感染症、又はウイルス誘発性肝臓線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、及び自己免疫性肝炎を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、例えば、放射線誘発性の頭頸部線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援インサイツ角膜屈折矯正術）、角膜移植、又は線維柱帯切除術を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、ＬＡＳＩＫ又は白内障手術などの角膜手術によって引き起こされた角膜感受性（corneal sensitivity）減少、角膜変性によって引き起こされた角膜感受性減少、及びそれらによって引き起こされたドライアイ症状を改善するために使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季結膜炎、及び乳頭結膜炎の治療又は予防において使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、シェーグレン疾患又はドライアイを伴う炎症性疾患の治療又は予防において使用される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、例えば、熱傷又は外科手術の肥厚性瘢痕及びケロイド、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織疾患、及びペイロニー病などの別の線維性状態を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、乳がん、黒色腫、頭頸部がん、腸がん（結腸直腸がん）、及び甲状腺がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、（転移の有無に関わらない疾患の任意の段階での膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、若しくは他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫又は基礎細胞がん）など）などの固形腫瘍又は血液腫瘍（白血病など）を含む。いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor、ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、毛髪）細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、悪性骨線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリーの腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、扁平上皮がん、胃（胃）がん、テント上原始、神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、呼吸器又はアレルギー障害を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器又はアレルギー障害は、喘息、細気管支周囲線維症、閉塞性細気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症、並びに嚢胞性線維症を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー（外因性）喘息、非アレルギー（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス血性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、及び低酸素症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、神経系障害を含む。いくつかの実施形態において、神経系障害は、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍麻又は外科的外傷後に見つかった神経状態（術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷を含む）、同様に変性椎間板疾患及び坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、心血管障害を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は、不整脈（心房若しくは心室又は両方）；アテローム性動脈硬化症及びその後遺症；狭心症；心拍機能不全；心筋虚血；心筋梗塞；心又は血管動脈瘤；血管炎；脳卒中；肢、器官、又は組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、又は他の器官若しくは組織の虚血後の再灌流損傷；内毒素、外科的、又は外傷性ショック；高血圧症；心臓弁膜症；心不全；異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に関連するものを含む）；血管異常、及び単一器官又は組織に限定される心血管不全を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、がん、疼痛、増殖性障害及び炎症状態を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態は、代謝障害又は肝臓疾患である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、Ｃ型肝炎、肝臓がん、家族性複合型高脂血症、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、原発性胆汁性硬変（primary biliary cirrhosis、ＰＢＣ）、又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、ＰＳＣである。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、門脈圧亢進を含む。いくつかの実施形態では、肝臓がんは、肝細胞がん（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）、胆管がん、脈管肉腫、又は血管肉腫を含む。いくつかの実施形態では、肝臓がんは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、脂肪症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、代償性肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、非代償性肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、肝臓疾患は、ＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態では、必要のある患者のＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）、又はその医薬的に許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法、が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝臓線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、ＨＣＣを含む。
いくつかの実施形態では、必要のある患者における肝臓疾患又は状態を予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）、又はその医薬的に許容可能な塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与することを含む、方法、が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、肝臓の疾患又は状態は、肝臓線維症である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、ＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の予防及び／又は治療用の薬剤の調製における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の化合物の使用に関する。
投与量
使用される有効な成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変化し得る。このような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
本開示の化合物が必要となるＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態を治療又は予防するとき、本開示の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム～約３００ミリグラムの１日投与量で投与される場合に、概ね満足のいく結果が得られる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単回の１日用量若しくは１日２～６回の分割用量として、又は持続放出形態で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物について、総１日投与量は、約１ミリグラム～約１０００ミリグラム、又は約１ミリグラム～約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総１日用量は、概して約０．１ミリグラム～約２００ミリグラムとなる。この投与量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１ミリグラム～約９００ミリグラム、約１ミリグラム～約８００ミリグラム、約１ミリグラム～約７００ミリグラム、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、約１ミリグラム～約４００ミリグラム、約１ミリグラム～約３００ミリグラム、約１ミリグラム～約２００ミリグラム、約１ミリグラム～約１００ミリグラム、約１ミリグラム～約５０ミリグラム、約１ミリグラム～約２０ミリグラム、又は約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。
本出願の化合物又はその組成物は、上述した任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与され得る。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続され得、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、サイクル間で約１～２８日間、通常約７日間又は約１４日間の休止期間と周期的に交替する。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であり得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に説明される化合物の約１～８００ｍｇの初回１日用量を対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで増分だけ用量を増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、隔日、週２回、又は週１回増加させることができる。
組み合わせ
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩は、本明細書に開示される疾患又は状態を治療又は予防するために１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、１つ以上の追加の治療剤と、を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
いくつかの実施形態では、１種類以上の追加の治療剤は、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase、ＡＭＰＫ）活性化剤、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｃ３（Apolipoprotein C3、ＡＰＯＣ３）アンタゴニスト、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激剤、カテプシン阻害剤（例えば、カテプシンＢ阻害剤）、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、クロライドチャネル刺激剤、コレステロール可溶化剤、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（Cytochrome P450 2E1、ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（Diacylglycerol O acyltransferase 1、ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリン（Endosialin）モジュレーター、内皮型一酸化窒素シンターゼ刺激剤、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞活性化タンパク質（Fibroblast activation protein、ＦＡＰ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体リガンド（例えば、ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）、魚油、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、グルタチオン前駆体、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Hedgehog、Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（Hepatocyte nuclear factor 4 alpha modulator、ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase、１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、低酸素誘導因子－２アルファ阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６受容体アゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１１アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニストインターオイキン－１受容体関連キナーゼ４（Integrin antagonist intereukin-1 receptor-associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（Ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤、レプチン、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リゾホスファチジン酸－１受容体（Lysophosphatidate-1 receptor、ＬＰＡＲ－１）アンタゴニスト、リシルオキシダーゼホモログ２（Lysyl oxidase homolog 2、ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＬＸＲインバースアゴニスト、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１３２（ｍｉＲ－１３２）アンタゴニスト、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（NACHT LRR PYD domain protein 3、ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（NADPH oxidase、ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、ＰＤＥ ３阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡ阻害剤、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体２アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（Rho associated protein kinase 2、ＲＯＣＫ２）阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（Snitrosoglutathione reductase、ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２（Sodium glucose transporter－２、ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ＳＴＡＴ－３モジュレーター、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、サイトカインシグナリング－１刺激剤のサプレッサー、サイトカインシグナリング－３刺激剤のサプレッサー、脾臓チロシンキナーゼ（Spleen tyorosine kinase、ＳＹＫ）阻害剤、形質転換増殖因子β（Transforming growth factorβ、ＴＧＦ－β）、ＴＧＦ－βアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ－β１アンタゴニスト、ＴＧＦ－β２アンタゴニスト、ＴＧＦ－β３アンタゴニスト、潜在型ＴＧＦ－β複合体モジュレーター）、ＴＧＦ－β受容体アンタゴニスト、形質転換増殖因子β活性化キナーゼ１（transforming growth factor β activated Kinase 1、ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子アルファ（Tumor necrosis factorα、ＴＮＦα）リガンド阻害剤、腫瘍進行遺伝子座２（Tumor Progression Locus 2、Ｔｐｌ２）キナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、ＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーター、及びゾヌリン阻害剤から選択される。
１つ以上の追加の治療剤の非限定的な例には、以下が含まれる。
エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤；
ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット）、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２又はＰＦ－０５２２１３０４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤；
ＰＦ－０７０５５３４１などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；
ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＣＦ－１０２（ナモデノソン）、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、又はＣＧＳ２１６８０などのアデノシン受容体アゴニスト；
ＡＤＰ－３５５又はＡＤＰ－３９９などのアディポネクチン受容体アゴニスト；
ＫＢＰ－０４２又はＫＢＰ－０８９などのアミリン／カルシトニン受容体アゴニスト；
ＰＸＬ－７７０又はＯ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤；
ベムペド酸（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）などのＡＭＰキナーゼ活性化剤／ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤；
ＮＳ－０２００（ロイシン＋メトホルミン＋シルデナフィル）などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮型一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤；
ＬＰＣＮ－１１４４などのアンドロゲン受容体アゴニスト；
イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘなどのアンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤；
ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、又はＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤；
ベムセンチニブ（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）などのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤；
ＣＢＬ－５１４などのＢａｘタンパク質刺激剤；
ＤＳ－１０２などの生物活性脂質；
ナマシズマブ、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、又はＣＲＢ－４００１などの１型カンナビノイド受容体（ＣＮＲ１）阻害剤；
エムリカサンなどの、カスパーゼ阻害剤；
ＶＢＹ－３７６などの全カテプシンＢ阻害剤；
ＶＢＹ－８２５などの全カテプシン阻害剤；
セニクリビロック（cenicriviroc）、マラビロック（maraviroc）、ＣＣＸ－８７２、又はＷＸＳＨ－０２１３などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト；
プロパゲルマニウムなどのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
ＤＭＸ－２００、又はＤＭＸ－２５０などのＣＣＲ２ケモカイン／アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト；
ＬＪＣ－２４２（トロピフェクサー＋セニビリビロック）などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト及びＦＸＲアゴニスト；ベルチリムマブなどのＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト；
コビプロストン又はルビプロストンなどのクロライドチャネル刺激剤；
ＮＩ－０４０１（フォラルマブ）などのＣＤ３アンタゴニスト；
ＡＤ－２１４などのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト；
ＧＳＫ－３００８３５６などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤；
ＳＮＰ－６１０などのジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、
ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、又はＰＦ－０６８６５５７１などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤；
リナグリプチン又はエボグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
ベルチリムマブ又はＣＭ－１０１などのエオタキシンリガンド阻害剤；
ＣＮＸ－０２４などの細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター；
ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；
ＩＮＴ－７６７などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、
ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ阻害剤；
ＢＦＫＢ－８４８８Ａ（ＲＧ－７９９２）などのＦＧＦ受容体アゴニスト／Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤；
ＮＧＭ－２８２などの線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤；
ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、Ｂ－１３４４、又はＢＭＳ－９８６０３６などの線維芽細胞増殖因子２１（fibroblast growth factor 21、ＦＧＦ－２１）リガンド；
ＹＨ－２５７２３（ＹＨ－２５７２４、ＹＨ－２２２４１）又はＡＫＲ－００１などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（glucagon like peptide 1、ＧＬＰ－１）アゴニスト；
イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））などの魚油組成物；
ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７（Ｇａｌ－３００）、又はＧＢ１２１１（Ｇａｌ－４００）などのガレクチン－３阻害剤；
ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ＭＥＤＩ－０３８２）、エキセナチド、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、又はセマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド１受容体（glucagon-like peptide 1 receptor、ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト；
ＣＯＲＴ－１１８３３５（ミリコリラント）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト；
ＳＴ００１などのグルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤；
ＲＤＸ－００９又はＩＮＴ－７７７などのＧタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト；
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（heat shock protein 47、ＨＳＰ４７）阻害剤；
アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、又はシンバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
ＰＴ－２５６７などの低酸素誘導性因子－２アルファ阻害剤；
ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト；
オデビキシバット（Ａ－４２５０）、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、又はエロビキシバット（Ａ－３３０９）などの回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤；
ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、又はＥＴＩ－１０１などのインスリン増感剤；
ＯＲＭＤ－０８０１などのインスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト；
ＩＤＬ－２９６５などのインテグリンアンタゴニスト；
ＫＭ－２７０２などのＩＬ－６受容体アゴニスト；
ＰＦ－０６８３５９１９などのケトヘキソキナーゼ（ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤；
ＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）などのベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト；
チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤；
ＣＡＴ－２００３などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤；
アリポジーンティパルボベクなどのＬＰＬ遺伝子刺激剤；
ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、又はＳＲ－９２３８などの肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーター；
ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、又はＫＩ－１６１９８などのリゾホスファチジル酸－１受容体アンタゴニスト；
シムツズマブ又はＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）などのリシルオキシダーゼホモログ２阻害剤；
チルマノセプト－Ｃｙ３（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）などのマクロファージマンノース受容体１モジュレーター；
ＴＥＲＮ－２０１などの膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、又はＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１などのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤；
ＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）などのＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト；
ＺＧＮ－８３９、ＺＧＮ－８３９、又はＺＮ－１３４５などのメチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤；
メルカプタミンなどのメチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター；
２，４－ジニトロフェノール又はＨＵ６などのミトコンドリア脱共役剤；
ＵＲＭＣ－０９９－Ｃなどの混合系統キナーゼ－３阻害剤；
オレソキシムなどのミエリン塩基性タンパク質刺激剤；
ＧＫＴ－８３１又はＡＰＸ－３１１などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤；
ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニスト；
ニタゾキシニド（Nitazoxinide）；
ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、又はＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）などのＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤；
ＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）などの核受容体モジュレーター；
ＳＧＭ－１０１９などのＰ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター；
ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤；
チペルカスト（ＭＮ－００１）などのＰＤＥ ３／４阻害剤；
シルデナフィル又はＭＳＴＭ－１０２などのＰＤＥ ５阻害剤；
ＢＯＴ－１９１又はＢＯＴ－５０９などのＰＤＧＦ受容体βモジュレーター；
ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、又はＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）などのペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼ阻害剤；
ＨｅｐａＳｔｅｍなどのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤；
エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル、又はＩＶＡ－３３７などのＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニストを含む）；クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート（pemafibrate）、ロニフィブラート、シムフィブラート（simfibrate）、オメガ－３脂肪酸（魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、又はドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル（muraglitzar）、又はサログリタザルなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト；
エラフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト；
ラニフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト；
セラデルパルなどのＰＰＡＲデルタアゴニスト；
ＰＺ－２３５などのプロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト；
ＣＮＸ－０１４などのプロテインキナーゼモジュレーター；
ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）又はＫＤ－０２５などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；
ＰＸＳ－４７２８Ａなどのセミカルボアジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤；
ＳＬ－８９１などのＳ－ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤；
イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボン酸エステル、エルツグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、又はソタグリフロジンなどのナトリウム－グルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；
ＣＡＴ－２００３又はＭＤＶ－４４６３などのＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤；
アラムコールなどのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤；
レスメトリオム（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、又はＶＫ－２８０９などの甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor、ＴＨＲ）ベータアゴニスト；
ＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト；
ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えば、ＪＫＢ－１２１；
ＣＮＸ－０２５又はＧＦＥ－２１３７（転用ニタゾキサニド）などのチロシンキナーゼ受容体モジュレーター；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えば、ＣＮＸ－０２３；
Ｐｘ－１０２などの核ホルモン受容体モジュレーター；
ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ／尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤；並びに
ロラゾチド酢酸塩（ＩＮＮ－２０２）などのゾヌリン阻害剤が挙げられる。
１つ以上の追加の治療剤の追加の非限定的な例には、以下が含まれる。
ベンゼパリル、イミダプリルなどのＡＣＥ阻害剤、
ＦＭ－１０１などのアデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、
ＲＢＴ－２などのアドロピン刺激剤、
ＳＹＮＴ－００２などのアルブミンモジュレーター、
ＭＴ－３９９５などのアデノシン／ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＯＲＢＣＥＬ－Ｍなどの同種骨髄由来間葉系間質細胞療法、
Ｅｌｉｘｃｙｔｅ（商標）などの同種拡張脂肪由来幹細胞療法、
Ｏ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤／前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、
ＤＺＣＹ－０１、ＭＫ－８７２２、ＰＸＬ－７７０などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤；
ＤＭＸ－２００などのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体／ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、
ＭＯＲ－１０７、イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アンタゴニスト、
ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
ＡＬＮ－ＡＧＴなどのアンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、
ＢＩＶＶ－００９（スチムリマブ）などの抗Ｃ１抗体、
抗ＣＢ１抗体、例えば、ＧＦＢ－０２４；
ＢＩ－６５５０８８などの抗ＣＸ３ＣＲ１ナノボディ、
抗ＩＬ－６抗体、例えば、ＣＯＲ－００１；
ＣＳＬ－３４６などの抗ＶＥＧＦ－Ｂ抗体、
アパベタロンなどのＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤／ブロモドメイン含有タンパク質２／ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、
ＢＭＰ－７などの骨形成タンパク質－７リガンドモジュレーター、
ＴＢＮ（キシアオトングキン（xiaotongqin））などのカルシウムチャネル阻害剤、
ＪＮＪ－２４６３などのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、
ＣＲＢ－４００１などのＣＢ１逆アゴニスト、
フラシムスタット（ＢＡＹ－１１４２５２４）などのキマーゼ阻害剤、
ＧＬＹ－２３０などのシクロオキシゲナーゼ１阻害剤、
ＣＯＸ－２／可溶性エポキシドヒドロラーゼなどのシクロオキシゲナーゼ２／エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、
アルドステロンシンターゼ阻害剤などのシトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、
ＢＬＤ－０４０９などのエクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、
アプロシテンタンなどのエンドセリンＥＴ－Ａ／エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、
ＳＣＯ－７９２などのエンテロペプチダーゼ阻害剤、
ＥＰＯ－０１８Ｂなどのエリスロポエチン受容体アンタゴニスト、
ＬＭＢ－７６３などのファルネソイドＸ受容体アゴニスト、
ピルフェニドンなどのＦＧＦ／ＰＤＧＦ／ベータ受容体アンタゴニスト／ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
アテシドルセンナトリウムなどのＧＨＲ／ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、
ＰＢＩ－４０５０などのＧＰＲ４０アンタゴニスト／ＧＰＲ８４アンタゴニスト、
ガロンなどのＧタンパク質ベータサブユニット阻害剤、
ＰＢＩ－４４２５などのＧタンパク質共役型受容体８４モジュレーター、
Ｊｉｎｔｒｏｐｉｎ ＡＱ（商標）などの成長ホルモンリガンド／成長ホルモン受容体アゴニスト、
ＬＡＴ－８８８１などの成長ホルモン受容体アゴニスト、
プラリシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＭＲＬ－００１、ランカシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＲＢＴ－１などのヘムオキシゲナーゼ１モジュレーター、
ＴＲＧＸ－１５４などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、
ＤＭ－１９９などのインスリン増感剤／カリクレイン１モジュレーター、
ＶＰＩ－２６９０Ｂなどのインテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３アンタゴニスト、
ＭＥＤＩ－３５０６などのインターロイキン３３リガンド阻害剤、
ＳＦＸ－０１などのＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター／核赤血球２関連因子２刺激剤、
ネドシランなどのＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、
ＡＺＤ－５７１８などの５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、
ＢＭＳ－００２、ＥＰＧＮ－６９６などのリゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、
ＴＰＸ－２００などのマトリックス細胞外リン糖タンパク質モジュレーター／フォスファトニン受容体アゴニスト、
セロンセルチブなどのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、
ＵＤ－０１４などの膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、
ＣＡＢ－１０１などのミッドカインリガンド阻害剤、
ＡＺＤ－９９７７、エサキセレノン、フィネレノン、ＫＢＰ－５０７４などのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＤｅｃｉＭａｂ（商標）などのミオシン２阻害剤、
セタナキシブなどのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、
ＡＰＸ－１１５などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、
ＡＶ－１０４などのＮＫ１受容体アンタゴニスト／オピオイド受容体カッパアゴニスト／オピオイド受容体ミューアンタゴニスト、
ＣＵ０１－１００１などの核赤血球２関連因子２刺激剤／ＴＧＦベータリガンド阻害剤、
メフニドン、バルドキソロンメチル（ＮＳＣ－７１３２００）などの核因子カッパＢ阻害剤、
ＡＲＴ－６４８、ＰＣＳ－４９９などのＰＤＥ ４阻害剤、
ＢＯＴ－１９１などのＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、
ＡＮＧ－３０７０などのＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、
ＰＢＩ－４５４７などのＰＲ８４アンタゴニスト／ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ１）／ＧＰＲ１２０（ＦＦＡＲ４）アゴニスト／及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（peroxisome proliferator-activated receptor、ＰＰＡＲ）の部分活性化剤、
ＰＦ－０６６７９１４２、ＰＦ－０６６８５２４９などのＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤／ＡＭＰＫ活性化剤、
ＹＳ－１４０２などのプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、
ＡＢ－００２などのタンパク質Ｃ活性化剤／糖タンパク質Ｉｂ（Glycoprotein Ib、ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、
ＢＬＲ－２００などのタンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、
ＭＳＩ－１４３６などのタンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、
ＳＵＬ－１２１などの反応性酸素種モジュレーター阻害剤、
イマリキレン塩酸塩などのレニン阻害剤、
ＡＮＧ－４２０１、ＲＸＣ－００７などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、
カナグリフロジン、ダパグリフロジンプロパンジオール、エンパグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、
ＳＥＲ－１５０などのトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト／トロンボキサン合成阻害剤、
ＺＥＤ－１２２７などの組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、
ＧＦＢ－８８７などのＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、
ＡＬＧＸ－２２２４などのＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、
グリコシド細菌アドヘシンアンタゴニストなどの細胞接着分子阻害剤、
ベリヌラド（ＲＤＥＡ３１７０）などの尿酸アニオン交換体１（urate anion exchanger 1、ＵＲＡＴ１）／ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、
ＬＢＴ－３６２７などのＶＩＰ１／ＶＩＰ２受容体アゴニスト、並びに
ＴＭＸ－０４９、ＴＭＸ－０４９ＤＮなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーンティパルボベク、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＺＤ－２６９３、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロック、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペント酸エチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２（トロピフェクサー）、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸（ＯＣＡ）、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢＩ－４５４７、ｐｅｇ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボン酸エステル、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰＩ－５００、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、共生剤、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＸＲｘ－１１７、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、ＺＹＳＭ－００７から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）である。
ＡＳＫ１阻害剤は、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、米国特許出願公開第２０１１／０００９４１０号、及び米国特許出願公開第２０１３／０１９７０３７号に説明されるものなどの、当業者に既知の方法を使用して合成及び特性評価することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、ＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）である。
ＡＣＣ阻害剤は、米国特許第９，４５３，０２６号及び米国特許第１０，１８３，９５１号に説明されるものなどの、当業者に既知の方法を使用して合成及び特性評価することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト）又は魚油、治療有効量のＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアルファアゴニストは、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル、及びサログリタザルから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フェノフィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト（例えば、ラニフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えば、セラデルパル）である。いくつかの実施形態では、魚油は、オメガ－３脂肪酸又はドコサヘキサエン酸である。いくつかの実施形態では、魚油は、イコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサール（cilofexor）、ＣＩＬＯ）である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、以下の構造を有する化合物、
Figure 2024517479000030
 又はその医薬的に許容可能な塩。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド又はセマグルチドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、治療有効量のＴＧＦβアンタゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ特異的抗体である。ＴＧＦβ特異的抗体は、当業者に既知の方法、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１８／１２９３２９号及び米国特許第９，５１８，１１２号に説明されるものを使用して調製及び特性評価することができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ潜在関連ペプチド（latency-associated peptide、ＬＡＰ）、例えば、ＴＧＦβ１－ＬＡＰに結合する。ＴＧＦβ１－ＬＡＰ特異的抗体は、当業者に既知の方法、例えば、米国特許第８，１９８，４１２号又は米国特許第１０，０１７，５６７号に説明されるものを使用して調製及び特性評価することができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況独立的様式で（例えば、特定の組織又は臓器におけるＴＧＦβの提示から独立して）、ＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況依存的様式でＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、細胞外マトリックス、例えば、肝臓の結合組織に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、胸腺、リンパ節、又は腫瘍微小環境（例えば、肝臓がんを有する患者）に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、潜在型ＴＧＦβ結合タンパク質（Latent TGFβ Binding Protein、ＬＴＢＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、米国特許第１０，０００，５７２号に説明されるように、糖タンパク質－Ａ反復優位型タンパク質（Glycoprotein-A Repetitions Predominant protein、ＧＡＲＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＡＲＧＸ－１１５である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する抗潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、肝臓内の結合組織の、細胞外マトリックス（extracellular matrix、ＥＣＭ）中のＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連マクロファージ、又は骨髄由来サプレッサー細胞などのある特定の免疫抑制細胞型の表面上のＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、任意の状況においてＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０２抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体－Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む抗体である。本明細書で提供される組成物及び方法に関連して有用であり得るＴＧＦβ受容体を含むＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、ＰＣＴ国際公開第２０１９／１１３１２３（Ａ１）号及び同第２０１９／１１３４６４（Ａ１）号に説明されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ＡＣＥ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、アドロピン刺激剤、アルブミンモジュレーター、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、ＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤、アポリポタンパク質Ｌ１モジュレーター、骨形成タンパク質－７リガンドモジュレーター、ブロモドメイン含有タンパク質２阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＣＢ１逆アゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、ＣＸ３ＣＲ１ケモカインアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ１阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、エンドセリンＥＴ－Ａ受容体アンタゴニスト、エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、エンテロペプチダーゼ阻害剤、エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、エリスロポエチン受容体アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト、遊離脂肪酸受容体１アゴニスト、ＧＨＲ遺伝子阻害剤、糖タンパク質Ｉｂ（ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ８４アンタゴニスト、Ｇタンパク質ベータサブユニット阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体１２０アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４モジュレーター、成長ホルモンリガンド、成長ホルモン受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ヘムオキシゲナーゼ１モジュレーター、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、ＩｇＧ受容体ＦｃＲｎ大サブユニットｐ５１モジュレーター、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト、インテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３アンタゴニスト、インターロイキン３３リガンド阻害剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター、ＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、リゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、マトリックス細胞外リン糖タンパク質モジュレーター、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ミオシン２阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、核赤血球２関連因子２刺激剤、核因子カッパＢ阻害剤、オピオイド受容体カッパアゴニスト、オピオイド受容体ミューアンタゴニストｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、フォスファトニン受容体アゴニスト、ＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤、前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、タンパク質Ｃ活性化剤、タンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、活性酸素種モジュレーター阻害剤、レニン阻害剤、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、溶質キャリアファミリー阻害剤、ＴＧＦベータリガンド阻害剤、ＴＧＦベータ受容体アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成阻害剤、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、トリプトファナーゼ阻害剤、不特定細胞接着分子阻害剤、尿酸アニオン交換体１阻害剤、バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、ＶＩＰ１受容体アゴニスト、ＶＩＰ２受容体アゴニスト、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－αＶ－β６／αＶ－β１アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブから選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、Ａ－７１７、ＡＣＦ－ＴＥＩ、アラニル－グルタミン、ＡＬＬＮ－３４６、抗ＳＣＦ２４８抗体、抗ＴＡＧＥモノクローナル抗体、抗ＴＧＦベータ抗体、ＡＳＴ－１２０、ＢＡＹ－２３２７９４９、ＢＩ－６８５５０９、ＤＰ－００１、ＤＺ－４００１、ＧＤＴ－０１、ＬＮＰ－１８９２、ＭＥＤＩ－８３６７、マイクロＲＮＡ標的アンチセンスオリゴヌクレオチド療法、ＭＫ－２０６０、ＭＰＣ－３００－ＩＶ、ＮＡＶ－００３、新腎臓増強（商標）（Ｎｅｏ－Ｋｉｄｎｅｙ Ａｕｇｍｅｎｔ、ＮＫＡ）、ＮＰ－１３５、ＮＰ－１６０、ＮＰ－２５１、ＮＲＦ－８０３、ＰＢＩ－４６１０、ＰＨＮ－０３３、Ｒ－ＨＳＣ－０１０、サルビアノール酸、ＳＧＦ－３、ＳＰＤ－０１、Ｓｕｇａｈｅａｌ異型、ＳＺ－００５、ＴＣＦ－１２、ＵＭＣ１１９－０６、ＶＡＲ－４００、ベベリマー、ＶＳ－１０５、及びＸＲｘ－２２１から選択される治療有効量の追加の治療剤と、を含む。
以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を実証するために含まれる。当業者には、以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能する技術を表し、したがって、その実施のための具体的な様式を構成するとみなすことができることが理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、これらの実施例が例示的であり、網羅的ではないことを理解するべきである。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され、依然として類似の又は同様の結果を得る具体的な実施形態では、多くの変更を行うことができる。
本明細書に開示される化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、以下の具体的な実施例により更に例示される。更に、本明細書に説明される手順を通常の当該技術分野における通常の技術と併せて利用することにより、本明細書に特許請求される本開示の追加の化合物を容易に調製することができる。実施例は、本開示の化合物の調製の詳細を更に例解する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。本開示に説明する実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、それぞれの置換基の同一性を提供する。いくつかの場合には、最終的な生成物の同一性は、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を検査プロセスにより明らかにすることができる。化合物は、上記のものなどの、その医薬的に許容可能な塩の形態で単離され得る。本明細書に説明する化合物は典型的には、室温及び圧力で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の調製の例解を以下に示す。別段示されない限り、変数は、上記と同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例解することを意図している。以下に説明されるような合成で用いられる好適な出発材料、ビルディングブロック、及び試薬は、例えば、ＡｂｏｖＣｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、若しくはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているか、又は、文献、例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ若しくはＴ．Ｅｉｃｈｅｒ，Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００３；Ｆｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．「Ｆｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２０００に説明された手順によりルーチン的に調製することができる。
一般スキーム
Figure 2024517479000031
 スキームＡは、トリアゾールカルバメートヘテロアリールアミド（ＶＩＩ）の一般的合成を提供する。本明細書に開示されるスキームにおいて、「Ａ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンであり得る。「Ｗ」は、メチル又はエチルなどの小さなアルキル基であり得る。工程１は、クロスカップリング反応を介したヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）の一般的合成を説明する。ヘテロアリールエステルハロゲン化物（Ｉ）は、最初に、宮浦ホウ酸化を介して、ピナコールボロネート（pinacol boronate）などの対応するボロン酸エステルに変換され、次いで、ブロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩ）を用いて鈴木反応条件に供されて、所望のヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）を完成させることができる。代替的に、ブロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩ）は、最初に、リチウム－ハロゲン交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して、有機亜鉛種に変換することができる。次に、ヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ）との根岸クロスカップリングは、所望のヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）を提供する。
工程２は、ヘテロアリールトリアゾールカルバメート（Ｖ）の一般的合成を説明する。ヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＩＩ）は、ジフェニルホスホリルアジド（diphenylphosphoryl azide、ＤＰＰＡ）で、又は代替的に１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液及びアジドトリメチルシランで処理されたときに、クルチウス転移を受ける。次いで、中間体イソシアネートをアルコール（ＩＶ）でトラップして、所望のヘテロアリールトリアゾールカルバメート（Ｖ）を提供する。
工程３は、ヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＶＩ）の一般的合成を説明する。ヘテロアリールトリアゾールカルバメートエステル（Ｖ）を水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基で処理することによって加水分解して、対応するヘテロアリールトリアゾールカルバメートカルボン酸（ＶＩ）を提供することができる。
工程４は、トリアゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールアミド（ＶＩＩ）の一般的合成を説明する。ヘテロアリールトリアゾールカルバメートカルボン酸（ＶＩ）を、アミンと組み合わせた１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）又は（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの標準的なペプチドカップリング剤で処理して、対応するトリアゾールカルバメートヘテロアリールアミド（ＶＩＩ）を提供することができる。代替的に、ヘテロアリールトリアゾールカルバメートカルボン酸（ＶＩ）を、まず、例えば、塩化ホスホリルで処理することによって酸塩化物に変換し、次いで、所望のアミンとカップリングさせて、対応するトリアゾールカルバメートヘテロアリールアミド（ＶＩＩ）を提供することができる。
Figure 2024517479000032
 スキームＢは、ヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＶＩＩ）の代替一般的合成を提供する。工程１は、カルバメート含有ブロモトリアゾール（ＶＩＩＩ）の一般的合成を説明する。グロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩ）は、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で、又は代替的に１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液及びアジドトリメチルシランと反応したときに、クルチウス転移を受ける。次いで、中間体イソシアネートは、アルコール（Ｖ）でトラップされて、所望のブロモトリアゾールカルバメート（ＶＩＩＩ）を提供する。
工程２は、クロスカップリング反応を介したトリアゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールエステル若しくは酸（Ｖ）の一般的合成を説明する。ブロモトリアゾールカルバメート（ＶＩＩＩ）は、最初に、リチウム－ハロゲン交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して、有機亜鉛種に変換することができる。次に、ヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ）との根岸クロスカップリングは、所望のヘテロアリールトリアゾールカルバメート（Ｖ）を提供する。代替的に、ヘテロアリールハロゲン化物（Ｉ）は、最初に、宮浦ホウ酸化を介して、ピナコールボロネートなどの対応するボロン酸エステルに変換され、次いで、ブロモトリアゾールカルバメートＶＩＩＩを用いて鈴木反応条件に供されて、所望のヘテロアリールトリアゾールカルバメート（Ｖ）を完成させることができる。Ｙ＝Ｈの場合、工程３を省略することができる。
工程３は、ヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＶＩ）の一般的合成を説明する。ヘテロアリールトリアゾールカルバメートエステル（Ｖ）を水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基で処理することによって加水分解して、対応するヘテロアリールトリアゾールカルバメートカルボン酸（ＶＩ）を提供することができる。
工程４は、トリアゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールアミド（ＶＩＩ）の一般的合成を説明する。ヘテロアリールトリアゾールカルバメートカルボン酸（ＶＩ）を、アミンと組み合わせた１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）又は（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのペプチドカップリング剤で処理して、対応するトリアゾールカルバメートヘテロアリールアミド（ＶＩＩ）を提供する。代替的に、ヘテロアリールトリアゾールカルバメートカルボン酸（ＶＩ）を、まず、例えば、塩化ホスホリルで処理することによって酸塩化物に変換し、次いで、所望のアミンとカップリングさせて、対応するトリアゾールカルバメートヘテロアリールアミド（ＶＩＩ）を提供することができる。
実施例１：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）の調製：
Figure 2024517479000033
 工程１：４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール
臭素（２．８ｍｏｌ）を、４０℃の水（６００ｍＬ）中の２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１．４ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過によって収集した。固体を、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た。
工程２：４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（７０４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．４ｍｏｌ）との混合物に、ヨードメタン（１．０ｍｏｌ）を、添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を４０℃で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して、４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た。
工程３：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１６８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－１０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（２５２．０ｍｍｏｌ）を、添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＤＭＦ（８４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を、２５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで処理し、ＤＣＭ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、２５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒドを得た。
工程４：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
オキソン（６５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド（５３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合反応物を、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、水相を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し（２×５００ｍＬ）、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。沈殿物を、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させて、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）を提供した。
実施例２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）の調製：
Figure 2024517479000034
 ４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中の５０％１－プロパンホスホン酸無水物溶液（１４３ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１４３ｍｍｏｌ）を、アルゴンの雰囲気下、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（１４３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で３０分間撹拌させた。（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で加熱し、二次バブラーを取り付けて、１２時間、通気を可能にした。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを真空中で除去した。得られた粗材料を、５００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、３００ｍＬの水で３回抽出した。粗混合物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）を提供した。
実施例３：（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｃ）の調製：
Figure 2024517479000035
 （Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）の合成のための実施例３に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１４３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た（中間体２Ｃ）。
Figure 2024517479000036
 実施例４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（ピリジン－４－イルカルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）の合成
工程１：メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネートの調製
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１．１１ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、１．６Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液を添加した（２．４０ｍｍｏｌ）。撹拌を－７８℃で更に３０分間続けた後、１．９Ｍ塩化亜鉛溶液を添加した（３．２３ｍｍｏｌ）。５分後、反応混合物を室温に加温した。次いで、メチル６－ブロモニコチネート（１．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネートを得た。
工程２：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（中間体３Ａ）の調製
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解したメチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネート（０．４３２ｍｍｏｌ）を、２Ｍの水酸化リチウム溶液（１．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（中間体３Ａ）を得た。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（ピリジン－４－イルカルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの調製（方法Ａ）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（０．０６２１ｍｍｏｌ）を、ピリジン－４－アミン（０．１５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（ピリジン－４－イルカルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．４７－８．３８（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．１ Ｍ＋１。
実施例５：化合物２～１７の調製
化合物２～１７を、概して、方法Ａ、Ｂ、又はＣを使用して、スキームＢ、工程４に従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２）を方法Ａによって以下のように調製した。
Figure 2024517479000037
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（０．０７４５ｍｍｏｌ）を、３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（０．１４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０４－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．３８－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０２．１ Ｍ＋１。
化合物２～１７（表１）を、スキームＢ、工程４に従って、説明された方法を使用して、３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩の代わりに、（中間体３Ａ）（実施例５）を表１に列挙した試薬と反応させることによって同様に調製した。
Figure 2024517479000038
Figure 2024517479000039
Figure 2024517479000040
Figure 2024517479000041
Figure 2024517479000042
Figure 2024517479000043
実施例６：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８）の合成
Figure 2024517479000044
 工程１：４－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（４９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、－７８℃の浴中に１５分間沈めた。窒素下、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍの溶液（５３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（１０２ｍｍｏｌ）の２．５Ｍの溶液を２０分かけて滴下添加し、更に１時間撹拌させた。２－メチルテトラヒドロフラン中の塩化亜鉛（１０２ｍｍｏｌ）の１．９Ｍの溶液を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を水浴中に沈めることによって周囲温度に加温し、３０分間撹拌させた。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間スパージし、次いで、メチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（５３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で５時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応物を１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１００ｍＬの水でクエンチし、激しく撹拌した。２００ｍＬのＭＴＢＥを滴下添加し、生成物を粉砕した。生成物を濾過し、ＭＴＢＥ及び水で洗浄した。粗生成物を次の工程で更に精製することなく使用した。
工程２：メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネート
４－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＨＦ中の５０％の１－プロパンホスホン酸無水物溶液（１４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１０．４ｍｍｏｌ）を反応物中に充填した。得られた溶液を３０分間室温で撹拌させた。反応物を７０℃まで３０分間加熱した後、（１Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロ－３－ピリジル）エタノール（２３．２ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応物を７０℃で２４時間加熱した。反応物を加温し、酢酸イソプロピル中で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
工程３：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（中間体３Ｂ）
メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネート（６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、１５分間激しく撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で希釈し、有機物を廃棄した。ｐＨが４に調整されるまで水層を濃縮ＨＣｌで処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（中間体３Ｂ）を提供した。
工程４：方法Ａによる（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（０．２５ｍｍｏｌ）を、３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル。（０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０５－８．９１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９５．１ Ｍ＋１。
実施例７：化合物１９～４４の調製
化合物１９～４４を、概して、方法Ａ、Ｂ、又はＣを使用して、スキームＡ、工程４に従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１９）を方法Ｂによって以下のように調製した。
Figure 2024517479000045
ピリジン（３ｍＬ）中に懸濁した（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（０．３７１ｍｍｏｌ）を、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（０．４９３ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（０．７４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４９．１ Ｍ＋１。
化合物１９～４４（表２）を、スキームＡ、工程４に従って、説明された方法を使用して、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミンの代わりに、（中間体３Ｂ）（実施例６）を表２に列挙した試薬と反応させることによって同様に調製した。
Figure 2024517479000046
Figure 2024517479000047
Figure 2024517479000048
Figure 2024517479000049
Figure 2024517479000050
Figure 2024517479000051
Figure 2024517479000052
Figure 2024517479000053
Figure 2024517479000054
Figure 2024517479000055
Figure 2024517479000056
実施例８：化合物４５～５４の調製
化合物４５～５４を、概して、方法Ａ、Ｂ、又はＣを使用して、スキームＡに従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物４５）を以下のように調製した。
Figure 2024517479000057
 工程１：メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネート
４－（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＨＦ中の５０％の１－プロパンホスホン酸無水物溶液（１４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１０．４ｍｍｏｌ）を反応物中に充填した。得られた溶液を３０分間室温で撹拌させた。反応物を７０℃まで３０分間加熱した後、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（２３．２ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応物を７０℃で２４時間加熱した。反応物を加温し、酢酸イソプロピル中で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
工程２：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（中間体３Ｃ）
メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネート（６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、１５分間激しく撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で希釈し、有機物を廃棄した。ｐＨが４に調整されるまで水層を濃縮ＨＣｌで処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を提供した。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（方法Ｃ）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に懸濁した（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（０．０９５ｍｍｏｌ）を、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（０．１２３ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．４９６ｍｍｏｌ）で処理し、塩化ホスホリル（０．２３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり添加することにより反応混合物をクエンチした。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、層を分離した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２１－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６５．１ Ｍ＋１。
化合物４５～５４（表３）を、スキームＡ、工程４に従って、方法Ａ、Ｂ、又はＣのいずれかを使用して、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミンの代わりに、（中間体３Ｃ）（実施例６）を表２に列挙した試薬と反応させることによって同様に調製した。
Figure 2024517479000058
Figure 2024517479000059
Figure 2024517479000060
Figure 2024517479000061
実施例９：化合物５５～５７の調製
化合物５５～５７を、概して、方法Ａ、Ｂ、又はＣを使用して、スキームＢに従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物５５）を以下のように調製した。
Figure 2024517479000062
工程１：メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（４．３６ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（４．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、１．６Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液を添加した（９．１２ｍｍｏｌ）。撹拌を－７８℃で更に３０分間続けた後、１．９Ｍ塩化亜鉛溶液を添加した（１２．５ｍｍｏｌ）。５分後、反応混合物を室温に加温した。次いで、メチル６－ブロモニコチネート（４．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネートを得た。
工程２：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（中間体３Ｄ）
メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチネート（０．１５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、２Ｍの水酸化リチウム溶液（０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸を得た。
工程３：（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（０．１５５ｍｍｏｌ）を、３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（０．２１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２５５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０１－８．９１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８６．１ Ｍ＋１。
化合物５５～５７（表４）を、スキームＢ、工程４に従って、方法Ａ、Ｂ、又はＣのいずれかを使用して、３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩の代わりに、（中間体３Ｄ）（実施例９）を表４に列挙した試薬と反応させることによって同様に調製した。
Figure 2024517479000063
実施例１０：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物５８）の合成
Figure 2024517479000064
 工程１：メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルニコチネート
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１．１１ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、ｎ－ブチルリチウム溶液を添加した（２．２４ｍｍｏｌ）。撹拌を－７８℃で更に３０分間続けた後、塩化亜鉛溶液を添加した（３．２３ｍｍｏｌ）。５分後、反応混合物を室温に加温した。次いで、メチル６－ブロモ－２－メチルニコチネート（１．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルニコチネートを得た。
工程２：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルニコチン酸
メチル（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルニコチネート（０．３０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（５００μＬ）中に溶解し、２Ｍの水酸化リチウム溶液（０．９６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルニコチン酸を得た。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルニコチン酸（０．０９８ｍｍｏｌ）を、３－クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（０．２１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１６．１ Ｍ＋１。
実施例１１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物５９）の調製
Figure 2024517479000065
 工程１：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロニコチン酸
１００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１．４ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのＴＨＦを充填し、－７８℃に冷却した。－７０℃未満の温度を維持しながら、ＬｉＨＭＤＳ（３．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加し、５分間撹拌した後、ｎＢｕＬｉ（２．３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。更に５分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（３．１ｍＬ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ中１．９Ｍ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を氷／水浴中で０℃に加温し、１０分間撹拌した。次いで、メチル６－ブロモ－５－フルオロニコチネート（３．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－Ｘｐｈｏｓ Ｇ２（０．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて６５℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、シリカ（１５質量当量）を添加し、粗混合物を真空中で濃縮乾固し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０～２５％）によって精製した。次いで、精製した材料を４ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、これにＮａＯＨ（１２ｍＬ、０．５Ｍ）溶液を添加し、１時間撹拌させた。エステルの加水分解が完了したら、溶液を４ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。次いで、溶液を２０ｍＬの水及び２０ｍＬのブラインで希釈し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させ、所望の酸を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロニコチン酸（０．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に、３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を磁気撹拌しながら２時間放置し、その時点で水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１．０７９ Ｍ＋１。
実施例１２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６０）の調製
Figure 2024517479000066
 工程１：（Ｒ）－２－クロロ６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸
１００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（２．７７ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＴＨＦを充填し、－７８℃に冷却した。－７０℃未満の温度を維持しながら、ＬｉＨＭＤＳ（３．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加し、５分間撹拌した後、ｎＢｕＬｉ（２．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。更に５分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（３．１ｍＬ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ中１．９Ｍ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を氷／水浴中で０℃に加温し、１０分間撹拌した。次いで、メチル６－ブロモ－２－クロロニコチネート（２．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ－Ｘｐｈｏｓ Ｇ２（０．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて６５℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、シリカ（１５質量当量）を添加し、粗混合物を真空中で濃縮乾固し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０～２５％）によって精製した。次いで、精製した材料を４ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、これにＮａＯＨ（１２ｍＬ、０．５Ｍ）溶液を添加し、１時間撹拌させた。エステルの加水分解が完了したら、溶液を４ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。次いで、溶液を２０ｍＬの水及び２０ｍＬのブラインで希釈し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させ、所望の酸を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－２－クロロ－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ニコチン酸（０．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を磁気撹拌しながら２時間放置し、その時点で水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１９．９９８ Ｍ＋１。
実施例１３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６１）の調製
Figure 2024517479000067
 工程１：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－フルオロニコチン酸
１００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１．４ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＴＨＦを充填し、－７８℃に冷却した。－７０℃未満の温度を維持しながら、ＬｉＨＭＤＳ（１．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加し、５分間撹拌した後、ｎＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。更に５分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（１．５ｍＬ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ中１．９Ｍ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を氷／水浴中で０℃に加温し、１０分間撹拌した。次いで、メチル６－クロロ－４－フルオロニコチネート（１．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ－Ｘｐｈｏｓ Ｇ２（０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて６５℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、シリカ（１５質量当量）を添加し、粗混合物を真空中で濃縮乾固し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０～２５％）によって精製した。次いで、精製した材料を４ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、これにＮａＯＨ（１２ｍＬ、０．５Ｍ）溶液を添加し、１時間撹拌させた。エステルの加水分解が完了したら、溶液を４ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。次いで、溶液を２０ｍＬの水及び２０ｍＬのブラインで希釈し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させ、所望の酸を得た。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－フルオロニコチン酸（０．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に、３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を磁気撹拌しながら２時間放置し、その時点で水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１．０６２ Ｍ＋１。
実施例１４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６２）の調製
Figure 2024517479000068
 工程１：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
１００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（２．７７ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＴＨＦを充填し、－７８℃に冷却した。－７０℃未満の温度を維持しながら、ＬｉＨＭＤＳ（３．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加し、５分間撹拌した後、ｎＢｕＬｉ（２．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。更に５分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（３．１ｍＬ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ中１．９Ｍ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を氷／水浴中で０℃に加温し、１０分間撹拌した。次いで、メチル６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（２．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ－Ｘｐｈｏｓ Ｇ２（０．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて６５℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、シリカ（１５質量当量）を添加し、粗混合物を真空中で濃縮乾固し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０～２５％）によって精製した。次いで、精製した材料を４ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、これにＮａＯＨ（１２ｍＬ、０．５Ｍ）溶液を添加し、１時間撹拌させた。エステルの加水分解が完了したら、溶液を４ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。次いで、溶液を２０ｍＬの水及び２０ｍＬのブラインで希釈し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させ、所望の酸を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に、３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を磁気撹拌しながら２時間放置し、その時点で水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６１．０３７ Ｍ＋１。
実施例１５：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６３）の調製
Figure 2024517479000069
 工程１：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロニコチン酸
４０ｍＬのバイアルに、窒素雰囲気下で、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを充填し、－７８℃に冷却した。－７０℃未満の温度を維持しながら、ＬｉＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加し、５分間撹拌した後、ｎＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。更に５分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（１．３ｍＬ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ中１．９Ｍ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を氷／水浴中で０℃に加温し、１０分間撹拌した。次いで、６－ブロモ－２－フルオロニコチン酸（１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（０．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて７６５℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸（２ｍＬ）、及びジクロロメタン溶液中の１０％メタノール（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。粗反応物をシリカのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮乾固させ、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロニコチン酸（０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を磁気撹拌しながら１６時間放置し、次いで、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４２－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．９５ Ｍ＋１。
実施例１６：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（３－フルオロ－５－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６４）の調製
Figure 2024517479000070
 工程１：（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロニコチン酸
４０ｍＬのバイアルに、窒素雰囲気下で、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦを充填し、－７８℃に冷却した。－７０℃未満の温度を維持しながら、ＬｉＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下添加し、５分間撹拌した後、ｎＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。更に５分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（１．３ｍＬ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ中１．９Ｍ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を氷／水浴中で０℃に加温し、１０分間撹拌した。次いで、６－ブロモ－２－フルオロニコチン酸（１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（０．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて７６５℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸（２ｍＬ）、及びジクロロメタン溶液中の１０％メタノール（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。粗反応物をシリカのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮乾固させ、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（３－フルオロ－５－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（５－（（（１－（２－クロロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロニコチン酸（０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を磁気撹拌しながら１６時間放置し、次いで、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．９８ Ｍ＋１。
実施例１７：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６５）の調製
Figure 2024517479000071
 （Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６０）の合成について実施例１２に説明される手順に従って、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミンの代わりに３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（０．１１４ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－クロロ－５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４９．０，７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２６．９９ Ｍ＋１。
実施例１８：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６６）の調製
Figure 2024517479000072
 （Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６２）の合成について実施例１４に説明される手順に従って、３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリルの代わりに３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（０．１０６ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６６）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５４．０３７ Ｍ＋１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９：カルシウムアッセイ
インビトロＬＰＡＲ１活性を、細胞内カルシウム動員アッセイにおいて測定した。
ＣＨＯ－Ｋ１ ＥＤＧ２細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸカタログ番号９３－０６４４Ｃ２）発現ヒトＬＰＡＲ１（ＮＭ＿００１４０１．３）を、３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ番号７８１０９１）中の１０％ウシ胎児血清、１×ＰｅｎＳｔｒｅｐＧｌｕｔａｍｉｎｅ、３００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン、及び８００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含む総体積２５μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に１５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験前に、ハンクス平衡塩溶液（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２１－０２３－ＣＶ）中の２５μＬのカルシウム負荷色素成分Ａ（ＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイキット分子デバイス番号Ｒ８１９０）及び２．５ｍＭのプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号Ｐ３６４００、新鮮調製）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２５－０６０－ＣＩ）、０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ番号Ａ７９０６－５００Ｇ）を、３７℃で６０分間細胞に添加した。
ＬＰＡ １８：２（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓカタログ番号８５７１３８、０．５ｎＭ～１０μＭ）のアゴニスト用量曲線を記録して、その後のアンタゴニストアッセイのためにＬＰＡ １８：２のＥＣ８０を判定した。アゴニスト用量曲線について、細胞を、色素負荷の２時間後にインキュベーターから除去し、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）に移した。カルシウム動員を５分間監視し、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％ウシ血清アルブミン（bovine serum albumin、ＢＳＡ）中の１０μＬの６×ＬＰＡを、アッセイ中の５秒間細胞に添加した。
試験化合物のＬＰＡＲ１アンタゴニスト活性を判定するために、細胞を、０．５ｎＭ～１０μＭの用量範囲で試験化合物とプレインキュベートし、その後、ＥＣ８０濃度（１００ｎＭ）でＬＰＡとプレインキュベートした。色素負荷後、細胞をインキュベーターから除去し、０．３μＬの２００×アンタゴニストを添加した。細胞を、３７℃で６０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性を、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａで測定した。カルシウム動員を３．５分間モニタリングし、ＨＢＳＳ中の１０μＬの６×ＥＣ８０ ＬＰＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び０．１％のＢＳＡを、アッセイ中で５秒間細胞に添加した。信号振幅（最大マイナス最小）値を、用量応答ツール（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を使用してアンタゴニスト濃度のｌｏｇ１０に対してプロットして、ＥＣ５０を判定した。
例示された化合物のアンタゴニスト可能性を評価するために、ＥＣ５０値を、ＬＰＡＲ１カルシウム動員アッセイにおいて、化合物１～６６について判定した。結果を表５（ＬＰＡＲ１ ＥＣ５０）に示す。化合物番号は、実施例１～１８の化合物番号に対応する。Ｎ／Ａとは、該当せずという意味である。
Figure 2024517479000073
Figure 2024517479000074
 ＊ ＊ ＊
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
したがって、本開示は、好ましい実施形態により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される本明細書に具体化される開示の任意の特徴、修正、改善、及び変形は、当業者には再利用され得、このような修正、改善、及び変形は、本開示の範囲内にあるとみなされることを理解されたい。本明細書で提供される材料、方法、及び実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されない。
本開示は、本明細書において広範かつ包括的に説明されてきた。包括的な開示内に属するより狭義の種及び亜属群のそれぞれもまた、本開示の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に明記されているかどうかに関わらず、属から任意の対象を除去する条件付き又は否定的制限付きでの本開示の一般的な説明を含む。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で説明されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点で説明されていることを認識するであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例解を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例解を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、
Figure 2024517479000119
又はその医薬的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ １ が、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ａ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ａ が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から独立して選択され、式中、各Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｃ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、各Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、並びにＲ １Ｂ３ アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ ２ が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ ２ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ １～６ アルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ が、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ３Ａ１ 、及び－Ｎ（Ｒ ３Ａ１ ）（Ｒ ３Ａ２ ）から選択され、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ ３Ａ１ 及びＲ ３Ａ２ が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～３ アルキルであり、
各Ｒ ４ が、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ４Ａ１ 、及び－Ｎ（Ｒ ４Ａ１ ）（Ｒ ４Ａ２ ）から独立して選択され、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ ４Ａ１ 及びＲ ４Ａ２ が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～３ アルキルであり、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ ５ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５Ａ１ ）、及び－Ｎ（Ｒ ５Ａ１ ）（Ｒ ５Ａ２ ）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ ５Ａ１ 及びＲ ５Ａ２ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～１０ シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ ５ が、Ｃ ３～６ シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、
各Ｙ １ 及びＹ ２ が独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３－９ ）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであり、並びに
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ １ 及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリール、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ ６～１０ アリールが、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｙ ２ が、水素又は重水素である、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２）
前記化合物が、式（Ｉａ）：
Figure 2024517479000120
のものである、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３）
Ｒ ２ が、水素である、項目１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４）
各Ｙ １ 及びＹ ２ が独立して、水素、重水素、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３－９ ）から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５）
Ｙ １ が、ハロゲン、シアノ、及びＣ １～４ アルコキシから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～４ アルキルであり、Ｙ ２ が、水素である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目６）
Ｙ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるメチルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目７）
Ｙ １ が、－ＣＨ ３ である、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目８）
Ｙ ２ が、水素である、項目１～４及び６～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目９）
Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３つのヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ １～４ アルキルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１０）
Ｚが、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるピリジルである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１１）
Ｚが、
Figure 2024517479000121
である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１２）
Ｙ １ が、－ＣＨ ３ であり、Ｚが、
Figure 2024517479000122
である、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１３）
Ｒ ５ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ５Ａ１ ）、及び－Ｎ（Ｒ ５Ａ１ ）（Ｒ ５Ａ２ ）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであり、各Ｒ ５Ａ１ 及びＲ ５Ａ２ が独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～１０ シクロアルキルである、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１４）
Ｒ ５ が、－ＣＨ ３ である、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１５）
式（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2024517479000123
のものである、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１６）
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（ＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩａ）：
Figure 2024517479000124
のものである、項目１、２、若しくは１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１７）
Ｒ １ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ａ で任意選択的に置換されるＣ ３～１０ シクロアルキルであり、各Ｒ １Ａ が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から独立して選択され、各Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｃ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、各Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ｂ１ 並びにＲ １Ｂ２ アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１８）
Ｒ １ が、－Ｆ及びフェニルから独立して選択される１つ若しくは２つのＲ １Ａ で各々任意選択的に置換されるシクロプロピル又はシクロブチルであり、各フェニルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｃ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲンである、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目１９）
Ｒ １ が、
Figure 2024517479000125
である、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２０）
前記Ｃ ３～１０ シクロアルキルが、Ｃ ５～１０ 二環式シクロアルキルである、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２１）
前記Ｃ ５～１０ 二環式シクロアルキルが、Ｃ ５～８ 架橋二環式シクロアルキルである、項目２０に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２２）
前記Ｃ ５～８ 架橋二環式シクロアルキルが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ －ＯＨ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－Ｏ－ＣＨ ３ 、－ＣＯ ２ －ＣＨ ３ 、－ＳＯ ２ －ＣＨ ３ 、及びフェニルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換される、ビシクロペンタニルである、項目２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２３）
Ｒ １ が、
Figure 2024517479000126
である、項目１～１７及び２０～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２４）
Ｒ １ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ａ で任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリルであり、各Ｒ １Ａ が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から独立して選択され、各Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｃ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、各Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ｂ１ 並びにＲ １Ｂ２ アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２５）
Ｒ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ａ で任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニルである、項目１～１６及び２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２６）
Ｒ １ が、
Figure 2024517479000127
である、項目１～１６及び２４～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２７）
Ｒ １ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ａ で任意選択的に置換される６～１０員アリールであり、各Ｒ １Ａ が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から独立して選択され、各Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｃ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、各Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ｂ１ 並びにＲ １Ｂ２ アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２８）
Ｒ １ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ａ で任意選択的に置換されるフェニルであり、各Ｒ １Ａ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから独立して選択され、各アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｃ が独立して、シアノ、ハロゲン、又はＣ １～４ アルキルである、項目１～１６及び２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目２９）
Ｒ １ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ａ で任意選択的に置換されるフェニルであり、各Ｒ １Ａ が、シアノ、－ＣＦ ３ 、－Ｆ、－Ｃｌ、モルホリニル、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリルから独立して選択され、各モルホリニル、フェニル、ピリジル、及びオキサジアゾリルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｃ が独立して、シアノ、ハロゲン、又はＣ １～４ アルキルである、項目１～１６及び２７～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３０）
Ｒ １ が、
Figure 2024517479000128
である、項目１～１６及び２７～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３１）
Ｒ １ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ａ で任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ １Ａ が、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から独立して選択され、各Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、
各Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｃ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、各Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ｂ１ 並びにＲ １Ｂ２ アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３２）
Ｒ １ が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、各Ｒ １Ａ が、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、及び－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ から独立して選択され、式中、各Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ が独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
各Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、各Ｒ １Ｃ が独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、又はシアノであり、
各Ｒ １Ｂ１ 並びにＲ １Ｂ２ アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～１６及び３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３３）
Ｒ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、若しくは
Figure 2024517479000129
から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換される、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである、項目１～１６及び３１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３４）
Ｒ １ が、
Figure 2024517479000130
である、項目１～１６及び３１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３５）
Ｒ ３ が、水素である、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３６）
Ｒ ３ が、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ３Ａ１ 、及び－Ｎ（Ｒ ３Ａ１ ）（Ｒ ３Ａ２ ）から選択され、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ ３Ａ１ 及びＲ ３Ａ２ が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～４ アルキルである、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３７）
Ｒ ３ が、ハロゲン、又は１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～３ アルキルから選択される、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３８）
Ｒ ３ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ ３ 、又は－ＣＦ ３ から選択される、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目３９）
各Ｒ ４ が、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ４Ａ１ 、及び－Ｎ（Ｒ ４Ａ１ ）（Ｒ ４Ａ２ ）から独立して選択され、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ ４Ａ１ 及びＲ ４Ａ２ が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～４ アルキルである、項目１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４０）
各Ｒ ４ が、ハロゲンである、項目１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４１）
各Ｒ ４ が、－Ｆである、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４２）
ｎが、０、１、又は２である、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４３）
ｎが、０である、項目４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４４）
ｎが、１である、項目４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４５）
ｎが、２である、項目４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４６）
Ｒ ６ が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４７）
Ｒ ６ が、ハロゲンである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４８）
Ｒ ６ が、－Ｆ又は－Ｃｌである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目４９）
Ｒ ７ が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、項目１～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５０）
Ｒ ７ が、水素又はハロゲンである、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５１）
Ｒ ７ が、ハロゲン又は－Ｆである、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５２）
Figure 2024517479000131
Figure 2024517479000132
Figure 2024517479000133
Figure 2024517479000134
Figure 2024517479000135
からなる群から選択される、化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５３）
前記化合物が、
Figure 2024517479000136
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５４）
前記化合物が、
Figure 2024517479000137
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５５）
前記化合物が、
Figure 2024517479000138
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５６）
前記化合物が、
Figure 2024517479000139
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５７）
前記化合物が、
Figure 2024517479000140
である、項目１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
（項目５８）
治療有効量の項目１～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目５９）
追加の治療剤を更に含む、項目５８に記載の医薬組成物。
（項目６０）
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患若しくは状態を治療若しくは安定化するか、又はその重症度若しくは進行を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は項目５８若しくは５９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目６１）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、間質性肺炎（ＩＬＤ）である、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
前記間質性肺炎（ＩＬＤ）が、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織病関連間質性肺炎（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、リウマチ性関節炎関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、項目６０に記載の方法。
（項目６５）
前記ＣＫＤが、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、線維症を含む、項目６４又は６５に記載の方法。
（項目６７）
線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に対して続発性である、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷又は急性呼吸窮迫である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記腎線維症が、糖尿病性腎臓疾患に関連する、項目６７に記載の方法。
（項目７２）
前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、肝臓疾患である、項目６０に記載の方法。
（項目７３）
前記肝臓疾患が、肝臓線維症を含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、項目７２又は７３に記載の方法。
（項目７５）
前記肝疾患が、脂肪症を含む、項目７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、項目７２～７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記肝疾患が、肝硬変を含む、項目７２～７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記肝硬変が、代償性肝硬変である、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、項目７７に記載の方法。
（項目８０）
前記肝疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、項目７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、項目７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記肝疾患が、門脈圧亢進症を含む、項目７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目６０～８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、項目５９に記載の医薬組成物又は項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、項目５９に記載の医薬組成物、又は項目８３若しくは８４に記載の方法。
（項目８６）
前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目８７）
前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目８８）
前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェクサールである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目８９）
前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目９０）
前記魚油が、イコサペント酸エチルである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目９１）
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目９２）
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目９３）
前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目９４）
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びシロフェクサールを含む、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目９５）
前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目９６）
前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、項目８５又は８６に記載の医薬組成物又は方法。
（項目９７）
前記追加の治療剤が、シロフェクサール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目８５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目９８）
前記追加の治療剤が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、ｉｎｔｅｇｒｉｎ－α Ｖ －β ６ ／α Ｖ －β １ アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、項目５９に記載の医薬組成物、又は項目８３若しくは８４に記載の方法。
（項目９９）
前記追加の治療剤が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、項目５９に記載の医薬組成物、又は項目８３若しくは８４に記載の方法。
（項目１００）
ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の治療用の薬剤の製造のための、項目１～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用。

Claims (100)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2024517479000075
     又はその医薬的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ｒ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ａが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－Ｎ（Ｒ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、並びにＲ１Ｂ３アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
    Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ３Ａ１）（Ｒ３Ａ２）から選択され、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ３Ａ１及びＲ３Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒ４が、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ４Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
    ｎが、０、１、又は２であり、
    Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ５Ａ１）（Ｒ５Ａ２）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、各Ｒ５Ａ１及びＲ５Ａ２が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
    Ｒ５が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、
    各Ｙ１及びＹ２が独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、並びに
    Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
    Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換され、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2024517479000076
     のものである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  3. Ｒ２が、水素である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  4. 各Ｙ１及びＹ２が独立して、水素、重水素、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３－９）から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  5. Ｙ１が、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～４アルコキシから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルであり、Ｙ２が、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  6. Ｙ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるメチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  7. Ｙ１が、－ＣＨ３である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  8. Ｙ２が、水素である、請求項１～４及び６～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  9. Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３つのヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  10. Ｚが、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されるピリジルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  11. Ｚが、
    Figure 2024517479000077
     である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  12. Ｙ１が、－ＣＨ３であり、Ｚが、
    Figure 2024517479000078
     である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  13. Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ５Ａ１）（Ｒ５Ａ２）から独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、各Ｒ５Ａ１及びＲ５Ａ２が独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  14. Ｒ５が、－ＣＨ３である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  15. 式（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2024517479000079
     のものである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  16. 式（Ｉ）、式（Ｉａ）、又は式（ＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩａ）：
    Figure 2024517479000080
     のものである、請求項１、２、若しくは１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  17. Ｒ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換されるＣ３～１０シクロアルキルであり、各Ｒ１Ａが、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  18. Ｒ１が、－Ｆ及びフェニルから独立して選択される１つ若しくは２つのＲ１Ａで各々任意選択的に置換されるシクロプロピル又はシクロブチルであり、各フェニルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲンである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  19. Ｒ１が、
    Figure 2024517479000081
     である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  20. 前記Ｃ３～１０シクロアルキルが、Ｃ５～１０二環式シクロアルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  21. 前記Ｃ５～１０二環式シクロアルキルが、Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルである、請求項２０に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  22. 前記Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＯ２－ＣＨ３、－ＳＯ２－ＣＨ３、及びフェニルから各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換される、ビシクロペンタニルである、請求項２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  23. Ｒ１が、
    Figure 2024517479000082
     である、請求項１～１７及び２０～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  24. Ｒ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリルであり、各Ｒ１Ａが、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  25. Ｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニルである、請求項１～１６及び２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  26. Ｒ１が、
    Figure 2024517479000083
     である、請求項１～１６及び２４～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  27. Ｒ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換される６～１０員アリールであり、各Ｒ１Ａが、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  28. Ｒ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換されるフェニルであり、各Ｒ１Ａが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールから独立して選択され、各アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、シアノ、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである、請求項１～１６及び２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  29. Ｒ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換されるフェニルであり、各Ｒ１Ａが、シアノ、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、モルホリニル、フェニル、ピリジル、オキサジアゾリルから独立して選択され、各モルホリニル、フェニル、ピリジル、及びオキサジアゾリルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、シアノ、ハロゲン、又はＣ１～４アルキルである、請求項１～１６及び２７～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  30. Ｒ１が、
    Figure 2024517479000084
     である、請求項１～１６及び２７～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  31. Ｒ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ１Ａが、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から独立して選択され、各Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、各Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  32. Ｒ１が、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、各Ｒ１Ａが、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～４つのヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、及び－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１から独立して選択され、式中、各Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２が独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが、同じ若しくは異なり得る１～４つのＲ１Ｃで任意選択的に置換され、各Ｒ１Ｃが独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、又はシアノであり、
    各Ｒ１Ｂ１並びにＲ１Ｂ２アルキル及びシクロアルキルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～１６及び３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  33. Ｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、若しくは
    Figure 2024517479000085
     から各々独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で各々任意選択的に置換される、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである、請求項１～１６及び３１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  34. Ｒ１が、
    Figure 2024517479000086
     である、請求項１～１６及び３１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  35. Ｒ３が、水素である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  36. Ｒ３が、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ３Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ３Ａ１）（Ｒ３Ａ２）から選択され、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ３Ａ１及びＲ３Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  37. Ｒ３が、ハロゲン、又は１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルから選択される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  38. Ｒ３が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３から選択される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  39. 各Ｒ４が、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ４Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択され、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が独立して、水素、又は同じ若しくは異なり得る１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  40. 各Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  41. 各Ｒ４が、－Ｆである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  42. ｎが、０、１、又は２である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  43. ｎが、０である、請求項４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  44. ｎが、１である、請求項４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  45. ｎが、２である、請求項４２に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  46. Ｒ６が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルであり、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  47. Ｒ６が、ハロゲンである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  48. Ｒ６が、－Ｆ又は－Ｃｌである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  49. Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルであり、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じ若しくは異なり得る１～３つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  50. Ｒ７が、水素又はハロゲンである、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  51. Ｒ７が、ハロゲン又は－Ｆである、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  52. Figure 2024517479000087
    Figure 2024517479000088
    Figure 2024517479000089
    Figure 2024517479000090
    Figure 2024517479000091
     からなる群から選択される、化合物、
    又はその医薬的に許容可能な塩。
  53. 前記化合物が、
    Figure 2024517479000092
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  54. 前記化合物が、
    Figure 2024517479000093
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  55. 前記化合物が、
    Figure 2024517479000094
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  56. 前記化合物が、
    Figure 2024517479000095
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  57. 前記化合物が、
    Figure 2024517479000096
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  58. 治療有効量の請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  59. 追加の治療剤を更に含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. ＬＰＡＲ１媒介性の疾患若しくは状態を治療若しくは安定化するか、又はその重症度若しくは進行を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容可能な塩、又は請求項５８若しくは５９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  61. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、間質性肺炎（ＩＬＤ）である、請求項６０に記載の方法。
  63. 前記間質性肺炎（ＩＬＤ）が、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織病関連間質性肺炎（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、リウマチ性関節炎関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、請求項６０に記載の方法。
  65. 前記ＣＫＤが、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、線維症を含む、請求項６４又は６５に記載の方法。
  67. 線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、請求項６６に記載の方法。
  68. 肺線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維化間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記肺線維症が、全身性炎症性疾患に対して続発性である、請求項６７に記載の方法。
  70. 前記全身性炎症性疾患が、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、原因不明性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷又は急性呼吸窮迫である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記腎線維症が、糖尿病性腎臓疾患に関連する、請求項６７に記載の方法。
  72. 前記ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態が、肝臓疾患である、請求項６０に記載の方法。
  73. 前記肝臓疾患が、肝臓線維症を含む、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記肝臓疾患が、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、請求項７２又は７３に記載の方法。
  75. 前記肝疾患が、脂肪症を含む、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、請求項７２～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記肝疾患が、肝硬変を含む、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記肝硬変が、代償性肝硬変である、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記肝硬変が、非代償性肝硬変である、請求項７７に記載の方法。
  80. 前記肝疾患が、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、請求項７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、請求項７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記肝疾患が、門脈圧亢進症を含む、請求項７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項６０～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、請求項５９に記載の医薬組成物又は請求項８３に記載の方法。
  85. 前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、請求項５９に記載の医薬組成物、又は請求項８３若しくは８４に記載の方法。
  86. 前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタットである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  87. 前記ＡＳＫ１阻害剤が、セロンセルチブである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  88. 前記ＦＸＲアゴニストが、シロフェクサールである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  89. 前記ＰＰＡＲαアゴニストが、フィブラートである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  90. 前記魚油が、イコサペント酸エチルである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  91. 前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストが、リラグルチド又はセマグルチドである、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  92. 前記ＴＧＦβアンタゴニストが、抗ＴＧＦβ１特異的抗体である、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  93. 前記ＴＧＦβアンタゴニストが、ＴＧＦβ受容体である、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  94. 前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びシロフェクサールを含む、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  95. 前記追加の治療剤が、フィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  96. 前記追加の治療剤が、フィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、請求項８５又は８６に記載の医薬組成物又は方法。
  97. 前記追加の治療剤が、シロフェクサール及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、請求項８５に記載の医薬組成物又は方法。
  98. 前記追加の治療剤が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、ｉｎｔｅｇｒｉｎ－αＶ－β６／αＶ－β１アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、請求項５９に記載の医薬組成物、又は請求項８３若しくは８４に記載の方法。
  99. 前記追加の治療剤が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、請求項５９に記載の医薬組成物、又は請求項８３若しくは８４に記載の方法。
  100. ＬＰＡＲ１媒介性の疾患又は状態の治療用の薬剤の製造のための、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
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