TWI598347B - 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 - Google Patents

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濟慈 寇奇
羅倫斯 梅爾文
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Description

調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
本發明係有關具有酶抑制活性之新穎化合物，且有關其於治療由ASK1介導之病狀的用途，該等病狀係包括自體免疫病症、發炎性疾病包括慢性腎疾病、心血管疾病及神經退化疾病。本發明亦有關其製備方法，且有關含有該等化合物之醫藥組成物。
經有絲分裂促進劑活化之蛋白質激酶(MAPK)信號傳導級聯將多種多樣之胞外及胞內佇列偶合至適當之細胞壓力響應(cellular stress response)，包括細胞生長、分化、發炎及凋亡(Kumar,S.,Boehm,J.及Lee.,J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2：717-726；Pimienta,G.及Pascual,J.(2007)Cell Cycle,6：2826-2632)。MAPK存有三個依序活化之群組：MAP3K、MAP2K及MAPK。MAPK3直接對環境信號作出反應，而磷酸酯MAP2K接著將特定之MAPK磷酸化。MAPK隨之藉著將細胞基質磷酸化而介導適當之細胞反應，包括調節基因表現之轉錄因子。
調節細胞凋亡信號之激酶1(ASK1)係為將c-Jun N端蛋白質激酶(“JNK”)及p38 MAP激酶(Ichijo,H.,Nishida,E.,Irie,K.,Dijke,P.T.,Saitoh,M.,Moriguchi,T.,Matsumoto,K.,Miyazono,K.及Gotoh,Y.(1997)Science,275,90-94)活化之有絲分裂原活化蛋白質激酶激酶激酶(“MAP3K”)家族之一成員。ASK1係由各式各樣之刺激所活化，包括氧化壓力、反應性氧物質(ROS)、LPS、TNF-α、FasL、ER壓力及增高之胞內鈣濃度(Hattori,K.,Naguro,I.,Runchel,C.及Ichijo,H.(2009)Cell Comm.Signal.7：1-10；Takeda,K.,Noguchi,T.,Naguro,I.及Ichijo,H.(2007)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48：1-8.27；Nagai,H.,Noguchi,T.,Takeda,K.及Ichijo,I.(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40：1-6)。因應此等信號經由在Thr838之自體磷酸化及接著將MAP2K磷酸化，諸如將MKK3/6及MKK4/7磷酸化，此兩者隨後又個別活化p38及JNK MAPK，而進行ASK1之活化。ASK2係相關之MAP3K，與ASK1有45%序列同質性(Wang,X.S.,Diener,K.,Tan,T-H.及Yao,Z.(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253,33-37)。雖然ASK2組織分布受限，但已有報導在某些細胞類型中ASK1及ASK2一起於蛋白質複體中相互作用且發揮功能(Takeda,K.,Shimozono,R.,Noguchi,T.,Umeda,T.,Morimoto,Y.,Naguro,I.,Tobiume,K.,Saitoh,M.,Matsuzawa,A.及Ichijo,H.(2007)J.Biol.Chem.282：7522-7531；Iriyama,T等人 (2009)Embo J.28：843-853)。在非受到壓力之條件中，ASK1係經由結合至其抑制因子硫氧還蛋白(Trx)(Saitoh,M.,Nishitoh,H.,Fuji,M.,Takeda,K.,Tobiume,K.,Sawada,Y.,Kawabata,M.,Miyazono,K.及Ichijo,H.(1998)Embo J.17：2596-2606)且經由與AKT結合而保持非活化(Zhang,L.,Chen,J.及Fu,H.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 96：8511-8515)。
取決於細胞類型，ASK1蛋白質之磷酸化可導致細胞凋亡或其他細胞反應。已有記載顯示ASK1活化及信號傳導在廣幅範圍之疾病中扮演重要角色，該範圍包括神經退化、心血管、發炎、自體免疫及新陳代謝病症。此外，ASK1已被懷疑涉及心臟、腦及腎臟局部缺血及再灌流之後的介導器官損傷(Watanabe等人(2005)BBRC 333,562-567；Zhang等人，(2003)Life Sci 74-37-43；Terada等人(2007)BBRC 364：1043-49)。最新的證據顯示，單一ASK2或或ASK2與ASK1呈複體時，亦可於人類疾病中扮演重要角色。因此，用以作為ASK1及ASK2信號傳導複體抑制劑之療劑對於補救或改善患有該病狀之患者的生活之潛力。
美國公開案編號2007/0276050描述鑑定可用於預防及/或治療心血管疾病之ASK1抑制劑之方法，及用以預防及/或治療動物之心血管疾病的方法。該等方法包含將ASK1抑制劑及視情況選用之高血壓化合物投予動物。
美國公開案編號2007/0167386記載一種用於預防及 治療心臟衰竭中至少一者的藥物，其含有抑制ASK1蛋白質在心肌細胞中之功能性表現的化合物，及一種篩選藥物的方法。
WO2009027283揭示三唑並吡啶化合物，其製備方法及治療自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及神經退化疾病的方法。
是故，本發明提供作為ASK1抑制劑的新穎化合物。於第一態樣中，本發明有關式I之化合物： 其中：R1係為烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，所有該等基團皆可視情況經1、2或3個選自以下之取代基所取代：鹵基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳基氧基、-NO2、R6、-C(O)-R6、-OC(O)-R6-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-OC(O)-N(R6)(R7)、-S-R6、-S(=O)-R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)2-O-R6、-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)，-N(R6)-S(=O)2-R6、-CN及-O-R6， 其中烷基、環烷基、雜環基、苯基及苯氧基視情況經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、環烷基、烷氧基、羥基及鹵基；其中R6及R7獨立地選自氫、C1-C15烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，所有該等基團皆視情況經1至3個選自以下之取代基所取代：鹵基、烷基、單-或二烷基胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、-CN、低碳烷氧基、-CF3、芳基及雜芳基；或R6及R7當與其所連接之氮在一起時，形成雜環；R2係為氫、鹵基、氰基、視情況經鹵基取代之烷氧基或烷基；R3係為芳基、雜芳基或雜環基，其中所有基團皆視情況經一或多個選自以下之取代基所取代：烷基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、側氧基、-NO2、鹵基烷基、鹵基烷氧基、-CN、-O-R6、-O-C(O)-R6、-O-C(O)-N(R6)(R7)、-S-R6、-N(R6)(R7)、-S(=O)-R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)2-O-R6、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)及-N(R6)-S(=O)2-R7，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基係進一步視情況經一或多個選自以下之取代基所取代：鹵基、側氧基、-NO2、烷基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、-N(R6)(R7) 、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-CN、-O-R6，環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；其限制條件為該雜芳基或雜環基部分係包括至少一個環氮原子；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8係獨立的為C(R4)或N，其中每一R4各係獨立的為氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、鹵基、-NO2、鹵基烷基、鹵基烷氧基、-CN、-O-R6、-S-R6、-N(R6)(R7)、-S(=O)-R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)2-O-R6、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)，或-N(R6)-S(=O)2-R7，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基係進一步視情況經一或多個選自以下之取代基所取代：鹵基、側氧基、-NO2、-CF3、-O-CF3、-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R6)(R7)、-CN、-O-R6；或X5及X6或X6及X7係接合以提供視情況經取代之稠合芳基或視情況經取代之稠合雜芳基；且其限制條件為X2、X3及X4中至少一者係C(R4)；X5、X6、X7及X8中至少兩者係C(R4)；且X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中至少一者係N。
在第二態樣中，本發明係有關一種使用式(I)化合物治療哺乳類之疾病或病症的方法，其中該等疾病或病狀係可藉ASK1抑制劑加以治療修正。該等疾病係包括自體免疫 病症、發炎性疾病、心血管疾病及神經退化疾病。
第三態樣中，本發明係有關醫藥調配物，其包含治療有效量之本發明化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
第四態樣中，本發明係有關製備式(I)化合物之方法。
下文列出R3之非限制實例： 其中：R11係為氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基係視情況經羥基或鹵基所取代；R12係為氫、烷基、環烷基、-S(=O)-R6或-S(=O)2R6，其中烷基及環烷基係視情況經羥基或鹵基所取代。
本發明之一具體實施態樣係包括滿足以下條件之式(I)化合物，其中：R1係為具1至10個碳原子之烷基、具3至8個碳原子之環烷基或雜環基，所有該等基團皆可視情況經1、2或3個選自以下之取代基所取代：鹵基、側氧基、具1至6個碳原子之烷基、具3至8個碳原子之環烷基、雜環基、苯基、苯氧基、鹵基、-CN、-O-R6、-C(O)-R6、-OC(O)-R6-C(O)-O-R6及-C(O)-N(R6)(R7)，其中烷基、環烷基、雜環基、苯基及苯氧基視情況經1、2或3個選自以下之取代基所取代：具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、羥基及鹵基；其限制條件為當R3係為啉基或呋喃基時，R1不為甲基；其中R6及R7獨立地選自氫、具1至6個碳原子之烷基或具3至8個碳原子之環烷基；或R6及R7當與其所連接之氮在一起時，形成雜環；R2係為氫、鹵基、氰基、視情況經鹵基取代之烷氧基或烷基； R3係為芳基、雜芳基或雜環基，所有基團皆視情況經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷氧基、-CN、-O-R6、-O-C(O)-R6、-O-C(O)-N(R6)(R7)、-S-R6、-N(R6)(R7)、-S(=O)-R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)2-O-R6、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)及-N(R6)-S(=O)2-R7，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基係進一步視情況經一或多個選自以下之取代基所取代：鹵基、羥基、側氧基、-CN及-O-R6；其限制條件為該雜芳基或雜環基部分係包括至少一個環氮原子；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8係獨立的為C(R4)或N，其中每一R4各係獨立的為氫、具1至6個碳原子之烷基或具3至8個碳原子之環烷基，其中該烷基或環烷基係進一步視情況經一或多個選自以下之取代基所取代：鹵基、側氧基、-CF3、-O-CF3、-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R6)(R7)、-CN、-O-R6；或X5及X6或X6及X7係連接以提供稠合環烷基、稠合芳基或稠合雜芳基，所有該等基團皆視情況經選自以下之基團所取代：具1至6個碳原子之烷基、羥基或鹵 基；且其限制條件為X2、X3及X4中至少一者係C(R4)；X5、X6、X7及X8中至少兩者係C(R4)；且X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中至少一者係N。
本發明之一態樣包括符合以下條件的式(I)化合物，其中R1係為視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基環烷基，尤其是其中烷基及環烷基係視情況經1、2或3個選自羥基、鹵基或環烷基之取代基所取代。此群組內有符合以下條件之化合物：R3係視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該雜芳基或雜環基部分係含有1、2或3個環氮原子，尤其是其中該芳基、雜芳基及雜環基部分係視情況經以下基團取代：烷基、環烷基、鹵基、氰基、-OR6，其中兩者皆係視情況經羥基或鹵基所取代。
此亞群內係為符合以下條件之化合物：X1係為N，且X2及X5係N且X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)，尤其是其中R1係為環丙基或R2係為氫。
另一亞群包括符合以下條件之化合物：X5係為N且X2、X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)，尤其是其中R1係為環丙基或R2係為氫。
另一亞群內係為符合以下條件之化合物：X2係為N且X3、X4、X5、X6、X7及X8係為C(R4)，尤其是其中R1係為環丙基或R2係為氫。
另一亞群內係為符合以下條件之化合物：X1係為 C(R4)、X2及X5係N且X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)，尤其是其中R1係為環丙基且R2係為氫。
本發明化合物包括但不限於以下名稱之化合物：5-(2,5-二氟苯基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)菸鹼醯胺；4-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-吡啶醯胺；4-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-苯基菸鹼醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-苯基吡啶醯胺；N-(3-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；2-羥基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-苯基嘧啶-4-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-苯基吡啶醯胺；N-(3-(4-(3-胺基-3-側氧基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基) 苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-苯基吡啶醯胺；N-(3-(4-(2-乙醯胺乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-啉基吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(喹啉-6-基)吡啶醯胺；(R)-N-(3-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-羥基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,3'-聯吡啶-5-甲醯胺；(S)-N-(3-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-側氧基 哌-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲氧基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-苯基異菸鹼醯胺；6-胺基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(R)-N-(3-(4-(2-羥基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；5-甲氧基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；2'-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基胺甲醯基)-3,4'-聯吡啶-6-基胺甲酸甲酯；5-甲氧基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；2'-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基胺甲醯基)-3,4'-聯吡啶-6-基胺甲酸甲酯；(S)-N-(3-(4-(2-羥基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三 唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶醯胺；4-(1H-苯並[d]咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-((1-羥基環丙基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(S)-N-(3-(4-(2-羥基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N2'-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2',6-二甲醯胺；(S)-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(三氟甲 基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N2'-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2',5-二甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；5-氰基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；2-胺基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-((1S,2S)-2-甲基環丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-甲氧基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三 氟乙氧基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶醯胺；6'-甲基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-氯-[3,2’,5’,4”]聯三吡啶-2”-甲酸[3-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶醯胺；4-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H- 1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-胺磺醯基苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲氧基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-氟-5-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N5-第三丁基-N2'-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2',5-二甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(吡-2-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(N-異丙基胺磺醯基)苯基)吡啶醯胺；5-氯-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-(1H-苯並[d]咪唑-1-基)-N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5- 基)苯基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(甲基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(異喹啉-4-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(甲基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶醯胺；6-環丁基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-異丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(二甲基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-吡咯 並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶醯胺；6-環丙氧基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(2-側氧基咪唑啶-1-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-異丙氧基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；6-環丁氧基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(N-環 丙基胺磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；6-環戊基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-環丙基吡-2-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(3-甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；6'-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺；6'-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺；6'-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶- 2-基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醯胺；6'-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲醯胺；6'-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；4-(5-環丙基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(3-羥基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-氯-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-(1-羥基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-甲氧 基喹啉-3-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-((2R)-3-羥基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-((2S,3R)-3-羥基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-((2S,3S)-3-羥基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-(1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(3,3-二甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-第二丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-環丙基乙基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(戊-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-甲氧基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(6-(4-(1-甲氧基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；S)-N-(3-(4-第二丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)-7,8-二甲基喹啉-2-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(3-甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(R)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)-7,8-二甲基喹啉-2-甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯甲醯胺；4-氯-3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H- 1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(S)-2-(3-(3-(6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺)苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丙酸第三丁酯；N-(3-(4-環丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；(S)-3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-6-(2-羥基 丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-(4-環丙基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；(R)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1,5-啶-3-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1,5-啶-3-基)苯甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4- 三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(全氟乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(全氟乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺；4-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺；4-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(5-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H- 1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-氟苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯甲醯胺；1-(3-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸；(S)-3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；(S)-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1,1,1-三氟 丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-乙基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氟苯基)-6-乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-第三丁基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(喹啉-3-基)苯甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-環丙基吡啶-3-基)苯甲醯胺；6-環丙基-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-啶-3-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；5-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)- 3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4- 三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-異丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-3-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-乙基-3-側氧基哌-1-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-乙基-3-側氧基哌-1-基)吡啶醯胺；(R)-6-環丙基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環戊基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基- 2-側氧基吡咯啶-3-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-新戊基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(乙基磺醯基)苯基)-吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(乙基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(環丙基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)吡啶醯胺；4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三 唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-環丙基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6'-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-環丙基苯基)吡啶醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(甲硫基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(異丁硫基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-環丙基吡-2-基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)- 5-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；5-氯-6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2-甲氧基乙基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-5-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；5-氯-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(呋喃並[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(6-環丙基吡啶-3-基)嘧啶-4-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)- 5'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；6'-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺；6'-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲醯胺；6'-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醯胺；N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺；6'-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醯胺；6'-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺；(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(3-甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-氯-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(2-苯基環丙基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(環丙基甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；3-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；N-(3-(4-(丁-2-炔基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(1-(吡啶-3-基氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；6-環丙基-N-(3-(4-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-苯基-4H-1,2,4-三 唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；N-(3-(4-(丁-2-炔基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1-(吡啶-3-基氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺及4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺。
發明之詳細說明
定義及通用參數
使用於本發明說明書中時，以下用字及用詞通常具有下文所提出之意義，例外情況係到內文中另有描述之程度。
術語“烷基”係表示具有1至20個碳原子之單價基團分支鏈或未分支飽和烴鏈。此術語以下列基團為例加以說明：諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第三丁基、正己基、正癸基、十四烷基及諸如此類者。
術語“經取代烷基”係表示：1)前文定義之烷基，具有1、2、3、4或5個取代基，(一般1、2或3個取代基)，該取代基係選自烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2；或2)間雜有1至10個獨立選自氧、硫及NRa-之原子(例如1、2、3、4或5個原子)的前文定義烷基，其中Ra係選自氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基，雜芳基及雜環基。所有取代基皆可視情況進一步經以下基團所取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2；或 3)前文定義之烷基，其兼具有1、2、3、4或5個前文定義之取代基且亦間雜有1至10個前文定義之原子(例如1、2、3、4或5個原子)。
術語“低碳烷基”係表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之單價基團分支鏈或未分支飽和烴鏈。此術語以下列基團為例加以說明：諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基及諸如此類者。
術語“經取代低碳烷基”係表示前文定義之低碳烷基具有1至5個如經取代烷基所定義之取代基(一般1、2或3個取代基)或如經取代烷基所定義般間雜有1、2、3、4或5個原子的前文定義之低碳烷基，或兼具有1、2、3、4或5個前文定義之取代基且亦如前文所定義般間雜有1、2、3、4或5個原子的前文定義之低碳烷基。
術語“伸烷基”係表示分支鏈或未分支飽和烴鏈之二價基團，一般具有1至20個碳原子(例如1至10個碳原子，或1、2、3、4、5或6個碳原子)。此術語以下列基團為例加以說明：諸如伸甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基異構物(例如、-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)CH2-)，及諸如此類者。
術語“低碳伸烷基”係表示一般具有1、2、3、4、5或6個碳原子之分支鏈或未分支飽和烴鏈二價基團。
術語“經取代伸烷基”係表示：(1)具有1、2、3、4或5個取代基之前文定義伸烷基(一般1、2或3個取代基)，該取代基係選自烷基、烯 基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2；或(2)間雜有1至10個獨立選自以下之基團(例如1、2、3、4或5個基團)的前文定義伸烷基-O-、-S-、磺醯基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N-及-NRa-，其中Ra係係選自氫、視情況經取代烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基；或(3)兼具有1、2、3、4或5個前文定義之取代基且亦間雜有1至10個前文定義基團之前文定義伸烷基。經取代伸烷基之實例有氯伸甲基(-CH(Cl)-)、胺基伸乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲基胺基伸乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基伸丙基異構物(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基胺基乙基(-CH2CH2- N(CH3)-CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)及諸如此類者。
術語“芳烷基”或“芳基烷基”係表示共價鍵聯於伸烷基之芳基，其中芳基及伸烷基係於本發明定義。“視情況經取代芳烷基”係表示共價鍵聯於視情況經取代伸烷基之視情況經取代芳基。該等芳烷基之實例為苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基及諸如此類者。
術語“烷氧基”係表示基團R-O-，其中R係為視情況經取代烷基或視情況經取代環烷基，或R係為基團-Y-Z，其中Y係為視情況經取代伸烷基且Z係為視情況經取代烯基、視情況經取代炔基；或視情況經取代環烯基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基係如本發明所定義。一般烷氧基係為烷基-O-且包括例示用之甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己基氧基、1,2-二甲基丁氧基、及諸如此類者。
術語“低碳烷氧基”係表示基團R-O-，其中R係為視情況經取代之前文定義低碳烷基。此術語以下列基團為例加以說明：諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正己基氧基及諸如此類者。
術語“烷基硫基”係表示基團R-S-，其中R係如烷氧基所定義。
術語“烯基”係表示分支鏈或未分支不飽和烴基之單 價基團，一般具有2至20個碳原子(更典型係2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)且具有1至6個碳-碳雙鍵，例如1、2或3個碳-碳雙鍵。典型烯基係包括乙烯基(或乙烯基，即-CH=CH2)、1-丙烯(或烯丙基，-CH2CH=CH2)、異丙烯(-C(CH3)=CH2)、雙環[2.2.1]庚烯及諸如此類者。當烯基連接於氮時，雙鍵不可對氮成α位置。
術語“低碳烯基”係表示具有2至6個碳原子之如前文定義烯基。
術語“經取代烯基”係表示具有1、2、3、4或5個取代基(一般1、2或3個取代基)之前文定義烯基，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“炔基”係表示不飽和烴之單一基團，一般具有 2至20個碳原子(更典型的為2至6個碳原子)且具有例如1、2或3個碳-碳參鍵。典型炔基係包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基、-C≡CCH3)及諸如此類者。當炔基連接於氮時，參鍵不可對氮成α位置。
術語“經取代炔基”係表示具有1、2、3、4或5個取代基(一般1、2或3個取代基)之前文定義炔基，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“胺基羰基”係表示基團-C(O)NRR，其中每一R各獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基，雜芳基、雜環基或兩R基結合形成雜環基(例如，啉基)。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰 基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“酯”或“羧基酯”係表示基團-C(O)OR，其中R係為烷基、環烷基、芳基，雜芳基或雜環基，其可視情況進一步經以下基團所取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或-S(O)nRa，其中Ra係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“醯基胺基”係表示基團-NRC(O)R，其中每一R各獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環基。所有取代基皆可視情況進一步經以下基團所取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“醯基氧基”係表示基團-OC(O)-烷基、-OC(O)-環烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-雜芳基及-OC(O)-雜環基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“芳基”係表示具有單環(例如，苯基)或多環(例如，聯苯基)或多縮合(稠合)環(例如，萘基、茀基及蒽基)之6至20個碳原子芳族碳環基團。典型芳基係包括苯基、茀基、萘基、蒽基、1,2,3,4-四氫萘及諸如此類者。
除非另外受到芳基取代基定義的限制，否則該等芳基可視情況經1、2、3、4或5個取代基(一般1、2或3個取代基)所取代，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“芳基氧基”係表示基團芳基-O-，其中該芳基係如前定義，且係包括亦於前文定義之視情況經取代芳基。術語“芳基硫基”係表示基團R-S-，其中R係如芳基所定義。
術語“胺基”係表示基團-NH2。
術語“經取代胺基”係表示基團-NRR，其中每一R各獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基，雜芳基及雜環基，其限制條件為並非兩個R基團皆為氫或基團-Y-Z，其中Y係為視情況經取代之伸烷基且Z係為烯基、環烯基 或炔基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“羧基烷基”係表示基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基，其中烷基及環烷基係如本發明所定義，且可視情況進一步經以下基團所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“環烷基”係表示具有單環性環或多稠合或橋聯環之3至20個碳原子的環狀烷基。該等環烷基包括作為實例之單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、及諸如此類者，或多環結構，諸如金剛烷基及雙環[2.2.1]庚烷，或稠合有芳基之環狀烷基，例如氫茚及諸如此類者。
術語“經取代環烷基”係表示具有1、2、3、4或5個取代基(一般1、2或3個取代基)之環烷基，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺 基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。術語“經取代環烷基”亦包括環烷基，其中環烷基之環碳原子中之一或多個係為羰基(即，氧原子對該環係為側氧基)。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“鹵素”或“鹵基”係表示氟、溴、氯及碘。
術語“鹵基烷基”係表示經1、2、3、4、5或6個鹵原子所取代而具1至6個碳原子之烷基。
術語“醯基”係表示基團-C(O)R，其中R係為氫、視情況經取代烷基、視情況經取代環烷基、視情況經取代雜環基、視情況經取代芳基及視情況經取代雜芳基。
術語“雜芳基”係表示在至少一環內包含1至15個碳原子及1至4個選自氧、氮及硫之雜原子的基團。
術語“雜芳基”係術語“芳族雜芳基”及“部分飽和雜芳基”的通稱。
術語“芳族雜芳基”係表示其中至少一個環係芳族性的雜芳基。芳族雜芳基之實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、咪唑並吡啶基、吡喃基、吡唑基、吡唑並吡啶基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、嗒基、吡基、喹啉基、異喹啉 基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、異吲哚基、苯並三唑基、嘌呤基、硫雜茚基及吡基。
術語“部分飽和雜芳基”係表示具有等同於基本芳族雜芳基之結構的雜芳基，其基本飽和芳族雜芳基之芳族環中具有一或多個雙鍵。部分飽和雜芳基之實例係包括二氫吡咯、二氫吡啶、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶及諸如此類者。
除非另外受限於雜芳基取代基之定義，否則該等雜芳基可視情況經1至5個取代基(一般1、2或3個取代基)所取代，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基(烷基酯)、芳基硫基、雜芳基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、芳烷基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。該等雜芳基可具有單環(例如，吡啶基或呋喃基)或 多稠合環(例如，吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。氮雜環基及雜芳基之實例包括但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉及諸如此類者，以及N-烷氧基-含氮雜芳基化合物。
術語“雜芳基氧基”係表示基團雜芳基-O-。
術語“雜環基”係表示具有單環或多稠合或橋聯環，環內具有1至40個碳原子及1至10個選自氮、硫、磷及/或氧之雜原子(較佳1、2、3或4個雜原子)的單價基團飽和基團。雜環基可具有單環或多稠合環，且包括四氫呋喃基、啉基(morpholino)、哌啶基(piperidinyl)、哌基(piperazino)、二氫吡啶基(dihydropyridino)、4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑、苯並[d]咪唑、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶及諸如此類者。
除非另外受限於雜環取代基定義，否則該等雜環基可視情況經1、2、3、4或5個取代基(較佳係1、2或3個取代基)所取代，該取代基係選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷基硫基、芳基，芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、 雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可視情況進一步經1至3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“硫醇”係表示基團-SH。
術語“經取代烷基硫基”係表示基團-S-取代烷基。
術語“雜芳基硫醇”係表示基團-S-雜芳基，其中該雜芳基係如前定義，包括亦如前定義之視情況經取代雜芳基。
術語“亞碸”係表示基團-S(O)R，其中R係為烷基、芳基或雜芳基。“經取代亞碸”係表示基團-S(O)R，其中R係為經取代烷基、經取代芳基或經取代雜芳基，如本發明所定義。
術語“碸”係表示基團-S(O)2R，其中R係為烷基、芳基或雜芳基。“經取代碸”係表示基團-S(O)2R，其中R係為經取代烷基、經取代芳基或經取代雜芳基，如本發明所定義。
術語“酮基”係表示基團-C(O)-。術語“硫代羰基”係表示基團-C(S)-。術語“羧基”係表示基團-C(O)-OH。術語“側氧基”意指=O。
“視情況”或“視情況地”意指稍後描述之事件、狀 況、特色或元件可(但非必需)發生或可不發生，且該描述包括發生該事件之情況及不發生該事件之情況。
“經取代”基團包括其中單價基團取代基係鍵結於經取代基團之單一原子(例如形成分支鏈)之具體實施態樣，且亦包括其中取代基可為鍵結於經取代基團之兩相鄰原子的二價基團，以於該經取代基團上形成稠合環的具體實施態樣。
具有既定式之化合物(例如“式(I)化合物”)意以涵蓋所揭示之本發明化合物，及該等化合物之醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之酯、水合物、多晶型物及保護基。此外，本發明化合物可擁有一或多個不對稱中心，且可製成消旋混合物或個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式。存在於即定式之任一既定化合物中之立體異構物數目取決於存在之不對稱中心的數目(當不對稱中心之數目為n時，有2n個可能立體異構物)。個別立體異構物可藉由在合成之某些適當階段將中間物之消旋或非消旋混合物離析，或藉由習用方式離析化合物而製得。個別立體異構物(包括個別鏡像異構物及非鏡像異構物)及立體異構物之消旋及非消旋混合物係涵蓋於本發明範圍內，所有該等物質或混合物皆以本案結構描述，除非另有明確指示。
本發明亦包括式I之化合物，其中1至n個附接於碳原子之氫係由氘所置換，其中n係為分子中氫之數目。該等化合物展現增高之抗代謝性，因此可用於增加任一式I化合物投藥時之半衰期。參見，例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉技術界所熟知之方式合成，例如採用其中一或多個氫已被氘所置換之起始物質。
“異構物”係為具有相同分子式之不同化合物。
“立體異構物”係為僅有原子於空間中排列方式不同的異構物。
“鏡像異構物”係一對係彼此為無法重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物之1：1混合物係為"消旋"混合物。適宜地使用術語"(±)"來指稱消旋混合物。
“非鏡像異構物”係為具有至少兩個不對稱原子但非彼此之鏡像的立體異構物。
絕對立體化學係根據Cahn Ingold Prelog之RS系統來精確地確定。當化合物係為純鏡像異構物時，可藉R或S確定在各對掌性碳的立體化學。絕對組態未知之經離析化合物視其在鈉D線波長下使偏光平面的方向旋轉(右旋或左旋)而標定(+)或(-)。
術語“治療有效量”係表示當投藥於需要該種治療之哺乳類時，足以進行治療的量，如下文所定義。治療有效量係視所治療之個體及病狀、個體體重及年齡、病狀之嚴重性、投藥方式及諸如此類者而定，此可由一般技術者輕易決定。
術語“治療”或“進行治療”意指在哺乳類疾病的任何治療，包括： (i)預防疾病，即，使得不發展疾病之臨床症狀；(ii)抑制疾病，即，遏止臨床症狀之發展；及/或(iii)緩解疾病，即，使臨床症狀回歸復原。
在許多情況下，本發明化合物可因存有胺基及/或羧基或類似基團而形成酸及/或鹼鹽。
術語既定化合物的“醫藥上可接受之鹽”係表示維持該既定化合物之生物功效及性質且非生物上或其他方面所不期望的鹽類。醫藥上可接受之鹼加成鹽可自無機及有機鹼製備。自無機鹼衍生之鹽包括僅用以例示之鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。自有機鹼衍生之鹽包括但不限於以下一級、二級及三級胺之鹽：諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代烷基胺、二(經取代烷基)胺、三(經取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代烯基胺、二(經取代烯基)胺、三(經取代烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代環烷基胺、經二取代環烷基胺、經三取代環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代環烯基胺、經二取代環烯基胺、經三取代環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合二-或三-胺，其中至少兩個位於胺上之取代基相異且選自烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基，雜芳基、雜環及諸如此類者。亦包括其中二或三個取代基連同胺基氮一起形成雜環或雜芳基的胺。
適當之胺的特定實例包括僅用以例示之異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、三木甲胺(tromethamine)、離胺酸、精胺酸、組織胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海巴胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、伸乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、啉、N-乙基哌啶及諸如此類者。
醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機及有機酸製備。衍生該鹽之無機酸係包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類者。衍生該鹽之有機酸係包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類者。
本發明所使用“醫藥上可接受之載劑”係包括任一及所有溶劑、分散介質、塗料、抗細菌及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及諸如此類者。該種介質及用劑於醫藥活性物質之使用係技術界所熟知。除了任何習用介質或用劑與活性成份不相容之情況外，預期使用於治療組成物中。亦可將補充活性成份摻入該組成物中。
“冠狀動脈疾病”或“心血管疾病”意指由任一種或一種以上之以下狀況所造成的心血管疾病：例如，心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭及收縮性心臟衰竭)、急性心臟衰竭、局部缺血、復發性局部缺血、心 肌梗塞、心律不整、心絞痛(包括運動所引發之心絞痛、變異型心絞痛、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛)、急性冠狀動脈症候群、糖尿病及間歇性跛行。
“間歇性跛行”意指與周圍動脈疾病有關之疼痛。“周圍動脈疾病”或PAD係一種阻塞性周圍血管疾病(PVD)。PAD影響心臟及腦外部之動脈。PAD最常見的症狀係在走路、爬樓梯或運動時，臀部、大腿或小腿絞痛。該種疼痛稱為間歇性跛行。當列出症狀間歇性跛行時，旨在同時包括PAD及PVD。
心律不整係表示任何異常心率。心跳遲緩係表示異常緩慢之心率，而心跳過速則表示異常快速之心率。本發明所使用之心律不整的治療旨在包括治療室上性心跳過速，諸如心房纖維顫動、心房撲動、AV房室結迴路性心跳過速、心房性心跳過速及心室性心跳過速(VT)，包括原發性心室性心跳過速、心室性纖維化、預激症候群及尖端扭轉型室性心跳過速(TdP)。
當既定基團(部分)在本發明描述為連接至第二個基團時，該既定基團可於該既定基團之任一有效部位連接於第二個基團之任一有效部位。例如，其中連接部位不明確之“低碳烷基-取代苯基”可具有連接至苯基之任何有效部位的低碳烷基任何有效部位。就此言之，“有效部位”係為基團上可由取代基置換該基團之氫的部位。
“醫藥上可接受”意指適用於醫藥製劑，通常視為對該種用途具安全性，由中央政府或州政府管理機關官方批 準使用於該用途，或列於美國藥典或其他使用在動物或更特別之人類中或更普遍公認之藥典。
“醫藥上可接受之載劑”意指稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑、其他成份或該等成份之組合物，其係單獨或一起提供用以調配及/或投予本發明化合物之載劑或賦形劑，其中每一種成份或載劑整體上皆係醫藥上可接受。
“醫藥上可接受之鹽”意指可增進所需醫藥活性的鹽。醫藥上可接受之鹽的實例係包括與無機或有機酸一起形成之酸加成鹽、金屬鹽及胺鹽。與無機酸一起形成之酸加成鹽實例係包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸形成之鹽。以有機酸形成之酸加成鹽的實例係諸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊二烯、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃腺，甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷-磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基-雙環[2.2.2]辛-2-烯1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-伸甲基雙(3-羥基-2-萘)甲酸、3-苯基丙酸、三甲基-乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、穀胺酸、羥基-萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。金屬鹽之實例係包括與鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鐵及鋅離子之鹽。胺鹽之實例係包括與氨及強至足以與甲酸形成鹼之有機含氮鹼形成的胺鹽。
“前藥”係於在體內投藥時，由一或多個步驟或程序 新陳代謝，或轉化成該化合物於生物上、醫藥上或治療上之活性形式。為製得前藥，醫藥活性化合物係加以修飾，使得該活性化合物因代謝程序而再生。該前藥可設計用以改變藥物之代謝安定性或傳送特徵、掩蓋副作用或毒性、改善藥物風味或改變藥物之其他特徵或性質。藉由藥物動力程序及藥物於體內之新陳代謝的知識，熟習此技術者已知一旦得知一個醫藥活性化合物，即可設計化合物之前藥(參見例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,388-392頁)。
“多晶型物"意指不同結晶形式之化合物，係因固態化合物之分子的至少兩種不同配置之可能性。特定化合物之多晶形的結晶結構相異，但於液態或氣態時相同。特定物質之不同多晶型的一或多項物理性質可能彼此相異，諸如溶解度及解離、真實密度、結晶形狀、壓縮性質、流動性質及/或固態安定性。
命名
以下提供本發明化合物使用ChemBioDraw Ultra 11命名的結果。其他化合物或基團可使用一般名稱或系統或非系統名稱來稱呼。以式(I)代表性化合物說明本發明化合物之命名及編號 其係稱為：N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺。
組合療法
正藉由投予ASK1抑制劑治療急性心血管疾病事例之冠狀動脈患者經常展現自其他療劑治療得益之疾病或病狀。此等疾病或病狀可為心血管性質或可與肺部病症、代謝病症、腸胃病症及諸如此類者有關。此外，某些藉由投予ASK1抑制劑治療急性心血管疾病事例的患者，展現可使用以下療劑治療而得益之病狀：抗生素、止痛劑及/或抗憂鬱劑及抗焦慮劑。
可自ASK1抑制劑與其他療劑組合治療得益之與心血管相關的疾病或病狀係包括而不限於心絞痛包括穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛(UA)、運動引發之心絞痛、變異型心絞痛、心律不整、間歇性跛行、心肌梗塞包括非STE心肌梗塞(NSTEMI)、心臟衰竭包括充血性(或慢性)心臟衰竭、急性心臟衰竭或復發性局部缺血。
適於治療與心血管相關之疾病或病狀的療劑係包括抗心絞痛劑、心臟衰竭劑、抗血栓形成劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑及降脂劑。
ASK1抑制劑與適於治療與心血管相關之病狀的療劑共同投藥可增進患者目前接受之照護治療標準。
抗心絞痛劑係包括β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑及硝酸鹽。β-阻斷劑藉由降低心臟之工作負荷，造成低心率及較不激烈之心臟收縮，而降低心臟對氧之需求。β-阻斷劑之實例係包括阿西布特洛(acebutolol)(Sectral)、氨醯心安(atenolol)(Tenormin)、貝特舒洛(betaxolol)(Kerlone)、比索洛爾(bisoprolol)/氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)(Ziac)、比索洛爾(Zebeta)、卡特洛(carteolol)(Cartrol)、博立克(esmolol)(Brevibloc)、柳胺心定(labetalol)(Normodyne,Trandate)、美多心安(metoprolol)(Lopressor,Toprol XL)、那杜洛(nadolol)(Corgard)、心得安(普潘奈(propranolol))(Inderal)、索它洛爾(sotalol)(Betapace)及噻嗎洛爾(timolol)(Blocadren)。
硝酸鹽擴張動脈及靜脈，因而增加冠狀血流且降低血壓。硝酸鹽之實例係包括硝基甘油、硝酸鹽貼布、二硝酸異山梨酯及5-單硝酸異山梨酯。
鈣通道阻斷劑防止鈣進入心臟及血管細胞內之正常流動，造成血管鬆弛，因而增加對心臟的供血及供氧。鈣通道阻斷劑之實例係包括脈優(amlodipine)(Norvasc,Lotrel)、苄普地爾(bepridil)(Vascor)、迪太贊(diltiazem)(Cardizem,Tiazac)、非洛地平(felodipine)(Plendil)、尼非地平(nifedipine)(Adalat,Procardia)、尼莫地平(nimodipine)(Nimotop)、尼索地平(nisoldipine)(Sular)、 汎泊密(汎泊密(verapamil))(Calan,Isoptin,Verelan)及尼卡地平(nicardipine)。
用以治療心臟衰竭之藥劑包括利尿劑、ACE抑制劑、血管舒張劑及強心苷。利尿劑消除組織及循環中過量之流體，以緩解心臟衰竭之許多症狀。利尿劑之實例係包括氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)、甲苯喹唑酮(metolazone)(Zaroxolyn)、弗洛西邁(furosemide)(Lasix)、布米他奈(bumetanide)(Bumex)、螺內酯(Aldactone)及伊普利酮(eplerenone)(Inspra)。
血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑藉由擴張血管且降低對血流之阻力，而降低心臟之工作負荷。ACE抑制劑之實例係包括苯那普利(benazepril)(Lotensin)、卡托普利(captopril)(Capoten)、因列普利(enalapril)(Vasotec)、弗辛普利(fosinopril)(Monopril)、里辛普利(lisinopril)(Prinivil,Zestril)、莫西普利(moexipril)(Univasc)、波朵普利(perindopril)(Aceon)、那普利(quinapril)(Accupril)、雷米普利(ramipril)(Altace)及群多普利(trandolapril)(Mavik)。
血管舒張劑藉由使血管放鬆及膨脹而降低血管上之壓力。血管舒張劑之實例係包括聯胺肼、二氮嗪(diazoxide)、帕若辛(prazosin)、可尼丁(clonidine)及甲基多巴(methyldopa)。ACE抑制劑、硝酸鹽、鉀通道活化劑及鈣通道阻斷劑亦作為血管擴張劑。
強心苷係為增加心臟收縮力的化合物。此等化合物強 化心臟之泵送能力且改善不規則之心跳活性。強心苷實例係包括毛地黃、毛谷辛及毛地黃毒苷。
抗血栓形成劑抑制血液之凝結能力。有三種主要類型之抗血栓形成劑-血小板抑制劑、抗凝血劑及血栓溶解劑。
血小板抑制劑抑制血小度之凝血活性，因而降低動脈中之凝血。血小板抑制劑之實例係包括乙醯基水楊酸(阿司匹靈)、力抗栓(ticlopidine)、氯吡多(clopidogrel)(plavix)、二吡達摩(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、潘生丁(persantine)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、二吡達摩(dipyridamole)、吲哚美洒辛(indomethacin)及糖蛋白llb/llla抑制劑，諸如阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)及埃替非巴(eptifibatide)(Integrelin)。β阻斷劑及鈣通道阻斷劑亦具有血小板抑制效果。
抗凝血劑防止血凝塊長得更大，且防止形成新的血塊。抗凝血劑之實例係包括比伐盧定(bivalirudin)(Angiomax)、苯甲香豆醇(warfarin)(Coumadin)、未分級肝素、低分子量肝素、達那肝素(danaparoid)、重組水蛭素(lepirudin)及阿加曲班(argatroban)。
血栓溶解劑用以破壞現存之血凝塊。血栓溶解劑之實例係包括鏈球菌激酶、尿激酶及替奈普酶(tenecteplase)(TNK)及組織纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)。
抗心律不整劑係用以治療心率及節律之病症。抗心律不整劑之實例係包括胺碘酮(amiodarone)、金雞鈉鹼 (quinidine)、普魯卡因醯胺、利多卡因(lidocaine)及普帕酚酮(propafenone)。強心苷及β阻斷劑亦使用作為抗心律不整劑。
抗高血壓劑係用以治療高血壓，一種其中血壓固定高於正常值之病狀。高血壓與心血管疾病之許多層面有關，包括充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化及血塊形成。
抗高血壓劑之實例係包括α-1-腎上腺素拮抗劑，諸如帕若辛(prazosin)(Minipress)、甲磺酸多沙唑嗪(Cardura)、帕若辛(prazosin)鹽酸鹽(Minipress)、帕若辛(prazosin)、多噻嗪(polythiazide)(Minizide)及特拉唑嗪(terazosin)鹽酸鹽(Hytrin)；β-腎上腺素拮抗劑，諸如普潘奈(propranolol)(Inderal)、那杜洛(nadolol)(Corgard)、噻嗎洛爾(timolol)(Blocadren)、美多心安(metoprolol)(Lopressor)及丙哚洛(pindolol)(Visken)；中樞α-腎上腺素能受體促效劑，諸如可尼丁(clonidine)鹽酸鹽(Catapres)、可尼丁(clonidine)鹽酸鹽及氯噻酮(chlorthalidone)(Clorpres,Combipres)、乙酸胍那苄(guanabenz Acetate)(Wytensin)、胍法新(guanfacine)鹽酸鹽(Tenex)、甲基多巴(methyldopa)(Aldomet)、甲基多巴(methyldopa)及氯噻嗪(chlorothiazide)(Aldoclor)、甲基多巴(methyldopa)及氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)(Aldoril)；組合α/β-腎上腺素拮抗劑，諸如柳胺心定(labetalol)(Normodyne,Trandate)、卡唯地洛(Carvedilol)(Coreg)；腎上腺神經元阻斷劑，諸如胍乙啶 (guanethidine)(Ismelin)、蛇根鹼(Serpasil)；中樞神經系統作用抗高血壓劑，諸如可尼丁(clonidine)(Catapres)、甲基多巴(methyldopa)(Aldomet)、胍那苄(guanabenz)(Wytensin)；抗血管收縮素II劑；ACE抑制劑，諸如波朵普利(perindopril)(Aceon)、卡托普利(captopril)(Capoten)、因列普利(enalapril)(Vasotec)，里辛普利(lisinopril)(Prinivil,Zestril)；血管收縮素-II受體拮抗劑，諸如坎地沙坦酯(Candesartan)(Atacand)、伊普沙坦酯(Eprosartan)(Teveten)、依貝沙坦酯(Irbesartan)(Avapro)、洛沙坦酯(Losartan)(Cozaar)、堤米沙坦酯(Telmisartan)(Micardis)、唯沙坦酯(Valsartan)(Diovan)；鈣通道阻斷劑，諸如汎泊密(verapamil)(Calan,Isoptin)、迪太贊(diltiazem)(Cardizem)、尼非地平(nifedipine)(Adalat,Procardia)；利尿劑；直接血管舒張劑，諸如硝普鹽(Nipride)，二氮嗪(diazoxide)(Hyperstat IV)、聯胺肼(Apresoline)、敏洛西迪(minoxidil)(Loniten)、汎泊密(verapamil)；及鉀通道活化劑，諸如阿普卡林(aprikalim)、比馬卡林(bimakalim)、克馬卡林(cromakalim)、因馬卡林(emakalim)、尼瑞尼(nicorandil)及平西氐(pinacidil)。
降脂劑係用以降低存在血液中之膽固醇或脂肪糖的量。降脂劑之實例係包括倍脂利(bezafibrate)(Bezalip)、西普纖維酸酯(ciprofibrate)(Modalim)、及士他汀(statin)，諸如阿托唯士他汀(atorvastatin)(Lipitor)、弗唯 士他汀(fluvastatin)(Lescol)、洛唯士他汀(lovastatin)(Mevacor,Altocor)、美唯士他汀(mevastatin)、比塔士他汀(pitavastatin)(Livalo,Pitava)、普唯士他汀(pravastatin)(Lipostat)、若沙唯士他汀(rosuvastatin)(Crestor)及西唯士他汀(simvastatin)(Zocor)。
本發明中，需要ASK1抑制劑之患者經常患有二次醫藥狀況，諸如一或多種代謝病症、肺部病症、週邊血管病症或腸胃病症。該等患者可由組合療法之治療得益，其包含將本發明化合物與至少一種療劑組合投藥於該患者。
肺部病症係表示與肺部相關之任何疾病或病狀。肺部病症之實例係包括而不限於氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、支氣管炎及氣腫。
用以治療肺部病症之療劑的實例係包括支氣管擴張劑，包括β 2促效劑及抗膽鹼能劑、皮質類固醇及電解質供應。用以治療肺部病症之療劑的特定實例係包括腎上腺素、特布他林(terbutaline)(Brethaire,Bricanyl)、沙丁胺醇(albuterol)(Proventil)、沙美特羅(salmeterol)(Serevent,Serevent Diskus)、茶鹼、異丙托溴銨(ipratropium bromide)(Atrovent)、塞托胺(tiotropium)(Spiriva)、甲基去氫皮質醇(Solu-Medrol,Medrol)、鎂及鉀。
代謝病症之實例係包括而不限於糖尿病，包括第I型及第II型糖尿病、代謝症候群、血脂異常、肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇及高三酸甘油酯。
用以治療代謝病症之療劑係包括抗高血壓劑及降脂 劑，如前述“心血管藥劑組合療法”部分所述。用以治療代謝病症之附加療劑係包括胰島素、磺醯基脲、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑及腸泌素模擬物。
周邊血管病症係為與位在心臟及腦部外的血管(動脈及靜脈)有關之病症，包括例如周邊動脈疾病(PAD)，此係當供血於內部器官、手臂及腿部之動脈因動脈粥樣硬化而變成完全或部分阻塞時所發展的症狀。
腸胃病症意指與腸胃道有關之疾病及病狀。腸胃病症之實例係包括胃食導逆流疾病(GERD)、發炎性腸疾(IBD)、腸胃炎、胃炎及消化性潰瘍性疾病及胰腺炎。
用以治療腸胃病症之療劑的實例係包括質子泵抑制劑，諸如潘克拉唑(pantoprazole)(Protonix)、拉索拉唑(lansoprazole)(Prevacid)、伊索美拉唑(esomeprazole)(Nexium)、歐美拉唑(omeprazole)(Prilosec)、瑞貝拉唑(rabeprazole)；H2阻斷劑，諸如西美提啶(cimetidine)(Tagamet)、瑞尼提啶(ranitidine)(Zantac)、伐莫提啶(famotidine)(Pepcid)、尼扎提啶(nizatidine)(Axid)；前列腺素，諸如米索羅托(misoprostoL)(Cytotec)；司克拉非(sucralfate)；及制酸劑。
出現急性冠狀動脈疾病事例之患者可能展現因投予療劑或抗生素、止痛劑、抗憂鬱劑及抗焦慮劑之藥劑與雷諾嗪(ranolazine)組合投藥而得到幫助之狀況。
抗生素係為殺死或終止微生物(同時包括細菌及真菌)之生長的療劑。抗生素之實例係包括β-內醯胺抗生素， 包括青黴素(amoxicillin)、頭孢菌素諸如頭孢唑林(cefazolin)、頭孢辛(cefuroxime)、頭孢羥胺芣(cefadroxil)(Duricef)、頭孢氨卞(cephalexin)(Keflex)、頭孢華定(cephradine)(Velosef)、氯頭孢菌素(cefaclor)(Ceclor)、頭孢呋肟酯(cefuroxime axtel)(Ceftin)、頭孢丙烯(cefprozil)(Cefzil)、氯碳頭孢(loracarbef)(Lorabid)、頭孢克肟(cefixime)(Suprax)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)(Vantin)、頭孢布烯(ceftibuten)(Cedax)、頭孢布尼(cefdinir)(Omnicef)、頭孢曲松(ceftriaxone)(Rocephin)、碳青黴烯類(carbapenems)及單環β-內醯胺；四環素，諸如四環黴素；巨環內酯抗生素，諸如紅黴素；胺基醣苷，諸如建大黴素(gentamicin)、泰百黴素(tobramycin)、丁胺卡那黴素(amikacin)；喹諾酮(quinolone)，諸如塞普沙辛(ciprofloxacin)；環狀胜肽，諸如萬古黴素(vancomycin)、鏈黴殺陽素(streptogramins)、多黏桿菌素(polymyxins)；林可醯胺(lincosamides)，諸如克林達徽素(clindamycin)；噁唑啶酮(oxazolidinoes)，諸如利奈唑德(linezolid)；及磺胺類抗生素，諸如磺胺異噁唑(sulfisoxazole)。
止痛劑係用以舒緩疼痛之療劑。止痛劑之實例係包括鴉片製劑及嗎啡樣肽，諸如芬太尼(fentanyl)及嗎啡；乙醯胺苯酚(paracetamol)；NSAID及COX-2抑制劑。
抗憂鬱劑及抗焦慮劑係包括用以治療焦慮病症、憂鬱之藥劑及用以作為鎮靜劑及鎮定劑。抗憂鬱劑及抗焦慮劑 之實例係包括苯并二氮呯，諸如苯甲二氮焯(diazepam)、樂耐平(lorazepam)及咪氟唑侖(midazolam)；enzodiazepines；巴比妥酯(barbiturates)；格魯米特(glutethimide)；水化氯醛(chloral hydrate)；胺甲丙二脂(meprobamate)；舍曲林(sertraline)(Zoloft,Lustral,Apo-Sertral,Asentra,Gladem,Serlift,Stimuloton)；伊西塔普侖(escitalopram)(Lexapro,Cipralex)；氟洛色汀(fluoxetine)(Prozac,Sarafem,Fluctin,Fontex,Prodep,Fludep,Lovan)；文拉法辛(venlafaxine)(Effexor XR,Efexor)；西酞普蘭(citalopram)(Celexa,Cipramil,Talohexane)；帕羅西汀(paroxetine)(Paxil,Seroxat,Aropax)；妥唑酮(trazodone)(Desyrel)；二苯環庚丙胺(amitriptyline)(Elavil)；及耐煙酚(bupropion)(Wellbutrin,Zyban)。
醫藥組成物及投藥
本發明所提供之化合物通常係以醫藥組成物之形式投藥。本發明因此提供含有作為活性成份之一或多種所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑包括惰性固體稀釋劑及填料、稀釋劑包括無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透促進劑、促溶劑及佐劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可單獨或與其他療劑組合投藥。該等組成物係以醫藥界熟知之方式製備(參見，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.)。
醫藥組成物可藉具有類似用途之藥劑的任一公認投藥模式以單劑或多劑形式投藥，例如以引用方式併入本文之專利及專利申請案所述，包括直腸、經頰、鼻內及經皮路徑、藉動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式或經由浸漬或塗覆裝置，諸如例如支架或插入動脈之圓柱形聚合物。
有一種投藥模式為非經腸，尤其是藉由注射。其中可併入本發明新穎組成物而藉注射投藥之形式係包括水性或油性懸浮液或乳液，其含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏劑、甘露糖醇、葡萄糖或無菌水溶液，及類似醫藥佐藥。在鹽水中之水溶液亦習用於注射，但在本發明情況下較不理想。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類者(及其適當之混合物)、環糊精衍生物及植物油。可例如藉由使用塗層諸如卵磷脂、藉由保持所需之粒度(在分散液情況)及利用界面活性劑來保持適當之流動性。可藉各種抗細菌劑及抗真菌劑達成防止微生物之作用，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉及諸如此類者。
無菌注射溶液係藉由將所需量之本發明化合物連同各種其他前文列舉之成份(視需要)摻入適宜的溶劑中，接著過濾滅菌而製備。通常，分散液係藉著將各種經滅菌活性 成份摻入無菌佐藥內而製備，該無菌佐藥含有基本分散介質及選自前文列舉之其他必需成份。若為用以製備無菌注射溶液之無菌粉末，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，自其預先經滅菌過濾之溶液產生活性成份加上任何附加所需成份的粉末。
經口投藥係本發明化合物之另一種投藥路徑。可經由膠囊或腸塗錠或諸如此類者投藥。製造包括至少一種本發明所述化合物的醫藥組成物時，活性成份通常藉賦形劑稀釋且/或封包於一種使其可為膠囊、囊袋、紙或其他容器之形式的載劑內。當賦形劑係作為稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料之形式(如前文)，作為供活性成份使用之佐藥、載劑或介質。因此，組成物可為錠劑、丸劑、粉末、口含片、囊袋、藥包、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(為固體形式或於液體介質中)、含例如最高達10重量%活性成份之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、無菌注射溶液及無菌包裝之粉末。
適當之賦形劑的某些實例係包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基及丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。
本發明組成物可加以調配而在採用技術界已知之方法 投藥於患者之後，提供快速、持續或延遲之活性成份釋出。用於經口投藥之受控釋出藥物輸送系統係包括滲透泵系統及含有塗覆聚合物之儲存器或藥物-聚合物基質調配物的溶解系統。受控釋出系統的實例係列於美國專利編號3,845,770；4,326,525；4,902,514；及5,616,345中。使用於本發明方法之另一種調配物採用經皮輸送裝置("貼劑")。該等經皮貼劑可用以提供受控量之本發明化合物連續或不連續輸液。經皮貼劑用以輸送藥劑之結構及用途係技術界所熟知。參見例如美國專利編號5,023,252；4,992,445；及5,001,139。該貼劑可建構以連續、脈衝式或按需要輸送藥劑。
組成物係理想地調配成單元劑型。術語“單元劑型”係表示適用於人類個體及其他哺乳類之單元劑量的物理上不連續單元，每個單元各含有經計算用以產生所需療效的預定量之活性物質，連同適當之醫藥賦形劑(例如，錠劑、膠囊、安瓿)。該等化合物通常以醫藥上有效之量投藥。就經口投藥而言，每個劑量單元各含有1毫克至2克本發明所述化合物，且就非經腸投藥而言，較佳係0.1至700毫克本發明所述化合物。然而，應瞭解化合物實際投藥之量通常由醫師針對相關狀況決定，包括待治療之病況、所選擇之投藥路徑、實際投予之化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及諸如此類者。
製備固體組成物諸如錠劑時，主要活性成份係與醫藥 賦形劑混合，形成含有均勻之本發明化合物混合物的固體預調配組成物。當指稱此等預調配組成物為均勻時，表示活性成份係均勻分散遍及該組成物，使得該組成物可立即細分成等效之單元劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本發明錠劑或丸劑可塗覆或複合以提供產生長效作用或保護防止胃部酸性條件的優點之劑型。例如，該錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組份，後者係為覆於前者上之包層形式。該兩組份可藉腸衣分隔，該腸衣係用以對抗在胃中崩解，並容許內部組份不受損傷地通過進入十二指腸或擬延遲釋藥。該等腸衣或塗層可使用各種材料，該等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
用於吸入或吹入之組成物係包括在醫藥上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液，或其混合物及粉末。液體或固體組成物可含有適當之前述醫藥上可接受之賦形劑。較理想的是組成物係藉經口或或鼻呼吸路徑投藥，以達局部或全身效果。較佳醫藥上可接受之溶劑中的組成物可使用惰性氣體噴霧。經霧化之溶液可直接自噴霧裝置吸入，或噴霧裝置可附接至面罩支架或間歇式正壓呼吸器。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當方式輸送調配物之裝置(較理想地)經口或經鼻投藥。
式I化合物之合成
本發明化合物可使用本發明揭示之方法及其例行修飾 製備，自本文揭示及技術界所熟知之方法可明瞭該等修飾。可在本發明教示之外另外使用習用及眾所周知之合成方法。本發明所揭示之典型化合物(例如具有一或多種式(I)所述結構之化合物)的合成可如以下實施例所述般地完成。若有效，則試劑可自市場上購得，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。
一般合成：
本發明化合物之典型具體實施態樣可使用下述一般反應流程圖而合成。本文描述顯而易知可使用具有類似結構之其他材料置換起始物質而改變一般流程圖，產生對應相異之產物。以下合成之描述對於起始物質如何可改變以提供對應之產物提供許多實例。就已定義取代基之所需產物而言，必需之起始物質通常可經由檢視來決定。起始物質一般係得自市售來源或使用公開方法合成。就係為本發明具體實施態樣之化合物的合成而言，檢視待合成化合物之結構會提供各個取代基之識別。最終產物之識別通常係藉由簡易檢視方法使必要起始物質變明顯，本文列出實施例。
合成反應參數
術語“溶劑”、“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”意指在與其共同描述之反應條件下為惰性之溶劑(包括例如 苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲醯胺(“DMF”)、氯仿、伸甲基氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇、吡啶及諸如此類者)。除非有相反描述，否則本發明反應所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且該等反應係於惰性氣體(較佳為氮)下進行。
反應流程圖I中顯示一種製備式(I)化合物之方法。
反應流程圖I
式(1)羧酸係於適於形成醯胺之條件下與式(2)之胺反應。例如，式(1)及式(2)化合物於惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中之混合物中添加六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)及鹼，一般為N-甲基啉，混合物於約室溫保持約1至12小時。當反應實質完成時，藉習用方式(例如過濾)單離式(I)產物。
式(2)化合物係市售品或藉技術界熟知方法製備。製備式(2)化合物(其中X1係為氮)之一實例係出示於反應流程圖IA。
反應流程圖IA
步驟1-製備式(b)化合物
通常，式(a)經保護胺基酯係於質子性溶劑(例如乙醇)存在下與肼反應。該反應係於約50至90℃溫度下進行約1至5小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離式(b)產物。
步驟2-製備式(2)化合物
隨後將式(b)化合物與式R1NH2之胺一起置入可密封燒瓶中，於惰性溶劑(例如甲苯)中，在酸(例如三氟乙酸)存在下，形成式R1NHCHO之甲醯胺。密封燒美於約100℃加熱約24小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離產物，例如藉由快速層析。
產物隨後於氫氛圍下使用鈀觸媒還原。於質子性溶劑(例如乙醇)中進行反應歷經約1至2小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離式(2)產物。
製備式(2)化合物(其中X1係為氮)之另一實例係出示於反應流程圖IB。
反應流程圖IB
步驟1
式(c)化合物與式R1NH2之胺的混合物於強酸(例如三氟乙酸)存在下置入密封試管中且於約70至110℃下加熱約12至36小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離產物。
隨後藉習用酸(例如於乙酸中之氫溴酸)處理移除保護基，產生式(2)化合物，其中X1係為氮。
式(2)化合物，X1係為碳，之製備係如反應流程圖IC所示。
反應流程圖IC
式(d)咪唑衍生物於惰性溶劑(例如四氫呋喃)中之溶液於約-50℃至-80℃下添加烷基衍生物，例如正丁基鋰。反應於此溫度保持約10至60分鐘，之後添加溴化鋅於惰性溶劑中之溶液，混合物回溫至約室溫歷經約2至3小時。 添加式(e)化合物於惰性溶劑(例如四氫呋喃)中之溶液，混合物攪拌約10至24小時。當反應實質完成時，藉習用方式單離式(2)產物，且加以純化，例如層析。
反應流程圖II出示可選用之式(I)化合物製備。
反應流程圖II
式(4)甲酸，其中Z係氮，例如氯、溴或碘，係依如同反應流程圖I所述方式與式(2)胺反應。所製備之式(5)化合物隨之與R3之硼酸衍生物例如3-吡啶硼酸於鈀鹵化物衍生物之膦配位體例如dppf(Pd)Cl2(氯化二苯基膦二茂鐵鈀)及溫和鹼(例如碳酸鉀)存在下反應。反應一般係於惰性溶劑混合物(例如甲苯、水及乙醇之混合物)中，在約60至100℃下進行約1至4小時。當反應實質完成時，藉習用方式(例如逆相HPLC)單離式(I)產物。
式(I)化合物，其中R3係為非芳族環，可藉由以親核性物質(例如胺，尤其是環胺)或以醇或硫醇衍生物置換Z而加以製備。一般，若親核性物質係胺，則反應係使用胺 作為溶劑(若可能)進行反應，或該反應係於極性非質子溶劑(諸如例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或N-甲基吡咯啶中進行。反應混合物係保持於約80至119℃歷經約1至10小時。當反應實質完成時，藉習用方式(例如逆相HPLC)單離式(I)產物。
式(I)化合物之三唑(即，其中X1係為N)或咪唑(即，其中X1係為C(R4))部分之構成可以最後步驟之形式完成。反應流程圖IIIA顯示式(I)化合物(X1係為氮)之製備。
反應流程圖IIIA
將化合物(3)轉化成式(I)之化合物
將式(3)化合物與式R1NH2之胺一起置入可密封燒瓶中，於惰性溶劑(例如甲苯)中，在酸(例如三氟乙酸)存在下，形成式R1NHCHO之甲醯胺。密封燒美於約100℃加熱約12至48小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離產物，例如藉由快速層析。
將化合物(4)轉化成式(I)之化合物
式(4)化合物於惰性溶劑(例如甲苯)中之懸浮液中添加N,N-二甲基甲醯胺/N,N-二甲基乙醯胺複合物。於此混合物中添加式R1NH2及羧酸(例如乙酸)。混合物於約100至160℃在微波反應器中加熱約10至60分鐘。當反應實質完成時，藉習用方式(例如過濾沉澱固體)單離式(I)產物。
反應流程圖IIIB顯示式(I)化合物(X1係為碳)之製備。
反應流程圖IIIB
步驟1
式(5)亞胺於惰性溶劑或惰性溶劑混合物(例如二甲氧基乙烷及甲醇之混合物)中的溶液中添加甲苯磺醯基甲基異腈及式R1NH2之胺。混合物於約40至60℃保持約6至24小時，視情況添加更多量之異腈。當反應實質完成時，藉習用方式(例如層析)單離式(6)產物。
步驟2
式(6)化合物隨之依如同反應流程圖II所述方式轉化成式(I)化合物，其中X1係為碳。
以下合成流程圖表示用以製備本發明中間物及式(I)化合物的特定反應條件的概要。
反應流程圖IV
式(2)化合物，其中X1係為N，的另一製備法
步驟1
式(1)化合物呈烷基酯(例如甲基酯)形式的胺基部分先加以保護，例如苄氧羰基衍生物形式。通常，胺基酯係溶於約0℃之惰性溶劑(例如丙酮與水之混合物)中，添加胺基保護劑，例如苄氧羰基氯。實施例混合物回溫至約室溫歷經約12至30小時。當反應實質完成時，藉習用方式(例如添加水且過濾形成之沉澱)單離經保護之胺。
經保護之胺溶於惰性溶劑(例如乙醇中)中，添加水合肼，混合物於約60至80℃保持約1至6小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離醯肼。
步驟2
來自步驟1之醯肼以式R1NHCHO之化合物及式R1NH2之胺於惰性溶劑(例如甲苯)中於強酸(例如三氟乙酸)存在下加以處理。反應係於密封試管中進行，加熱至約80至120℃歷經約12至48小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離產物。苄氧羰基保護基藉傳統方式移除，例如藉由於金屬觸媒(例如碳上鈀)存在下與氫接觸。藉習用方式單離及純化產物。
反應流程圖V
式(2)化合物，其中X1係為N，的另一製備法
步驟1：
式(f)胺基1,3,4-噁二唑-2-基衍生物及溫和鹼(例如碳酸氫鈉)於水與惰性溶劑之混合物(例如丙酮與水之混合物)中的溶液，於約0℃下添加氯甲酸苄酯，混合物於室溫保持約10至60分鐘。當反應實質完成時，藉由例如添加水且過濾形成之沉澱而單離經保護之產物。
步驟2：
步驟1產物於惰性質子溶劑(例如丁醇)中添加式 R1NH2及強酸如三氟乙酸。混合物於密封試管中保持於約90至120℃歷經約10至24小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離經保護產物，例如藉由於矽膠上層析。
步驟3：
步驟2產物藉習用方式脫保護，例如以氫溴酸於乙酸中之溶液進行處理。混合物保持於約室溫歷經約12至24小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離式(2)化合物，其中X1係為N。
反應流程圖VI
製備式(1)化合物之另一製備法
步驟1
式(g)甲酸於草醯氯中之懸浮液中添加N,N-二甲基甲醯胺。混合物於約室溫歷經約1小時，隨後藉添加醇(例如丙醇)以停止反應。所製之酯以習用方式分離，例如藉由層析。
步驟2
此酯於惰性水性溶劑混合物中，例如於甲苯/水/異丙醇中，添加4,4,5,5-四甲基-2-芳基-1,3,2-二氧硼戊環衍生 物及鹼，例如碳酸鉀及dppf(Pd)Cl2。混合物保持於約40至80℃歷經約30分鐘至4小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離產物。此酯係藉習用方式轉化成甲酸，例如藉由於鹽酸水溶液中加熱，提供式(1)化合物。
或者，呈烷基酯形式之式(g)化合物之鹵化物，可先轉化成硼酸衍生物，例如藉於dppf(Pd)Cl2存在下以4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼戊環)處理，隨後使所得之硼酸衍生物與芳基溴於dppf(Pd)Cl2存在下，於惰性水性溶劑混合物(例如甲苯/水/異丙醇)及溫和鹼(例如乙酸鉀)(Suzuki反應)中反應而製得。
反應流程圖VII
式(I)化合物之醯肼前驅物的另一製備法
式(4)羧酸係於適於形成醯胺之條件下與式(2A)之胺反應。例如，式(4)及式(2A)化合物於惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中之混合物中添加六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)及鹼，一般為N-甲基啉，混合物於約室溫保持約1至24小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離醯肼產物，例如藉由過濾。
反應流程圖VIII
式(I)化合物之噁二唑前驅物的另一製備法
使用適於形成醯胺之標準條件，將式(4)化合物偶聯至式(f)化合物，例如前文反應流程圖VII所示。
反應流程圖IX
式(I)化合物之前驅物的另一製備法
使用適於形成醯胺之標準條件，將式(4)化合物偶聯至式(2)化合物，例如前文反應流程圖VII所示。
反應流程圖X
式(I)化合物之前驅物的另一製備法
使用反應流程圖IIIA所述條件，將式(3A)醯肼轉化成三唑。
反應流程圖XI
式(I)化合物之前驅物的另一製備法
使用適於形成醯胺之標準條件，將式(4)化合物偶聯至胺基酯，例如前文反應流程圖VII所示。
反應流程圖XII
式(I)化合物之噁二唑前驅物的另一製備法
或者，起始噁二唑化合物之鹵化物，可先轉化成硼酸衍生物，例如藉於dppf(Pd)Cl2存在下以4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼戊環)處理，隨後使所得之硼酸衍生物與芳基溴於dppf(Pd)Cl2存在下，於惰性水性溶劑混合物(例如甲苯/水/異丙醇)及溫和鹼(例如乙酸鉀)(Suzuki反應)中反應而製得。
反應流程圖XIII
雜環性建構單元之合成
A.製備式(d)化合物
步驟1：
對甲醛與惰性溶劑(例如甲醇)中之混合物保持約0至15℃之溫度，添加式R1NH2之胺，連同碳酸銨及三聚乙二醛二水合物。反應保持於約室溫歷經約12至36小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離咪唑衍生物，例如藉由蒸餾/層析。
步驟2：
將來自步驟1之產物溶於惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，且添加例如溫和溴化劑。溫度保持於約5至10℃歷經約1至10小時。當反應實質完成時，藉習用方式(例如管柱層析)單離式(c)產物。
B.4-經取代咪唑之製備
將氨冷凝進入裝有乙酸甲脒之加壓容器中，且添加R4-C(O)CH2Br。將加壓容器密封且保持於約溫度歷經約2 至24小時，一般12小時。當反應實質完全時，藉習用方式單離式(c)產物。
以下實施例係用以說明本發明化合物之製備，且本發明絕非受限於此揭示內容。
實施例1
製備式(2)化合物
A.製備式(2)化合物，其中R1係為環丙基，R2係為氫，X2係為N且X3及X4係(CR4)
步驟1：製備6-(苄氧羰基胺基)甲吡啶酸甲酯
6-胺基甲吡啶酸甲酯(10.65g,70mmol,1eq)及碳酸氫鈉(13g,154mmol,2.2eq)溶於丙酮/水混合物(2：1,1M)中且將溶液冷卻至0℃。逐滴添加苄氧羰基氯(Cbz-Cl,11.3ml,80.5mmol,1.15eq)，反應係溫熱至室溫且攪拌18小時。添加水(200mL)，形成之懸浮液過濾產生白色固體。此固體溶於二氯甲烷，以硫酸鎂乾燥，過濾且於減壓下濃縮，產生6-(苄氧羰基胺基)甲吡啶酸甲酯(17.5g)。
步驟2：製備6-(肼羰基)吡啶-2-基胺基甲酸苄酯
來自步驟1之6-(苄氧羰基胺基)甲吡啶酸甲酯溶於乙 醇(0.5M)中且添加水合肼(15mL,310mmol,5.0eq)。溶液加熱至回流且攪拌2小時，之後冷卻至室溫。於減壓下移除溶劑，提供黃色固體，其係懸浮於乙腈中，過濾，固體以乙腈洗滌，產生6-(肼羰基)吡啶-2-基胺基甲酸苄酯(17.5g)之白色固體。將濾液濃縮，濾出沉澱之固體，以乙腈洗滌，產生更多6-(肼羰基)吡啶-2-基胺基甲酸苄酯。得到總量17.5g之純物質。
步驟3：製備6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基胺基甲酸苄酯
在裝有6-(肼羰基)吡啶-2-基胺基甲酸苄酯(1.97g,6.89mmol,1.0eq)之可密封燒杯中添加N-環丙基甲醯胺(1.8mL,20.7mmol,3.0eq)、環丙胺(1.4mL,20.7mmol,3.0eq)、甲苯(0.2M)及三氟乙酸(0.511mL,6.89mmol,1.0eq)。將燒瓶密封，加熱至100℃歷經24小時。反應混合物於減壓下濃縮，產生黃色油，其藉快速層析純化(Rf=0.44，10%甲醇/乙酸乙酯，快速梯度：3%→10%於乙酸乙酯中之甲醇)。由所需化合物與環丙基甲醯胺之混合物組成的產物懸浮於乙腈中，以超音波震動處理，形成之懸浮液過濾產生6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基胺基甲酸苄酯(680mg)。
步驟4：製備6-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-2-基胺
6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基胺基甲酸苄酯(660mg,1.96mmol,1.0eq)及Pd/C(80mg 10% Pd負載量，40mg/mmol)之混合物係位於燒瓶中且以氮沖洗。添加乙醇(0.4M)，於燒瓶中送入氫氫(1atm-氣球壓力)。反應於室溫攪拌90分鐘且藉TLC判斷反應完全。反應混合物經塞里矽藻土過濾，於減壓下濃縮產生395mg(95%)之6-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-2-基胺。C10H11N5.202.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 8.14(s,1H),7.54(t,J=8Hz,1H),7.46(d,J=7Hz,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),4.70(br s,2H),3.85-3.88(m,1H),1.04-1.07(m,2H),0.85-0.88(m,2H)。
B.製備其他式(2)化合物
相同地，視情況將實施例1A步驟1中之6-胺基甲吡啶酸甲酯置換且/或視情況置換實施例1步驟3之環丙基胺，且依循實施例1之製程，製備其他式(2)化合物。
實施例2
式(2)化合物之另一製備
A.式(2)化合物之另一製備法，其中R1係為環丙基，R2係為氫及X2、X3及X4係(CR4)
步驟1：製備3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基胺基甲酸苄酯
3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(1g,6.2mmol)及碳酸氫鈉(1.1g,13mmol)於2：1丙酮/水混合物(10mL)中之溶液冷卻至0℃。以5分鐘逐滴添加氯甲酸苄酯(0.92mL,6.5mmol)。將反應混合物調至室溫，於此時攪拌30分鐘，LCMS顯示反應完全。反應混合物以水稀釋，於玻璃熔料上過濾，產生(3-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基)-胺基甲酸苄酯之白色粉末(1.7g,93%)。M+1=296.4
步驟2：製備3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基胺基甲酸苄酯
(3-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基)-胺基甲酸苄酯(200mg,0.68mmol)、環丙胺(0.5mL,7.2mmol)、三氟乙酸(0.05mL,0.65mmol)於無水1-丁醇(3mL)中之混合物在110℃於密封燒瓶中加熱隔夜。反應混合物冷卻至室溫且移除溶劑。殘留物分溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間，且水相以乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥後，移除溶劑，藉矽膠層析純化(rf=0.26於20：1乙酸乙酯/甲醇)得到[3-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-胺基甲酸苄酯之白色粉末(70mg,31%)。M+1=335.1
步驟3：製備3-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基胺
[3-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-胺基甲酸苄酯(60mg,0.17mmol)溶於HBr溶液(1mL,33%於乙酸中) 且反應混合物攪拌隔夜。移除溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉溶液中和，之後倒入鹽水中。水相以乙酸乙酯萃取五次。有機相以硫酸鈉乾燥，移除溶劑，得到3-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基胺之蒼白色粉末(30mg,88%)。201.1(M+1)。1H NMR之HBr鹽(DMSO)δ 9.24(s,1H),7.50-7.63(m,3H),6.6-8.0(br,4H+H2O),3.65ppm(m,1H),1.05(m,4H)。
B.製備其他式(2)化合物
相同地，視情況置換實施例2步驟1中之3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺且/或視情況置換環實施例2步驟2之丙基胺，依循實施例2之製程，製備其他式(2)化合物。
實施例3
製備式(1)化合物
A.製備式(1)化合物，其中R3係為4-(1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基，X5係為N且X6、X7及X8係為(CR4)
步驟1-製備4-(1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)甲吡啶酸異丙酯
將N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)逐滴添加至草醯氯(6.6 mL,76mmol)及4-氯甲吡啶酸(10.0g,63.5mmol)於二氯甲烷中(200mL)中之懸浮液中。反應混合物攪拌1小時，添加額外之草醯氯(4mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)。在另外30分鐘後，緩緩添加異丙醇，另外15分鐘後，接著是固體碳酸氫鈉(12g)。反應混合物以1：1飽和碳酸氫鈉溶液及水稀釋，水相以二氯甲烷(3x 100mL)稀釋，於減壓下自萃取液移除溶劑。殘留物藉快速層析純化(rf：0.48，於2：1己烷：乙酸乙酯中)產生4-氯甲吡啶酸異丙基酯(11.0g,87%產率)。200.1(M+1)。
4-氯甲吡啶酸異丙基酯(1.5g,7.5mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(1.83g,7.5mmol)、dppf(Pd)Cl2(270mg,5mol%)及碳酸鉀(2.0g,15mmol)於脫氣甲苯(8mL)、脫氣水(4mL)及脫氣異丙醇(4mL)中之混合物，在65℃加熱2小時。丟棄水相，於減壓下移除溶劑。殘留物藉快速層析純化(rf：0.41，於20：1乙酸乙酯：甲醇中)產生4-(1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)甲吡啶酸異丙酯(1.20g,57%)之黃色粉末。282.1(M+1)。
步驟2：製備4-(1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)甲吡啶酸
將氫化鈉(55mg,60%於礦油中，1.4mmol)添加至4-(1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)甲吡啶酸異丙酯(250mg,0.89mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中。攪拌 10分鐘後，添加異丙基碘，且反應於室溫攪拌3小時。於減壓下自反應混合物移除溶劑，殘留物溶於2M HCl(3mL)，且在100℃加熱隔夜。粗製反應混合物藉逆相HPLC純化產生4-(1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)甲吡啶酸(50mg,20%)。282.1(M+1)。
B.製備其他式(1)化合物
相同地，視情況以其他芳族羧酸置換實施例3步驟1之4-氯甲吡啶酸，且/或視情況以硼錯合物置換實施例3步驟1之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶，且視情況以其他烷基鹵置換實施例3步驟2中之異丙基碘，依循實施例3之製程，製備其他式(1)化合物。
實施例4
製備式(1)化合物
A.製備式(1)化合物，其中R3係為(2-羥基丙-2-基)吡啶，X5係為N且X6、X7及X8係為(CR4)
步驟1：製備2-(異丙氧基羰基)吡啶-4-基硼酸
4-氯甲吡啶酸異丙基酯(2.0g,10mmol)、雙-頻那醇 二硼(3.05g,12mmol)、dppf(Pd)Cl2(150mg,2.5mol%)、乙酸鉀(1.5g,15mmol)於脫氣N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之懸浮液，於80℃下加熱4小時。於減壓下移除溶劑，所製得粗製混合物不經純化而直接使用於步驟2。210.1(M+1)。
步驟2：製備6-(2-羥基丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲酸異丙酯
粗製2-(異丙氧基羰基)吡啶-4-基硼酸(700mg,~1.0mmol)、dppf(Pd)Cl2(40mg,5mol%)、碳酸鉀(280mg,2.0mmol)及2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(216mg,1.0mmol)於脫氣甲苯(3mL)、脫氣水(1mL)及脫氣異丙醇(1mL)中之混合物於85℃加熱1小時。丟棄水層，於減壓下移除溶劑。殘留物藉快速層析純化(rf：0.53於20：1乙酸乙酯：甲醇)產生6-(2-羥基丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲酸異丙酯(140mg,47%產率)。301.1(M+1)。
步驟3：製備6-(2-羥基丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲酸
6-(2-羥基丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲酸異丙酯(140mg,0.47mmol)於1M鹽酸(2mL)中之溶液於100℃加熱隔夜於減壓下移除溶劑，產生6-(2-羥基丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲酸鹽酸鹽之白色粉末(106mg,87%)。259.1(M+1)。
B.製備其他式(1)化合物
相同地，視情況以其他芳族羧酸酯置換實施例4步驟1之4-氯甲吡啶酸異丙基酯，且/或視情況以類似硼複合物置換實施例4步驟1之雙-頻那醇二硼，且視情況以其他鹵基芳基衍生物置換實施例4步驟2之2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇，依循實施例4之製程，製備其他式(1)化合物。
實施例5
製備其他式(3)化合物
A.製備式(3)化合物，其中X2及X5係N，X3、X4、X6、X7及X8係為(CR4)且R2係為氫及R3係氯
步驟1：製備6-(4-氯吡啶醯胺)甲吡啶酸甲酯
4-氯-吡啶-2-甲酸(16.3g,103mmol)、6-胺基甲吡啶酸甲酯(3.0g,18.6mmol)、六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU,41.1g,108mmol)及N-甲基啉(12.5mL,108mmol)於N.N-二甲基甲醯胺中之溶液於室溫攪拌12小時。於減壓下移除溶劑且殘留物懸浮於乙腈中。過濾單離所得固體，以水(80mL)、乙腈(80mL)及二乙醚(80mL)洗滌及於減壓下乾燥產生6-[(4-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-甲酸甲基酯之白色粉末 (25.6,93%產率)。
步驟2：製備4-氯-N-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)吡啶醯胺
來自前述步驟之粗製6-[(4-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-甲酸甲基酯(25.3g,87.8mmol)懸浮於乙醇(200mL)中且添加水合肼(21.3mL,439mmol)。反應混合物回流4小時，於減壓下移除溶劑，殘留物懸浮於乙腈中且藉過濾收集。固體以乙腈(2 x 100mL)及二乙醚(2 x 100mL)洗滌，於減壓下乾燥，產生25.3g(92%產率)4-氯-N-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)吡啶醯胺之白色固體。
B.製備其他式(3)化合物
相同地，視情況以其他芳族羧酸酯置換實施例5步驟1之4-氯-吡啶-2-甲酸，且/或視情況以其他芳族胺基酯置換實施例5步驟1之6-胺基甲吡啶酸甲酯，依循實施例5之製程，製備其他式(3)化合物。
實施例6
製備式(4)化合物
製備式(4)化合物，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為(CR4)、X5係為N，R2係為氫且R3係為溴
A.製備N-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-4-溴吡啶醯胺
4-溴吡啶-2-甲酸(3.76g,18.6mmol)、3-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基胺(3.0g,18.6mmol)、六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(7.1g,18.7mmol)及二異丙基乙基胺(15mL)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液，於室溫攪拌1小時。於減壓下移除溶劑，且殘留物以乙腈(40mL)及水(40mL)洗滌。過濾單離所得固體，以水(20mL)、乙腈(20mL)及二乙醚(40mL)洗滌，於減壓下乾燥產生N-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-4-溴吡啶醯胺之白色粉末(5.2g,15.0mmol,81%產率)。
B.製備其他式(4)化合物
相同地，視情況以其他鹵芳族羧酸置換4-溴吡啶-2-甲酸，且/或視情況以其他3-[1,3,4]噁二唑-2-基-芳族胺置換3-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基胺，依循實施例6之製程，製備其他式(4)化合物。
實施例7
製備其他式(5)化合物
製備式(5)化合物，其中R1係為環丙基，R2係為氫，X1、X2及X5係N，X3、X4、X6及X8係為(CR4)，X7係為C(CH3)且Z係氯
A.製備4-氯-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基吡啶醯胺
4-氯-5-甲基甲吡啶酸(159mg,0.924mmol)、6-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-2-基胺(169mg,0.840mmol)、六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(383mg,1.01mmol)及N-甲基啉(11μl,1.01mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液在65℃下攪拌12小時。於減壓下移除溶劑，殘留物懸浮於乙腈中，藉過濾單離固體產物，以水(80mL)、乙腈(80mL)、二乙醚(80mL)洗滌，且於真空下乾燥，4-氯-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基吡啶醯胺之白色粉末(140mg,47%產率)。
B.製備其他式(5)化合物
相同地，視情況以其他式(4)之鹵芳族甲酸置換4-氯-5-甲基甲吡啶酸，且/或視情況以其他式(2)化合物置換6-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-2-基胺，依循實施例7之製程，製備其他式(5)化合物。
實施例8
式(5)化合物之另一製備
製備式(5)化合物，其中R1係為環丙基，R2係為氫、X1、X2及X5係N，X3、X4、X6、X7及X8係為(CR4)且Z係氯
A.製備4-氯-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺
4-氯-N-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)吡啶醯胺(1.00g,3.43mmol)於甲苯(0.20M)中之懸浮液中添加N,N-二甲基甲醯胺.N,N-二甲基乙醯胺(1.14mL,8.56mmol)環丙胺(873μl,13.7mmol)之混合物及乙酸(194μl,3.43mmol)。反應混合物在微波反應器中加熱至150℃歷經30分鐘。反應產物在減壓下濃縮，及殘留物懸浮於乙腈/二乙醚(15mL,1：1比例)、過濾且以乙腈/二乙醚(2 x 10mL)洗滌固體。將濾液濃縮，所得固體如前述般純化。結合之固體於減壓下乾燥產生842mg(72%產率)之4-氯-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺之白色固體。
B.製備其他式(5)化合物
相同地，視情況以其他式(3)化合物置換4-氯-N-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)吡啶醯胺，且/或視情況以式R1NH2之其他胺置換環丙基胺，依循實施例8之製程，製備其他式(5)化合物。
實施例9
式(3)化合物之另一製備
製備式(3)化合物，其中X2及X5係N，X3、X4、X6、X7及X8係為(CR4)且R3係為2-環丙基吡啶
A.製備6-環丙基-N-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺
步驟1
6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲酸鹽酸鹽(1.73g,6.25mmol)、6-胺基甲吡啶甲基酯(1.05g,6.87mmol)、六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU,2.85g,7.50mmol)及N-甲基啉(1.51mL,13.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液在室溫攪拌4小時。於減壓下移除溶劑且殘留物懸浮於乙腈中。過濾單離所得固體，以水(80mL)、乙腈(80mL)及二乙醚(80mL)洗滌及於減壓下乾燥，產生6-(6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺)甲吡啶酸甲酯之白色粉末，其直接使用於後一續步驟。
步驟2：
將得自先前步驟之6-(6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺)甲吡啶酸甲酯懸浮於乙醇(20mL)中，添加水合肼(700μL,14.4mmol)，反應加熱至回流歷經4小時。將反應混合物濃縮，形成之固體懸浮於乙腈中，藉過濾共同收集。 固體以乙腈(2 x 100mL)及二乙醚(2 x 100mL)洗滌，於減壓下乾燥產生1.21g(47%產率)之6-環丙基-N-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺之白色固體。
B.製備其他式(3)化合物
相同地，視情況以其他等效之甲酸置換步驟1之6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲酸鹽酸鹽，且/或視情況以其他胺基酯置換步驟1中之6-胺基甲吡啶酸甲基酯，依循實施例9之製程，製備其他式(3)化合物。
實施例10
式(4)化合物之另一製備
式(4)化合物之製備，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為(CR4)，X5係為N，R2係為氫且R3係為2-環丙基吡啶
A.製備N-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺
N-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-4-溴吡啶醯胺(3.0g,8.7mmol)、2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(2.25g,9.2mmol)、dppf(Pd)Cl2(320mg,5mol%)、碳酸鉀(2.4g,17mmol)於脫氣甲苯(10mL)、脫氣水(10mL)及脫氣異丙醇(10mL)中之懸浮液於85℃加熱 4小時。於減壓下移除溶劑，且殘留物懸浮於甲醇(40mL)且於其中超音波震動，之後過濾且以甲醇洗滌(10mL)。灰色粉末隨之懸浮於水中(40mL)中，之後以水(10mL)、甲醇(10mL)及二乙醚(10mL)洗滌，產生6-環丙基-[3,4']聯吡啶基-2'-甲酸(3-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基)-醯胺(3.0g,90%)。384.1(M+1)。
B.製備其他式(4)化合物
相同地，視情況以其他等效芳族鹵基衍生物置換N-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-4-溴吡啶醯胺，且/或視情況以其他硼錯合物置換2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶，依循實施例10製程，製備其他式(4)化合物。
實施例11
製備式(d)化合物
製備式(d)化合物，其中R1係為環丙基
步驟1：
在200ml圓底燒瓶中添加4.08g(136mmol)之對甲醛及20mL甲醇。將混合物冷卻至0至5℃之後，依序添 加以下物質：7.36g(129mmol)環丙胺、10mL甲醇、6.20g(65mmol)碳酸銨、10mL甲醇、9.07g(43.1mmol)三聚乙二醛二水合物及25mL甲醇。反應於室溫攪拌隔夜。藉旋轉蒸發器移除揮發物，特別要謹慎的是不要將混合物加熱，因為產物係揮發性。隨後於15至20托耳蒸餾混合物，產物與另一種雜質於90至95℃下共同蒸餾。此混合物於矽膠上層析(1：1己烷/乙酸乙酯，隨後7%於二氯甲烷中之甲醇)，產生1.76g(25%產率)之1-環丙基-1H-咪唑之黃色油。
步驟2：
環丙基-1H-咪唑(1.18g,10.9mmol)溶於二氯甲烷(0.1M)中，冷卻至5至10℃，添加1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲(1.59g,5.57mmol)。溫度保持5至10℃之間，反應攪拌2小時。於減壓下自反應混合物移除溶劑，且殘留物還要藉管柱層析純化(以於二氯甲烷中1%-7%甲醇/二氯甲烷，5%甲醇/二氯甲烷)，產生620mg(37%產率)之5-溴-1-環丙基-1H-咪唑。
B.製備其他式(d)化合物
相同地，以式R1NH2之其他胺置換環丙基胺，依循實施例11之製程，製備其他式(d)化合物。
實施例12
製備4-經烷基取代之咪唑
A.製備4-環丙基-1H-咪唑
將氨(~75mL)冷凝送入裝有乙酸甲脒(60g,0.58mol)及攪拌棒而於-78℃之加壓容器中。逐滴添加2-溴-1-環丙基-乙酮(10.2g,0.063mol)，將加壓容器密封，且溫至室溫且攪拌12小時。隨後將反應混合物冷卻至-78℃，之後謹慎的開啟。移除冷卻浴，使氨蒸發。殘留物溶於100mL水及20mL飽和碳酸氫鈉且隨後添加固體氯化鈉，直至溶液飽和。此混合物以乙酸乙酯(4x 100mL)萃取，有機相以硫酸鈉乾燥，之後蒸發產生4-環丙基-1H-咪唑之黃色油(70-80%純度，5.3g,78%產率，M+1=109.1)，其不加純化地立刻使用。粗製化合物之逆相HPLC(0.1% HCl H2O,MeCN)產生分析純物質(1.0g)。1H NMR之HCl鹽(DMSO)δ 8.96(s,1H),7.38(s,1H),1.96(m,1H),0.97(m,2H),0.79(m,2H)。
B.製備其他式(d)化合物
相同地，以其他式RC(O)CH2X之鹵基乙酮置換2-溴-1-氯丙基-乙酮，其中R係為烷基且X係鹵基，並依循實施例12之製程，製備4-烷基咪唑。
實施例13
經由Suzuki反應製備式(I)化合物
A.製備式(I)化合物，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為(CR4)、X1及X5係N，R1係為環丙基，R2係為氫且R3係吡啶-3-基
4-溴-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺(120mg,0.31mmol)、3-吡啶硼酸(77mg,0.62mmol)、dppf(Pd)Cl2(23mg,0.03mmol)、碳酸鉀(86mg,0.62mmol)於脫氣甲苯(2mL)、脫氣水(1mL)及脫氣乙醇(1mL)中之懸浮液於100℃加熱一小時。於減壓下移除溶劑，且殘留物藉逆相HPLC純化，產生N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺之白色粉末(58mg,0.15mmol,48%產率)。C22H18N6O.383.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),9.12(d,J=1.6Hz,1H),8.87(d,J=4.8Hz,1H),8.72(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.34(m,1H),8.11(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.59(m,2H),3.66(m,1H),1.09(m,2H),0.94(m,2H)。
B.相同地，適當地依循以下如實施例1至13所描述之製程，製備下列其他式(I)化合物。
N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C20H16N6O.357.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.87(d,J=5.2Hz,1H),8.73(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.34(m,2H),8.11(m,2H),7.58(m,3H),3.81(s,3H)。
N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-苯基異菸鹼醯胺；C21H17N5O.356.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.76(s,1H),8.88(d,J=5.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.18-8.22(m,3H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.62(m,5H),3.79(s,3H)。
5-甲氧基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C21H18N6O2.387.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.86(d,J=4.8Hz,1H),8.68(d,J=1.6Hz,1H), 8.59(s,1H),8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.12(m,2H),7.88(t,J=2.2Hz,1H),7.55(m,2H),3.96(s,3H),3.81(s,3H)。
5-乙醯胺-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H19N7O2.414.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),10.39(s,1H),8.87(d,J=5.2Hz,1H),8.84(d,J=2.4Hz,1H),8.79(d,J=2.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),8.06(dd,J=5.4,1.8Hz,1H),7.56(m,2H),3.81(s,3H),2.13(s,3H)。
4-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-吡啶醯胺；C22H17N7O.396.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.84(m,2H),8.59(s,1H),8.42(d,J=0.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),8.14(m,1H),8.04(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.54(m,2H),7.44(m,1H),7.12(dt,J=7.2,0.8Hz,1H),3.81(s,3H)。
N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶醯胺；C20H23N7O.378.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.80(s,1H),8.58(s,1H),8.30-8.32(m,2H),8.02-8.09(m,1H),7.57(d,J=2.4Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.08(dd,J=2.4,6Hz,1H),3.79(s,3H),3.42(t,J=4.8Hz,4H),2.44(t,J=4.8Hz,4H),2.23(s,3H)。
N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-側氧基哌-1-基)吡啶醯胺；C19H19N7O2.378.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.81(s,1H),8.59(s,1H),8.33(d,J=6Hz,1H),8.27-8.32(m,2H),8.15(br s,1H),8.05-8.09(m,1H),7.48-7.56(m,3H),7.03(dd,J=2.8,5.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.79(s,3H),3.63(t,J=4.8Hz,2H),3.33-3.35(m,2H)。
4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C19H21N7O.364.1(M+1)。1H NMR(CD3OD)δ 8.59(s,1H), 8.49(s,1H),8.30(d,J=6Hz,1H),8.23-8.25(m,1H),7.60(t,J=8Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=8Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=2.4,6Hz,1H),4.04-4.09(m,1H),3.86(s,3H),3.78(dd,J=2,7.2Hz,1H),3.63-3.72(m,1H)3.47-3.60(m,2H),2.45-2.56(m,1H),2.17-2.25(m,1H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-苯基吡啶醯胺；C23H19N5O.382.2(M+1)。1H NMR(CD3OD)δ 8.71(d,J=4.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.44(d,J=1.2Hz,1H),7.92-7.95(m,1H),7.84(dd,J=2,5.2Hz,1H),7.78(d,J=7.2Hz,1H),7.66(d,J=7.2Hz,2H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),7.45-7.53(m,3H),3.64(m,1H),1.14-1.19(m,2H),0.95-1.00(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲氧基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6O2.413.4(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.80(d,J=4.8Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H), 8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J=1.2Hz,1H),8.28(dd,J=4.8,2.8Hz,1H),8.05(m,2H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.67(m,1H),1.09(m,2H),0.95(m,2H)。
6-胺基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H19N7O.398.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.88(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=1.2Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.94(m,2H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),6.58(d,8.8Hz,1H),6.47(s,2H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(嘧啶-5-基)吡啶醯胺；C21H17N7O.384.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.37(s,2H),9.33(s,1H),8.91(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(m,2H),8.18(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.08(d,J=4.8Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J =8.0Hz,1H),3.67(m,1H),1.09(m,2H),0.95(m,2H)。
4-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C21H18N8O.399.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.91(s,1H),8.85(s,2H),8.74(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.40(d,J=1.2Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.00(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.17(s,2H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-羥基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H18N6O2.399.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 12.18(br,1H),10.91(s,1H),8.71(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.32(s,1H),8.14(d,J=2.8Hz,1H),8.05(m,2H),7.92(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),6.50(d,J=10.0Hz,1H),3.65(m,1H),1.08(m,2H),0.94(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶醯胺；C21H19N7O.386.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.92(s,1H),8.78(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.26(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.86(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.54(m,2H),3.86(s,3H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.94(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；C22H19N7O2.414.8(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.19(s,2H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.51(d,J=0.8Hz,1H),8.05-8.12(m,2H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),4.01(s,3H),3.64-3.68(m,1H),1.06-1.11(m,2H),0.92-0.97(m,2H)。
6'-甲基-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡 啶-2'-甲醯胺；C21H18N6O.371.5(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.73(s,1H),9.09(d,J=2Hz,1H),8.71(d,J=3.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.26-8.34(m,3H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.50-7.61(m,3H),3.80(s,3H),2.73(s,3H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-氟-5-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H19FN6O.415.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),8.85(d,J=5.2Hz,1H),8.58-8.64(m,3H),8.43-8.49(m,2H),8.05-8.10(m,2H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),3.65-3.70(m,1H),2.36(s,3H),1.06-1.12(m,2H),0.92-0.97(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；C23H21N7O3.444.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.92(s,1H),8.80(d,J=4.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.38-8.40(m,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.91(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),4.02(s,3H),3.99(s,3H),3.62-3.70(m, 1H),1.05-1.11(m,2H),0.90-0.96(m,2H)。
6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H22N6O.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.82(d,J=2.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J=1.2Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),8.06(m,2H),7.68(d,8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.21(m,1H),1.02(m,8 H)。
N2'-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2',6-二甲醯胺；C23H19N7O2.426.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),9.14(d,J=1.6Hz,1H),8.90(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.53(t,J=2.4Hz,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.17(m,3H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),1.08(m 2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H17F3N6O.451.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.31(d,J=1.2Hz,1H),8.93(d,J=4.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.56(d,J=1.2Hz,1H),8.18(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.09(m,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ -66.4。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6O.397.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J=0.8Hz,1H),8.24(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.08(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),2.56(s,3H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C21H17N7O.384.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.70(s,1H),9.19(d,J=2Hz,1H),8.88(d,J=5Hz,1H),8.74(dd,J=2,5Hz,1H),8.70(s,1H),8.55(d,J=1Hz,1H),8.40(d,J=8Hz,1H),8.35-8.40(m,1H),8.15(dd,J=2,5Hz,1H),8.11(t,J=8Hz,1H),7.87-7.91(m,1H),7.62(dd,J=5,8Hz,1H),4.11-4.20(m,1H),0.98-1.10(m,4H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H19F3N6O2.481.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.83(d,J=4.4Hz,1H),8.79(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.45(d,J=1.2Hz,1H),8.38(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),8.07(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),5.10(q,J=9.0Hz,2H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ -72.28(t,J=9.0Hz,3F)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6O x HCO2H.397.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),8.86(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.16(d,J=1.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.80(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),3.66(m,1H),2.33(s,3H),1.08(m,2H),0.94(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H17F3N6O.451.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),9.40-9.42(m,1H),9.11-9.13(m,1H),8.90(d,J=5Hz,1H),8.75-8.78(m,1H),8.63(s,1H),8.58-8.62(m,2H),8.21(dd,J=2,6Hz,1H),8.05-8.10(m,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),3.63-3.68(m,1H),1.05-1.10(m,2H),0.94-0.98(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H17FN6O.400.4(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),9.02(m,1H),8.88(d,J=5Hz,1H),8.74(d,J=3Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.51-8.54(m,1H),8.36-8.41(m,1H),8.14(dd,J=2,6Hz,1H),8.07(d,J=9Hz,1H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),3.62-3.68(m,1H),1.06-1.12(m,2H),0.94-0.97(m,2H)。
N2'-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2',5-二甲醯胺；C23H19N7O2.426.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.25(d,J=2Hz,1H),9.14(d,J=2Hz,1H),8.89(d,J=5Hz,1H),8.72(t,J=2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58-8.63(m,2H),8.37-8.39(m,1H),8.18(dd,J=2,5Hz,1H),8.06-8.10(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),3.65-3.70(m,1H),1.08-1.12(m,2H),0.93-0.97(m,2H)。
5-氰基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H17N7O.407.4(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.40(d,J=2Hz,1H),9.16(d,J=2Hz,1H),8.95(t,J=2Hz,1H),8.91(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.57-8.61(m,2H),8.18(dd,J=2,5Hz,1H),8.05-8.09(m,1H),7.70(d,J=7Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),3.65-3.69(m,1H),1.05-1.11(m,2H),0.94-0.98(m,2H)。
2-胺基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H19N7O.398.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.79(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.24(s,1H),8.05(m,2H),7.76(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.68(d,J=7.2Hz,1H),7.53(m,2H),6.73(m,1H),6.03(br,2H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.94(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-甲氧基-3,4'- 聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6O2.413.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.82(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.38(s,1H),8.32(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.07(d,J=7.2Hz,1H),8.01(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.91(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=7.2,5.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶醯胺；C21H19N7O.386.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.85(s,1H),8.67(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.29(d,J=1.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.85(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)吡啶醯胺；C24H19N7O.422.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s, 1H),8.85(m,2H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.41(d,J=1.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),8.04(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.45(dt,J=6.8,1.2Hz,1H),7.12(dt,J=7.2,1.2Hz,1H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
6-氯-[3,2'；5',4"]聯三吡啶-2"-甲酸[3-(4-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-醯胺；C27H20ClN7O.494.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.26(d,J=2Hz,1H),9.22(d,J=2Hz,1H),8.89(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.58-8.62(m,2H),8.55-8.56(m,1H),8.52(dd,J=2,8Hz,1H),8.30(d,J=8Hz,1H),8.18(dd,J=2,8Hz,1H),8.09(d,J=8Hz,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),3.65-3.69(m,1H),1.06-1.11(m,2H),0.94-0.98(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-甲氧基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6O2.413.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s, 1H),8.86(d,J=5Hz,1H),8.68(d,J=2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58-8.60(m,1H),8.49-8.51(m,1H),8.44(d,J=2Hz,1H),8.11(dd,J=2,5Hz,1H),8.08(d,J=5Hz,1H),7.88(t,J=8Hz,1H),7.69(t,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),3.96(s,3H),3.65-3.68(m,1H),1.06-1.12(m,2H),0.92-0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶醯胺；C22H21N7O.400.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.91(s,1H),8.76(d,J=5.2,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.18(d,J=0.8Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.77(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.33(s,1H),3.69(s,3H),3.66(m,1H),2.40(s,3H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6O.397.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),8.85(d,J=4.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.57(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.80 (m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.40(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),3.66(m,1H),2.48(s,3H),1.07(m,2H),0.95(m,2H)。
N5-第三丁基-N2'-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2',5-二甲醯胺；C27H27N7O2 x HCO2H.482.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),9.20(d,J=2Hz,1H),9.05(d,J=2Hz,1H),8.89(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.58-8.62(m,3H),8.22(s,1H),8.17(dd,J=2,5Hz,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),3.64-3.70(m,1H),1.43(s,9H),1.06-1.11(m,2H),0.92-0.97(m,2H)。
5-氯-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H17ClN6O.417.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),9.06(s,1H),8.85(d,J=5Hz,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,J=2Hz,1H),8.10(d,J=5Hz,1H),8.04(d,J=9Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,1H),3.65-3.68(m,1H),1.06- 1.12(m,2H),0.93-0.98(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(甲基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；C24H21N5O3S.460.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),8.89(d,J=6Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),8.28(d,J=8Hz,1H),8.11-8.16(m,1H),8.08(d,J=8Hz,2H),7.86(t,J=8Hz,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),3.64-3.70(m,1H),3.35(s,3H),1.06-1.12(m,2H),0.92-0.97(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(甲基磺醯基)-苯基)吡啶醯胺；C24H21N5O3S.460.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),8.82(d,J=4Hz,1H),8.62(s,1H),8.55-8.57(m,1H),8.13-8.17(m,2H),8.04-8.08(m,1H),7.74-7.88(m,3H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),7.50(dd,J=2,8Hz,1H),3.63-3.67(m,1H),3.07(s,3H),1.06-1.09(m,2H),0.92-0.96(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；C24H21N5O3S.460.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),8.89(d,J=5Hz,1H),8.61(d,J=5Hz,1H),8.61(d,J=13Hz,1H),8.49(d,J=1Hz,1H),8.19(d,J=8Hz,2H),8.05-8.14(m,4H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),3.64-3.69(m,1H),3.30(s,3H),1.06-1.12(m,2H),0.92-0.97(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺；C26H20N6O.433.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.04(s,1H),8.84(d,J=2Hz,1H),8.80(dd,J=1,5Hz,1H),8.64(s,1H),8.62(s,1H),8.40(d,J=8Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J=8Hz,2H),8.00(t,J=7Hz,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.79(t,J=8Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.67(dd,J=6,8Hz,1H),7.59(t,J=8Hz,1H),3.65-3.70(m,1H),1.06-1.12(m,2H),0.93-0.98(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；C26H20N6O.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.44(d,J=2.0Hz,1H),9.02(s,1H),8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.63(s,1H),8.62(s,1H),8.28(d,J=4.0Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.11(m,2H),7.87(t,J=7.2Hz,1H),7.72(m,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.68(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(異喹啉-4-基)吡啶醯胺；C26H20N6O.433.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.03(s,1H),9.47(s,1H),8.95(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.59(m,2H),8.30(m,2H),8.09(d,J=12.0Hz,1H),7.94(d,J=5.2Hz,1H),7.91(m,2H),7.81(m,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶醯胺；C22H21N7O.400.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.87(s,1H),8.70(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.18(d,J=1.2Hz,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.66(m,1H),2.50(s,3H),1.07(m,2H),0.94(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(二甲基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H23N7O.426.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.89(s,1H),8.70(m,2H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.36(d,J=1.2Hz,1H),8.07(m,2H),8.96(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),3.66(m,1H),3.12(s,6H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶醯胺； C24H19N7O.422.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.91(s,1H),10.94(s,1H),8.81(d,J=5.2Hz,1H),7.50(d,J=2.0,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.52(m,2H),8.10(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.58(m,2H),6.59(dd,J=8.0,4.0Hz,1H)。3.67(m,1H),1.09(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H17FN6O.422.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.86(d,J=4.8Hz,1H),8.82(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.57(m,2H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.09(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.96(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ -68.2(d,J=8.0Hz,1F)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(N-環丙基胺磺醯基)-苯基)吡啶醯胺；C26H24N6O3S.500.6(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s, 1H),8.88(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.40(s,1H),8.16(d,J=8Hz,1H),8.05-8.12(m,3H),7.98(d,J=8Hz,2H),7.69(d,J=8Hz,2H),7.55(t,J=8Hz,1H),3.63-3.68(m,1H),2.12-2.20(m,1H),1.06-1.10(m,2H),0.93-0.97(m,2H),0.50-0.54(m,2H),0.40-0.44(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-胺磺醯基苯基)吡啶醯胺；C23H20N6O3S.461.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.87(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J=1Hz,1H),8.12(d,J=8Hz,2H),8.09(dd,J=2,5Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J=8Hz,2H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),7.51(s,2H),3.63-3.68(m,1H),1.06-1.12(m,2H),0.92-0.97(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)-苯基)吡啶醯胺；C24H22N6O3S.475.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s, 1H),8.88(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.15(d,J=8Hz,2H),8.09(dt,J=2,5Hz,1H),7.95(d,J=8Hz,2H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.61(q,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),3.64-3.69(m,1H),2.46(s,3H),1.06-1.12(m,2H),0.92-0.97(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(N-異丙基胺磺醯基)-苯基)吡啶醯胺；C24H22N6O3S.503.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.87(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.13(d,J=8Hz,2H),8.06-8.10(m,2H),7.97(d,J=8Hz,2H),7.74(d,J=7Hz,1H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),3.65-3.68(m,1H),3.28(m,1H),0.94-1.10(m,10H)。
6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H21N7O.424.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.67(s,1H),8.94(d,J=2Hz,1H),8.83(d,J=8Hz,1H),8.69(s,1H),8.49(d,J=1Hz,1H),8.39(d,J=8Hz,2H),8.20 (dd,J=2,8Hz,1H),8.07-8.11(m,2H),7.88(d,J=7Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),4.08-4.12(m,1H),2.18-2.24(m,1H),0.98-1.10(m,8H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(甲基磺醯基)-苯基)吡啶醯胺；C23H20N6O3S.461.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.70(s,1H),8.90(d,J=5Hz,1H),8.69(s,1H),8.54(d,J=1Hz,1H),8.41(d,J=8Hz,1H),8.21(d,J=8Hz,2H),8.09-8.17(m,4H),7.89(d,J=8Hz,1H),4.09-4.13(m,1H),3.30(s,3H),0.98-1.08(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(乙基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；C25H23N5O3S.474.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),8.89(d,J=5Hz,1H),8.61(d,J=13Hz,2H),8.50(s,1H),8.20(d,J=8Hz,2H),8.11(d,J=4Hz,1H),8.04-8.10(m,3H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),3.64-3.68(m,1H),3.38(q,J=7Hz,2H),1.15(t,J=7Hz,3H),1.06-1.10(m,2H),0.93-0.98(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(異丙基磺醯基)苯基)吡啶醯胺；C26H25N5O3S.488.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),8.89(d,J=5Hz,1H),8.61(d,J=12Hz,2H),8.50(s,1H),8.20(d,J=8Hz,2H),8.12(d,J=5Hz,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),8.03(d,J=8Hz,2H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),3.65-3.69(m,1H),3.52(sept,J=7Hz,1H),1.19(d,J=7Hz,6H),1.04-1.10(m,2H),0.93-0.98(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)吡啶醯胺；C27H23N7O.462.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.82(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.32(d,J=1.2Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.89(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.78(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(m,4H),3.82(s,3H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6'-(三氟甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H17F3N6O.451.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.72(s,1H),9.22(s,1H),8.76(d,J=4Hz,1H),8.70(d,J=1Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(d,J=1Hz,1H),8.52(s,1H),8.46(dt,J=2,8Hz,1H),7.99-8.15(m,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.56-7.76(m,2H),3.64-3.68(m,1H),1.05-1.09(m,2H)0.94-0.98(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶醯胺；C27H19F3N6O.501.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.75(s,1H),9.53(d,J=2Hz,1H),9.15(d,J=2Hz,1H),8.88(s,1H),8.74(d,J=1Hz,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.15(dd,J=8,15Hz,2H),8.03(d,J=10Hz,1H),7.86-7.92(m,1H),7.70-7.76(m,2H),7.59(t,J=8Hz,1H),3.63-3.68(m,1H),1.07-1.12(m,2H)0.94-0.98(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；C24H19N7O.422.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.70(s,1H),10.95(s,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H),8.82(d,J=4.4Hz,1H),8.64(s,1H),8.61(s,1H),8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.13(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.85(t,J=2.8Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),6.68(s,1H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-環丙基苯基)吡啶醯胺；C26H23N5O.422.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.92(s,1H),8.78(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.39(d,J=1.2Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.99(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),3.66(m,1H),2.01(m,1H),1.08(m,2H),1.05(m,2H),0.95(m,2H),0.76(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(呋喃並[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；C24H18N6O2.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.01(s,1H),9.09(s,1H),8.87(m,2H),8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.47(s,1H),8.18(m,1H),8.11(m,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),3.71(m,1H),1.11(m,2H),0.99(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-甲基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；C24H20N8O.437.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.92(s,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.60(m,5H),8.15(d,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.68(m,1H),1.09(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(6-環丙基吡 啶-3-基)嘧啶-4-甲醯胺；C24H21N7O.424.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.10(s,1H),9.47(d,J=1.6Hz,1H),9.31(d,J=1.6Hz,1H),8.65(d,J=1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.54(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.24(m,1H),1.05(m,6H),0.96(m,2H)。
6-環丙氧基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H22N6O2.439.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.81(d,J=5.2Hz,1H),8.78(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J=0.8Hz,1H),8.30(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.04(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),4.30(m,1H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H),0.81(m,2H),0.74(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(2-側氧基 咪唑啶-1-基)苯基)吡啶醯胺；C26H23N7O2 x HCl.466.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.03(s,1H),9.28(s,1H),8.77(d,J=5.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.43(d,J=1.2Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.02(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.90(d,J=8.8,2H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=8.0,1H),7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.12(br,1H),3.93(t,J=8.0Hz,2H),3.79(m,1H),3.45(t,J=8.0Hz,2H),1.06(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)吡啶醯胺；C23H21N7O3S.476.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.74(s,1H),9.00(s,1H),8.89(d,J=5Hz,1H),8.54(d,J=1Hz,1H),8.44(d,J=8Hz,1H),8.12-8.19(m,4H),7.90-7.97(m,3H),7.64(d,J=8Hz,2H),4.14-4.18(m,1H),2.46(s,3H),1.04-1.12(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；C25H19N7O.434.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.73(s, 1H),9.44(s,1H),9.03(s,1H),8.92(d,J=5Hz,1H),8.70(d,J=7Hz,2H),8.42(d,J=8Hz,1H),8.31(d,J=4Hz,1H),8.17(d,J=8Hz,1H),8.12(t,J=8Hz,2H),7.85-7.91(m,2H),7.72(t,J=8Hz,1H),4.09-4.13(m,1H),0.97-1.11(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(喹啉-3-基)苯甲醯胺；C26H20N6O.433.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),9.38(d,J=2Hz,1H),8.79(d,J=2Hz,1H),8.65(s,1H),8.47(s,1H),8.31(d,J=8Hz,1H),8.16(d,J=8Hz,1H),8.02-8.10(m,4H),7.77-7.83(m,2H),7.74(t,J=8Hz,1H),7.68(t,J=8Hz,1H),4.24-4.28(m,1H),0.92-1.02(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-環丙基吡啶-3-基)苯甲醯胺；C25H22N6O.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.87(s,1H),8.82(d,J=2Hz,1H),8.65(s,1H),8.28(d,J=8Hz,1H),8.25(s,1H),8.05(d,J=8Hz,1H),8.04(t,J=8Hz, 1H),7.95(t,J=7Hz,2H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.65(t,J=8Hz,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),4.22-4.27(m,1H),2.14-2.19(m,1H),0.91-1.02(m,8H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基)苯甲醯胺；C22H18N6O.383.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.90(s,1H),9.02(d,J=2Hz,1H),8.65(s,1H),8.62(dd,J=1,4Hz,1H),8.30(d,J=2Hz,1H),8.28(s,1H),8.21(dt,J=2,8Hz,1H),8.05(t,J=8Hz,1H),8.00(d,J=8Hz,2H),7.81(d,J=7Hz,1H),7.69(t,J=8Hz,1H),7.54(dd,J=5,8Hz,1H),4.25(dddd,J=4,8,12,16Hz,1H),0.90-1.02(m,4H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-環丙基吡-2-基)吡啶醯胺；C24H21N7O.422.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),9.31(d,J=0.8Hz,1H),8.89(d,J=4.4Hz,1H),8.83(d,J=1.2Hz,2H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.386(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d, J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.35(m,1H),1.10(m,6H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氟苯基)-6-乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H21FN6O.429.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.02(s,1H),9.00(d,J=2Hz,1H),8.83(d,J=5Hz,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.22-8.28(m,2H),8.14-8.19(m,1H),8.08(dd,J=2,5Hz,1H),7.47(t,J=9Hz,2H),3.40-3.45(m,1H),2.84(q,J=8Hz,2H),1.28(t,J=8Hz,3H),0.81-0.93(m,4H)。
6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H21FN6O.441.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.63(s,1H),8.94(d,J=2Hz,1H),8.82(d,J=9Hz,1H),8.72(s,1H),8.45(s,1H),8.25-8.30(m,1H),8.20(dd,J=2,8Hz,1H),8.08(dd,J=2,5Hz,1H),7.24-7.50(m,3H),3.43-3.47(m,1H),2.18-2.24(m,1H),1.00-1.07(m,4H),0.82-0.93(m,4H)。
5-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H22N6O.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.84(m,2H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),8.47(d,J=0.8Hz,1H),8.08(m,2H),7.90(t,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.07(m,1H),1.06(m,4H),0.96(m,4H)。
6-環丙基-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H21N7O.424.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.31(s,1H),8.94(d,J=2Hz,1H),8.84(d,J=5Hz,1H),8.77(d,J=5Hz,1H),8.66(t,J=2Hz,2H),8.45(d,J=2Hz,1H),8.20(dd,J=2,8Hz,1H),8.09(dd,J=2,5Hz,1H),8.06(dd,J=2,6Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),3.98-4.02(m,1H),2.07-2.21(m,1H),0.93-1.05(m,8H)。
N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺；C25H19N7O.434.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.36(s,1H),9.44(d,J=2Hz,1H),9.02(d,J=2Hz,1H),8.94(d,J=13Hz,1H),8.78(d,J=2Hz,1H),8.68(s,1H),8.67(s,2H),8.31(dd,J=2,5Hz,1H),8.18(d,J=8Hz,1H),8.12(d,J=8Hz,1H),8.09(dd,J=2,6Hz,1H),7.84-7.89(m,1H),7.72(t,J=8Hz,1H),3.97-4.04(m,1H),0.93-1.04(m,4H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H17FN6O.401.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.63(s,1H),9.12(d,J=2Hz,1H),8.87(d,J=5Hz,1H),8.71-8.74(m,2H),8.50(d,J=1Hz,1H),8.32-8.36(m,1H),8.25-8.29(m,1H),8.14(dd,J=2,5Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.42-7.49(m,2H),3.43-3.47(m,1H),0.82-0.93(m,4H)。
N-(4-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡 啶-2'-甲醯胺；C21H17N7O.384.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.64(s,1H),9.13(d,J=2Hz,1H),9.02(s,1H),8.89(d,J=5Hz,1H),8.76(s,1H),8.71-8.74(m,1H),8.59(d,J=6Hz,1H),8.54(s,1H),8.33-8.37(m,1H),8.17(dd,J=2,5Hz,1H),7.83(dd,J=1,5Hz,1H),7.60(dd,J=5,8Hz,1H),3.73-3.77(m,1H),1.04-1.21(m,4H)。
6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H21FN6O.441.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.17(s,1H),8.93(d,J=2Hz,1H),8.83(d,J=5Hz,1H),8.66(s,1H),8.42-8.47(m,2H),8.19(dd,J=2,8Hz,1H),7.47-7.53(m,2H),3.67-3.73(m,1H),2.17-2.23(m,1H),0.95-1.06(m,8H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H17FN6O.401.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.20(s, 1H),9.12(d,J=2Hz,1H),8.87(d,J=5Hz,1H),8.73(dd,J=2,5Hz,1H),8.67(s,1H),8.48(d,J=5Hz,2H),8.34(d,J=8Hz,1H),8.11-8.15(m,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.60(dd,J=2,8Hz,1H),7.52(d,J=9Hz,1H),3.69-3.72(m,1H),1.08-1.13(m,2H),0.93-0.98(m,2H)。
6-環丙基-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H23N7O.426.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.70(s,1H),8.95(d,J=2Hz,1H),8.91(s,1H),8.85(d,J=5Hz,1H),8.49(d,J=1Hz,1H),8.36(d,J=8Hz,1H),8.21(dd,J=2,8Hz,1H),8.07-8.15(m,2H),7.91(d,J=7Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),5.53(sept,J=6Hz,1H),2.18-2.24(m,1H),1.51(d,J=6Hz,6H)0.98-1.06(m,4H)。
(S)-6-環丙基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H20F3N7O x HCl.480.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.10(s,1H),9.17(s,1H),9.04(s,1H),8.89(d,J=9Hz,1H),8.52(s,1H),8.40(br s,1H),8.30(d,J=8Hz,1H),8.08-8.14(m,2H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.06(app p,J=7Hz,1H),6.00(br s,1H),2.30-2.34(m,1H),1.85(d,J=7Hz,3H),1.08-1.15(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺；C25H24N6O2 x HCl.441.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.18(s,1H),9.32(s,1H),9.10(d,J=1.6Hz,1H),8.94(d,J=8.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),8.10(m,3H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),4.43(m,1H),1.65(s,6H),1.05(m,4H)。
6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H23N7O.438.6(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.62(s,1H),8.72(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),8.37(d,J=8Hz,1H),8.09(t,J=8Hz,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J=8 Hz,1H),7.84(dd,J=2,8Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),4.07-4.11(m,1H),2.39(s,3H)2.18-2.22(m,1H),0.98-1.07(m,8H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺；C25H21FN6O.441.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.76(d,J=2Hz,1H),8.64(s,1H),8.29(d,J=9Hz,1H),8.05(t,J=8Hz,1H),8.01(d,J=2Hz,1H),7.98-8.00(m,1H),7.88-7.94(m,1H),7.86(d,J=8Hz,1H),7.48(t,J=8Hz,1H),7.40(d,J=8Hz,1H),4.18-4.22(m,1H),2.17-2.20(m,1H),0.91-1.07(m,8H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)喹啉-2-甲醯胺；C28H23N7O.474.4(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.83(s,1H),8.68(s,1H),8.62(d,J=1Hz,1H),8.39(d,J=9Hz,1H),8.32(d,J=8Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(t,J=8Hz,1H),7.91-7.97(m,3H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.77(t,J=8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),4.07-4.10(m,1H),2.21- 2.24(m,1H),1.01-1.10(m,8H)。
6-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H23N7O.438.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.65(s,1H),9.91(s,1H),8.69(s,1H),8.38(d,J=8Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J=8Hz,1H),8.10(t,J=8Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),3.96-4.00(m,1H),2.68(s,3H),2.18-2.22(m,1H),1.00-1.11(m,8H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)-7,8-二甲基喹啉-2-甲醯胺；C30H27N7O.502.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.83(s,1H),8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.40(d,J=9Hz,1H),8.08-8.14(m,2H),7.90-7.95(m,2H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.61(d,J=9Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),4.09-4.14(m,1H),2.84(s,3H),2.55(s,3H),2.11-2.15(m,1H),1.03-1.15(m,8H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)-7,8-二甲基喹啉-2-甲醯胺；C30H27N7O.502.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.83(s,1H),8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.40(d,J=9Hz,1H),8.08-8.14(m,2H),7.90-7.95(m,2H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.61(d,J=9Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),4.09-4.14(m,1H),2.84(s,3H),2.55(s,3H),2.11-2.15(m,1H),1.03-1.15(m,8H)。
3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-氟苯甲醯胺；C23H20FN7O.430.2(M+1)。1H NMR(MeOH)δ 9.62(s,1H),9.52(d,J=1Hz,1H),8.50(d,J=8Hz,1H),8.23(s,1H),8.15(t,J=8Hz,1H),7.90-8.01(m,3H),7.88(d,J=9Hz,1H),4.42-4.45(m,1H),2.04-2.09(m,1H),1.23-1.27(m,2H),1.14-1.19(m,4H)0.91-0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1,5-啶-3-基)吡啶醯胺；C25H19N7O.434.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.14(s,1H),9.56(d,J=2.4Hz,1H),9.16(d,J=1.6Hz,1H),9.14(d,J=1.6Hz,1H),8.99(d,J=1.2Hz,1H),8.95(d,J=5.2Hz,1H),8.73(s,1H),8.69(d,J=1.2Hz,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),8.35(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),2.75(d,J=8.0Hz,1H),2.66(t,J=8.0Hz,1H),3.84(m,1H),1.15(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(1,5-啶-3-基)苯甲醯胺；C25H19N7O.434.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.01(s,1H),9.51(d,J=2.4Hz,1H),9.09(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.86(s,1H),8.86(s,1H),8.54(m,2H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),8.07(m,2H),7.83(m,2H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),4.27(m,1H),1.00(m,4H)。
6-環丙基-N-(4-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H21N7O.424.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.65(s,1H),8.97-9.02(m,1H),8.91-8.95(m,1H),8.83(d,J=5Hz,1H),8.75(s,1H),8.57(d,J=8Hz,1H),8.49(s,1H),8.18-8.22(m,1H),8.09(s,1H),7.77-7.81(m,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),3.73-3.76(m,1H),2.17-2.21(m,1H),1.00-1.19(m,8H)。
6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-氟苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H21FN6O.441.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.01(s,1H),8.92(d,J=1Hz,1H),8.81(d,J=5Hz,1H),8.70(s,1H),8.42(d,J=1Hz,1H),8.27(dd,J=2,6Hz,1H),8.13-8.19(m,2H),8.05(dd,J=2,5Hz,1H),7.44-7.50(m,2H),3.40-3.44(m,1H),2.17-2.23(m,1H),0.81-1.06(m,8H)。
6-第三丁基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； C26H26N6O.439.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),9.04(d,J=1.6Hz,1H),8.85(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,J=1.2Hz,1H),8.28(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.08(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),1.37(s,9H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C26H24N6O.437.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.69(s,1H),8.90(s,1H),8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.23(s,1H),8.15(dd,J=2,8Hz,1H),8.03(d,J=8Hz,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),3.65-3.69(m,1H),2.71(s,3H),2.19-2.22(m,1H),0.94-1.10(m,8H)。
6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5'-甲基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； C26H24N6O.437.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.89(s,1H),8.71(s,1H),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.54(d,J=2Hz,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.99(s,1H),7.83(dd,J=2,8Hz,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,1H),3.63-3.67(m,1H),2.39(s,3H),2.18-2.22(m,1H),0.91-1.08(m,8H)。
6'-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺；C24H21N7O.424.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.83(s,1H),9.23(d,J=2Hz,1H),8.70(s,1H),8.44(dd,J=2,8Hz,1H),8.33(t,J=5Hz,2H),8.18-8.24(m,2H),8.13(t,J=8Hz,1H),7.92(d,J=8Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),2.19-2.23(m,1H),0.99-1.11(m,8H)。
6'-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲醯胺； C24H21N7O x HCOOH.424.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.05(s,1H),9.12(d,J=2Hz,1H),9.08(d,J=2Hz,1H),8.66(s,1H),8.60(t,J=2Hz,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.19(br s,1H),8.12(dd,J=2,8Hz,1H),8.07(t,J=8Hz,1H),7.83(d,J=7Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,1H),4.20-4.24(m,1H),2.17-2.21(m,1H),0.90-1.03(m,8H)。
6'-環丙基-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醯胺；C24H21N7O.424.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.10(s,1H),9.18(d,J=2Hz,1H),8.87(d,J=5Hz,1H),8.66(s,1H),8.44(s,1H),8.38(dd,J=2,8Hz,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.08(t,J=8Hz,1H),7.85(d,J=7Hz,1H),7.81(dd,J=1,5Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,1H),4.19-4.24(m,1H),2.15-2.21(m,1H),0.90-1.04(m,8H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲醯胺；C25H20F2N6O.459.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s, 1H),8.65(s,1H),8.62(s,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),8.05(t,J=8Hz,1H),7.95(t,J=8Hz,1H),7.84-7.90(m,2H),7.63(t,J=10Hz,1H),7.44(t,J=8Hz,1H),4.16-4.20(m,1H),2.15-2.19(m,1H),0.93-1.01(m,8H)。
6'-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3'-聯吡啶-4-甲醯胺；C25H22N6O.423.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.72(s,1H),9.18(d,J=2Hz,1H),8.88(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.43(d,J=9Hz,2H),8.38(dd,J=2,8Hz,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),7.83(dd,J=1,9Hz,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,1H),3.62-3.66(m,1H),2.16-2.21(m,1H),0.93-1.01(m,8H)。
6'-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,3'-聯吡啶-6-甲醯胺；C25H22N6O.423.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.72(s,1H),9.42(d,J=2Hz,1H),8.64(s,1H),8.62(dd,J=2,8 Hz,1H),8.52(s,1H),8.28(dd,J=1,7Hz,1H),8.11-8.18(m,2H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.48(d,J=8Hz,1H),3.64-3.68(m,1H),2.18-2.22(m,1H),0.93-1.08(m,8H)。
4-氯-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺；C25H20ClFN6O.475.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.01(s,1H),8.65(s,1H),8.50(d,J=2Hz,1H),8.25(d,J=8Hz,1H),8.04(t,J=8Hz,1H),7.76-7.85(m,4H),7.42(d,J=8Hz,1H),4.14-4.18(m,1H),2.15-2.19(m,1H),0.92-1.02(m,8H)。
4-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C22H19N7OS.430.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.02(s,1H),8.92(d,J=4.8,1H),8.65(s,1H),8.59(s,1H),8.54(d,J=1.2Hz,1H),8.17(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),2.67(m,1H),1.33(m,2H),1.15 (m,2H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
C.相同地，適當地使用依循如實施例1至13所描述之製程，製備下列其他式(I)化合物。
實施例14
經由鹵基芳烴之N-芳基化製備式(I)化合物
A.製備式(I)化合物，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為(CR4)，X1及X5係N，R1係為環丙基，R2係為氫及R3係為4-咪唑-1-基：
A.製備N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺
4-溴-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺(35mg,0.091mmol)、咪唑(8mg,0.117mmol)、氧化銅(1mg,0.007mmol)、4,7-二甲氧基-1,10-菲(3mg,0.012mmol(或8-羥基喹啉可作為配位體及對照結果)之懸浮液、碳酸銫(41mg,0.126mmol)及PEG-3350(20mg)於丁醯腈(1mL)中在120℃加熱16小時。於減壓下移除溶劑，且殘留物藉逆相HPLC純化產生N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺之白色粉末(14 mg,0.377mmol,41%產率)。
C20H17N7O.372.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.83(d,J=5.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(m,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
B.相同地，依循實施例14製程，視情況以其他式(5)化合物置換4-溴-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺，且視情況以其他胺置換咪唑，製備以下式I化合物： N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶醯胺；C19H16N8O.373.6(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.02(s,1H),9.74(s,1H),8.91(d,J=9.2Hz,1H),8.65(m,2H),8.59(s,1H),8.41(s,1H),8.21(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
4-(1H-苯並[d]咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C24H19N7O.422.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.03(s,1H),8.95(d,J=5.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J=1.6Hz,1H),8.12(m,2H),7.89(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.42(m,2H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C26H21N7O.448.6(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),8.86(d,J=5.6Hz,1H),8.80(d,J=1.6Hz,1H),8.71(d,J=1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.12(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz,2H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),3.67(m,1H),1.09(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C21H19N7O.386.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),8.88(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.87(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),3.65(m,1H),2.47(s,3H),1.07(m,2H),0.94(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C21H19N7O.386.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.80(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.57(s,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.99(d,J=5.6,2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H)。3.66(m,1H),2.19(s,3H),1.08(m,2H),0.94(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺； C22H21N7O.400.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.87(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.82(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),1.07(m,2H),0.94(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C21H16F3N7O.440.4(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.89(m,3H),8.63(s,1H),8.57(m,2H),8.15(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-61.55。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)吡啶醯胺；C23H18N8O.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.03(s,1H),9.21(s,1H),8.97(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(m,2H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.35(dd,J=8.0, 1.2Hz,1H),8.15(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.48(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),3.67(m,1H),1.09(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)吡啶醯胺；C23H18N8O.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.00(s,1H),9.33(s,1H),9.13(d,J=1.6Hz,1H),8.95(d,J=5.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.57(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.52(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),8.29(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),3.67(m,1H),1.09(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；C23H18N8O.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.04(s,1H),9.14(s,1H),9.07(s,1H),8.99(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.55(d,J=5.6Hz,1H),8.50 (d,J=1.6Hz,1H),8.15(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.93(dd,J=5.6,0.8Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
4-(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C23H18N8O.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.07(s,1H),9.03(d,J=5.6Hz,1H),9.69(d,J=1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.61(s,1H),8.35(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.81(t,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡啶醯胺；C24H23N7O.426.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.81(d,J=5.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz, 1H),7.81(dd,J=5.6,2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),3.65(m,1H),2.70(br,2H),2.51(br,2H),1.76(br,4H),1.05(m,2H),0.90(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C25H20N8O x HCl.449.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.73(s,1H),9.10(s,1H),8.92(d,J=3Hz,1H),8.90(br s,1H),8.82(s,1H),8.63(s,1H),8.42(br s,1H),8.20(d,J=4Hz,1H),8.15(t,J=8Hz,1H),7.94(d,J=8Hz,3H),7.47(t,J=8Hz,2H),7.34(t,J=7Hz,1H),4.91(br s,1H),4.11-4.14(m,1H),1.01-1.14(m,4H)。
4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C20H16ClN7O.406.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.86(d,J=5.2Hz,1H),8.72(d,J=1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.32(d,J=1.6Hz,1H),8.05(m,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.95 (m,2H)。
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C23H21N7O.412.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.79(d,J=5.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.98(m,1H),7.85(m,1),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),1.88(m,1H),1.08(m,2H),0.94(m,2H),0.85(m,2H),0.73(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C22H21N7O.400.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.80(d,J=5.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(m,2H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.01(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.56(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.07(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C20H18N8O.387.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.66(s,1H),8.81(d,J=6Hz,1H),8.67(s,1H),8.61(s,1H),8.43(d,J=2Hz,1H),8.38(d,J=8Hz,1H),8.11(t,J=8Hz,1H),8.02(dd,J=2,6Hz,1H),7.89(d,J=7Hz,1H),7.83(s,1H),4.07-4.11(m,1H),2.19(s,3H),0.91-1.06(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C21H20N8O.401.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.68(s,1H),8.88(d,J=5Hz,1H),8.69(s,1H),8.37(d,J=8Hz,1H),8.22(d,J=2Hz,1H),8.11(t,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.86(dd,J=2,5Hz,1H),4.08-4.13(m,1H),2.25(s,3H)2.14(s,3H),0.96-1.08(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-異丙 基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C22H22N8O.415.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.69(s,1H),9.00(br s,1H),8.87(d,J=5Hz,1H),8.70(s,1H),8.53(d,J=2Hz,1H),8.38(d,J=8Hz,1H),8.09-8.15(m,2H),8.00(s,1H),7.89(d,J=7Hz,1H),4.08-4.13(m,1H),2.90(sept,J=7Hz,1H),1.27(d,J=6Hz,6H),0.98-1.06(m,4H)。
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺；C22H20FN8O.413.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.67(s,1H),8.80(d,J=5Hz,1H),8.69(s,1H),8.57(s,1H),8.43(d,J=2Hz,1H),8.38(d,J=8Hz,1H),8.11(t,J=8Hz,1H),8.01-8.04(m,1H),7.87-7.91(m,2H),4.08-4.11(m,1H),1.83-1.89(m,1H),0.94-1.06(m,4H),0.73-0.85(m,4H)。
4-(4-環丙基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C24H23N7O x HCl.426.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.12 (s,1H),9.11(s,1H),9.03(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.99(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),3.74(m,1H),2.62(s,3H),2.01(m,1H),1.10(m,6H),0.86(m,2H)。
4-(4-環丙基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺；C23H22N8O x HCl.427.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.76(s,1H),9.04(d,J=5.2Hz,1H),8.98(s,1H),8.43(d,J=1.6Hz,1H),8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.15(t,J=8.0Hz,1H),8.03(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.85(s,1H),4.18(m,1H),2.63(s,3H),2.01(m,1H),1.05(m,6H),0.89(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)吡啶醯胺；C23H22N8O x HCl.427.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.76(br,1H),9.38(s,1H),9.06(d,J=4.8Hz,1H),8.92(br,1H),8.50(s,1H),8.40(br,1H),8.15(t,J=8.0Hz,1H), 8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.96(br,1H),4.15(m,1H),2.67(m,4H),1.83(m,4H),1.10(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C20H15F3N8O x HCl.441.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.73(s,1H),8.92(m,4H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.19(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),8.15(t,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=7.2Hz,1H),4.16(m,1H),1.05(m,4H)。19F NMR(DMSO)δ-61.59(s,3F)。
3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；C23H21N7O.412.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.86(s,1H),8.65(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),8.05(t,J=8.0Hz,1H),7.83(m,3H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.60(s,1H),4.24(m,1H),1.86(m,1H),1.00(m,4H),0.82(m,2H),0.79(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；C23H23N7O.414.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.91(s,1H),8.90(br,1H),8.66(s,1H),8.27(m,2H),8.06(t,J=8.0Hz,1H),7.97(m,2H),7.82(m,2H),7.74(t,J=8.0Hz,1H),4.25(m,1H),2.94(sept,6.8Hz,1H),1.27(d,J=6.8Hz,6H),0.95(m,4H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；C24H21F3N8O.495.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),8.88(d,J=5.2Hz,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.90(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),4.58(br,1H),3.66(m,1H),3.07(br,2H),2.80(br,2H),1.08(m,2H),0.94(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-71.5(br,3F)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；C23H21F3N9O x HCl.495.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.78(s,1H),9.13(s,1H),8.95(d,J=5.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.42(d,J=8Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.16(t,J=8.0Hz,1H),7.97(m,2H),5.65(m,1H),4.19(m,1H),3.51(m,1H),3.43(m,1H),3.21(m,1H),3.12(m,1H),1.08(m,4H)。19F NMR(DMSO)δ-69.2(br,3F)。
3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺；C24H23N7O.426.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.12(s,1H),9.11(br s,1H),8.64(s,1H),8.29(d,J=8Hz,1H),8.04(t,J=8Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=7Hz,1H),7.60-7.66(m,2H),7.54-7.58(m,1H),4.23-4.27(m,1H),2.22(s,3H),2.00-2.07(m,1H),0.85-1.04(m,8H)。
5-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺； C24H23N7O.426.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),8.63(s,1H),8.43(s,1H),8.31(d,J=8Hz,1H),8.04(t,J=8Hz,1H),7.86(d,J=7Hz,1H),7.81(d,J=2Hz,1H),7.67(dd,J=2,9Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),4.25-4.29(m,1H),2.43(s,3H),1.84-1.88(m,1H),0.82-1.00(m,6H),0.70-0.73(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(全氟乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C22H16F5N7O x HCl.490.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.03(s,1H),8.98(s,1H),8.92(m,3H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.18(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),3.72(m,1H),1.13(m,2H),1.01(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-83.3(s,3H),-111.7(s,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-(全氟乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C21H15F5N8O x HCl.491.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.71(s,1H),8.94(m,3H),8.77(s,1H),8.65(d,J=2.4 Hz,1H),8.39(d,8.0Hz,1H),8.21(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),8.13(t,J=8.0Hz,1H),7.90(d,J=6.8Hz,1H),4.13(m,1H),1.02(m,4H)。19F NMR(DMSO)δ-83.3(s,3H),-111.7(s,2H)。
3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲醯胺C24H23N7O x HCO2H.426.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.79(s,1H),8.65(s,1H),8.24(d,J=8Hz,1H),7.98-8.06(m,3H),7.96(s,1H),7.79(d,J=7Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.34(br s,1H),6.52(s,1H),4.20-4.24(m,1H),2.28(s,3H),1.83-1.89(m,1H),0.84-0.99(m,6H),0.73-0.76(m,2H)。
4-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺；C21H19N9O x HCl.414.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.70(s,1H),9.55(s,1H),8.88(m,2H),8.62(d,J=1.6Hz,1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.15(m,2H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),4.14(m,1H),2.15(m,1H),1.05(m,6H),0.94(m,2H)。
4-(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C22H20N8O x HCl.413.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.01(s,1H),9.53(s,1H),8.90(s,1H),8.87(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.10(m,2H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),3.72(m,1H),2.15(m,1H),1.02(m,8H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C22H18F3N7O2 x HCl.470.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.09(m,1H),9.42(m,1H),9.01(s,1H),8.88(d,J=5.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.17(m,3H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.64(t,J=8.0Hz,1H),5.18(q,J=7.2Hz,1H),3.80(m,1H),1.01(m,4H)。19F NMR(DMSO)δ-76.48(d,J=7.2Hz,3F)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4- (2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C21H17F3N8O2 x HCl.471.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.72(s,1H),8.89(m,3H),8.55(s,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.15(m,2H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),5.15(d,J=7.2Hz,1H),4.16(m,1H),1.06(m,4H)。19F NMR(DMSO)δ-76.41(d,J=7.2Hz,3F)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；C22H18F3N7O2.470.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.91(s,1H),8.66(s,1H),8.34(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.06(t,J=8.0Hz,1H),7.93(m,3H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.70(t,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=5.2Hz,1H),5.06(m,1H),4.23(m,1H),0.98(m,2H),0.94(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-76.44(d,J=7.2Hz,3F)。
3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯甲醯胺；C24H23N7O.426.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.81(s,1H),8.65(s,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),8.20(br s,1H), 8.05(t,J=8Hz,1H),7.95(s,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.68-7.72(m,2H),7.60(br s,1H),4.21-4.27(m,1H),2.46(s,3H)1.83-1.86(m,1H),0.89-0.98(m,8H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；C22H21N7O x HCl.400.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.11(s,1H),9.42(s,1H),9.10(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.24(m,2H),8.10(t,J=8.0Hz,1H),7.86(m,3H),4.37(m,1H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.01(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)苯甲醯胺；C24H23N7O x HCl.426.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.11(s,1H),9.50(s,1H),9.11(s,1H),8.30(m,2H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.10(t,J=8.0Hz,1H),7.87(m,3H),4.39(m,1H),2.71(m,2H),2.61(m,2H),1.83(m,4H),1.01(m,4H)。
1-(3-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸；C22H19N7O3 x HCl.430.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.05(s,1H),9.35(s,1H),9.13(s,1H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),8.19(m,2H),8.09(t,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),4.38(m,1H),2.59(s,3H),1.03(m,4H)。
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹啉-2-甲醯胺；C26H22N8O.463.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.85(s,1H),8.71(s,1H),8.40(t,J=8Hz,2H),8.22(s,1H),8.14(t,J=8Hz,1H),8.12(s,1H),8.02-8.08(m,2H),7.85-7.92(m,2H),7.60(s,1H),4.10-4.14(m,1H),1.93-1.97(m,1H),1.05-1.12(m,4H),0.80-0.90(m,4H)。
4-氯-3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；C23H20ClN7O.446.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.92(s,1H),8.66(s,1H),8.24(d,J=8Hz,1H),8.13(s,1H), 8.03-8.07(m,3H),7.92(br s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.81(d,J=7Hz,1H),7.34(br s,1H),4.18-4.21(m,1H),1.87-1.90(m,1H),0.72-1.00(m,8H)。
3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯甲醯胺；C24H23N7O2.442.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.71(s,1H),8.66(s,1H),8.25(d,J=8Hz,1H),8.00-8.11(m,4H),7.78(d,J=6Hz,1H),7.40(d,J=9Hz,1H),7.40(br s,1H),4.20-4.23(m,1H),3.93(s,3H),1.86-1.89(m,1H),0.70-1.00(m,8H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺；C23H23N7O.414.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.79(d,J=5.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.58(s,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),8.02(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.84(sept,J=7.2Hz,1H),1.24(d,J=7.2Hz,6H),1.08(m, 2H),0.95(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；C24H22F3N9O x HCl.510.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.69(s,1H),8.90(d,J=5.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.36(m,3H),8.12(t,J=8.0Hz,1H),7.98(dd,J=5.2,2.4Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),4.30(q,J=8.4Hz,1H),4.11(m,1H),3.10(m,4H),2.56(s,3H),1.04(m,2H),0.99(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-70.54(d,J=8.8Hz,3F)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5-甲基-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)吡啶醯胺；C25H23F3N8O x HCl.509.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),8.89(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.34(s,1H),8.29(m,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.94(dd,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),4.29(q,J=8.8Hz,1H),3.66(m, 1H),3.10(m,4H),2.55(s,3H),1.08(m,2H),0.98(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-70.55(d,J=8.8Hz,3F)。
3-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；C22H20N8O.413.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.67(s,1H),8.66(s,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.10(m,3H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.76(t,J=8.0Hz,1H),4.27(m,1H),2.03(m,1H),1.00(m,6H),0.82(m,2H)。
C.相同地，依循實施例14製程，視情況以其他式(5)化合物置換4-溴-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺，且視情況以其他胺置換咪唑，製備其他式I化合物：
實施例15
經由形成三唑而自醯基醯肼製備式(I)化合物
A.製備式(I)化合物，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)、X1及X5係N，R1係為2-甲氧基-1-甲基乙基，R2係為氫及R3係為2-環丙基吡啶3-基
A.製備(S)-6-環丙基-N-(6-(4-(1-甲氧基丙-2-基)-4H- 1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺
6-環丙基-N-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺、式(3)化合物(75mg,0.20mmol)於甲苯(0.20M)中懸浮液中添加N,N-二甲基甲醯胺/N,N-二甲基乙醯胺(67μL,0.50mmol),(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺(72mgμL,0.80mmol)及乙酸(11μL,0.20mmol)。反應於微波反應器中加熱至150℃歷經30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，且殘留物懸浮於乙腈/二乙醚(15mL,1：1比例)，過濾且以乙腈/二乙醚(2 x 10mL)洗滌。所得固體於減壓下乾燥產生57mg(63%產率)之(S)-6-環丙基-N-(6-(4-(1-甲氧基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺之白色固體。
C25H25N7O2.456.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.71(s,1H),8.95(d,J=2Hz,1H),8.85(s,1H),8.84(d,J=5Hz,1H),8.49(s,1H),8.35(d,J=8Hz,1H),8.21(dd,J=2,8Hz,1H),8.08-8.12(m,2H),7.92(d,J=8Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),5.65-5.71(m,1H),3.73(dd,J=7,10Hz,1H),3.60(dd,J=5,10Hz,1H),3.24(s,3H),2.18-2.25(m,1H),1.51(d,J=7Hz,3H),0.98-1.06(m,4H)。
B.經由形成三唑而自醯基醯肼製備其他式(I)化合物
相同地，視情況以其他式(3)化合物置換6-環丙基-N-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺，及視情況以其他烷基胺置換(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺，依循反應15之製程，製備以下式(I)化合物。
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(3-甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C25H27N7O x HCl.442.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.85(s,1H),8.79(d,J=5.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.99(dd,J=5.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),4.00(m,1H),1.95(m,1H),1.87(m,1H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=6.8Hz,6H),0.74(m,2H),0.55(m,2H)。
6-環丙基-N-(3-(4-(2-苯基環丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； C31H26N6O.499.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.70(s,1H),8.94(d,J=2.4Hz,1H),8.81(d,J=5.2Hz,1H),8.78(s,1H),8.41(d,J=1.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.19(m,1H),8.06(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.21(m,2H),7.08(m,3H),3.86(m,1H),2.48(m,1H),2.20(m,1H),1.61(m,2H),1.01(m,4H)。
C.經由形成三唑自醯肼製備其他式(I)化合物
相同地，視情況以其他式(3)化合物置換6-環丙基-N-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺，及視情況以其他烷基胺置換(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基胺，依循實施例15之製程，製備其他式(I)化合物。
實施例16
經由形成三唑自噁二唑製備式(I)化合物
A.製備式(I)化合物，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)、X1及X5係N，R1係為2-羥基-1-甲基乙基，R2係為氫及R3係為吡啶3-基
A.製備(R)-N-(3-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺
N-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺(210mg,0.61mmol)、(R)-2-胺基-1-丙醇(0.3mL)及三氟乙酸(0.05mL)於正丁醇中之懸浮液係於微波爐中加熱至150℃經過1小時。於減壓下移除溶劑，且殘留物藉逆相HPLC純化，產生(R)-N-(3-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺之白色粉末(55mg,0.138mmol,23%產率)。
C22H20N6O2.401.5(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.11(d,J=2.0Hz,1H),8.87(d,J=4.4Hz,1H),8.80(s,1H),8.73(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.34(dt,J=4.0,1.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.11(m,2H),7.59(m,2H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),5.14(t,J=5.2Hz,1H),4.38(m,1H),3.64(m,2H),1.42(d,J=6.8Hz,3H)。
B.相同地，視情況以其他式(4)化合物置換N-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺，及視情況以其他式R1NH2之胺置換(R)-2-胺基-1-丙醇，依循實施例16A之製程，製備以下式(I)化合物： N-(3-(4-(3-胺基-3-側氧基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H19N7O2.414.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.87(m,1H),8.73(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.48(d,J=0.8Hz,1H),8.34(m,1H),8.28(s,1H),8.12(m,2H),7.60(m,2H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.39(s,1H),6.96(s,1H),4.34(t,J=6.8Hz,2H),2.56(t,J=6.8Hz,2H)。
N-(3-(4-(2-乙醯胺乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H21N7O2.428.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.87(d,J=4.8Hz,1H),8.72(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.34(m,1H),8.26(s,1H),8.12(m,2H),7.98(m,1H),7.59(m,2H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),4.18(t,J=6.0Hz,2H),3.34(t,J=6.0Hz,2H),1.67(s,3H)。
(S)-N-(3-(4-(1-羥基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H20N6O2.401.5(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.11(d,J=2.0Hz,1H),8.87(d,J=4.4Hz,1H),8.80(s,1H),8.73(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.34(dt,J=4.0,1.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.11(m,2H),7.59(m,2H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),5.14(t,J=5.2Hz,1H),4.38(m,1H),3.64(m,2H),1.42(d,J=6.8Hz,3H)。
N-(3-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H22N6O2.427.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.02(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.95(s,1H),8.87(d,J=4.8Hz,1H),8.73(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.47(d,J=1.2Hz,1H),8.35(m,1H),8.26(s,1H),8.11(m,2H),7.60(m,2H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),4.37(m,1H),3.95(m,2H),3.40(m,2H),2.00(m,4H)。
(R)-N-(3-(4-(2-羥基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H20N6O2.401.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.87(d,J=4.8Hz,1H),8.73(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.34(m,1H),8.27(s,1H),8.11(m,2H),7.60(m,2H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),5.09(br,1H),4.10(dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.96(m,1H),3.86(br,1H),1.01(d,J=6.0Hz,3H)。
(S)-N-(3-(4-(2-羥基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H20N6O2.401.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.87(d,J=4.8Hz,1H),8.73(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.34(m,1H),8.27(s,1H),8.11(m,2H),7.60(m,2H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),5.09(br,1H),4.10(dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.96(m,1H),3.86(br,1H),1.01(d,J=6.0Hz,3H)。
N-(3-(4-環丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6O.397.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.95(s,1H),8.87(d,J=5.2Hz,1H),8.72(m,1H),8.48(s,1H),8.33(m,1H),8.25(s,1H),8.10(m,2H),7.58(m,2H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),4.78(五重線，J=8.4Hz,1H),2.45(m,4H),1.80(m,2H)。
N-(3-(4-環戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H22N6O.411.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.11(m,1H),8.87(d,J=4.8Hz,1H),8.80(s,1H),8.72(d,J=4.4Hz,1H),8.48(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.10(m,2H),7.59(m,2H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),4.61(m,1H),2.18(m,2H),1.84(m,4H),1.63(m,2H)。
N-(3-(4-(2,2,2-三氟乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C21H15F3N6O.425.8(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),8.87(d,J=5.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.73(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.34(m,1H),8.19(m,2H),8.12(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),5.25(q,J=9.0Hz,2H)。19F NMR(DMSO)δ-70.31(t,J=9.0Hz,3F)。
N-(3-(4-((1-羥基環丙基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6O2.413.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),9.12(d,J=2.0Hz,1H),8.87(d,J=5.6Hz,1H),8.74(s,1H),8.73(s,1H),8.48(d,J=0.8Hz,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.11(m,2H),7.62(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),4.19(s,2H),0.64(m,2H),0.59(m,2H)。
(R)-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H17F3N6O.439.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.11(d,J=1.6Hz,1H),9.09(s,1H),8.86(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.73(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.34(m,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),8.12(m,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.59(t,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),5.29(app sept,J=7.2Hz,1H),1.82(d,J=7.2Hz,3H)。
N-(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C22H20N6O x HCl.385.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.12(s,1H),9.56(s,1H),9.28(d,J=2.0Hz,1H),8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.86(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),8.66(d,J=8.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.40(s,1H),8.18(m,2H),7.86(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),4.64(sept,J=6.8Hz,1H),1.51(d,J=6.8Hz,6H)。
N-(3-(4-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6O x HCl.397.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.11(s,1H),9.48(s,1H),9.32(s,1H),8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.89(d,J=5.2Hz,1H),8.73(d,J=8.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.40(s,1H),8.19(m,2H),7.93(dd,J=8.0,5.6Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),4.12(d,J=7.6Hz,2H),1.26(m,1H),0.58(m,2H),0.40(m,2H)。
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C23H23N7O x HCl.414.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.17(s,1H),9.94(s,1H),9.66(s,1H),8.99(d,J=5.6Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.34(s,1H),8.18(m,2H),7.67(t,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),4.64(sept,J=6.8Hz,1H),2.03(m,1H),1.52(d,J=6.8Hz,6H),1.06(m,2H),0.91(m,2H)。
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C24H23N7O x HCl.426.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.14(s,1H),9.93(s,1H),9.46(s,1H),9.00(d,J=5.6Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.37(s,2H),8.20(m,2H),7.64(t,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),4.11(d,J=7.6Hz,2H),2.04(m,1H),1.24(m,1H),1.06(m,2H),0.91(m,2H),0.57(m,2H),0.38(m,2H)。
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(環丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C28H25N7O x HCl.476.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.02(s,1H),9.75(br,1H),9.16(s,1H),8.97(d,J=5.2Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),8.13(m,2H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.27(m,4H),7.11(d,J=6.8Hz,2H),5.70(q,J=6.8Hz,1H),2.01(m,1H),1.90(d,J=6.8Hz,3H),1.05(m,2H),0.95(m,2H)。
6-環丙基-N-(3-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'- 聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H24N6O.425.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.87(s,1H),8.82(d,J=5.2Hz,1H),8.43(d,J=1.2Hz,1H),8.17(m,3H),8.05(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),4.52(sept,J=6.8Hz,1H),2.21(m,1H),1.45(d,J=6.8Hz,6H),1.01(m,4H)。
(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C30H26N6O.489.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.92(s,1H),8.97(s,1H),8.93(d,J=2.4Hz,1H),8.82(d,J=5.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.19(m,2H),8.06(m,2H),7.48(m,2H),7.31(m,3H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=6.8Hz,2H),5.66(q,J=7.2Hz,1H),2.21(m,1H),1.88(d,J=7.2Hz,3H),1.02(m,4H)。
N-(3-(4-環丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4'- 聯吡啶-2'-甲醯胺；C26H24N6O.437.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.93(m,2H),8.83(d,J=4.8Hz,1H),8.43(d,J=1.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),8.05(m,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),4.77(p,J=7.2Hz,1H),2.44(m,4H),2.20(m,1H),1.78(m,2H),1.78(m,4H)。
(S)-2-(3-(3-(6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺)苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丙酸第三丁酯；C29H30N6O3.511.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.85(m,2H),8.42(s,1H),8.17(m,2H),8.06(m,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),5.07(q,J=7.2Hz,1H),2.21(m,1H),1.75(d,J=7.2Hz,3H),1.30(s,9H),1.01(m,4H)。
(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑- 3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H21F3N6O x HCl.479.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.01(s,1H),9.16(s,1H),9.13(d,J=2.0Hz,1H),8.89(d,J=5.2Hz,1H),8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.17(m,3H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.30(sept,J=7.2Hz,1H),2.48(m,1H),1.82(d,J=7.2Hz,3H),1.10(m,4H)。19F NMR(DMSO)δ-75.10(d,J=7.2Hz,3F)。
(R)-3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；C28H25N7O x HCl.476.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.16(s,1H),9.79(s,1H),9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.21(s,1H),8.16(dd,J=8,14Hz,2H),8.05(dd,J=2,8Hz,1H),7.98(t,J=8Hz,1H),7.86(t,J=8Hz,1H),7.79(d,J=7Hz,1H),7.17-7.25(m,5 H),7.11(q,J=7Hz,3H),4.15(br s,1H),2.02-2.07(m,1H),1.89(d,J=7Hz,3H),1.05-1.09(m,2H),0.87-0.91(m,2H)。
(S)-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；C22H20F3N7O.456.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.13(s,1H),8.12(d,J=7Hz,1H),8.07(t,J=8Hz,1H),7.92-8.02(m,3H),7.89(br s,1H),7.75(t,J=8Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),7.16(m,1H),2.14(s,6H),1.83(d,J=7Hz,3H)。
(S)-3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；C28H25N7O.476.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),9.02(s,1H),8.24(s,1H),8.18(d,J=8Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(t,J=8Hz,1H),7.86-7.91(m,1H),7.78(d,J=7Hz,1H),7.70(t,J=8Hz,1H),7.64(br s,1H),7.16-7.27(m,5 H),7.07(q,J=7Hz,1H),1.88(d,J=7Hz,3H),1.86-1.89(m,1H),0.80-0.83(m,2H),0.69-0.71(m,2H)。
3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-異丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； C23H23N7O.414.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.88(s,1H),8.88(s,1H),8.34(s,1H),8.18-8.21(m,1H),8.16(s,1H),8.05(t,J=8Hz,1H),7.86-7.91(m,3H),7.68(t,J=8Hz,2H),5.65(sept,J=6Hz,1H),1.86-1.89(m,1H),1.43(d,J=6Hz,6H),0.81-0.84(m,2H),0.71-0.74(m,2H)。
(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-環丙基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C27H26N6O.451.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),8.93(m,2H),8.82(d,J=4.8Hz,1H),8.42(d,J=1.2Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),8.05(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),3.70(p,J=6.8Hz,1H),2.21(m,1H),1.51(d,J=6.4Hz,3H),1.35(m,1H),1.01(m,4H),0.57(m,1H),0.41(m,1H),0.33(m,1H),0.01(m,1H)。
6-環丙基-N-(3-(4-(戊-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； C27H28N6O.453.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.82(m,2H),8.42(s,1H),8.22(s,1H),8.19(dd,J=8.0,6.4Hz,1H),8.05(m,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1h),4.02(p,J=7.6Hz,1H),2.21(m,1H),1.82(p,J=7.6,4H),1.01(m,4H),0.71(t,J=7.6Hz,6H)。
(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-甲氧基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C26H26N6O2.455.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.82(m,2H),8.43(s,1H),8.18(m,2H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),8.05(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),4.55(m,1H),3.63(m,1H),3.54(m,1H),3.15(s,3H),2.21(m,1H),1.44(d,J=6.8Hz,3H),1.01(m,4H)。
(S)-N-(3-(4-第二丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； C26H26N6O.439.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.85(s,1H),8.82(d,J=5.2Hz,1H),8.43(d,J=1.2Hz,1H),8.19(m,2H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),8.05(dd,J=5.2Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),4.24(sex,J=8.0Hz,1H),2.21(m,1H),1.79(m,2H),1.48(d,J=6.8Hz,3H),1.01(m,4H),0.67(t,J=7.2Hz,3H)。
(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(3-甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C27H28N6O.453.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),8.93(d,J=2.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.82(d,J=5.2Hz,1H),8.43(d,J=1.2Hz,1H),8.18(m,2H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),8.05(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),4.01(m,1H),2.21(m,1H),1.97(m,1H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),1.01(m,4H),0.83(d,J=6.8Hz,3H),0.57(d,J=6.8Hz,3H)。
(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C33H32N6O2.545.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),9.01(s,1H),8.92(s,J=2.4Hz,1H),8.81(d,J=5.2Hz,1H),8.42(d,J=1.2Hz,1H),8.26(d,J=5.2Hz,1H),8.18(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.05(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=7.2Hz,2H),6.88(t,J=7.2Hz,1H),4.81(m,1H),3.97(m,2H),2.20(m,1H),1.98(s,6H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),1.01(m,4H)。
(S)-6-環丙基-N-(3-(4-(3,3-二甲基丁-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C28H30N6O.467.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.82(m,2H),8.43(d,J=1.2Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.14(m,2H), 8.05(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),4.25(q,J=6.8Hz,1H),2.20(m,1H),1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.01(m,4H),0.80(s,9H)。
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺；C23H20F3N7O.468.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),9.09(s,1H),8.80(d,J=5.6Hz,1H),8.54(d,J=1.2Hz,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.99(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),5.28(m,1H),1.86(m,1H),1.82(d,J=6.8Hz,3H),0.84(m,2H),0.74(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-75.13(d,J=7.2Hz,3F)。
C.相同地，視情況以其他式(4)化合物置換N-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺，且視情況以式R1NH2之其他胺置換(R)-2-胺基-1-丙醇，依循實施例16A之製程，製備其他式(I)化合物。
6-環丙基-N-(3-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； 6-環丙基-N-(3-(4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； 6-環丙基-N-(3-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； 6-環丙基-N-(3-(4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； 6-環丙基-N-(3-(4-(嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； N-(3-(4-(丁-2-炔基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-環丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； 6-環丙基-N-(3-(4-(1-(吡啶-3-基氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； 6-環丙基-N-(3-(4-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺； 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺； 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺； 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺； 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺； 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(嘧啶-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺； N-(3-(4-(丁-2-炔基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺； 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1-(吡啶-3-基氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺及 4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺
實施例17
製備式(I)化合物
A.製備式(I)化合物，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)、X1及X5係N，R1係為環丙基，R2係為氫及R3係為2-環丁氧基吡啶3-基
A.製備6-環丁氧基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺
將氫化鈉(60%於礦油中，15mg,0.38mmol)添加至0.5mL環丁醇，反應混合物於室溫攪拌10分鐘。(N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺)(24mg,0.06mmol)於環丁醇中(0.2mL)，反應混合物係加熱至90℃且持續30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，以1M HCl中和，及藉逆相HPLC純化產生產物之 白色粉末(15mg,55%產率)。
C26H24N6O2.453.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.92(s,1H),8.79(d,J=5.2Hz,1H),8.72(d,J=2.4Hz,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J=1.2Hz,1H),8.26(dd,J=4.8,2.4Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),8.03(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),5.22(p,J=7.6Hz,1H),3.66(m,1H),2.45(m,2H),2.10(m,2H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
實施例18
製備式(I)化合物
A.製備式(I)化合物，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)、X1及X5係N，R1係為環丙基，R2係為氫及R3係為N-環丙基吡啶-2-基胺
A.製備N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(環丙基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺
6-氯-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺(60.0mg,0.144mmol)溶於環丙基胺(250μL)且混合物加熱至110℃歷經2日。於減壓下移除胺，且殘留物藉逆相HPLC純化。將產物(N-(3-(4-環丙基-4H- 1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(環丙基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺，31.2mg,50%產率)單離為白色固體。
C25H23N7O.438.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.88(s,1H),8.70(d,J=5Hz,1H),8.60-8.64(m,2H),8.58(s,1H),8.35(d,J=1Hz,1H),8.02-8.08(m,2H),7.95(dd,J=2,5Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.54(t,J=8Hz,1H),7.30(d,J=2Hz,1H),6.73(d,J=9Hz,1H),3.64-3.68(m,1H),2.58-2.62(m,1H),1.09(q,J=6Hz,2H),0.91-0.96(m,2H),0.72-0.77(m,2H)0.46-0.49(m,2H)。
B.相同地，依循實施例18A之製程，視情況將6-氯-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺置換為其他式(5)化合物，且視情況將環丙基胺置換為其他式R1NH2之胺，製備以下式(I)化合物： N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C26H25N7O.452.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.88(s,1H),8.68-8.71(m,2H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.35(s,1H),8.06(d,J=8Hz,2H),7.94-7.96(m,1H),7.66-7.69(m,1H),7.54(t,J=8Hz,1H),6.60(d,J=7.2Hz,1H), 3.64-3.70(m,1H),3.42-3.54(m,4H),1.92-2.04(m,4H),1.06-1.12(m,2H),0.91-0.97(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(乙基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H23N7O.426.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.88(s,1H),8.69(d,J=5Hz,1H),8.62(s,1H),8.59(d,J=2Hz,1H),8.58(s,1H),8.33(d,J=1Hz,1H),8.06(d,J=8Hz,1H),7.91-7.96(m,2H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.54(t,J=8Hz,1H),7.04(t,J=6Hz,1H),6.60(d,J=9Hz,1H),3.66(dddd,J=4,8,12,16Hz,1H),3.35(q,J=7Hz,2H),1.16(t,J=7Hz,3H),1.08(app q,J=8Hz,2H),0.93-0.97(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(環丙基胺基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H23N7O.438.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.88(s,1H),8.70(d,J=5Hz,1H),8.60-8.64(m,2H),8.58(s,1H),8.35(d,J=1Hz,1H),8.02-8.08(m,2H),7.95(dd,J =2,5Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.54(t,J=8Hz,1H),7.30(d,J=2Hz,1H),6.73(d,J=9Hz,1H),3.64-3.68(m,1H),2.58-2.62(m,1H),1.09(q,J=6Hz,2H),0.91-0.96(m,2H),0.72-0.77(m,2H)0.46-0.49(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(甲硫基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C23H20N6OS.429.3(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.99(s,1H),8.82(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.46(s,1H),8.19-8.22(m,1H),8.05-8.09(m,2H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),3.65-3.68(m,1H),2.56(s,3H),1.08-1.12(m,2H)0.93-0.96(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(異丁硫基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C26H26N6OS.472.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.98(s,1H),8.82(d,J=5Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.17(dd,J=2,8Hz,1H),8.05-8.10 (m,2H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),7.48(d,J=9Hz,1H),3.65-3.70(m,1H),3.14(d,J=6Hz,2H),1.94(sept,J=6Hz,1H),1.07-1.10(m,2H),1.02(d,J=6Hz,6H),0.92-0.97(m,2H)。
C.相同地，依循實施例18A之製程，視情況將6-氯-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺置換為其他式(5)化合物且視情況將環丙胺置換為其他式R1NH2之胺，製備其他式(I)化合物。
實施例19
採用鐵催化烷基Grignard交互偶聯製備式(I)化合物製備式(I)化合物，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)、X1及X5係N，R1係為環丙基，R2係為氫及R3係為N-環丙基嘧啶
A.製備N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-環丙基嘧啶-5-基)吡啶醯胺
將環丙基溴化鎂(0.5M四氫呋喃中之溶液，6.3mL,3equiv)添加至4-(2-氯嘧啶-5-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺(440mg,1.06mmol)及Fe(acac)3 (37mg,10mol%)於N-甲基吡啶(20mL)及四氫呋喃(5mL)。攪拌5分鐘後，棕色溶液以1M鹽酸(6mL)淬火，於70℃於減壓下濃縮。殘留物藉逆相HPLC純化產生N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-環丙基嘧啶-5-基)吡啶醯胺之淺黃色粉末(200mg,45%產率)。
C24H21N7O.424.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),9.18(s,2H),8.86(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.11(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.32(m,1H),1.10(m,6H),0.95(m,2H)。
B.相同地，依循實施例19A之方法視情況將4-(2-氯嘧啶-5-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺置換為其他式(5)化合物，且以其他Grignard試劑置換環丙基溴化鎂，製備以下式(I)化合物： N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-異丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H24N6O.425.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,J=1.2Hz,1H),8.25 (dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.08(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),3.12(sept,J=7.2Hz,1H),1.29(d,J=7.2Hz,6H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
6-環丁基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C26H24N6O.437.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),9.05(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J=1.2Hz,1H),8.24(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.08(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),3.72(p,J=8.8Hz,1H),3.66(m,1H),2.33(m,4H),2.04(m,1H),1.89(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H22N6O.411.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H), 8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J=1.2Hz,1H),8.25(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.08(m,2H),7.69(d,8.0Hz,1H),7.55(t,J-8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.85(q,7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
6-環戊基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C27H26N6O.451.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J=1.2Hz,1H),8.23(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.07(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),3.25(m,1H),2.05(m,2H),1.78(m,4H),1.70(m,2H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C27H25N7O2.480.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s, 1H),9.04(d,J=2.4Hz,1H),8.86(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.47(d,J=1.2Hz,1H),8.29(dd，J=8.0,2.4Hz,1H),8.08(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H)),7.55(m,2H),3.92(t,J=8.8Hz,1H),3.67(m,1H),3.50(m,2H),2.80(s,3H),2.42(q,8.8Hz,2H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-丙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H24N6O.425.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J=0.8Hz,1H),8.24(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.08(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.80(t,J=8.0Hz,2 H),1.75(q,J=8.0Hz,2H),1.08(m,2H),0.96(m,5H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-新戊基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C27H28N6O.453.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s, 1H),9.03(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.25(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),8.10(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.73(s,2H),1.08(m,2H),1.00(m,11H)。
6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H21FN6O.441.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.84(m,2H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.25(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),8.09(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.32(m,1H),1.08(m,6H),0.95(m,2H)。
5-氯-6-環丙基-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H21ClN6O.457.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.44(d,J=2.0Hz, 1H),8.09(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.55(m,1H),1.08(m,6H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-5-氟-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H21FN6O.429.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),8.92(s,1H),8.87(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.28(d,J=10.8Hz,1H),8.12(d,J=5.2Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.89(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-126.5(d,J=10.8Hz,1F)。
5-氯-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H21ClN6O.445.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),9.01(s,1H),8.86(m,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.09(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.97(q,J =7.6Hz,2H),1.31(t,J=7.6Hz,3H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5,6-二乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C26H26N6O.439.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.86(s,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.07(m,3H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),2.85(q,J=7.6Hz,2H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),1.26(m,6H),1.09(m,2H),0.94(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-乙基嘧啶-5-基)吡啶醯胺；C23H21N7O.412.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),9.27(s,2H),8.89(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.54(d,J=0.8Hz,1H),8.14(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),3.00(q,J=7.2Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.08(m,2H),0.95(m, 2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-乙基-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H22N6O.411.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.93(d,J=2.4Hz,1H),8.86(d,J=5.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.59(s,1H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,1H),2.75(q,J=7.6Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(環丙基甲基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C26H24N6O.437.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.97(s,1H),9.01(d,J=2.4Hz,1H),8.85(d,J=5.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.59(s,1H),8.46(s,1H),8.28(dd,J=8.0Hz,1H),8.09(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(m,2H),3.67(m,1H),2.73(d,J=6.8Hz,2H),1.09(m,3H),0.94(m,2H),0.50(m,2H),0.26(m,2H)。
C.相同地，依循實施例19A之方法視情況置換4-(2-氯 嘧啶-5-基)-N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺置換為其他式(5)化合物且視情況以其他Grignard置換環丙基溴化鎂，製備其他式(I)化合物。
實施例20
製備式(I)化合物
製備式(I)化合物，其中X2、X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)、X1及X5係N，R1係為環丙基，R2係為氫及R3係啉-基
A.製備N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-啉基吡啶醯胺
4-氯-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺(0.112mmol,35.0mg)以過量(400μL)啉處理且加熱到100℃歷經2小時。反應混合物以水(400μL)稀釋且藉RP-HPLC純化，產生37.0(91%產率)之N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-啉基吡啶醯胺。
C19H20N6O2.365.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.81(s,1H),8.58(s,1H),8.34(d,J=5.6Hz,1H),8.29-8.31(m,1H),8.05-8.09(m,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),7.53(t,J=8Hz,1H),7.48-7.51(m,1H),7.09(dd,J=2.4,6Hz,1H),3.79(s,3H),3.74(t,J=8.8Hz,4H),3.40(t,J=8.8Hz,4H)。
B.相同地，依循實施例20A之製程，但視情況將4-氯-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺置換為其他式(5)化合物，且視情況以其他胺置換啉，可製得下列式(I)化合物： N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌-1-基)吡啶醯胺；C22H25N7O3S.468.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.77(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.35(d,J=6Hz,1H),8.01(d,J=8Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.62(d,J=2Hz,1H),7.52(t,J=8Hz,1H),7.13(dd,J=3,6Hz,1H),3.63-3.67(m,1H),3.59(t,J=4Hz,4H),3.25(t,J=5Hz,4H),2.93(s,3H),1.06(dd,J=6,9Hz,2H),0.91-0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶醯胺；C22H24N6O2.405.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.74(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.26(d,J=6Hz,1H),8.01 (d,J=8Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.54(s,1H),7.52(t,J=8Hz,1H),7.02(dd,J=3,6Hz,1H),4.95(d,J=4Hz,1H),3.32-3.81(m,4H),3.02-3.11(m,1H),2.96(dd,J=8,12Hz,1H),1.83-1.92(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.42-1.48(m,2H),1.07(dd,J=7,13Hz,2H),0.90-0.95(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶醯胺；C21H23N7O2 x HCO2H.406.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.64(s,1H),8.68(s,1H),8.36(d,J=8Hz,1H),8.25(d,J=6Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(t,J=8Hz,1H),7.85(d,J=7Hz,1H),7.58(d,J=2Hz,1H),7.04(dd,J=3,6Hz,1H),4.95(s,1H),3.98-4.04(m,1H),3.79(dd,J=3,13Hz,1H),3.72(d,J=14Hz,1H),3.56-3.59(m,1H),3.07-3.14(m,1H),3.00(dd,J=8,13Hz,1H),1.86-1.90(m,1H),1.74-1.78(m,1H),1.42-1.48(m,2H),0.95-1.07(m,4H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-乙基-3-側 氧基哌-1-基)吡啶醯胺；C23H25N7O2 x HCO2H.432.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.79(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.34(d,J=6Hz,1H),8.13(s,1H),8.01(d,J=9Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.05(dd,J=2,6Hz,1H),4.02(s,2H),3.72(t,J=5Hz,2H),3.63-3.67(m,1H),3.50(t,J=6Hz,2H),3.41(q,J=8Hz,2H),1.03-1.10(m,5H),0.90-0.95(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-(4-乙基-3-側氧基哌-1-基)吡啶醯胺；C22H24N8O2.433.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.78(s,1H),8.69(s,1H),8.34(t,J=7Hz,2H),8.09(t,J=8Hz,1H),7.86(d,J=7Hz,1H),7.64(br s,1H),7.10(br s,1H),4.01-4.12(m,3H),3.76(s,2H),3.51(t,J=5Hz,2H),3.41(q,J=7Hz,2H),1.08(t,J=7Hz,3H),0.95-1.06(m,4H)。
C.相同地，依循實施例20A之製程，但視情況將4-氯-N-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡啶醯胺置換為其他式(5)化合物，且視情況以其他胺置換啉，可製得其他式(I)化合物。
實施例21
製備式(I)化合物，其中X1係為C(R4)
製備式(I)化合物，其中X1、X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)，X2及X5係N，R1係為環丙基，R2係為氫及R3係喹啉-3-基
A.製備N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺
步驟1及2：5-溴-1-環丙基-1H-咪唑(780mg,1.90mmol)，於四氫呋喃中(3mL)之攪拌溶液於-78℃添加正丁基鋰(911μL 2.5M溶液，2.28mmol)且反應混合物於-78℃攪拌30分鐘。溴化鋅(ZnBr2,(641mg,2.85mmol，於100℃真空下乾燥3小時)於四氫呋喃中(3mL)之溶液，混合物溫至室溫，攪拌另外2.5小時。6-(二-Boc-胺基)-2-溴吡啶及Pd(PPh3)4於3mL四氫呋喃中之溶液，經導管添加至反應，且混合物攪拌隔夜。反應於減壓下濃縮且殘留物藉快速層析純化(5%甲醇於二氯甲烷中之溶液，快速梯度：4%→10%真正的二氯甲烷)。單離為單-及=雙-Boc保 護6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-胺。混合物直接使用於後續步驟。
步驟3：將來自溶於二氯甲烷(2mL)中之前述序列的材料溶於二氯乙烷中，添加三氟乙酸且混合物加熱到50℃，且攪拌1小時。材料藉逆相HPLC純化，產生150mg(40%產率)之6-(3-環丙基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺之白色固體。M+1=201.2
步驟4：4-氯-吡啶-2-甲酸(141mg,0.895mmol)、6-(3-環丙基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基胺(150mg,0.750mmol)、六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(342g,0.899mmol)及N-甲基啉(250μL,2.70mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液在室溫下攪拌12小時。於減壓下移除溶劑，殘留物懸浮於乙腈中，過濾單離固體，以水(80mL)、乙腈(80mL)及二乙醚(80mL)洗滌，於減壓下乾燥，產生4-氯-N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺之白色粉末(120mg,47%產率)。M+1=340.1。
步驟5：4-氯-N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)吡啶醯胺(38.9mg,0.115mmol)、硼酸(29mg,0.138mmol)、dppf(Pd)Cl2(4.2mg,0.00575)、碳酸鉀(47.7mg,0.345mmol)於脫氣甲苯(1mL)、脫氣水(0.5mL)及脫氣異 丙醇(0.5mL)中之懸浮液於95℃加熱2小時。丟棄水相，於減壓下自有機部分移除溶劑。藉逆相HPLC純化，提供N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺(10.1mg,20%)之白色固體。
C26H20N6O x HCO2H.433.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.64(s,1H),9.45(d,J=2Hz,1H),9.05(d,J=2Hz,1H),8.93(d,J=5Hz,1H),8.72(d,J=1Hz,1H),8.30-8.33(m,2H),8.18(d,J=8Hz,1H),8.12(d,J=8Hz,1H),8.04(t,J=8Hz,1H),7.82-7.89(m,2H),7.73(t,J=8Hz,1H),7.37(s,1H),7.04(s,1H),4.23-4.27(m,1H),1.04-1.09(m,2H)0.91-0.95(m,2H)。
B.相同地，依循實施例之程序21A，製備以下式(I)化合物： 6-環丙基-N-(6-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H22N6O.423.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.61(s,1H),8.95(d,J=2Hz,1H),8.83(d,J=5Hz,1H),8.49(s,1H),8.32(d,J=8Hz,1H),8.21(dd,J=2,8Hz,1H),8.10(dd,J=2,5Hz,1H),8.05(t,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),4.20-4.25(m,1H),2.19-2.23(m,1H),0.95-1.10(m,8H)。
C.相同地，依循實施例21A之方法，製備其他式(I)化合物。
實施例22
製備式(I)化合物，其中X1係為C(R4)
製備式(I)化合物，其中X1、X2、X3、X4、X6、X7及X8係為C(R4)，X5係為N，R1係為環丙基，R2係為氫，且R3係為吡啶-3-基
A.製備N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺
步驟1：3-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺(3.26g,19.7mmol)、4-溴甲吡啶酸(4.38g,21.7mmol)、六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)(8.99g,23.6mmol)及N-甲基啉(2.6mL,23.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液於室溫攪拌30分鐘。於減壓下移除溶劑及殘留物藉快速層析純化(1：1己烷/乙酸乙酯)，產生N-(3-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基)-4-溴吡啶醯胺乙縮醛及對應之醛的混合物(5.56g,~81%產率，含~15%乙醛)。M+1= 349.1。
步驟2/3：步驟1產物(1.12g,3.23mmol)於丙酮/水(4：1,0.2M)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(61mg,0.323mmol)，混合物攪拌隔夜。反應以二氯甲烷稀釋且以鹽水洗滌(2x)。有機物以硫酸鎂乾燥，過濾且於減壓下自濾液移除溶劑。此物溶於二氯甲烷，(0.1M)中，添加4Å粉狀分子篩(3.2g,1g/mmol)及環丙基胺(1.12mL,12.9mmol)，反應混合物攪拌6小時。濾出分子篩，以二氯甲烷洗滌，於減壓下自濾液移除溶劑，產生1.1g(定量產率)之4-溴-N-(3-((環丙基亞胺)甲基)苯基)-吡啶醯胺之白色固體。M+1=343.1。
步驟4：4-溴-N-(3-((環丙基亞胺)甲基)苯基)-吡啶醯胺(970mg,2.83mmol)於二甲氧基乙烷/甲醇(2：1,0.1M)中之溶液中添加甲苯磺醯基甲基異腈(1.10g,5.65mmol)及環丙基胺(392μL,5.65mmol)。反應混合物於52℃攪拌14小時，添加額外甲苯磺醯基甲基異腈(550mg,2.83mmol)。反應混合物另外再攪拌6小時，於減壓下移除溶劑，濃縮，且殘留物藉快速層析純化(2-8%甲醇於二氯甲烷中之溶液)，產生110mg之4-溴-N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)吡啶醯胺。M+1=383.1
步驟5：4-溴-N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)吡啶醯 胺(75.0mg,0.196mmol)、硼酸(33.8mg,0.274mmol)、dppf(Pd)Cl2(14.3mg,0.0196)、碳酸鉀(81.3mg,0.588mmol)於脫氣甲苯(1mL)、脫氣水(0.5mL)及、脫氣異丙醇(0.5mL)之懸浮液在95℃加熱2小時。丟棄水相，於減壓下自有機部分移除溶劑。逆相HPLC純化提供N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺(17.3mg,23%)之白色固體。
C23H19N5O x HCO2H.382.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.83(s,1H),9.11(d,J=2Hz,1H),8.86(d,J=5Hz,1H),8.72(dd,J=2,5Hz,1H),8.48(d,J=1Hz,1H),8.48(d,J=1Hz,1H),8.32-8.36(m,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),8.10(dd,J=2,5Hz,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.76(s,1H),7.60(dd,J=5,8Hz,1H),7.46(t,J=8Hz,1H),7.41(d,J=8Hz),3.57-3.61(m,1H),0.99-1.04(m,2H),0.86-0.91(m,2H)。
B.相同地，依循實施例22A之方法，但視情況將3-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺置換成其他芳族胺，視情況將置換4-溴甲吡啶酸置換成其他酸，且視情況將環丙基胺置換其他胺，製備以下式(I)化合物： 4-(1H-苯並[d]咪唑-1-基)-N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯 基)吡啶醯胺；C25H20N6O.421.0(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.90(s,1H),8.95(d,J=5Hz,1H),8.91(s,1H),8.48(d,J=2Hz,1H),8.28(s,1H),8.13(dd,J=2,5Hz,1H),7.97(d,J=5Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.76(s,1H),7.38-7.49(m,4H),7.11(s,1H),3.57-3.61(m,1H),0.98-1.04(m,2H),0.86-0.91(m,2H)。
6-環丙基-N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C26H23N5O.422.1(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ 10.19(s,1H),8.80(d,J=2Hz,1H),8.68(d,J=5Hz,1H),8.49(d,J=1Hz,1H),8.31-8.33(m,1H),8.22(br s,1H),7.89(dd,J=2,8Hz,1H),7.70(dd,J=2,7Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.49(t,J=8Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.27-7.31(m,3H),3.48-3.58(m,1H),2.09-2.16(m,1H),1.03-1.27(m,8H)。
N-(3-(1-環丙基-1H-咪唑-5-基)苯基)-4-(喹啉-3-基)吡啶醯胺； C27H21N5O.432.1(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ 10.19(s,1H),9.25(d,J=2Hz,1H),8.76(d,J=5Hz,1H),8.66(d,J=1Hz,1H),8.53(d,J=2Hz,1H),8.25-8.28(m,1H),8.16(d,J=8Hz,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),7.85-7.88(m,2H),7.80(dt,J=3,7,8Hz,1H),7.61-7.68(m,2H),7.46(t,J=8Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),7.20(s,1H),3.48-3.53(m,1H),1.07-1.11(m,2H),0.95-1.01(m,2H)。
C.相同地，依循實施例22A之方法，但視情況將3-(1,3-二氧戊環-2-基)苯胺置換成其他芳族胺，視情況將置換4-溴甲吡啶酸置換成其他酸，且視情況將環丙基胺置換其他胺，製備其他式(I)化合物：
實施例23
製備式I化合物
A.製備N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺
4-(1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)甲吡啶酸(50mg,0.178mmol)、3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(40mg,0.20mmol)、HATU(75mg,0.20mmol)及二異丙基乙基胺(0.06mL,0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之懸浮液於室溫攪拌1小時。於減壓下移除溶劑，且將殘留物懸浮於2：1水：乙腈中且以超音波振動。過濾單離固體產生N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺之白色粉末(HPF6鹽，75mg,90%產率)。
C27H25N7O x HPF6.464.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.01(s,1H),9.22(m,2H),8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.63(s,1H),8.42(d,J=3.2Hz,1H),8.26(m,2H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=3.2Hz,1H),5.23(sept,J=6.4Hz,1H),3.69(m,1H),1.56(d,J=6.4Hz,6H),1.12(m,2H),0.98(m,2H)。
B.相同地，依循實施例23A之方法，但視情況將4-(1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)甲吡啶酸置換成其他式(1)化合物，且視情況將3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺置換成其他式(2)化合物，製備下列式(I)化合物： N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(吡-2-基)吡啶醯胺；C21H17N7O.384.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),9.53(d,J=1.2Hz,1H),8.94(d,J=5.2Hz,1H), 8.88(m,2H),8.81(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.43(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),3.66(m,1H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C25H24N6O2.441.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.95(s,1H),9.01(d,J=1.6Hz,1H),8.85(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.47(d,J=1.2Hz,1H),8.32(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.01(m,2H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),5.38(br,1H),3.67(m,1H),1.50(s,6H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H23N7O2.442.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.70(s,1H),9.03(d,J=1.6Hz,1H),8.86(d,J=5.6Hz,1H), 8.70(s,1H),8.53(d,J=1.2hz,1H),8.41(d,J=7.6Hz,1H),8.34(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.14(m,2H),7.89(d,J=6.8Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),5.38(s,1H),4.11(m,1H),1.49(s,6H),1.04(m,4H)。
N-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺；C23H20F3N7O2 x HPF6.484.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.93(s,1H),8.78(s,1H),8.59(s,1H),8.28(m,2H),8.07(m,2H),7.97(m,2H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.72(t,J=8.0Hz,1H),5.02(q,J=7.2Hz,1H),4.25(m,1H),3.41(s,3H),0.99(m,4H)。19F NMR(DMSO)δ-70.20(d,J=710Hz,HPF6),-74.79(d,J=7.2Hz,3F)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶醯胺；C26H20F3N7O x HPF6.504.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.02(s,1H),9.11(s,1H),9.02(s,1H),8.90(d,J=5.2Hz,1H),8.86(s,2H),8.63(s,1H),8.18(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),8.04(d,J=3.2Hz,1H), 7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.59(t,J-8.0Hz,1H),6.89(d,J=3.2Hz,1H),5.49(q,J=8.8Hz,1H),3.71(m,1H),1.10(m,2H),0.99(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-70.20(d,J=710Hz,HPF6),-70.38(t,J=8.8Hz,3F)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-3,4'-聯吡啶-2'-甲醯胺；C24H19F3N6O.465.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.98(s,1H),9.12(d,J=2.4Hz,1H),8.88(d,J=5.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),8.40(dd,J=4.4,2.4Hz,1H),8.11(m,2H),7.69(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),3.95(q,J=11.6Hz,2H),3.67(m,1H),1.08(m,2H),0.94(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-62.91(t,J=11.6Hz,3F)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-啶-3-基)吡啶醯胺；C25H23N7O x HCl.438.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.11(s,1H),9.97(br,2H),9.56(s,1H),9.10(s,1H),8.90(d,J=5.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.17(m,2H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H), 4.44(m,2H),3.83(m,1H),3.52(m,2H),3.26(m,2H),1.12(m,4H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-3-基)吡啶醯胺；C27H24F3N7O.520.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.94(s,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.08(m,3H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.66(m,1H),3.44(q,J=10.4Hz,2H),3.09(m,2H),2.99(m,2H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。19F NMR(DMSO)δ-68.2(t,J=10.4Hz,3F)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-異丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-3-基)吡啶醯胺；C28H29N7O.480.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.87(s,1H),8.84(d,J=4.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.07(m,3H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.81(m,1H),3.67(m,1H),2.96(m,4H),2.87(m,2H),1.09(m,8H),0.95(m, 2H)。
N-(3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-3-基)吡啶醯胺；C26H25N7O.452.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.96(s,1H),8.88(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=5.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.47(d,J=0.8Hz,1H),8.08(m,3H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),3.67(m,3H),2.98(m,2H),2.77(m,2H),2.41(s,3H),1.08(m,2H),0.95(m,2H)。
C.相同地，依循實施例23A之方法，但視情況將4-(1-異丙基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)甲吡啶酸置換成其他式(1)化合物，且視情況將3-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺置換成其他式(2)化合物，製備其他式(I)化合物。
實施例24
生物檢測
ASK1(調節細胞凋亡信號之激酶1)TR-FRET激酶檢測(Biochemical IC50)
化合物抑制ASK1激酶活性之能力係使用時差式螢光共振能量轉移[TR-FRET]檢測進行，以生物素化髓鞘基本蛋白質[生物素-MBP]作為蛋白質受質。使用Beckman Biomek FX液體操作機器人將2.44%化合物之DMSO水溶液2μL/孔置放至低體積384孔聚丙烯板[Nunc,#267460]上，於激酶檢測中產生介於100μM及0.5nM之間的化合物最終濃度。使用Deerac Fluidics Equator將3μL/孔之0.667ng/μL[Upstate Biotechnologies,#14-606或內部製備之等效蛋白質]及0.1665ng/mL生物素-MBP[Upstate Biotechnologies,#13-111]於緩衝劑(85mM MOPS,pH 7.0,8.5mM乙酸Mg，5%甘油，0.085% NP-40,1.7mM DTT及1.7mg/mL BSA)中分散至裝有所置放化合物的板內。以化合物預先培育該酶歷經20分鐘，之後使用Deerac Fluidics Equator添加5μL/孔300μM於緩衝劑(50mM MOPS,pH 7.0,5mM乙酸鎂，1mM DTT,5% DMSO)中之ATP，以起始激酶反應。使該激酶反應於環境溫度下進行20分鐘，且隨後使用Deerac Fluidics Equator添加5μL/孔25mM EDTA。隨後使用Biomek FX將1μL/孔的每一個完成激酶反應轉移至OptiPlate-1536白色聚苯乙烯板[PerkinElmer,#6004299]之孔洞，此孔洞裝有5μL/孔偵測試劑(1.11nM Eu-W1024標記之抗磷酸蘇胺酸抗體[PerkinElmer,#AD0094]及55.56nM於1x LANCE偵測緩衝劑[PerkinElmer,#CR97-100])中之鏈黴親黴素別藻藍蛋白[PerkinElmer,#CR130-100]。在環境溫度培育2小時後，隨後於Perkin Elmer Envision板式讀取機上讀取TR-FRET信號。藉由轉換前述EDTA及ATP溶液之添加順序，產生100%抑制之陽性對照孔。使用此等孔及在檢測 開始時含有2.44% DMSO之0%抑制孔計算試驗化合物之抑制%。
藉前述方法測試時，式(I)化合物抑制ASK1。例如：

Claims (2)

  1. 一種式(I)化合物之用途，其係用以製備用於治療哺乳動物以ASK1抑制劑治療而可減輕的疾病狀態之藥物， 其中：R1係為具1至10個碳原子之烷基、具3至8個碳原子之環烷基、具2至10個碳原子之烯基、具2至10個碳原子之炔基、芳基、雜芳基或雜環基、所有該等基團皆可視情況經1、2或3個選自以下之取代基所取代：鹵基、=O、具1至6個碳原子之烷基、具3至8個碳原子之環烷基、雜環基、苯基、苯氧基、鹵基、-CN、-O-R6、-C(O)-R6、-OC(O)-R6-C(O)-O-R6、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)及-C(O)-N(R6)(R7)，其中烷基、環烷基、雜環基、苯基及苯氧基視情況經1、2或3個選自以下之取代基所取代：具1至6個碳原子之烷基、具3至8個碳原子之環烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、羥基及鹵基；其限制條件為當R3係為嗎啉基或呋喃基時，R1不為甲基； 其中R6及R7獨立地選自氫、具1至6個碳原子之烷基或具3至8個碳原子之環烷基；或R6及R7當與其所連接之氮在一起時，形成雜環；R2係為氫、鹵基、氰基、視情況經鹵基取代之烷氧基或烷基；R3係為芳基、雜芳基或雜環基，所有基團皆視情況經1、2或3個選自以下之取代基所取代：具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基、具3至8個碳原子之環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷氧基、=O、-CN、-O-R6、-O-C(O)-R6、-O-C(O)-N(R6)(R7)、-S-R6、-N(R6)(R7)、-S(=O)-R6、-S(=O)2R6、-S(=O)2-N(R6)(R7)、-S(=O)2-O-R6、-N(R6)-C(O)-R7、-N(R6)-C(O)-O-R7、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、-C(O)-N(R6)(R7)及-N(R6)-S(=O)2-R7，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基係進一步視情況經一或多個選自以下之取代基所取代：鹵基、羥基、=O、-CN及-O-R6；其限制條件為該雜芳基或雜環基部分係包括至少一個環氮原子；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8係獨立地為C(R4)或N，其中每一R4各係獨立地為氫、羥基、鹵基、具1至6個碳原子之烷基、具1至6個碳原子之烷氧基或 具3至8個碳原子之環烷基，其中該烷基或環烷基係進一步視情況經一或多個選自以下之取代基所取代：鹵基、羥基、=O、-CF3、-O-CF3、-N(R6)(R7)、-C(O)-R6、-C(O)-O-R7、-C(O)-N(R6)(R7)、-CN、-O-R6；或X5及X6或X6及X7係連接以提供稠合環烷基、稠合芳基或稠合雜芳基，所有該等基團皆視情況經選自以下之基團所取代：具1至6個碳原子之烷基、羥基或鹵基；且其限制條件為X2、X3及X4中至少一者係C(R4)；X5、X6、X7及X8中至少兩者係C(R4)；且X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中至少一者係N。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該以ASK1抑制劑治療而可減輕的疾病狀態係選自由自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、及神經退化疾病所組成的群組。
TW104112851A 2009-07-13 2010-07-06 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 TWI598347B (zh)

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US28926309P 2009-12-22 2009-12-22

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TW104112851A TWI598347B (zh) 2009-07-13 2010-07-06 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
TW106124595A TWI625121B (zh) 2009-07-13 2010-07-06 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
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TW106124595A TWI625121B (zh) 2009-07-13 2010-07-06 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
TW099122220A TWI491606B (zh) 2009-07-13 2010-07-06 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑

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WO (1) WO2011008709A1 (zh)

Families Citing this family (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009279787B2 (en) 2008-08-04 2014-05-29 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
MX2012008346A (es) 2010-01-25 2012-11-12 Chdi Foundation Inc Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos.
CN102985418B (zh) * 2010-07-02 2015-09-09 吉利德科学股份有限公司 凋亡信号调节激酶抑制剂
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
WO2012080735A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Convergence Pharmaceuticals Limited Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG2014012926A (en) * 2011-08-30 2014-06-27 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
AU2015201188B2 (en) * 2012-01-27 2016-12-15 Gilead Sciences, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitor
UY34573A (es) * 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
UY35212A (es) * 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
CA2897651C (en) 2013-01-10 2021-09-21 Pulmokine, Inc. Non-selective kinase inhibitors
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
EP3632208A1 (en) 2013-06-13 2020-04-08 Biomatrica, INC. Cell stabilization
US9249151B2 (en) * 2013-08-23 2016-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bis-amido pyridines
CA2926793C (en) 2013-10-11 2022-11-22 Lawrence S. ZISMAN Spray-dry formulations for treating pulmonary arterial hypertension
WO2015070366A1 (en) * 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
AU2014354769A1 (en) 2013-11-26 2016-05-26 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating myeloproliferative disorders
GB201321748D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US20160331754A1 (en) 2014-01-20 2016-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating cancers
WO2015187499A1 (en) 2014-06-03 2015-12-10 Gilead Sciences, Inc. Use of an ask1 inhibitor for the treatment of liver disease, optionally in combination with a loxl2 inhibitor
EP3154338B1 (en) 2014-06-10 2020-01-29 Biomatrica, INC. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
TW201618781A (zh) 2014-08-13 2016-06-01 吉李德科學股份有限公司 治療肺高血壓之方法
CN106714841A (zh) 2014-09-24 2017-05-24 吉利德科学公司 治疗肝病的方法
MX2017008417A (es) * 2014-12-23 2017-09-28 Gilead Sciences Inc Procedimientos para preparar inhibidores de cinasa 1 reguladora de señal de apoptosis (ask1).
MA41252A (fr) * 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
CA2978188C (en) 2015-03-04 2020-05-12 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
CA2971640C (en) 2015-07-06 2020-09-22 Gilead Sciences, Inc. Cot modulators and methods of use thereof
CN108026094B (zh) * 2015-07-09 2021-02-09 詹森药业有限公司 取代的4-氮杂吲哚以及它们作为glun2b受体调节剂的用途
KR200483190Y1 (ko) 2015-09-11 2017-04-13 주식회사 엔젤악기 바로크식 운지법과 독일식 운지법의 선택 적용이 가능한 리코더 링
WO2017059224A2 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
JP6827048B2 (ja) 2015-12-08 2021-02-10 バイオマトリカ，インク． 赤血球沈降速度の低下
CA3006772A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
US20170174671A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
EP3423057A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions and combinations of autotaxin inhibitors
TW201808906A (zh) 2016-03-16 2018-03-16 拜耳作物科學股份有限公司 作為殺蟲劑之經取代吡啶化合物
WO2017177179A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PH12018502623A1 (en) 2016-06-13 2019-10-07 I Mab Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018026835A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cobicistat for use in cancer treatments
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CA3041679A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Lawrence S. ZISMAN Combination therapy for treating pulmonary hypertension
US20180133212A1 (en) 2016-11-03 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
EP3538097A1 (en) * 2016-11-11 2019-09-18 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
CN110036005B (zh) * 2016-11-16 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 酰胺衍生物及其在药物中的应用
US20180141939A1 (en) 2016-11-22 2018-05-24 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a bet inhibitor
US10975055B2 (en) * 2016-11-22 2021-04-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinases and uses thereof
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
CA3050346C (en) * 2017-01-22 2020-07-14 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivative as ask1 inhibitor and preparation method and use thereof
CN109071448B (zh) * 2017-01-22 2020-03-17 福建广生堂药业股份有限公司 Ask1抑制剂及其制备方法和应用
PT3383916T (pt) 2017-01-24 2022-03-30 I Mab Biopharma Us Ltd Anticorpos anti-cd73 e seus usos
US11168095B2 (en) 2017-02-07 2021-11-09 Biogen Ma Inc. ASK1 inhibiting agents
JP2020508326A (ja) 2017-02-24 2020-03-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
AR110998A1 (es) 2017-02-24 2019-05-22 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la tirosina cinasa de bruton
WO2018157277A1 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 Eli Lilly And Company Isoquinolin and naphthydrin compounds
US11136324B2 (en) 2017-03-03 2021-10-05 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted imidazoles as apoptosis signal regulating kinase 1 inhibitors
JOP20180017A1 (ar) 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبط كيناز منظم لإشارة تلاشي خلايا
WO2018183122A1 (en) * 2017-03-27 2018-10-04 Sidecar Therapeutics, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ask 1) inhibitor compounds
EP3600310A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JOP20190221A1 (ar) * 2017-04-05 2019-09-23 Seal Rock Therapeutics Inc مركبات مثبطات كيناز منظم لإشارات الاستماتة 1 (ask1) واستخداماتها
KR20190132515A (ko) 2017-04-12 2019-11-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환을 치료하는 방법
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
PL3621615T3 (pl) 2017-05-12 2024-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory regulujące sygnał apoptozy kinazy 1 i sposoby ich stosowania
US10450301B2 (en) 2017-05-25 2019-10-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018218044A2 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 Enanta Pharmaceuticals Inc Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10253018B2 (en) 2017-05-25 2019-04-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018233553A1 (zh) * 2017-06-19 2018-12-27 广东东阳光药业有限公司 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
GB201711234D0 (en) * 2017-07-12 2017-08-23 Galapagos Nv Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives
CN109265443B (zh) * 2017-07-18 2022-11-29 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
EP3284739A1 (de) 2017-07-19 2018-02-21 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte (het)arylverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019034096A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. FUSED BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES IN MEDICINE
US10597382B2 (en) 2017-08-28 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN109456308B (zh) * 2017-09-06 2022-11-29 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
JP2020533335A (ja) * 2017-09-08 2020-11-19 フロンセラ ユー．エス． ファーマシューティカルズ エルエルシー アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤およびその使用
CN109232538B (zh) * 2017-10-12 2020-07-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种1,2,4-三氮唑类化合物
CN107793400B (zh) * 2017-10-31 2020-01-31 武汉九州钰民医药科技有限公司 吡啶类化合物及其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用
JP7271540B2 (ja) * 2017-11-17 2023-05-11 へパジーン セラピューティクス （エイチケイ） リミテッド Ａｓｋ１阻害剤としての尿素誘導体
CN109956928B (zh) * 2017-12-14 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物、其制备方法及用途
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
EP3735404B1 (en) 2018-01-02 2023-11-29 Seal Rock Therapeutics, Inc. Ask1 inhibitor compounds and uses thereof
CN111655678B (zh) * 2018-01-05 2023-08-22 广州市恒诺康医药科技有限公司 细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂及其应用
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN110294746B (zh) * 2018-03-21 2023-01-31 山东轩竹医药科技有限公司 一种新的ask1抑制剂及其应用
CN110294742B (zh) * 2018-03-21 2023-01-31 山东轩竹医药科技有限公司 并环类ask1抑制剂及其应用
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202012414A (zh) 2018-04-12 2020-04-01 美商拓臻股份有限公司 三環ask1抑制劑
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CN110407806B (zh) * 2018-04-28 2021-08-17 深圳微芯生物科技股份有限公司 甲酰胺类化合物、其制备方法及其应用
US10683289B2 (en) 2018-05-02 2020-06-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
JP7328254B2 (ja) * 2018-05-02 2023-08-16 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤を含むテトラゾール及びその使用方法
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
JP2021523151A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ホスホレックス、インコーポレイテッド 負の表面電荷を有するマイクロ粒子及びナノ粒子
PL3793565T3 (pl) 2018-05-14 2022-05-02 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory MCL-1
WO2020006031A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Biogen Ma Inc. Ask1 inhibiting agents
WO2020006429A1 (en) * 2018-06-28 2020-01-02 Hepatikos Therapeutics, Llc Ask1 isoindolin-1-one inhibitors and methods of use thereof
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3825315B1 (en) * 2018-07-20 2022-08-31 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. Crystal form as ask1 inhibitor, preparation method therefor, and application thereof
WO2020030107A1 (zh) * 2018-08-10 2020-02-13 江苏豪森药业集团有限公司 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
CN110818683B (zh) * 2018-08-10 2023-04-14 中国科学院上海药物研究所 2-吡啶取代脲结构小分子化合物及其合成和应用
US11999715B2 (en) 2018-08-14 2024-06-04 Biogen Ma Inc. ASK1 inhibiting agents
WO2020036946A1 (en) * 2018-08-14 2020-02-20 Biogen Ma Inc. Pyridine macrocycle compounds as ask1 inhibiting agents
WO2020034988A1 (zh) * 2018-08-14 2020-02-20 江苏豪森药业集团有限公司 凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型
US10968199B2 (en) 2018-08-22 2021-04-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
TW202024020A (zh) * 2018-08-29 2020-07-01 美商錫爾羅克醫療公司 治療神經退化性疾病之方法
WO2020063727A1 (zh) * 2018-09-30 2020-04-02 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类ask1抑制剂及其应用
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
WO2020106707A1 (en) * 2018-11-19 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN109608441A (zh) * 2018-12-26 2019-04-12 都创(上海)医药科技有限公司 一种ask1抑制剂的合成工艺
CA3124702A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA3129949C (en) 2019-02-19 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20240135055A (ko) 2019-03-11 2024-09-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 화합물의 제제 및 그의 용도
US11466033B2 (en) 2019-03-25 2022-10-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
TW202235416A (zh) 2019-06-14 2022-09-16 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
AR119594A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Gilead Sciences Inc Derivados de tienopirimidina como inhibidores acc y usos de los mismos
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
EP4045083B1 (en) 2019-10-18 2024-01-10 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
CN114599392A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 四十七公司 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
US11548871B2 (en) 2019-11-15 2023-01-10 Gilead Sciences, Inc. Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as LPA receptor antagonists and uses thereof
CN111018831B (zh) * 2019-11-21 2022-05-31 中国药科大学 细胞凋亡信号调节激酶抑制剂及其应用
WO2021133948A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Axcella Health Inc. Compositions and methods for the treatment of liver diseases and disorders
CN117736207A (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
CN117964757A (zh) 2020-02-14 2024-05-03 吉利德科学公司 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途
KR20220161438A (ko) 2020-03-30 2022-12-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태
WO2021202688A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound
US12110294B2 (en) 2020-05-01 2024-10-08 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
TWI838626B (zh) 2020-06-03 2024-04-11 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
WO2021247215A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
CN113831323A (zh) * 2020-06-24 2021-12-24 武汉人福创新药物研发中心有限公司 芳杂环酰胺类化合物及其用途
CN111808079A (zh) * 2020-08-05 2020-10-23 中国药科大学 吲哚类ask1小分子抑制剂及其制备方法和应用
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
EP4304711A1 (en) 2021-03-11 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
EP4313967A1 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Gilead Sciences, Inc. Khk inhibitors
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN117295717A (zh) 2021-05-11 2023-12-26 吉利德科学公司 Lpa受体拮抗剂及其用途
US20220411406A1 (en) 2021-05-13 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
TW202304435A (zh) 2021-06-04 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 治療ｎａｓｈ之方法
TW202311256A (zh) 2021-06-18 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 用於治療ｆｘｒ誘發之搔癢之ｉｌ－３１調節劑
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
MX2024005066A (es) 2021-10-29 2024-05-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73.
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
CA3238094A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
IL315083A (en) 2022-03-17 2024-10-01 Gilead Sciences Inc The IKAROS family of zinc fingers degrades and uses them
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
AU2023256670A1 (en) 2022-04-21 2024-10-17 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024059216A2 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Vanderbilt University 6,6 southwestern core compounds as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
WO2024059212A2 (en) * 2022-09-15 2024-03-21 Vanderbilt University 6,6 western core compounds as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
CA1121825A (en) 1978-04-11 1982-04-13 Franco Bolasco 2-(2-thenoylthio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
WO1998034946A1 (en) 1997-02-12 1998-08-13 Massachusetts Institute Of Technology Daxx, a novel fas-binding protein that activates jnk and apoptosis
AUPP285898A0 (en) * 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
US6881555B2 (en) 1999-03-19 2005-04-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. AKT nucleic acids, polypeptides, and uses thereof
PT1144600E (pt) 1999-03-19 2008-10-10 Aventis Pharma Inc Ácidos nucleicos akt-3, polipeptídeos e as suas utilizações
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
AU2002224022A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-21 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Preventives or remedies for endoplasmic reticulum stress-associated diseases
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20070237770A1 (en) 2001-11-30 2007-10-11 Albert Lai Novel compositions and methods in cancer
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
US20070167386A1 (en) 2003-07-28 2007-07-19 Osaka Industrial Promotion Organization Remedy for cardiac failure containing ask1 inhibitor as active ingredient and method for screening the same
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
US7078064B2 (en) 2003-12-03 2006-07-18 George Zabrecky Compositions and methods useful for treating and preventing chronic liver disease, chronic HCV infection and non-alcoholic steatohepatitis
EP1794137A4 (en) 2004-09-27 2009-12-02 Kosan Biosciences Inc SPECIFIC KINASE INHIBITORS
AU2005304393B2 (en) * 2004-11-10 2012-09-27 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
AU2005316540A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases
EP1677113A1 (en) 2004-12-29 2006-07-05 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Method for the identification of protein-protein interactions in disease related protein networks
US20070276050A1 (en) 2006-02-27 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for identifying ASK1 inhibitors useful for preventing and/or treating cardiovascular diseases
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
EP2058309A4 (en) * 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
WO2008042867A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Emiliem Inc. Modulators of multiple kinases
EP2104734A2 (en) 2006-12-08 2009-09-30 Asuragen, INC. Mir-20 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
EA201070328A1 (ru) 2007-08-31 2010-08-30 Мерк Сероно С.А. Соединения триазолопиридина и их применение в качестве ингибиторов ask
MX2010006378A (es) 2007-12-11 2010-09-07 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
JP5432982B2 (ja) 2008-03-31 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤
US8178555B2 (en) 2008-06-24 2012-05-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
WO2010045470A2 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of hepatic disorders
WO2010056982A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The George Washington University Compositions and methods for identifying autism spectrum disorders
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
PT2531501E (pt) 2010-02-03 2014-02-17 Takeda Pharmaceutical Inibidores da cinase de regulação do sinal de apoptose 1
WO2011097594A2 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Kinagen, Inc. Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition
US8957216B2 (en) 2010-03-24 2015-02-17 Amitech Therapeutic Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
CN102985418B (zh) 2010-07-02 2015-09-09 吉利德科学股份有限公司 凋亡信号调节激酶抑制剂
WO2012054510A1 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Comentis, Inc. Oxadiazole compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
US20130236441A1 (en) 2010-11-18 2013-09-12 University Of Delaware Methods of treating and preventing thrombotic diseases using ask1 inhibitors
WO2012080735A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Convergence Pharmaceuticals Limited Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
CN103492590A (zh) 2011-02-22 2014-01-01 卡里斯生命科学卢森堡控股有限责任公司 循环生物标志物
BR112013031591A2 (pt) 2011-06-07 2016-12-13 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings S A R L biomarcadores de circulação para câncer
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
PL3628320T3 (pl) 2011-11-11 2022-07-25 Gilead Apollo, Llc Inhibitory acc i ich zastosowania
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
UY35212A (es) 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
MX2016008254A (es) 2013-12-20 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Inhibidores de cinasa reguladora de la señal de apoptosis.
CN103896990B (zh) 2014-03-12 2017-02-08 石家庄诚志永华显示材料有限公司 有机电致发光材料及其应用
WO2015187499A1 (en) 2014-06-03 2015-12-10 Gilead Sciences, Inc. Use of an ask1 inhibitor for the treatment of liver disease, optionally in combination with a loxl2 inhibitor
CN106714841A (zh) * 2014-09-24 2017-05-24 吉利德科学公司 治疗肝病的方法
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
MX2017008417A (es) 2014-12-23 2017-09-28 Gilead Sciences Inc Procedimientos para preparar inhibidores de cinasa 1 reguladora de señal de apoptosis (ask1).
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
EP3597271A1 (en) 2015-01-09 2020-01-22 Gilead Apollo, LLC Acc inhibitor combination therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease
EP4364795A3 (en) 2016-03-02 2024-08-14 Gilead Apollo, LLC Solid forms of a thienopyrimidinedione acc inhibitor and methods for production thereof
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
PT3730487T (pt) 2016-06-13 2022-07-22 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de fxr (nr1h4)
EP3538097A1 (en) 2016-11-11 2019-09-18 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JOP20180017A1 (ar) 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبط كيناز منظم لإشارة تلاشي خلايا
US20180280394A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
EP3600310A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
KR20190132515A (ko) 2017-04-12 2019-11-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환을 치료하는 방법
CA3077273A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising an acc inhibitor

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