KR101755524B1 - 세포자멸사 신호-조절 키나아제 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물:
Figure 112012003249049-pct00366

(식 중, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, R1, R2, R3 은 상기 정의된 바와 같음) 에 관한 것이다. 상기 화합물은 세포자멸사 신호-조절 키나아제 ("ASK1") 저해제 활성을 가지므로, 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환을 비롯한 ASK1-매개 상태의 치료에 유용하다. 또한 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물, 및 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

세포자멸사 신호-조절 키나아제 저해제 {APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE INHIBITORS}
본 발명은 효소 저해 활성을 갖는 신규 화합물, 및 자가면역 장애, 만성 신장 질환을 비롯한 염증성 질환, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환을 포함하는 ASK1-매개 상태의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법, 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
미토겐-활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 신호 연쇄반응은 세포 성장, 분화, 염증, 및 세포자멸사를 비롯한 적합한 세포 스트레스 반응에 대해 다양한 세포외 및 세포내 일련의 사건과 연관되어 있다 (Kumar, S., Boehm, J., and Lee., J.C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2:717-726; Pimienta, G., and Pascual, J. (2007) Cell Cycle, 6: 2826-2632). MAPK 는 MAP3K, MAP2K, 및 MAPK 의 3 가지 그룹으로 존재하고, 이것은 순차적으로 활성화된다. MAPK3 은 환경 신호에 직접적으로 반응하여 MAP2K 를 인산화시키고, 이것은 차례로 특이적 MAPK 를 인산화시킨다. 그 다음 MAPK 는 유전자 발현을 조절하는 전사 인자를 비롯하여 세포 기질을 인산화시킴으로써 적합한 세포 반응을 매개한다.
세포자멸사 신호-조절 키나아제 1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1: ASK1) 는 c-Jun N-말단 단백질 키나아제 ("JNK") 및 p38 MAP 키나아제를 활성화시키는 미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 ("MAP3K") 계열의 일원이다 (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., and Gotoh, Y. (3997) Science, 275, 90-94). ASK1 은 산화 스트레스, 반응성 산소 종 (ROS), LPS, TNF-α, FasL, ER 스트레스, 및 증가된 세포내 칼슘 농도를 포함하는 다양한 자극에 의해 활성화된다 (Hattori, K., Naguro, L, Runchel, C, and Ichijo, H. (2009) Cell Comm. Signal. 7:1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, L, and Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48: 1-8.27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K., and Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40:1-6). ASK1 은 상기 신호에 반응하여 Thr838 에서의 자가인산화를 통해 활성화를 거쳐 차례로 MAP2K, 예컨대 MKK3/6 및 MKK4/7 를 인산화시킨 다음, p38 및 JNK MAPK 를 각각 인산화 및 활성화시킨다. ASK2 는 ASK1 과 45% 서열 상동성을 공유하는 관련된 MAP3K 이다 (Wang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., and Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 33-37).
ASK2 조직 분포가 제한적이라 하더라도, 일부 세포 유형에서, ASK1 및 ASK2 는 단백질 복합체로 함께 상호작용하고 기능하는 것으로 보고되어 있다 (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, L, Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., and Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282: 7522-7531; Iriyama, T., et al. (2009) Embo J. 28: 843-853). 비-스트레스 조건하에서, ASK1 은 억제제 티오레독신 (Thioredoxin: Trx) 에 대한 결합을 통해 (Saitoh, M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda, K., Tobiume, K., Sawada, Y., Kawabata, M., Miyazono, K., and Ichijo, H. (1998) Embo J. 17:2596-2606), 그리고 AKT 와의 연합을 통해 (Zhang, L., Chen, J. and Fu, H. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 96:851 1-8515) 비활성 상태로 유지된다.
ASK1 단백질의 인산화는 세포 유형에 따라 세포자멸사 또는 다른 세포 반응을 야기할 수 있다. ASK1 활성화 및 신호는 신경퇴행성, 심혈관성, 염증성, 자가면역성 및 대사성 장애를 비롯한 광범위한 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. 또한, ASK1 은 심장, 뇌 및 신장의 빈혈 및 재관류에 따른 기관 손상을 매개하는데 관여하고 있다 (Watanabe et al. (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (2003) Life Sci 74-37-43; Terada et al. (2007) BBRC 364: 1043-49). 최근의 증거는 ASK2 는 단독으로 또는 ASK1 과 복합체로 인간 질환에서도 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다. 그러므로, ASK1 및 ASK2 신호 복합체의 저해제로서 작용하는 치료제는 치료법에 대한 잠재성을 갖거나 이러한 상태로 고통받는 환자의 삶을 향상시킨다.
미국 공개 제 2007/0276050 호에는 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 ASK1 저해제의 확인 방법 및 동물에서의 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료 방법이 기재되어 있다. 상기 방법은 동물에게 ASK1 저해제 및, 임의로 고혈압 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
미국 공개 제 2007/0167386 호에는 심근세포 내 ASK1 단백질의 기능적 발현을 저해하는 화합물을 함유하는 심부전의 예방 및 치료 중 하나 이상을 위한 약물, 및 약물의 스크리닝 방법이 보고되어 있다.
WO2009027283 호에는 트리아졸로피리딘 화합물, 이의 제조 방법 및 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환의 치료 방법이 기재되어 있다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 ASK1 저해제로서 작용하는 신규 화합물을 제공한다. 제 1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012003249049-pct00001
(식 중:
R1 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 할로, 옥소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴옥시, -NO2, R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6 -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), -OC(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -S(O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)(R7), -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -N(R6)-S(=O)2-R6, -CN, 및 -O-R6 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 및 페녹시는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 및 할로로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7 은 수소, C1-C15 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 이들 모두는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, -CN, 저급 알콕시, -CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 R6 및 R7 은 그것에 부착된 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R2 는 할로에 의해 임의로 치환된 수소, 할로, 시아노, 알콕시, 또는 알킬이고;
R3 은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, 옥소, -NO2, 할로알킬, 할로알콕시, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), 및 -N(R6)-S(=O)2-R7 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, -NO2, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고;
단 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분에는 하나 이상의 고리 질소 원자가 포함되고;
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 은 독립적으로 C(R4) 또는 N 이고, 각각의 R4 는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로, -NO2, 할로알킬, 할로알콕시, -CN, -O-R6, -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7), 또는 -N(R6)-S(=O)2-R7 이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 옥소, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 임의로 치환되고; 또는
X5 및 X6 또는 X6 및 X7 은 연결되어 임의로 치환된 융합 아릴 또는 임의로 치환된 융합 헤테로아릴을 제공하고;
단 X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 C(R4) 이고;
X5, X6, X7 및 X8 중 2 이상은 C(R4) 이고;
X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 하나 이상은 N 임).
제 2 양상에서, 본 발명은 ASK1 저해제로의 치료에 의해 완화가능한 포유류에서의 질환 또는 상태의 치료에서의 화학식 (I) 의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 이러한 질환에는 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환이 포함된다.
제 3 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제형에 관한 것이다.
제 4 양상에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
R3 의 비-제한적인 예는 하기에 제시된다:
Figure 112012003249049-pct00002
(식 중:
R11 은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R12 는 수소, 알킬, 시클로알킬, -S(=O)-R6 또는 -S(=O)2R6 이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 임의로 치환됨).
본 발명의 하나의 구현예에는 X1, X2, 및 X5 가 모두 N 이고, X3, X4, X6, X7, 및 X8 이 C(R4) 인 화학식 (I) 의 화합물이 포함된다. 본 그룹에는 R1 이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 특히 임의의 치환은 히드록실, 할로, 또는 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기인 화합물이 포함된다. 본 그룹 내에, 하위 그룹에는 R3 이 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분이 1, 2 또는 3 개의 고리 질소 원자를 함유하고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 부분은 알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, - 또는 OR6 에 의해 임의로 치환되고, 알킬 및 시클로알킬이 히드록실 또는 할로에 의해 임의로 치환되는 화합물이 포함된다. R3 부분의 바람직한 군에는 상기 기재된 비-제한적인 예가 포함된다.
본 발명의 또다른 구현예에는 X1 및 X5 가 N 이고, X2, X3, X4, X6, X7, 및 X8 이 C(R4) 인 화학식 (I) 의 화합물이 포함된다. 본 그룹에는 R1 이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 특히 임의의 치환은 히드록실, 할로, 또는 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기인 화합물이 포함된다. 본 그룹 내에, 하위 그룹에는 R3 이 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분이 1, 2 또는 3 개의 고리 질소 원자를 함유하고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 부분은 알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, - 또는 OR6 에 의해 임의로 치환되고, 알킬 및 시클로알킬이 히드록실 또는 할로에 의해 임의로 치환되는 화합물이 포함된다. R3 부분의 바람직한 군에는 상기 기재된 비-제한적인 예가 포함된다.
본 발명의 또다른 구현예에는 X1 및 X2 가 N 이고, X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8 이 C(R4) 인 화학식 (I) 의 화합물이 포함된다. 본 그룹에는 R1 이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 특히 임의의 치환은 히드록실, 할로, 또는 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기인 화합물이 포함된다. 본 그룹 내에, 하위 그룹에는 R3 이 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분이 1, 2 또는 3 개의 고리 질소 원자를 함유하고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 부분은 알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, - 또는 OR6 에 의해 임의로 치환되고, 알킬 및 시클로알킬이 히드록실 또는 할로에 의해 임의로 치환되는 화합물이 포함된다. R3 부분의 바람직한 군에는 상기 기재된 비-제한적인 예가 포함된다.
본 발명의 또다른 구현예에는 X1 이 C(R4) 인 화학식 (I) 의 화합물이 포함된다. 본 그룹에는 R1 이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 특히 임의의 치환은 히드록실, 할로, 또는 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기인 화합물이 포함된다. 본 그룹 내에, 하위 그룹에는 R3 이 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분이 1, 2 또는 3 개의 고리 질소 원자를 함유하고, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 부분은 알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, - 또는 OR6 에 의해 임의로 치환되고, 알킬 및 시클로알킬이 히드록실 또는 할로에 의해 임의로 치환되는 화합물이 포함된다. R3 부분의 바람직한 군에는 상기 기재된 비-제한적인 예가 포함된다.
본 발명의 화합물에는 하기 명명된 화합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다:
5-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)니코틴아미드;
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-페닐니코틴아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-페닐피콜린아미드;
N-(3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
2-히드록시-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-페닐피콜린아미드;
N-(3-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-페닐피콜린아미드;
N-(3-(4-(2-아세타미도에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-모르폴리노피콜린아미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)피콜린아미드;
(R)-N-(3-(4-(1-히드록시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-히드록시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,3'-비피리딘-5-카르복사미드;
(S)-N-(3-(4-(1-히드록시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-옥소피페라진-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-메톡시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-페닐이소니코틴아미드;
6-아미노-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(R)-N-(3-(4-(2-히드록시프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
5-메톡시-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
메틸 2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐카르바모일)-3,4'-비피리딘-6-일카바메이트;
5-메톡시-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
메틸 2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐카르바모일)-3,4'-비피리딘-6-일카바메이트;
(S)-N-(3-(4-(2-히드록시프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(S)-N'(3-(4-(2-히드록시프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2',6-디카르복사미드;
(S)-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로펜틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2',5-디카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
5-시아노-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
2-아미노-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-((1S,2S)-2-메틸시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-메톡시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피콜린아미드;
6'-메틸-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3.4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-클로로-[3,2',5',4"]테르피리딘-2"-카르복실산 [3-(4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(피롤리딘-1-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-술파모일페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-메톡시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-플루오로-5-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피콜린아미드;
N5-tert-부틸-N2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2',5-디카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(피라진-2-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(N-이소프로필술파모일)페닐)피콜린아미드;
5-클로로-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(이소퀴놀린-4-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
6-시클로부틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-이소프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(디메틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피콜린아미드;
6-시클로프로폭시-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-이소프로폭시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
6-시클로부톡시-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
6-시클로펜틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-시클로프로필피라진-2-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(3-메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
6'-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
6'-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-4-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-4-카르복사미드;
6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,3'-비피리딘-5-카르복사미드;
6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(5-메틸-4- (트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
4-(5-시클로프로필-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(3-히드록시부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
4-클로로-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-(1-히드록시에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-메톡시퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(6-(4-((2R)-3-히드록시부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(6-(4-((2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(6-(4-((2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(6-(4-(1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(3,3-디메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-sec-부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-시클로프로필에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-메톡시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(S)-6-시클로프로필-N-(6-(4-(1-메톡시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(S)-N-(3-(4-sec-부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-7,8-디메틸퀴놀린-2-카르복사미드;
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(3-메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(R)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-(2,6-디메틸페녹시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-7,8-디메틸퀴놀린-2-카르복사미드;
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아미드;
4-클로로-3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)퀴놀린-2-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(6-시클로프로필피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(S)-tert-부틸 2-(3-(3-(6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미도)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)프로파노에이트;
N-(3-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(S)-3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-(시클로프로필메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
4-(4-시클로프로필-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(4-시클로프로필-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(시클로프로필메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
(R)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1,5-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1,5-나프티리딘-3-일)벤즈아미드;
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸벤즈아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸벤즈아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(퍼플루오로에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(퍼플루오로에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드;
4-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드;
4-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)벤즈아미드;
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-플루오로벤즈아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤즈아미드;
1-(3-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산;
(S)-3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
6-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
(S)-3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-에틸피리미딘-5-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-플루오로페닐)-6-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-tert-부틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)벤즈아미드;
6-시클로프로필-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
5-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)4-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)피콜린아미드;
(R)-6-시클로프로필-N-(6-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로펜틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-네오펜틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(에틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(이소프로필술포닐)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(에틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(시클로프로필아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일)피콜린아미드;
4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6'-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(퀴놀린-3-일)-6- (트리플루오로메틸)피콜린아미드;
N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-시클로프로필페닐)피콜린아미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(메틸티오)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(이소부틸티오)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-시클로프로필피라진-2-일)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
5-클로로-6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2-메톡시에틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-에틸-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
5-클로로-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5,6-디에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(6-시클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(5-메틸-4- (트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,3'-비피리딘-5-카르복사미드;
6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-4-카르복사미드;
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
6'-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(3-메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-클로로-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(2-페닐시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(시클로프로필메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
3-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리미딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사아미드;
N-(3-(4-(부트-2-이닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리미딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
N-(3-(4-(부트-2-이닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드 및
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드.
발명의 상세한 설명
정의 및 일반적인 파라미터
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 단어 및 구는 일반적으로 이들이 사용된 문맥상 명백하게 표시된 범위를 제외하고는 하기 언급되는 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 20 의 1 라디칼 분지형 또는 비분지형의 포화 탄화수소 사슬을 말한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"치환된 알킬" 이라는 용어는 다음을 말한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다; 또는
2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 치환될 수 있다; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1 내지 10 개의 원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기.
"저급 알킬" 이라는 용어는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 의 1 라디칼 분지형 또는 비분지형의 포화 탄화수소 사슬을 말한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"치환된 저급 알킬" 이라는 용어는 치환된 알킬에 대해 정의된 1 내지 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 말한다.
"알킬렌" 이라는 용어는, 전형적으로는 탄소수 1 내지 20 (예를 들어, 탄소수 1 내지 10, 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6) 의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 2 라디칼을 말한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"저급 알킬렌" 이라는 용어는, 전형적으로는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 2 라디칼을 말한다.
"치환된 알킬렌" 이라는 용어는 다음을 말한다:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다; 또는
(2) -O-, -S-, 술포닐, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N- 및 -NRa- (식 중, Ra 는 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 기) 가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기; 또는
(3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1 내지 10 개의 기가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬" 이라는 용어는 알킬렌기에 공유결합된 아릴기 (아릴 및 알킬렌은 본원에 정의됨) 를 말한다. "임의로 치환된 아르알킬" 은 임의로 치환된 알킬렌기에 공유결합된 임의로 치환된 아릴기를 말한다. 이러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등에 의해 예시된다.
"알콕시" 라는 용어는 기 R-O- (식 중, R 은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R 은 기 -Y-Z 이고, 식 중 Y 는 임의로 치환된 알킬렌이고 Z 는 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐; 또는 임의로 치환된 시클로알케닐 (알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같음) 임) 를 말한다. 전형적인 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등이 포함된다.
"저급 알콕시" 라는 용어는 기 R-O- (식 중, R 은 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 저급 알킬임) 를 말한다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"알킬티오" 라는 용어는 기 R-S- (식 중, R 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같음) 를 말한다.
"알케닐" 이라는 용어는, 전형적으로는 탄소수 2 내지 20 (더욱 전형적으로는 탄소수 2 내지 10, 예를 들어, 탄소수 2 내지 6) 이고 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 1 라디칼을 말한다. 전형적인 알케닐기에는 에테닐 (또는 비닐, 즉, -CH=CH2), 1-프로필렌 (또는 알릴, -CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 부착된 경우에는, 이중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
"저급 알케닐" 이라는 용어는 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 말한다.
"치환된 알케닐" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"알키닐" 이라는 용어는, 전형적으로는 탄소수 2 내지 20 (더욱 전형적으로는 탄소수 2 내지 6) 이고, 예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 1 라디칼을 말한다. 전형적인 알키닐기에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, -C≡CCH3) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 부착된 경우에는, 삼중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
"치환된 알키닐" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아미노카르보닐" 이라는 용어는 기 -C(O)NRR (식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고 또는 두 R 기는 연결되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노) 를 형성함) 을 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"에스테르" 또는 "카르복시에스테르" 라는 용어는 기 -C(O)OR (식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들은 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nRa (식 중, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 치환될 수 있음) 을 말한다.
"아실아미노" 라는 용어는 기 -NRC(O)R (식 중, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 을 말한다. 모든 치환기는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아실옥시" 라는 용어는 기 -OC(O)-알킬, -OC(O)-시클로알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-헤테로아릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴을 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아릴" 이라는 용어는 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들어, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴) 를 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 탄소환 기를 말한다. 전형적인 아릴에는 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등이 포함된다.
아릴 치환기에 대해 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 이러한 아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"아릴옥시" 라는 용어는 기 아릴-O- (식 중, 아릴기는 상기 정의된 바와 같음) 을 말하고, 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기가 포함된다. "아릴티오" 라는 용어는 기 R-S- (식 중, R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같음) 를 말한다.
"아미노" 라는 용어는 기 -NH2 를 말한다.
"치환된 아미노" 라는 용어는 기 -NRR (식 중, 각각의 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 두 R 기는 수소가 아님), 또는 기 -Y-Z (식 중, Y 는 임의로 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐임) 를 말한다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"카르복시알킬" 이라는 용어는 기 -C(O)O-알킬, -C(O)0-시클로알킬 (알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같고, 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 치환될 수 있음) 을 말한다.
"시클로알킬" 이라는 용어는 단일 환형 고리 또는 다중 축합 또는 가교 고리를 갖는 탄소수 3 내지 20 의 환형 알킬기를 말한다. 이러한 시클로알킬기에는 예를 들어, 단일 고리 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등, 또는 다중 고리 구조, 예컨대 아다만타닐, 및 비시클로[2.2.1]헵탄, 또는 아릴기가 융합된 환형 알킬기, 예를 들어 인단 등이 포함된다.
"치환된 시클로알킬" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 시클로알킬기를 말한다. "치환된 시클로알킬" 이라는 용어에는 또한 시클로알킬기의 환상 탄소 원자 중 하나 이상이 카르보닐기 (즉, 산소 원자는 고리에 대해 옥소임) 인 시클로알킬기가 포함된다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로" 라는 용어는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 말한다.
"할로알킬" 이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 할로 원자에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬을 말한다.
"아실" 이라는 용어는 기 -C(O)R (식 중, R 은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴임) 을 표시한다.
"헤테로아릴" 이라는 용어는 하나 이상의 고리 내에 1 내지 15 개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 기를 말한다.
"헤테로아릴" 이라는 용어는 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분적 포화 헤테로아릴" 이라는 용어에 대한 일반명이다.
"방향족 헤테로아릴" 이라는 용어는 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로아릴을 말한다. 방향족 헤테로아릴의 예에는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 이미다조피리딜, 피라닐, 피라졸릴, 피르졸로피리딜, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 티아나프테닐 및 피라지닐이 포함된다.
"부분적 포화 헤테로아릴" 이라는 용어는 기저의 방향족 헤테로아릴의 방향족 고리 내 하나 이상의 이중 결합이 포화된 기저의 방향족 헤테로아릴과 동등한 구조를 갖는 헤테로아릴을 말한다. 부분적 포화 헤테로아릴의 예에는 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 등이 포함된다.
헤테로아릴 치환기에 대해 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 이러한 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬 (알킬 에스테르), 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸, 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예에는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴옥시" 라는 용어는 기 헤테로아릴-O- 를 말한다.
"헤테로시클릴" 이라는 용어는 고리 내에 1 내지 40 개의 탄소 원자 및 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합 또는 가교 고리를 갖는 1 라디칼 포화 또는 부분적 불포화기를 말한다. 헤테로환형기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있고, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지노, 디히드로피리디노, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d] 이미다졸, 벤조[d]이미다졸, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 등이 포함된다.
헤테로환형 치환기에 대한 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 이러한 헤테로환형기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 정의상 다르게 해석되지 않는다면, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"티올" 이라는 용어는 기 -SH 를 말한다.
"치환된 알킬티오" 라는 용어는 기 -S-치환된 알킬을 말한다.
"헤테로아릴티올" 이라는 용어는 기 -S-헤테로아릴 (식 중, 헤테로아릴기는 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴기를 비롯하여 상기 정의된 바와 같음) 를 말한다.
"술폭시드" 라는 용어는 기 -S(O)R (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 을 말한다. "치환된 술폭시드" 는 기 -S(O)R (식 중, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 말한다.
"술폰" 이라는 용어는 기 -S(O)2R (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 을 말한다. "치환된 술폰" 이라는 용어는 기 -S(O)2R (식 중, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 말한다.
"케토" 라는 용어는 기 -C(O)- 를 말한다. "티오카르보닐" 이라는 용어는 기 -C(S)- 를 말한다. "카르복시" 라는 용어는 기 -C(O)-OH 를 말한다. "옥소" 라는 용어는 =O 를 말한다.
"임의의" 또는 "임의로" 는 후속하여 설명되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있고, 설명에 상기 사건 또는 상황이 일어나는 사례와 일어나지 않는 사례가 포함되는 것을 의미한다.
"치환된" 기에는 1 라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합되는 (예를 들어, 분지를 형성함) 구현예가 포함되고, 또한 치환기가 치환된 기의 2 개의 인접 원자에 결합된 2 라디칼 가교기일 수 있어, 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성할 수 있는 구현예가 포함된다.
제시된 화학식의 화합물 (예를 들어, "화학식 (1) 의 화합물") 은 기재된 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 수화물, 다형체, 및 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 부가적으로는, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세믹 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 제시된 화학식의 임의의 제시된 화합물 내에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 따라 다르다 (가능한 2n 입체이성질체가 있고, n 은 비대칭 중심의 수임). 개별 입체이성질체는 합성의 일부 적합한 스테이지에서 중간체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물의 해상에 의해, 또는 통상의 수단에 의한 화합물의 해상에 의해 수득될 수 있다. 개별 입체이성질체 (개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐 아니라 입체이성질체의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되고, 이의 모두는 다르게 구체적으로 표시되지 않는다면 본 명세서의 구조에 의해 묘사되는 것으로 의도된다.
본 발명에는 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n 개의 수소가 중수소에 의해 대체된 (n 은 분자 내 수소의 수임) 화학식 I 의 화합물이 포함된다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내고, 그러므로 포유류에게 투여되는 경우 화학식 I 의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키기 위해 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 을 참조한다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 방식에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체이성질체" 는 원자가 공간 내에 배열된 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 서로의 겹쳐지지 않는 거울 이미지인 입체이성질체의 쌍이다. 거울상이성질체의 쌍의 1 :1 혼합물은 "라세믹" 혼합물이다. "(±)" 라는 용어는 적합한 라세믹 혼합물을 나타내기 위해 사용된다.
"부분입체이성질체" 는 2 개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로의 거울 이미지가 아닌 입체이성질체이다.
절대적 입체화학은 Cahn Ingold Prelog R S 시스템에 따라 구체화된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 에 의해 구체화될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 해상된 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우회전성 또는 좌회전성) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 지정된다.
"치료학적 유효량" 이라는 용어는 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여되는 경우 하기 정의되는 바와 같이 치료에 효과를 주기에 충분한 양을 말한다. 치료학적 유효량은 치료되는 대상 및 질환 상태, 대상의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 다를 것이며, 이것은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하기" 라는 용어는 하기를 포함하는 포유류에서의 질환의 임의의 치료를 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 증상이 발달되지 않도록 함;
(ii) 질환의 억제, 즉, 임상 증상의 발달을 저지시킴; 및/또는
(iii) 질환의 경감, 즉, 임상 증상의 퇴행을 야기함.
많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제시된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 용어는 제시된 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 말하며, 이들은 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는 단지 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유래되는 염에는 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로환형 아민, 디헤테로환형 아민, 트리헤테로환형 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민 (아민 상의 치환기 중 2 개 이상은 상이하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어지는 군으로부터 선택됨) 의 염이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 포함되는 것은 2 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께, 헤테로환형 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이다.
적합한 아민의 구체적인 예에는 단지 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유래되는 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산으로부터 유래되는 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용가능한 담체" 에는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항생제 및 항진균제 등장성제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 성분에 대한 이러한 매질 및 작용제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 유효성분과 비양립성이라는 예외를 제외하고는, 치료 조성물에서의 이들의 용도가 고려된다. 보조적 유효성분이 또한 조성물 내에 도입될 수 있다.
"관상동맥 질환" 또는 "심혈관 질환" 은 예를 들어, 심부전 (울혈성 심부전, 확장기 심부전 및 수축성 심부전 포함), 급성 심부전, 빈혈, 재발 빈혈, 심근 경색, 부정맥, 협심증 (운동-유발 협심증, 변종 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증 포함), 급성 관상동맥 증후군, 당뇨, 및 간헐성 파행 중 임의의 하나 또는 하나 초과로부터 발생하는 심혈관의 질환을 말한다.
"간헐성 파행" 은 말초 동맥 질환과 연관된 통증을 의미한다. "말초 동맥 질환" 또는 PAD 는 폐색성 말초 혈관 질환 (PVD) 의 한 유형이다. PAD 는 심장 및 뇌 외부의 동맥에 영향을 준다. PAD 의 가장 흔한 증상은 보행, 계단 오르기, 또는 운동시의 엉덩이, 허벅지 또는 종아리의 통증이 있는 경련이다. 통증을 간헐성 파행이라고 부른다. 증상을 간헐성 파행으로 나열할 때, PAD 및 PVD 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
부정맥은 임의의 비정상 심박수를 말한다. 서맥은 비정상적으로 느린 심박수를 말하는 반면 빈맥은 비정상적으로 빠른 심박수를 말한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 부정맥의 치료는 심실상성 빈맥, 예컨대 심방 세동, 심방 조동, AV 방실결절 회귀성 빈맥, 심방 빈맥 및, 특발성 심실 빈맥, 심실 세동, 조기흥분 증후군, 및 다형성 심실빈맥 (Torsade de Pointes: TdP) 을 비롯한 심실 빈맥 (Ventricular tachycardia: VT) 의 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
제시된 기 (부분) 가 제 2 기에 부착된 것으로 본원에서 기재되고 부착 부위가 명시되지 않은 경우, 제시된 기는 제시된 기의 임의의 이용가능한 부위에서 제 2 기의 임의의 이용가능한 부위에 부착될 수 있다. 예를 들어, 부착 부위가 명시되지 않은 "저급 알킬-치환된 페닐" 은 페닐기의 임의의 이용가능한 부위에 부착된 저급 알킬기의 임의의 이용가능한 부위를 가질 수 있다. 이와 관련하여, "이용가능한 부위" 는 해당 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 기의 부위이다.
"약학적으로 허용가능한" 은, 일반적으로 약학 제제에서의 사용에 안전하다고 고려되는, 약학 제제에서의 사용을 위해 국가 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 공식적으로 승인된, 또는 동물에서, 더욱 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정된 약전에 열거되어 있는 약학 제제에서의 사용에 적합한 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 는 단독으로 또는 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들이 제형화되고 및/또는 투여되는, 그리고 모든 성분 또는 담체가 전체로서 약학적으로 허용가능한, 담체 또는 비히클을 제공하는 희석제, 아쥬반트, 부형제, 또는 담체, 다른 성분 또는 성분의 조합을 말한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 바람직한 약물학적 활성을 향상시킬 수 있는 염을 말한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예에는 무기 또는 유기산, 금속 염 및 아민 염과 함께 형성되는 산 부가 염이 포함된다. 무기산과 함께 형성되는 산 부가 염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과의 염이 포함된다. 유기산과 함께 형성되는 산 부가 염의 예에는, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시-벤조일)-벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄-술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르 술폰산, 4-메틸-비시클로[2.2.2]옥트-2-에넬-카르복실산, 글루코-헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토) 산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸-아세트산, 3 차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시-나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과의 염이 포함된다. 금속 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철 및 아연 이온과의 염이 포함된다. 아민 염의 예에는 카르복실산과의 염을 형성하기에 충분히 강한 암모니아 및 유기 질소 염기와의 염이 포함된다.
"전구약물" 은 생체 내 투여시, 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 대사되거나 그렇지 않으면 화합물의 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태로 전환되는 화합물이다. 전구약물을 생성하기 위해, 약학적으로 활성인 화합물은 활성 화합물 대사 과정에 의해 재생되도록 개질된다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변형시키도록, 부작용 또는 독성을 차폐하도록, 약물의 맛을 향상시키도록 또는 약물의 다른 특성 또는 성질을 변형시키도록 디자인될 수 있다. 약동학적 과정 및 생체 내 약물 대사의 지식에 비추어, 당업자는, 일단 약학적으로 활성인 화합물이 공지되면, 화합물의 전구약물을 디자인할 수 있다 (예를 들어, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 페이지 388-392 참조).
"다형" 은 고체 상태로의 화합물 분자의 2 가지 이상의 상이한 배열 가능성으로부터 산출되는, 화합물의 상이한 결정 형태를 말한다. 제시된 화합물의 다형은 결정 구조가 상이할 것이나, 액체 또는 증기 상태는 일치할 것이다. 제시된 성분의 상이한 다형체 형태는 하나 이상의 물리적 특성, 예컨대 용해도 및 해리, 참 밀도, 결정 형상, 압축 거동, 유동성, 및/또는 고체 상태 안정성에 있어 서로 상이할 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명칭은 ChemBioDraw Ultra 11 을 사용하여 제공된다. 기타 화합물 또는 라디칼은 통상의 명칭, 또는 체계적인 또는 비-체계적인 명칭으로 명명될 수 있다. 본 발명의 화합물의 명칭 및 넘버링은 대표적인 화학식 (I) 의 화합물:
Figure 112012003249049-pct00003
로 예시하면, 이것의 명칭은 다음과 같다:
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드.
병용 요법
ASK1 저해제의 투여에 의해 급성 심혈관 질환 사건에 대해 치료되는 관상동맥 환자는 종종 기타 치료제와의 치료로부터 이익을 얻는 질환 또는 상태를 나타낸다. 상기 질환 또는 상태는 심혈관 특성의 것일 수 있거나, 폐 장애, 대사 장애, 위장관 장애 등과 관련될 수 있다. 부가적으로는, ASK1 저해제의 투여에 의해 급성 심혈관 질환 사건에 대해 치료되는 일부 관상동맥 환자는 항생제, 진통제, 및/또는 항우울제 및 항불안제인 치료제와의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 상태를 나타낸다.
ASK1 저해제와 다른 치료제와의 병용 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 상태에는 제한 없이, 안정 협심증, 불안정 협심증 (UA), 운동-유발 협심증, 변종 협심증을 비롯한 협심증, 부정맥, 간헐성 파행, 비-STE 심근 경색 (NSTEMI) 을 비롯한 심근 경색, 울혈성 (또는 만성) 심부전, 급성 심부전을 비롯한 심부전, 또는 재발 빈혈이 포함된다.
심혈관 관련 질환 또는 상태의 치료에 적합한 치료제에는 항협심증제, 심부전제, 항혈전제, 항부정맥제, 항고혈압제, 및 지질 저하제가 포함된다.
심혈관 관련 상태의 치료에 적합한 치료제와 ASK1 저해제의 공동 투여는 환자가 현재 받고 있는 캐어 요법의 표준에 향상을 가능하게 한다.
항협심증제에는 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 및 니트레이트가 포함된다. 베타 차단제는 심장의 작업량을 감소시킴으로써 심박수 감소 및 덜 강렬한 심장 수축을 야기하여 심장의 산소 필요성을 감소시킨다. 베타-차단제의 예에는 아세부톨롤 (Sectral), 아테놀롤 (Tenormin), 베탁솔롤 (Kerlone), 비소프롤롤/히드로클로로티아지드 (Ziac), 비소프롤롤 (Zebeta), 카르테올롤 (Cartrol), 에스몰롤 (Brevibloc), 라베탈롤 (Normodyne, Trandate), 메토프롤롤 (Lopressor, Toprol XL), 나돌롤 (Corgard), 프로프라놀롤 (Inderal), 소탈롤 (Betapace), 및 티몰롤 (Blocadren) 이 포함된다.
니트레이트는 동맥 및 정맥을 확장시켜 관상동맥 혈류 증가 및 혈압 감소를 일으킨다. 니트레이트의 예에는 니트로글리세린, 니트레이트 패치, 이소소르바이드 디니트레이트, 및 이소소르바이드-5-모노니트레이트가 포함된다.
칼슘 채널 차단제는 심장 및 혈관 세포 내로의 칼슘의 정상 흐름을 방해하여 혈관을 이완시킴으로써 심장에 대한 혈액 및 산소 고급을 증가시킨다. 칼슘 채널 차단제의 예에는 암로디핀 (Norvasc, Lotrel), 베프리딜 (Vascor), 딜티아젬 (Cardizem, Tiazac), 펠로디핀 (Plendil), 니페디핀 (Adalat, Procardia), 니모디핀 (Nimotop), 니솔디핀 (Sular), 베라파밀 (Calan, Isoptin, Verelan), 및 니카르디핀이 포함된다.
심부전 치료에 사용되는 작용제에는 이뇨제, ACE 저해제, 혈관확장제, 및 강심 배당체가 포함된다. 이뇨제는 조직 및 순환 내 과도한 유체를 제거하여 심부전 증상 중 다수를 경감시킨다. 이뇨제의 예에는 히드로클로로티아지드, 메톨라존 (Zaroxolyn), 푸로세미드 (Lasix), 부메타니드 (Bumex), 스피로놀락톤 (Aldactone), 및 에플레논 (Inspra) 이 포함된다.
안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제는 혈관을 팽창시키고 혈류에 대한 저항성을 감소시켜 심장에 대한 작업량을 감소시킨다. ACE 저해제의 예에는 베나제프릴 (Lotensin), 캡토프릴 (Capoten), 엔알라프릴 (Vasotec), 포시노프릴 (Monopril), 리시노프릴 (Prinivil, Zestril), 모엑시프릴 (Univasc), 페린도프릴 (Aceon), 퀴나프릴 (Accupril), 라미프릴 (Altace), 및 트란돌라프릴 (Mavik) 이 포함된다.
혈관확장제는 혈관을 이완 및 팽창시킴으로써 혈관에 대한 압력을 감소시킨다. 혈관확장제의 예에는 히드랄라진, 디아족시드, 프라조신, 클로니딘 및 메틸도파가 포함된다. ACE 저해제, 니트레이트, 칼륨 채널 활성제 및 칼슘 채널 차단제도 또한 혈관확장제로서 작용한다.
강심 배당체는 심장의 수축력을 증가시키는 화합물이다. 상기 화합물은 심장의 펌프 용량을 강화시키고 불규칙한 심박동 활성을 향상시킨다. 강심 배당체의 예에는 디지탈리스, 디곡신, 및 디지톡신이 포함된다.
항혈전제는 혈액의 응고 능력을 저해시킨다. 3 가지 주된 유형의 항혈전제 - 혈소판 저해제, 항응고제 및 혈전용해제가 있다.
혈소판 저해제는 혈소판의 응고 활성을 저해시킴으로써, 동맥 내 응고를 감소시킨다. 혈소판 저해제의 예에는 아세틸살리실산 (아스피린), 티클로피딘, 클로피도그렐 (plavix), 디피리다몰, 실로스타졸, 페르산틴 술핀피라존, 디피리다몰, 인도메타신, 및 당단백질 IIb/IIIa 저해제, 예컨대 아브식시마브, 티로피반, 및 엡티피바티드 (Integrelin) 가 포함된다. 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제는 또한 혈소판-저해 효과를 갖는다.
항응고제는 혈전이 더 크게 성장하는 것을 방지하고 새로운 혈전의 형성을 방지한다. 항응고제의 예에는 비발리루딘 (Angiomax), 와파린 (Coumadin), 비분할된 헤파린, 저분자량 헤파린, 다나파로이드, 레피루딘, 및 아르가트로반이 포함된다.
혈전용해제는 존재하는 혈전을 파괴시키는 작용을 한다. 혈전용해제의 예에는 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 및 테네크테플라아제 (TNK), 및 조직 플라즈미노겐 활성제 (t-PA) 가 포함된다.
항부정맥제는 심박수 및 리듬의 장애를 치료하는데 사용된다. 항부정맥제의 예에는 아미오다론, 퀴니딘, 프로카인아미드, 리도카인, 및 프로파페논이 포함된다. 강심 배당체 및 베타 차단제는 또한 항부정맥제로서 사용된다.
항고혈압제는 정상보다 지속적으로 높은 혈압 상태인 고혈압을 치료하는데 사용된다. 고혈압은 울혈성 심부전, 동맥경화증, 및 혈전 형성을 비롯한 많은 양상의 심혈관 질환과 연관된다.
항고혈압제의 예에는 알파-1-아드레날린성 길항제, 예컨대 프라조신 (Minipress), 독사조신 메실레이트 (Cardura), 프라조신 히드로클로라이드 (Minipress), 프라조신, 폴리티아지드 (Minizide), 및 테라조신 히드로클로라이드 (Hytrin); 베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 프로프라놀롤 (Inderal), 나돌롤 (Corgard), 티몰롤 (Blocadren), 메토프롤롤 (Lopressor), 및 핀돌롤 (Visken); 중앙 알파-아드레날린수용체 아고니스트, 예컨대 클로니딘 히드로클로라이드 (Catapres), 클로니딘 히드로클로라이드 및 클로르탈리돈 (Clorpres, Combipres), 구아나벤즈 아세테이트 (Wytensin), 구안파신 히드로클로라이드 (Tenex), 메틸도파 (Aldomet), 메틸도파 및 클로로티아지드 (Aldoclor), 메틸도파 및 히드로클로로티아지드 (Aldoril); 조합 알파/베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 라베탈롤 (Normodyne, Trandate), 카르베딜올 (Coreg); 아드레날린성 뉴런 차단제, 예컨대 구아네티딘 (Ismelin), 레세르핀 (Serpasil); 중앙 신경계-작용 항고혈압제, 예컨대 클로니딘 (Catapres), 메틸도파 (Aldomet), 구아나벤즈 (Wytensin); 항-안지오텐신 II 작용제; ACE 저해제, 예컨대 페린도프릴 (Aceon) 카프토프릴 (Capoten), 에날라프릴 (Vasotec), 리시노프릴 (Prinivil, Zestril); 안지오텐신-II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (Atacand), 에프로사르탄 (Teveten), 이르베사르탄 (Avapro), 로사르탄 (Cozaar), 텔미사르탄 (Micardis), 발사르탄 (Diovan); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀 (Calan, Isoptin), 딜티아젬 (Cardizem), 니페디핀 (Adalat, Procardia); 이뇨제; 직접적 혈관확장제, 예컨대 니트로프루시드 (Nipride), 디아족시드 (Hyperstat IV), 히드랄라진 (Apresoline), 미녹시딜 (Loniten), 베라파밀; 및 칼륨 채널 활성제, 예컨대 아프리칼림, 비마칼림, 크로마칼림, 에마칼림, 니코란딜 및 피나시딜이 포함된다.
지질 저하제는 혈액 내 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당의 양을 저하시키기 위해 사용된다. 지질 저하제의 예에는 베자피브레이트 (Bezalip), 시프로피브레이트 (Modalim), 및 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴 (Lipitor), 플루바스타틴 (Lescol), 로바스타틴 (Mevacor, Altocor), 메바스타틴, 피타바스타틴 (Livalo, Pitava) 프라바스타틴 (Lipostat), 로수바스타틴 (Crestor), 및 심바스타틴 (Zocor) 이 포함된다.
본 발명에서, ASK1 저해제를 필요로 하는 환자는 종종 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관 장애, 또는 위장관 장애 중 하나 이상과 같은 이차 질병으로부터 고통받는다. 이러한 환자는 환자에게 본 발명의 화합물을 하나 이상의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는 병용 요법의 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
폐 장애는 폐와 관련된 임의의 질환 또는 상태를 말한다. 폐 장애의 예에는 제한 없이, 천식, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 기관지염, 및 기종이 포함된다.
폐 장애의 치료에 사용되는 치료제의 예에는 베타2 아고니스트 및 항콜린작용약물, 코르티코스테로이드, 및 전해질 공급제를 비롯한 기관지확장제가 포함된다. 폐 장애의 치료에 사용되는 치료제의 구체적인 예에는 에피네프린, 테르부탈린 (Brethaire, Bricanyl), 알부테롤 (Proventil), 살메테롤 (Serevent, Serevent Diskus), 테오필린, 이프라트로피움 브로마이드 (Atrovent), 티오프로피움 (Spiriva), 메틸프레드니솔론 (Solu-Medrol, Medrol), 마그네슘, 및 칼륨이 포함된다.
대사 장애의 예에는 제한 없이 유형 I 및 유형 II 당뇨를 비롯한 당뇨, 대사 증후군, 이상지질혈증, 비만, 글루코오스 불내증, 고혈압, 혈청 콜레스테롤 상승, 및 트리글리세라이드 상승이 포함된다.
대사 장애의 치료에 사용되는 치료제의 예에는 상기 "심혈관제 병용 요법" 단락에 기재된 바와 같은 항고혈압제 및 지질 저하제가 포함된다. 대사 장애의 치료에 사용되는 부가적인 치료제에는 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다아제 저해제, 및 인크레틴 모방체가 포함된다.
말초 혈관 장애는 체내 기관, 팔 및 다리에 혈액을 공급하는 동맥이 동맥경화증의 결과로 완전히 또는 부분적으로 차단되는 경우 발달되는 상태인 예를 들어 말초 동맥 질환 (PAD) 을 비롯한 심장 및 뇌 외부에 위치한 혈관 (동맥 및 정맥) 과 관련된 장애이다.
위장관 장애는 위장관 관과 연관된 질환 및 상태를 말한다. 위장관 장애의 예에는 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 위궤양 질환, 및 췌장염이 포함된다.
위장관 장애의 치료에 사용되는 치료제의 예에는 양성자 펌프 저해제, 예컨대 판토프라졸 (Protonix), 란소프라졸 (Prevacid), 에솜프라졸 (Nexium), 오메프라졸 (Prilosec), 라베프라졸; H2 차단제, 예컨대 시메티딘 (Tagamet), 라니티딘 (Zantac), 파모티딘 (Pepcid), 니자티딘 (Axid); 프로스타글란딘, 예컨대 미소프로스톨 (Cytotec); 수크랄페이트; 및 안탁시드가 포함된다.
급성 관상동맥 질환 사건을 나타내는 환자는 라놀라진과 조합으로 항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 치료제 또는 작용제의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 상태를 나타낼 수 있다.
항생제는 박테리아 및 진균 모두를 비롯한 미생물의 성장을 중지시키거나 이들을 치사시키는 치료제이다. 항생제의 예에는 페니실린 (amoxicillin), 세팔로스포린, 예컨대 세파졸린, 세푸록심, 세파드록실 (Duricef), 세팔렉신 (Keflex), 세프라딘 (Velosef), 세파클로르 (Ceclor), 세푸록심 악스텔 (Ceftin), 세프프로질 (Cefzil), 롤라카르베프 (Lorabid), 세픽심 (Suprax), 세프포독심 프록세틸 (Vantin), 세프티부텐 (Cedax), 세프디니르 (Omnicef), 세프트리악손 (Rocephin), 카르바페넴 및 모노박탐을 포함하는 β-락탐 항생제; 테트라사이클린, 예컨대 테트라사이클린; 마크롤리드 항생제, 예컨대 에리트로마이신; 아미노글리코시드, 예컨대 젠타마이신, 토브라마이신, 아미카신; 퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신; 환형 펩티드, 예컨대 반코마이신, 스트렙토그라민, 폴리믹신; 린코스아미드, 예컨대 클린다마이신; 옥사졸리디노, 예컨대 리네졸리드; 및 술파 항생제, 예컨대 술피속사졸이 포함된다.
진통제는 통증을 경감시키기 위해 사용되는 치료제이다. 진통제의 예에는 아편제 및 모르핀유사작용제, 예컨대 펜타닐 및 모르핀; 파라세타몰; NSAID, 및 COX-2 저해제가 포함된다.
항우울제 및 항불안제에는 불안 장애, 우울을 치료하는데 사용되는 작용제, 및 진정제 및 신경안정제로서 사용되는 것들이 포함된다. 항우울제 및 항불안제의 예에는 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜, 로라제팜, 및 미다졸람; 엔조디아제핀; 바르비투레이트; 글루테티마이드; 클로랄 히드레이트; 메프로바메이트; 세르트랄린 (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); 에스시탈로프람 (Lexapro, Cipralex); 플루옥세틴 (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); 벤라팍신 (Effexor XR, Efexor); 시탈로프람 (Celexa, Cipramil, Talohexane); 파록세틴 (Paxil, Seroxat, Aropax); 트라조돈 (Desyrel); 아미트립틸린 (Elavil); 및 부프로피온 (Wellbutrin, Zyban) 이 포함된다.
약학 조성물 및 투여
본 발명에 따라 제공되는 화합물은 통상적으로 약학 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로 본 발명은 유효성분으로서, 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 비활성 고체 희석제 및 충전제를 비롯한 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 비롯한 희석제, 침투 향상제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 업계에 잘 알려진 방식으로 제조된다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & CT. Rhodes, Eds. 참조).
약학 조성물은 직장, 구강, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복막내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 예를 들어, 스텐트와 같은 함침 또는 코팅 장치, 또는 동맥-삽입 원통형 중합체를 통한 것들을 포함하여 예를 들어 참조로서 인용된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용되는 투여 방식 중 임의의 방식에 의해 단일 또는 복합 투여량으로 투여될 수 있다.
하나의 투여 방식은, 특히 주사에 의한 비경구이다. 본 발명의 신규 조성물이 주입에 의한 투여용으로 도입될 수 있는 형태에는 참깨유, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유 뿐 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스를 함유하는 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀젼 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클이 포함된다. 식염수 수용액이 또한 주사에 통상적으로 사용되나, 본 발명의 문맥상에서 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항생제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 본 발명에 따른 화합물을 필요한 대로 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적합한 용매 내에 필요한 양으로 도입한 후, 여과된 멸균에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 유효성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 성분으로부터의 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에서, 바람직한 제조 방법은 유효성분 및 이의 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 부가적인 바람직한 성분의 분말을 산출하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
경구 투여는 본 발명에 따른 화합물의 또다른 투여 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해 일어날 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조시, 유효성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사켓, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 그러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서의 역할을 하는 경우, 이것은 유효성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질 (상기와 같은) 의 형태일 수 있다. 그러므로, 조성물은 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 사켓, 카켓, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 내에), 예를 들어 10 중량% 까지의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 패키지 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형에는 부가적으로 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여 후 유효성분의 빠른, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 조절 방출 약물 전달 시스템에는 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템이 포함된다. 조절 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 4,326,525 호; 제 4,902,514 호; 및 제 5,616,345 호에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 또다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치") 를 사용한다. 이러한 경피 패치는 조절된 양으로의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도가 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 미국 특허 제 5,023,252 호, 제 4,992,445 호 및 제 5,001,139 호를 참조한다. 이러한 패치는 약제의 지속형, 맥박형, 또는 요구형 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. "단위 투여량 형태" 라는 용어는 인간 대상 및 다른 포유류에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각각의 단위는 적합한 약학 부형제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플) 와 연관되어 바람직한 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정의 양의 활성 물질을 함유한다. 화합물은 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는 경구 투여용으로, 각각의 투여량 단위는 1 mg 내지 2 g 의 본원에 기재된 화합물을 함유하고, 비경구 투여용으로는, 바람직하게는 0.1 내지 700 mg 의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나 실제 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 이의 상대적인 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황을 고려하여 주치의에 의해 결정될 것이라는 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 유효성분을 약학 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 선행제형 (preformulation) 조성물을 형성한다. 상기 선행제형 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 유효성분이 조성물 전체에 균등하게 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여량 형태로 쉽게 다시 나뉠 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 알약은 연장된 작용 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 다르게 조제될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여량 성분은 내부 투여량 성분에 대한 외피 형태로 있다. 2 가지 성분은 위 내 붕해에 저항성이고 내부 성분이 십이지장으로 손상되지 않고 통과할 수 있도록 또는 방출을 지연시키기 위해 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물에는 약학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국부적 또는 전신적 효과를 위한 구강 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 분무된다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있고 또는 분무 장치가 안면마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적합한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 본원의 기재 및 당업계에 잘 알려진 방법에 명백하게 제시될 이의 일상적인 변형을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적이고 잘 알려진 합성 방법이 본원의 교시에 더해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 화합물, 예를 들어, 하나 이상의 화학식 (I) 에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물의 합성은 하기 예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우, 시약은 예를 들어, Sigma Aldrich 또는 기타 약품 공급처로부터 구입할 수 있다.
일반적인 합성:
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 구현예는 하기 기재된 일반적인 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 일반적인 도식이 출발 물질의 상응하게 상이한 생성물을 야기하는 유사한 구조를 갖는 다른 물질로의 치환에 의해 변경될 수 있다는 것이 제시된 본원 기재로부터 명백할 것이다. 이어지는 합성 설명은 출발 물질이 상응하는 생성물을 제공하기 위해 어떻게 변화될 수 있는지의 다수의 예를 제공한다. 치환기 그룹이 확인된 바람직한 생성물이 제시되면, 필요한 출발 물질은 일반적으로 조사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 전형적으로는 시판 공급원으로부터 수득되거나 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 발명의 구현예인 화합물을 합성하기 위해서는, 합성되는 화합물의 구조의 조사는 각각의 치환기 그룹의 확인을 제공할 것이다. 최종 생성물의 확인은 일반적으로, 본원에 예를 제시하여, 간단한 조사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 확인이 명백해질 것이다.
합성 반응 파라미터
"용매," "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매" 라는 용어는 관련되어 기재되는 반응 조건 하에서 비활성인 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 염화메틸렌 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함) 를 말한다. 다르게 구체화되지 않는다면, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 유기 용매이고, 반응은 비활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 실시된다.
화학식 (I) 의 화합물의 하나의 제조 방법은 반응식 I 에 제시된다.
반응식 I
Figure 112012003249049-pct00004
화학식 (1) 의 카르복실산을 아미드의 형성에 적합한 조건 하에서 화학식 (2) 의 아민과 반응시킨다. 예를 들어, 비활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중의 화학식 (1) 및 화학식 (2) 의 화합물의 혼합물에, (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 염기, 전형적으로는 N-메틸 모르폴린을 첨가하고, 혼합물을 약 실온에서 약 1 내지 12 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (I) 의 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 여과에 의해 단리한다.
화학식 (2) 의 화합물은 시판되거나 당업계에 잘 알려진 수단에 의해 제조된다. X1 이 질소인 화학식 (2) 의 화합물의 하나의 제조예는 반응식 IA 에 제시된다.
반응식 IA
Figure 112012003249049-pct00005
단계 1 - 화학식 (b) 의 화합물의 제조
일반적으로, 화학식 (a) 의 보호된 아미노 에스테르를 양자성 용매, 예를 들어 에탄올 중의 히드라진 히드레이트와 반응시킨다. 반응은 약 50-90℃ 의 온도에서, 약 1-5 시간 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (b) 의 생성물을 통상의 수단에 의해 단리한다.
단계 2 - 화학식 (2) 의 화합물의 제조
그 다음 화학식 (b) 의 화합물을 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재하에서 비활성 용매, 예를 들어 톨루엔 중의 화학식 R1NH2 의 아민과 화학식 R1NHCHO 의 포름아미드가 함께 담겨있는 밀봉가능 플라스크에 넣는다. 밀봉된 플라스크를 약 100℃ 에서 약 24 시간 동안 가열한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 속성 크로마토그래피에 의해 단리한다.
그 다음 생성물을 팔라듐 촉매가 있는 수소 분위기 하에서 환원시킨다. 반응을 양자성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서, 약 1-2 시간 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (2) 의 생성물을 통상의 수단에 의해 단리한다.
X1 이 질소인 화학식 (2) 의 화합물의 또다른 제조예는 반응식 IB 에 제시된다.
반응식 IB
Figure 112012003249049-pct00006
단계 1
강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 화학식 (c) 의 화합물과 화학식 R1NH2 의 아민의 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 약 70-110℃ 에서 약 12-36 시간 동안 가열한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 생성물을 통상의 수단에 의해 단리한다.
그 다음 보호기를 아세트산 중의 산, 예를 들어 브롬화수소산으로의 통상의 처리에 의해 제거하여, X1 이 질소인 화학식 (2) 의 화합물을 제공한다.
X1 이 탄소인 화학식 (2) 의 화합물의 제조는 반응식 IC 에 제시된다.
반응식 IC
Figure 112012003249049-pct00007
비활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중의 화학식 (d) 의 이미다졸 유도체의 용액에, 약 -50℃ 내지 -80℃ 에서, 알킬 유도체, 예를 들어 n-부틸 리튬을 첨가한다. 반응을 상기 온도에서 약 10-60 분 동안 유지한 다음, 비활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중의 브롬화아연의 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 실온에서 약 2-3 시간 동안 가온시킨다. 비활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중의 화학식 (e) 의 화합물의 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 10-24 시간 동안 교반한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (2) 의 생성물을 통상의 수단에 의해 단리하고, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 정제한다.
화학식 (I) 의 화합물의 대안적인 제조를 반응식 II 에 제시한다.
반응식 II
Figure 112012003249049-pct00008
Z 가 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 (4) 의 카르복실산을, 반응식 I 에 기재된 바와 동일한 방식으로 화학식 (2) 의 아민과 반응시킨다. 그렇게 제조된 화학식 (5) 의 화합물을 그 다음, 팔라듐 할라이드 유도체의 포스핀 리간드, 예를 들어 dppf(Pd)Cl2 (디페닐포스핀페로센팔라듐 클로라이드) 및 순한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에서, R3 의 보론산 유도체, 예를 들어 3-피리딘 보론산과 반응시킨다. 반응은 전형적으로는 비활성 용매의 혼합물, 예를 들어 톨루엔, 물, 및 에탄올의 혼합물 중에서, 약 60-100℃ 에서 약 1-4 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (I) 의 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 역상 HPLC 에 의해 단리한다.
R3 이 비-방향족 고리인 화학식 (I) 의 화합물은 Z 를 친핵체, 예를 들어 아민, 특히 환형 아민으로, 또는 알코올 또는 티올 유도체로 대체함으로써 제조할 수 있다. 전형적으로는, 친핵체가 아민인 경우, 반응은 가능하다면 용매로서 아민을 사용하여 실시되거나, 반응은 극성 비양자성 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름 아미드, 디메틸술폭시드, 또는 N-메틸피롤리딘에서 실시된다. 반응 혼합물을 약 80-119℃ 에서 약 1 -10 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (I) 의 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 역상 HPLC 에 의해 단리한다.
화학식 (I) 의 화합물의 트리아졸 (즉, X1 은 N 임) 또는 이미다졸 (즉, X1 은 C(R4) 임) 부분의 구축은 마지막 단계로서 달성될 수 있다. 반응식 IIIA 는 X1 이 질소인 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 보여준다.
반응식 IIIA
Figure 112012003249049-pct00009
화합물 (3) 의 화학식 (I) 의 화합물로의 전환
화합물 (3) 의 화합물을 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재하에서 비활성 용매, 예를 들어 톨루엔 중의 화학식 R1NH2 의 아민과 화학식 R1NHCHO 의 포름아미드가 함께 담겨있는 밀봉가능 플라스크에 넣는다. 밀봉된 플라스크를 약 100℃ 에서 약 12-48 시간 동안 가열한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 속성 크로마토그래피에 의해 단리한다.
화합물 (4) 의 화학식 (I) 의 화합물로의 전환
비활성 용매, 예를 들어 톨루엔 중의 화학식 (4) 의 화합물의 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드/N,N-디메틸아세타미드 착물을 첨가한다. 상기 혼합물에 화학식 R1NH2 의 화합물 및 카르복실산, 예를 들어 아세트산을 첨가한다. 혼합물을 마이크로파 반응기 중의 약 100-160℃ 에서 약 10-60 분 동안 가열한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (I) 의 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 침전된 고체의 여과에 의해 단리한다.
반응식 IIIB 는 X1 이 탄소인 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 보여준다.
반응식 IIIB
Figure 112012003249049-pct00010
단계 1
비활성 용매, 또는 비활성 용매의 혼합물, 예를 들어 디메톡시에탄 및 메탄올의 혼합물 중의 화학식 (5) 의 이민의 용액에, 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 및 화학식 R1NH2 의 아민을 첨가한다. 혼합물을 임의로 추가 량의 이소시아나이드를 첨가하면서, 약 40-60℃ 에서 약 6-24 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (6) 의 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 단리한다.
단계 2
그 다음, 화학식 (6) 의 화합물을 반응식 II 에 기재된 바와 동일한 방식으로 X1 이 탄소인 화학식 (I) 의 화합물로 전환한다.
하기 합성식은 본 발명의 화학식 (I) 의 중간체 및 화합물의 제조에 사용되는 구체적인 반응 조건의 요약을 나타낸다.
반응식 IV
X 1 이 N 인 화학식 (2) 의 화합물의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00011
단계 1
알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르로서 화학식 (1) 의 화합물의 아미노 부분은 먼저, 예를 들어 베닐옥시카르보닐 유도체로서 보호된다. 일반적으로, 아미노에스테르를 비활성 용매, 예를 들어 아세톤 및 물의 혼합물에, 약 0℃ 에서 용해하고, 아미노 보호제, 예를 들어 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 약 실온에서 약 12-30 시간 동안 가온시킨다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 보호된 아민을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 물의 첨가 및 수득된 침전물의 여과에 의해 단리한다.
그 다음 보호된 아민을 비활성 용매, 예를 들어 에탄올에 용해하고, 히드라진 히드레이트를 첨가하고, 혼합물을 약 60-80℃ 에서 약 1-6 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 히드라지드를 통상의 수단에 의해 단리한다.
단계 2
단계 1 로부터의 히드라지드를, 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재하에서 비활성 용매, 예를 들어 톨루엔 중의 화학식 R1NHCHO 의 화합물 및 화학식 R1NH2 의 아민으로 처리한다. 반응을 밀봉된 플라스크에서 수행하고, 약 80-120℃ 로 약 12-48 시간 동안 가열한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 생성물을 통상의 수단에 의해 단리한다. 벤질옥시카르보닐 보호기는 금속 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에 예를 들어 수소와 접촉시킴으로써 통상적으로 제거된다. 생성물을 통상의 수단에 의해 단리 및 정제한다.
반응식 V
X 1 이 N 인 화학식 (2) 의 화합물의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00012
단계 1:
물 및 비활성 용매의 혼합물, 예를 들어 아세톤 및 물의 혼합물 중의 화학식 (f) 의 아미노 1,3,4-옥사디아졸-2-일 유도체 및 순한 염기, 예를 들어 중탄산나트륨의 용액에 약 0℃ 에서 벤질클로로포르메이트를 첨가하고, 혼합물을 약 실온에서 약 10-60 분 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 보호된 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 물의 첨가 및 침전물의 여과 제거에 의해 단리한다.
단계 2:
비활성 양자성 용매, 예를 들어 부탄올 중의 단계 1 의 생성물에, 화학식 R1NH2 의 아민 및 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 혼합물을 약 90-120℃ 에서 밀봉된 튜브 내에 약 10-24 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 보호된 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 단리한다.
단계 3:
단계 2 의 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 아세트산 중의 브롬화수소산의 용액으로의 처리에 의해 탈보호한다. 혼합물을 약 실온에서 약 12-24 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, X1 이 N 인 화학식 (2) 의 화합물을 통상의 수단에 의해 단리한다.
반응식 VI
화학식 (1) 의 화합물의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00013
단계 1
염화옥살릴 중의 화학식 (g) 의 카르복실산의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드를 첨가한다. 혼합물을 약 실온에서 약 1 시간 동안 유지한 다음, 알코올, 예를 들어 이소프로판올을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 그렇게 생성된 에스테르를 통상적으로, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 분리한다.
단계 2
비활성 수성 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/물/이소프로판올 중의 상기 에스테르에 4,4,5,5-테트라메틸-2-아릴-1,3,2-디옥사보롤란 유도체 및 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 및 dppf(Pd)Cl2 를 첨가한다. 혼합물을 약 40-80℃ 에서 약 30 분 내지 4 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 생성물을 통상의 수단에 의해 단리한다. 상기 에스테르를 통상의 수단에 의해, 예를 들어 수성 염산 중에서의 가열에 의해 카르복실산으로 전환시켜, 화학식 (1) 의 화합물을 제공한다.
대안적으로는, 알킬 에스테르로서 화학식 (g) 의 화합물의 할라이드는 예를 들어 dppf(Pd)Cl2 의 존재 하에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) 으로의 처리에 의해 먼저 보론산 유도체로 전환시킨 다음, 그렇게 수득된 보론산 유도체를 비활성 수성 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/물/이소프로판올 중의 dppf(Pd)Cl2 및 순한 염기, 예를 들어 칼륨 아세테이트의 존재하에서 아릴 브로마이드와 반응시킬 수 있다 (스즈끼 (Suzuki) 반응).
반응식 VII
히드라지드 전구체의 화학식 (I) 의 화합물로의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00014
화학식 (4) 의 카르복실산을 아미드의 형성에 적합한 조건 하에서 화학식 (2A) 의 아민과 반응시킨다. 예를 들어, 비활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중의 화학식 (4) 및 화학식 (2A) 의 화합물의 혼합물에 (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 염기, 전형적으로는 N-메틸 모르폴린을 첨가하고, 혼합물을 약 실온에서 약 1-24 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 히드라지드 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 여과에 의해 단리한다.
반응식 VIII
옥사디아졸 전구체의 화학식 (I) 의 화합물로의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00015
화학식 (4) 의 화합물을, 예를 들어 반응식 VII 에 상기 제시된 바와 같은, 아미드의 형성에 적합한 표준 조건을 사용하여 화학식 (f) 의 화합물에 커플링시킨다.
반응식 IX
전구체의 화학식 (I) 의 화합물로의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00016
화학식 (4) 의 화합물을, 예를 들어 반응식 VII 에 상기 제시된 바와 같은, 아미드의 형성에 적합한 표준 조건을 사용하여 화학식 (2) 의 화합물에 커플링시킨다.
반응식 X
전구체의 화학식 (I) 의 화합물로의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00017
화학식 (3A) 의 히드라지드를 반응식 IIIA 에 기재된 조건을 사용하여 트리아졸로 전환시킨다.
반응식 XI
전구체의 화학식 (I) 의 화합물로의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00018
화학식 (4) 의 화합물을, 예를 들어 반응식 VII 에 상기 제시된 바와 같은, 아미드의 형성에 적합한 표준 조건을 사용하여 아미노 에스테르에 커플링시킨다.
반응식 XII
옥사디아졸 전구체의 화학식 (I) 의 화합물로의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00019
출발 옥사디아졸 화합물의 화합물의 할라이드를 먼저 dppf(Pd)Cl2 의 존재 하에, 예를 들어 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) 으로의 처리에 의해 보론산 유도체로 전환시킨 다음, 그렇게 수득된 보론산 유도체를 비활성 수성 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/물/이소프로판올 중의 dppf(Pd)Cl2 및 순한 염기, 예를 들어 칼륨 아세테이트의 존재하에서 아릴 브로마이드와 반응시킬 수 있다 (스즈끼 (Suzuki) 반응).
반응식 XIII
헤테로환형 빌딩 블록의 합성
A. 화학식 (d) 의 화합물의 제조
Figure 112012003249049-pct00020
단계 1:
파라포름알데히드 및 비활성 용매, 예를 들어 메탄올의 혼합물을, 약 0-15℃ 의 온도에서 유지하고, 화학식 R1NH2 의 아민을 탄산암모늄, 및 삼량체 글리옥살 디히드레이트와 함께 첨가한다. 반응을 약 실온에서 약 12-36 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 이미다졸 유도체를 통상의 수단에 의해, 예를 들어 증류/크로마토그래피에 의해 단리한다.
단계 2:
단계 1 로부터의 생성물을 비활성 용매, 예를 들어 염화메틸렌에 용해시키고, 예를 들어, 순한 브롬화제를 첨가한다. 온도를 약 5 - 10℃ 에서 약 1 -10 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (c) 의 생성물을 통상의 수단에 의해, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리한다.
B. 4-치환된 이미다졸의 제조
Figure 112012003249049-pct00021
암모니아를 포름아미딘 아세테이트를 함유하는 압력 용기 내로 응축하고, 화학식 R4-C(O)CH2Br 의 화합물을 첨가한다. 압력 용기를 밀봉하고 약 실온에서 약 2-24 시간, 전형적으로는 12 시간 동안 유지한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (c) 의 생성물을 통상의 수단에 의해 단리한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 설명을 제한하지 않는다.
실시예 1
화학식 (2) 의 화합물의 제조
A. R 1 이 시클로프로필이고 , R 2 가 수소이고, X 2 가 N 이고, X 3 및 X 4 가 (CR 4 ) 인 화학식 (2) 의 화합물의 제조
Figure 112012003249049-pct00022
단계 1: 메틸 6-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 피콜리네이트의 제조
메틸 6-아미노피콜리네이트 (10.65 g, 70 mmol, 1 eq) 및 중탄산나트륨 (13 g, 154 mmol, 2.2 eq) 의 용액을 아세톤/물의 혼합물 (2:1, 1M) 에 용해하고, 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (Cbz-Cl, 11.3 ml, 80.5 mmol, 1.15 eq) 를 적가하고, 반응을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 을 첨가하고, 산출 현탁액을 여과하여 백색 고체를 산출하였다. 상기 고체를 염화메틸렌에 용해하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 메틸 6-(벤질옥시카르보닐아미노)피콜리네이트 (17.5 g) 를 제공하였다.
단계 2: 벤질 6-( 히드라진카르보닐 )피리딘-2- 일카바메이트의 제조
단계 1 로부터의 메틸 6-(벤질옥시카르보닐아미노)피콜리네이트를 에탄올 (0.5 M) 에 용해시키고, 히드라진 히드레이트 (15 mL, 310 mmol, 5.0 eq) 를 첨가하였다. 용액을 환류로 가열하고, 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 황색 고체를 제공하고, 이것을 아세토니트릴에 현탁하고, 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세정하여 벤질 6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일카바메이트 (17.5 g) 를 백색 고체로서 산출하였다. 여과액을 농축하고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 아세토니트릴로 세정하여, 벤질 6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일카바메이트를 좀더 제공하였다. 총 17.5 g 의 순 물질을 수득하였다.
단계 3: 벤질 6-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2- 일카바메 이트의 제조
벤질 6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일카바메이트 (1.97 g, 6.89 mmol, 1.0 eq) 를 함유하는 밀봉가능 플라스크에 N-시클로프로필 포름아미드 (1.8 mL, 20.7 mmol, 3.0 eq), 시클로프로필아민 (1.4 mL, 20.7 mmol, 3.0 eq), 톨루엔 (0.2 M), 및 트리플루오르아세트산 (0.511 mL, 6.89 mmol, 1.0 eq) 을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 100℃ 로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 황색 오일을 제공하였고, 이것을 속성 크로마토그래피 (Rf = 10% 메탄올/에틸 아세테이트 중의 0.44, 구배 속성: 에틸 아세테이트 중의 3% → 10% 메탄올) 에 의해 정제하였다. 시클로프로필 포름아미드와의 바람직한 화합물의 혼합물로 이루어진 생성물을 아세토니트릴에 현탁하고, 초음파분쇄하고, 산출 현탁액을 여과하여 벤질 6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일카바메이트 (680 mg) 를 제공하였다.
단계 4: 6-(4- 시클로프로필 -4H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘-2- 일아민의 제조
벤질 6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일카바메이트 (660 mg, 1.96 mmol, 1.0 eq) 및 Pd/C (80 mg 10% Pd 로딩량, 40 mg/mmol) 의 혼합물을 플라스크에 로딩하고, 질소로 퍼지하였다. 에탄올 (0.4 M) 을 첨가하고 플라스크에 수소 (1 atm - 풍선압) 를 채웠다. 반응을 실온에서 90 분 동안 교반하고, TLC 에 의해 완료되었음을 판단하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 395 mg (95%) 의 6-(4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘-2-일아민을 제공하였다.
Figure 112012003249049-pct00023
B. 화학식 (2) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 실시예 1A, 단계 1 에서 메틸 6-아미노피콜리네이트를 임의로 대체하고, 및/또는 실시예 1, 단계 3 에서 시클로프로필 아민을 임의로 대체하고, 실시예 1 의 절차를 따라, 화학식 (2) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 2
화학식 (2) 의 화합물의 대안적인 제조
A. R 1 이 시클로프로필이고 , R 2 가 수소이고, X 2 , X 3 및 X 4 가 ( CR 4 ) 인 화학식 (2) 의 화합물의 대안적인 제조
Figure 112012003249049-pct00024
단계 1: 벤질 3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐카바메이트의 제조
아세톤/물의 2:1 혼합물 (10 mL) 중의 3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린 (1 g, 6.2 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.1 g, 13 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각하였다. 벤질클로로포르메이트 (0.92 mL, 6.5 mmol) 를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고 30 분 동안 교반하고, 이 지점에서 LCMS 가 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유리 프릿에 대해 여과하여 (3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르를 백색 분말 (1.7 g, 93%) 로서 산출하였다. M+1 = 296.4
단계 2: 벤질 3-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 카바메이트의 제조
무수 1-부탄올 (3 m L) 중의 (3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (200 mg, 0.68 mmol), 시클로프로필아민 (0.5 mL, 7.2 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.05 mL, 0.65 mmol) 의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 밤새 110℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액으로 분할하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (rf = 20:1 에틸 아세테이트/메탄올 중의 0.26) 에 의해 정제하여, [3-(4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르를 백색 분말 (70 mg, 31%) 로서 수득하였다. M+1 = 335.1
단계 3: 3-(4- 시클로프로필 -4H-[1,2.4] 트리아졸 -3-일)- 페닐아민의 제조
[3-(4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (60 mg, 0.17 mmol) 를 HBr 용액 (1 mL, 아세트산 중의 33%) 에 용해하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 후, 염수에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트로 5 회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 3-(4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐아민을 회백색 분말 (30 mg, 88%) 로서 수득하였다. 201.1 (M+1).
Figure 112012003249049-pct00025
B. 화학식 (2) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 실시예 2, 단계 1 에서 3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린을 임의로 대체하고, 및/또는 실시예 2, 단계 2 에서 시클로프로필아민을 임의로 대체하고, 실시예 2 의 절차를 따라, 화학식 (2) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 3
화학식 (1) 의 화합물의 제조
A. R 3 이 4-(1-이소프로필-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -6-일이고, X 5 가 N 이고, X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
Figure 112012003249049-pct00026
단계 1: 이소프로필 4-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -6-일) 피콜리네이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (0.3 mL) 를 디클로로메탄 (200 mL) 중의 염화옥살릴 (6.6 mL, 76 mmol) 및 4-클로로피콜린산 (10.0 g, 63.5 mmol) 의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 부가적인 염화옥살릴 (4 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 를 첨가하였다. 추가 30 분 후, 이소프로판올 (100 mL) 을 천천히 첨가하고, 추가 15 분 후, 고체 중탄산나트륨 (12 g) 을 후속 첨가하였다. 반응 혼합물을 1:1 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 희석하고, 수상을 디클로로메탄 (3x 100 mL) 으로 추출하고, 추출물로부터 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (rf: 2:1 헥산:에틸 아세테이트 중의 0.48) 로 정제하여, 4-클로로피콜린산 이소프로필 에스테르 (11.0 g, 87% 수율) 을 산출하였다. 200.1 (M+1).
탈기된 톨루엔 (8 mL), 탈기된 물 (4 mL) 및 탈기된 이소프로판올 (4 mL) 중의, 4-클로로피콜린산 이소프로필 에스테르 (1.5 g, 7.5 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.83 g, 7.5 mmol), dppf(Pd)Cl2 (270 mg, 5 mol%), 및 탄산칼륨 (2.0 g, 15 mmol) 의 혼합물을 65℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 수상을 폐기하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (rf: 20:1 에틸 아세테이트:메탄올 중의 0.41) 에 의해 정제하여, 이소프로필 4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜리네이트 (1.20 g, 57%) 를 황색 분말로서 제공하였다. 282.1 (M+1).
단계 2: 4-(1-이소프로필-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -6-일)피콜린산의 제조
수소화나트륨 (55 mg, 광유 중 60%, 1.4 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 이소프로필 4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜리네이트 (250 mg, 0.89 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 10 분 동안 교반 후, 이소프로필 요오다이드를 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에서 제거하고, 잔류물을 2M HCl (3 mL) 에 용해시키고, 100℃ 에서 밤새 가열하였다. 미정제 반응 혼합물 역상 HPLC 에 의해 정제하여, 4-(1-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린산 (50 mg, 20%) 을 산출하였다. 282.1 (M+1).
B. 화학식 (1) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 실시예 3, 단계 1 에서 4-클로로피콜린산을 기타 방향족 카르복실산으로 임의로 대체하고, 및/또는 실시예 3, 단계 1 에서 6-(4,4,5,5-테트라메틸-3,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 유사한 붕소 착물로 임의로 대체하고, 실시예 3, 단계 2 에서 이소프로필 요오다이드를 기타 알킬 할라이드로 임의로 대체하고, 실시예 3 의 절차를 따라, 화학식 (1) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 4
화학식 (1) 의 화합물의 제조
A. R 3 이 (2-히드록시프로판-2-일)피리딘이고, X 5 가 N 이고, X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
Figure 112012003249049-pct00027
단계 1: 2-( 이소프로폭시카르보닐 )피리딘-4- 일보론산의 제조
탈기된 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-클로로피콜린산 이소프로필 에스테르 (2.0 g, 10 mmol), 비스-피나콜레이토디보론 (3.05 g, 12 mmol), dppf(Pd)Cl2 (150 mg, 2.5 mol%), 칼륨 아세테이트 (1.5 g, 15 mmol) 의 현탁액을 80℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 그렇게 수득된 미정제 혼합물을 단계 2 에서 정제 없이 사용하였다. 210.1 (M+1).
단계 2: 이소프로필 6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'- 비피리딘 -2'- 카르복실 레이트의 제조
탈기된 톨루엔 (3 mL), 탈기된 물 (1 mL) 및 탈기된 이소프로판올 (1 mL) 중의, 미정제 2-(이소프로폭시카르보닐)피리딘-4-일보론산 (700 mg, ~1.0 mmol), dppf(Pd)Cl2 (40 mg, 5 mol%), 탄산칼륨 (280 mg, 2.0 mmol) 및 2-(5-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올 (216 mg, 1.0 mmol) 의 혼합물을 85℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 수성층을 폐기하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (rf: 20:1 에틸 아세테이트:메탄올 중의 0.53) 에 의해 정제하여, 이소프로필 6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복실레이트 (140 mg, 47% 수율) 을 산출하였다. 301.1 (M+1).
단계 3: 6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'- 비피리딘 -2'- 카르복실산의 제조
1 M 염산 (2 mL) 중의 이소프로필 6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복실레이트 (140 mg, 0.47 mmol) 의 용액을 100℃ 에서 밤새 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하여, 6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복실산 히드로클로라이드 염을 백색 분말 (106 mg, 87%) 로서 산출하였다. 259.1 (M+1).
B. 화학식 (1) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 실시예 4, 단계 1 에서 4-클로로피콜린산 이소프로필 에스테르를 기타 방향족 카르복실 에스테르로 임의로 대체하고, 및/또는 실시예 4, 단계 1 에서 비스-피나콜레이토디보론을 유사한 붕소 착물로 임의로 대체하고, 실시예 4, 단계 2 에서 2-(5-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올을 기타 할로아릴 유도체로 임의로 대체하고, 실시예 4 의 절차를 따라, 화학식 (1) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 5
화학식 (3) 의 화합물의 제조
A. X 2 및 X 5 가 N 이고, X 3 , X 4 , X 6 , X 7 , 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 클로로인 화학식 (3) 의 화합물의 제조
Figure 112012003249049-pct00028
단계 1: 메틸 6-(4- 클로로피콜린아미도 ) 피콜리네이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중의 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 (16.3 g, 103 mmol), 메틸 6-아미노피콜리네이트 (3.0 g, 18.6 mmol), (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 41.1 g, 108 mmol), 및 N-메틸 모르폴린 (12.5 mL, 108 mmol) 의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴에 현탁하였다. 그렇게 수득된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (80 mL), 아세토니트릴 (80 mL) 및 디에틸 에테르 (80 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 6-[(4-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 분말 (25.6, 93% 수율) 로서 산출하였다.
단계 2: 4- 클로로 -N-(6-( 히드라진카르보닐 )피리딘-2-일) 피콜린아미드의 제조
이전 단계로부터의 미정제 6-[(4-클로로-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (25.3 g, 87.8 mmol) 를 에탄올 (200 mL) 에 현탁하고, 히드라진 히드레이트 (21.3 mL, 439 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴에 현탁하고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 아세토니트릴 (2 x 100 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 100 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 25.3 g (92% 수율) 의 4-클로로-N-(6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일)피콜린아미드를 백색 고체로서 산출하였다.
B. 화학식 (3) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 실시예 5, 단계 1 에서 4-클로로-피리딘-2-카르복실산을 기타 방향족 카르복실 에스테르로 임의로 대체하고, 및/또는 실시예 5, 단계 1 에서 메틸 6-아미노피콜리네이트를 기타 방향족 아미노에스테르로 임의로 대체하고, 실시예 5 의 절차를 따라, 화학식 (3) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 6
화학식 (4) 의 화합물의 제조
X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 5 가 N 이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 브로모인 화학식 (4) 의 화합물의 제조
A. N-(3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 )-4- 브로모피콜린아미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00029
N,N-디메틸포름아미드 중의 4-브로모피리딘-2-카르복실산 (3.76 g, 18.6 mmol), 3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐아민 (3.0 g, 18.6 mmol), (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (7.1 g, 18.7 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (15 mL) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 (40 mL) 및 물 (40 mL) 과 함께 교반하였다. 그렇게 수득된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (20 mL), 아세토니트릴 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (40 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, N-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-4-브로모피콜린아미드를 백색 분말 (5.2 g, 15.0 mmol, 81% 수율) 로서 산출하였다.
B. 화학식 (4) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 4-브로모피리딘-2-카르복실산을 기타 할로방향족 카르복실산으로 임의로 대체하고, 및/또는 3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐아민을 기타 3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-방향족 아민으로 임의로 대체하고, 실시예 6 의 절차를 따라, 화학식 (4) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 7
화학식 (5) 의 화합물의 제조
R 1 이 시클로프로필이고 , R 2 가 수소이고, X 1 , X 2 및 X 5 가 N 이고, X 3 , X 4 , X 6 , 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고 X 7 이 C( CH 3 ) 이고, Z 가 클로로인 화학식 (5) 의 화합물의 제조
A. 4- 클로로 -N-(6-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-5-메틸피콜린아미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00030
N,N-디메틸포름아미드 중의 4-클로로-5-메틸피콜린산 (159 mg, 0.924 mmol), 6-(4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘-2-일아민 (169 mg, 0.840 mmol), (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (383 mg, 1.01 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (11 ㎕, 1.01 mmol) 의 용액을 65℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴에 현탁하고, 고체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 물 (80 mL), 아세토니트릴 (80 mL), 디에틸 에테르 (80 mL) 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜, 4-클로로-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-메틸피콜린아미드를 백색 분말 (140 mg, 47% 수율) 로서 산출하였다.
B. 화학식 (5) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 4-클로로-5-메틸피콜린산을 화학식 (4) 의 기타 할로방향족 카르복실산으로 임의로 대체하고, 및/또는 6-(4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘-2-일아민을 화학식 (2) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 실시예 7 의 절차를 따라, 화학식 (5) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 8
화학식 (5) 의 화합물의 대안적인 제조
R 1 이 시클로프로필이고 , R 2 가 수소이고, X 1 , X 2 및 X 5 가 N 이고, X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, Z 가 클로로인 화학식 (5) 의 화합물의 제조
A. 4- 클로로 -N-(6-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일) 피 콜린아미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00031
톨루엔 (0.20 M) 중의 4-클로로-N-(6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일)피콜린아미드 (1.00 g, 3.43 mmol) 의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드-N,N-디메틸아세타미드 (1.14 mL, 8.56 mmol), 시클로프로필아민 (873 ㎕, 13.7 mmol), 및 아세트산 (194 ㎕, 3.43 mmol) 의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 감압하에서 반응 생성물을 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴/디에틸에테르 (15 mL, 1:1 비) 에 현탁하고, 여과하고, 고체를 아세토니트릴/디에틸에테르 (2 x 10 mL) 로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 그렇게 수득된 고체를 상기와 같이 정제하였다. 수합된 고체를 감압하에서 건조시켜, 842 mg (72% 수율) 의 4-클로로-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드를 백색 고체로서 산출하였다.
B. 화학식 (5) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 4-클로로-N-(6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일)피콜린아미드를 화학식 (3) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 및/또는 시클로프로필아민을 화학식 R1NH2 의 기타 아민으로 임의로 대체하고, 실시예 8 의 절차를 따라, 화학식 (5) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 9
화학식 (3) 의 화합물의 대안적인 제조
X 2 및 X 5 가 N 이고, X 3 , X 4 , X 6 , X 7 이 ( CR 4 ) 이고, R 3 이 2- 시클로프로필피리딘인 화학식 (3) 의 화합물의 제조
A. 6- 시클로프로필 -N-(6-( 히드라진카르보닐 )피리딘-2-일)-3,4'- 비피리딘 -2'-카르복사미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00032
단계 1:
N,N-디메틸포름아미드 중의 6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복실산 히드로클로라이드 염 (1.73 g, 6.25 mmol), 6-아미노피콜리네이트 메틸 에스테르 (1.05 g, 6.87 mmol), (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 2.85 g, 7.50 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (1.51 mL, 13.8 mmol) 의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴에 현탁하였다. 그렇게 수득된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (80 mL), 아세토니트릴 (80 mL) 및 디에틸 에테르 (80 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 메틸 6-(6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미도)피콜리네이트를 백색 분말로서 산출하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2:
이전 단계로부터의 메틸 6-(6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미도)피콜리네이트를 에탄올 (20 mL) 에 현탁하고, 히드라진 히드레이트 (700 ㎕, 14.4 mmol) 를 첨가하고, 반응을 환류로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 고체를 아세토니트릴에 현탁하고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 아세토니트릴 (2 x 100 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 100 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 1.21 g (47% 수율) 의 6-시클로프로필-N-(6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 백색 고체로서 산출하였다.
B. 화학식 (3) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 단계 1 에서 6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복실산 히드로클로라이드를 기타 등가의 카르복실산으로 임의로 대체하고, 및/또는 단계 1 에서 6-아미노피콜리네이트 메틸 에스테르를 기타 아미노 에스테르로 임의로 대체하고, 실시예 9 의 절차를 따라, 화학식 (3) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 10
화학식 (4) 의 화합물의 대안적인 제조
X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 5 가 N 이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 2- 시클로프로필피리딘인 화학식 (4) 의 화합물의 제조
A. N-(3-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 )-6- 시클로프로필 -3,4'- 비피리딘 -2'- 카 르복사미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00033
탈기된 톨루엔 (10 mL), 탈기된 물 (10 mL) 및 탈기된 이소프로판올 (10 mL) 중의, N-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-4-브로모피콜린아미드 (3.0 g, 8.7 mmol), 2-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (2.25 g, 9.2 mmol), dppf(Pd)Cl2 (320 mg, 5 mol%), 탄산칼륨 (2.4 g, 17 mmol) 의 현탁액을 85℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (40 mL) 중에서 현탁 및 초음파분쇄한 후 여과하고, 메탄올 (10 mL) 로 세정하였다. 그 다음 회색 분말을 물 (40 mL) 중에서 현탁 및 초음파분쇄한 후 여과하고, 물 (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (10 mL) 로 세정하여, 6-시클로프로필-[3,4']비피리딘일-2'-카르복실산 (3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페닐)-아미드 (3.0 g, 90%) 를 산출하였다. 384.1 (M+1).
B. 화학식 (4) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, N-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-4-브로모피콜린아미드를 기타 등가의 방향족 할로 유도체로 임의로 대체하고, 및/또는 2-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 기타 붕소 착물로 임의로 대체하고, 실시예 10 의 절차를 따라, 화학식 (4) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 11
화학식 (d) 의 화합물의 제조
R 1 이 시클로프로필인 화학식 (d) 의 화합물의 제조
Figure 112012003249049-pct00034
단계 1:
200 ml 둥근 바닥 플라스크에 4.08 g (136 mmol) 의 파라포름알데히드 및 20 mL 의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃ 로 냉각 후, 7.36 g (129 mmol) 시클로프로필 아민, 10 mL 메탄올, 6.20 g (65 mmol) 탄산암모늄, 10 mL 메탄올, 9.07 g (43.1 mmol) 삼량체 글리옥살 디히드레이트 및 25 mL 메탄올을 순서대로 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성물이 휘발성이기 때문에 혼합물을 가열하지 않도록 특별히 주의를 기울이면서 회전 증발에 의해 휘발물질을 제거하였다. 그 다음 혼합물을 15-20 torr 에서 증류하고, 생성물을 또다른 불순물과 90-95℃ 에서 공동 증류하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트, 이 후 염화메틸렌 중의 7% 메탄올) 상의 크로마토그래피에 적용하여, 1.76 g (25% 수율) 의 1-시클로프로필-1H-이미다졸을 황색 오일로서 산출하였다.
단계 2:
시클로프로필-1H-이미다졸 (1.18 g, 10.9 mmol) 을 염화메틸렌 (0.1 M) 에 용해하고, 5 - 10℃ 로 냉각시키고, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (1.59 g, 5.57 mmol) 을 첨가하였다. 온도를 5 - 10℃ 사이로 유지하고, 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 감압하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 1% - 7% 메탄올, 5% 메탄올/염화메틸렌으로 용리함) 에 의해 정제하여, 620 mg (37% 수율) 의 5-브로모-1-시클로프로필-1H-이미다졸을 산출하였다.
B. 화학식 (d) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 시클로프로필 아민을 화학식 R1NH2 의 기타 아민으로 대체하고, 실시예 11 의 절차를 따라, 화학식 (d) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 12
4- 알킬 치환된 이미다졸의 제조
A. 4- 시클로프로필 -1H- 이미다졸의 제조
Figure 112012003249049-pct00035
암모니아 (~75 mL) 를 포름아미딘 아세테이트 (60 g, 0.58 mol) 를 함유하고 교반 막대가 있는 압력 용기 내로 -78℃ 에서 응축하였다. 2-브로모-1-시클로프로필-에타논 (10.2 g, 0.063 mol) 을 적가하고, 압력 용기를 밀봉하고 약 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각시킨 후 조심스럽게 개봉하였다. 냉각조를 제거하고, 암모니아를 증발시켰다. 잔류물을 100 mL 의 물 및 20 mL 포화 중탄산나트륨 용액에 용해한 다음, 용액이 포화될 때까지 고체 염화나트륨을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL) 로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시켜, 4-시클로프로필-1H-이미다졸을 황색 오일 (70-80% 순도, 5.3 g, 78% 수율, M+1 = 109.1) 로서 산출하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 미정제 화합물의 역상 HPLC (0.1% HCl H2O, MeCN) 로 분석적으로 순수한 샘플을 산출하였다 (1.0 g).
Figure 112012003249049-pct00036
B. 화학식 (d) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 2-브로모-1-시클로프로필-에타논을 화학식 RC(O)CH2X (식 중, R 은 알킬이고, X 는 할로임) 의 기타 할로에타논으로 대체하고, 실시예 12 의 절차를 따라, 기타 4-알킬이미다졸을 제조한다.
실시예 13
스즈끼 반응을 통한 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 1 및 X 5 가 N 이고, R 1 이 시클 로프로필이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 피리딘-3 일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
Figure 112012003249049-pct00037
탈기된 톨루엔 (2 mL), 탈기된 물 (1 mL) 및 탈기된 에탄올 (1 mL) 중의, 4-브로모-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드 (120 mg, 0.31 mmol), 3-피리딘 보론산 (77 mg, 0.62 mmol), dppf(Pd)Cl2 (23 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (86 mg, 0.62 mmol) 의 현탁액을 100℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여, N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 백색 분말 (58 mg, 0.15 mmol, 48% 수율) 로서 산출하였다.
B. 유사하게는, 적합하게 실시예 1-13 에 기재된 바와 같은 절차를 따라, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조하였다:
Figure 112012003249049-pct00039
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00040
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-페닐이소니코틴아미드;
Figure 112012003249049-pct00041
5-메톡시-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00042
5-아세타미도-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00043
Figure 112012003249049-pct00044
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00045
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00046
N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-옥소피페라진-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00047
4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00048
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-페닐피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00049
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-메톡시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00050
6-아미노-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00051
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(피리미딘-5-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00052
4-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00053
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-히드록시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00054
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00055
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00056
6'-메틸-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00057
Figure 112012003249049-pct00058
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-플루오로-5-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00059
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00060
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00061
Figure 112012003249049-pct00062
N2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2',6-디카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00063
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00064
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00065
Figure 112012003249049-pct00066
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00067
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00068
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00069
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00070
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00071
N2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2',5-디카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00072
5-시아노-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00073
2-아미노-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00074
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-메톡시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00075
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00076
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00077
6-클로로-[3,2';5',4"]테르피리딘-2"-카르복실산 [3-(4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-아미드;
Figure 112012003249049-pct00078
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-메톡시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00079
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00080
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00081
N5-tert-부틸-N2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2',5-디카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00082
5-클로로-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00083
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00084
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(메틸술포닐)-페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00085
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00086
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00087
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00088
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(이소퀴놀린-4-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00089
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00090
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(디메틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00091
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00092
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00093
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(N-시클로프로필술파모일)-페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00094
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-술파모일페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00095
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(N-메틸술파모일)-페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00096
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(N-이소프로필술파모일)-페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00097
6-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00098
Figure 112012003249049-pct00099
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(메틸술포닐)-페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00100
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(에틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00101
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(이소프로필술포닐)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00102
Figure 112012003249049-pct00103
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00104
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6'-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘-2 -카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00105
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(퀴놀린-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00106
Figure 112012003249049-pct00107
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00108
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-시클로프로필페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00109
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00110
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00111
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(6-시클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00112
6-시클로프로폭시-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00113
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00114
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00115
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00116
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00117
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00118
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00119
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-시클로프로필피라진-2-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00120
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-플루오로페닐)-6-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00121
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00122
5-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00123
6-시클로프로필-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00124
N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00125
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00126
N-(4-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00127
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00128
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00129
6-시클로프로필-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00130
(S)-6-시클로프로필-N-(6-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00131
5-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)니코틴아미드.
Figure 112012003249049-pct00132
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00133
6-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00134
Figure 112012003249049-pct00135
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00136
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(6-시클로프로필피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00137
6-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00138
Figure 112012003249049-pct00139
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-7,8-디메틸퀴놀린-2-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00140
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-7,8-디메틸퀴놀린-2-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00141
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-플루오로벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00142
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1,5-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00143
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1,5-나프티리딘-3-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00144
6-시클로프로필-N-(4-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00145
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00146
6-tert-부틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00147
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00148
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00149
6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00150
6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,3'-비피리딘-5-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00151
6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-4-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00152
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00153
Figure 112012003249049-pct00154
6'-시클로프로필-'N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-4-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00155
6'-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00156
4-클로로-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00157
Figure 112012003249049-pct00158
4-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00159
C. 유사하게는, 적합하게 실시예 1-13 에 기재된 바와 같은 절차를 따라, 화학식 (I) 의 기타 화합물을 제조하였다:
실시예 14
할로아렌의 N- 아릴화를 통한 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 1 및 X 5 가 N 이고, R 1 이 시클 로프로필이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 4- 이미다졸 -1-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. N-(3-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-4-(1H- 이미다졸 -1-일) 피콜린아미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00160
부티로니트릴 (1 mL) 중의 4-브로모-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드 (35 mg, 0.091 mmol), 이미다졸 (8 mg, 0.117 mmol), 산화 제2구리 (1 mg, 0.007 mmol), 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 (3 mg, 0.012 mmol (또는 8-히드록시퀴놀린은 필적하는 결과를 갖는 리간드로서 사용될 수 있음 ), 탄산세슘 (41 mg, 0.126 mmol), 및 PEG-3350 (20 mg) 의 현탁액을 120℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여, N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드를 백색 분말 (14 mg, 0.377 mmol, 41 % 수율) 로서 산출하였다.
Figure 112012003249049-pct00161
B. 유사하게는, 실시예 14 의 절차에 따라, 4-브로모-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드를 화학식 (5) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 이미다졸을 기타 아민으로 임의로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112012003249049-pct00162
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00163
4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00164
Figure 112012003249049-pct00165
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00166
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00167
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00168
Figure 112012003249049-pct00169
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00170
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00171
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00172
Figure 112012003249049-pct00173
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00174
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00175
4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸4-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00176
Figure 112012003249049-pct00177
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00178
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00179
4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00180
Figure 112012003249049-pct00181
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00182
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00183
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00184
Figure 112012003249049-pct00185
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00186
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-이소프로필-1H-이미다졸-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00187
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00188
Figure 112012003249049-pct00189
4-(4-시클로프로필-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00190
4-(4-시클로프로필-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00191
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,5,6,7-테트라히드로4H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00192
Figure 112012003249049-pct00193
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00194
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00195
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00196
Figure 112012003249049-pct00197
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00198
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00199
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00200
Figure 112012003249049-pct00201
5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00202
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(퍼플루오로에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00203
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(퍼플루오로에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00204
Figure 112012003249049-pct00205
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112012003249049-pct00206
4-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00207
4-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00208
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00209
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00210
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00211
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00212
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00213
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00214
1-(3-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산;
Figure 112012003249049-pct00215
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)퀴놀린-2-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00216
4-클로로-3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00217
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00218
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00219
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00220
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00221
3-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00222
C. 유사하게는, 실시예 14 의 절차에 따라, 4-브로모-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드를 화학식 (5) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 이미다졸을 기타 아민으로 임의로 대체하여, 화학식 I 의 기타 화합물을 제조하였다:
실시예 15
아실 히드라지드로부터의 트리아졸 형성을 통한 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 1 및 X 5 가 N 이고, R 1 이 2- 메톡시 -1- 메틸에틸이고 , R 2 가 수소이고, R 3 이 2- 시클로프로필피리딘3 -일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. (S)-6- 시클로프로필 -N-(6-(4-(1- 메톡시프로판 -2-일)-4H-1,2.4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2-일)-3,4'- 비피리딘 -2'- 카르복사미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00223
톨루엔 (0.20 M) 중의 6-시클로프로필-N-(6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드, 화학식 (3) 의 화합물 (75 mg, 0.20 mmol) 의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드/N,N-디메틸아세타미드 (67 ㎕, 0.50 mmol), (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민 (72 mg ㎕, 0.80 mmol), 및 아세트산 (11 ㎕, 0.20 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 마이크로파 반응기에서 150℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴/디에틸 에테르 (15 mL, 1:1 비) 에 현탁하고, 여과하고, 아세토니트릴/디에틸 에테르 (2 x 10 mL) 로 세정하였다. 그렇게 수득된 고체를 감압하에서 건조시켜, 57 mg (63% 수율) 의 (S)-6-시클로프로필-N-(6-(4-(1-메톡시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 백색 고체로서 산출하였다.
Figure 112012003249049-pct00224
B. 아실 히드라지드로부터의 트리아졸 형성을 통한 화학식 (I) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 6-시클로프로필-N-(6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 화학식 (3) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 기타 알킬 아민으로 임의로 대체하고, 실시예 15 의 절차를 따라, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조한다.
Figure 112012003249049-pct00225
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(3-메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00226
6-시클로프로필-N-(3-(4-(2-페닐시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00227
C. 아실 히드라지드로부터의 트리아졸 형성을 통한 화학식 (I) 의 기타 화합물의 제조
유사하게는, 6-시클로프로필-N-(6-(히드라진카르보닐)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 화학식 (3) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 기타 알킬 아민으로 임의로 대체하고, 실시예 15 의 절차를 따라, 화학식 (I) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 16
옥사디아졸로부터의 트리아졸 형성을 통한 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 1 및 X 5 가 N 이고, R 1 이 2-히드록시-3- 메틸에틸이고 , R 2 가 수소이고, R 3 이 피리딘3 -일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. (R)-N-(3-(4-(1-히드록시프로판-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-3,4'-비피리딘-2'- 카르복사미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00228
n-부탄올 중의 N-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드 (210 mg, 0.61 mmol), (R)-2-아미노-1-프로판올 (0.3 mL), 및 트리플루오로아세트산 (0.05 mL) 의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 150℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여, (R)-N-(3-(4-(1-히드록시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 백색 분말 (55 mg, 0.138 mmol, 23% 수율) 로서 산출하였다.
Figure 112012003249049-pct00229
B. 유사하게는, N-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 화학식 (4) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, (R)-2-아미노-1-프로판올을 화학식 R1NH2 의 기타 아민으로 임의로 대체하고, 실시예 16A 의 절차를 따라, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조한다.
Figure 112012003249049-pct00230
N-(3-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00231
N-(3-(4-(2-아세타미도에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00232
(S)-N-(3-(4-(1-히드록시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00233
N-(3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00234
(R)-N-(3-(4-(2-히드록시프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00235
(S)-N-(3-(4-(2-히드록시프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00236
N-(3-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00237
N-(3-(4-시클로펜틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00238
N-(3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00239
Figure 112012003249049-pct00240
N-(3-(4-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00241
(R)-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00242
N-(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00243
N-(3-(4-(시클로프로필메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00244
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00245
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(시클로프로필메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00246
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(시클로프로필메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00247
6-시클로프로필-N-(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00248
Figure 112012003249049-pct00249
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00250
N-(3-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸'3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00251
(S)-tert-부틸 2-(3-(3-(6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미도)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)프로파노에이트;
Figure 112012003249049-pct00252
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00253
(R)-3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00254
Figure 112012003249049-pct00255
(S)-3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00256
(S)-3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00257
3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00258
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-시클로프로필에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00259
6-시클로프로필-N-(3-(4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00260
Figure 112012003249049-pct00261
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-메톡시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00262
(S)-N-(3-(4-sec-부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00263
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(3-메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00264
(S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-(2,6-디메틸페녹시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00265
(S)-6-시클로프로필-N'(3-(4-(3,3-디메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00266
Figure 112012003249049-pct00267
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00268
C. 유사하게는, N-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 화학식 (4) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, (R)-2-아미노-1-프로판올을 화학식 R1NH2 의 기타 아민으로 임의로 대체하고, 실시예 16A 의 절차를 따라, 화학식 (I) 의 기타 화합물을 제조한다:
Figure 112012003249049-pct00269
6-시클로프로필-N-(3-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00270
6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00271
6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00272
6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00273
6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리미딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00274
N-(3-(4-(부트-2-이닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00276
6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00277
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00278
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00279
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00280
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00281
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리미딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00282
N-(3-(4-(부트-2-이닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00283
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드 및
Figure 112012003249049-pct00284
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드
실시예 17
화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 1 및 X 5 가 N 이고, R 1 이 시클 로프로필이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 2- 시클로부톡시피리딘3 -일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. 6- 시클로부톡시 -N-(3-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-3,4'-비피리딘-2'- 카르복사미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00285
수소화나트륨 (광유 중 60%, 15 mg, 0.38 mmol) 을 0.5 mL 의 시클로부탄올에 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 시클로부탄올 (0.2 mL) 중의 (N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드) (24 mg, 0.06 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 1 M HCl 로 중화시키고, 역상 HPLC 에 의해 정제하여, 생성물을 백색 분말 (15 mg, 55% 수율) 로서 산출하였다.
Figure 112012003249049-pct00286
실시예 18
화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 1 및 X 5 가 N 이고, R 1 이 시클 로프로필이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 N- 시클로프로필피리딘 -2- 일아민인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. N-(3-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-6-( 시클로프로필아 미노)-3,4'- 비피리딘 -2'- 카르복사미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00287
6-클로로-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드 (60.0 mg, 0.144 mmol) 를 시클로프로필아민 (250 ㎕) 에 용해하고, 혼합물을 110℃ 로 2 일 동안 가열하였다. 아민을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하였다. 생성물 (N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(시클로프로필아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드 (31.2 mg, 50% 수율) 를 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112012003249049-pct00288
B. 유사하게는, 실시예 18A 의 절차를 따라, 6-클로로-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 화학식 (5) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 시클로프로필아민을 화학식 R1NH2 의 기타 아민으로 임의로 대체하여, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조한다:
Figure 112012003249049-pct00289
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(피롤리딘-1-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00290
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(에틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00291
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(시클로프로필아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00292
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(메틸티오)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00293
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(이소부틸티오)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00294
C. 유사하게는, 실시예 18A 의 절차를 따라, 6-클로로-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드를 화학식 (5) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 시클로프로필아민을 화학식 R1NH2 의 기타 아민으로 임의로 대체하여, 화학식 (I) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 19
철 촉매의 알킬 - 그리냐드 교차-커플링을 이용하는 화학식 (I) 의 화합물의 제조
X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 1 및 X 5 가 N 이고, R 1 이 시클로프 로필이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 N- 시클로프로필피리미딘인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. N-(3-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-4-(2- 시클로프로필 피리미딘-5-일) 피콜린아미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00295
시클로프로필 마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액, 6.3 mL, 3 당량) 를 N-메틸피리딘 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4-(2-클로로피리미딘-5-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드 (440 mg, 1.06 mmol) 및 Fe(acac)3 (37 mg, 10 mol%) 의 용액에 첨가하였다. 5 분 동안 교반 후, 갈색 용액을 1 M 염산 (6 mL) 으로 중단시키고, 감압 하에 70℃ 에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여, N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피콜린아미드를 연황색 분말 (200 mg, 45% 수율) 로서 산출하였다.
Figure 112012003249049-pct00296
B. 유사하게는, 실시예 19A 의 절차를 따라, 4-(2-클로로피리미딘-5-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드를 화학식 (5) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 시클로프로필 마그네슘 브로마이드를 기타 그리냐드 시약으로 임의로 대체하여, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조하였다:
Figure 112012003249049-pct00297
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-이소프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00298
6-시클로부틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00299
Figure 112012003249049-pct00300
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00301
6-시클로펜틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00302
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00303
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00304
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-네오펜틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00305
6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00306
5-클로로-6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00307
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-에틸-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00308
Figure 112012003249049-pct00309
5-클로로-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00310
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5,6-디에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00311
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-에틸피리미딘-5-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00312
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00313
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(시클로프로필메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00314
C. 유사하게는, 실시예 19A 의 절차를 따라, 4-(2-클로로피리미딘-5-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드를 화학식 (5) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 시클로프로필 마그네슘 브로마이드를 기타 그리냐드 시약으로 임의로 대체하여, 화학식 (I) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 20
화학식 (I) 의 화합물의 제조
X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 1 및 X 5 가 N 이고, R 1 이 시클로프 로필이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 모르폴린-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. N-(3-(4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-4- 모르폴리노피콜린아미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00315
4-클로로-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드 (0.112 mmol, 35.0 mg) 를 과량 (400 ㎕) 의 모르폴린으로 처리하고, 100℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (400 ㎕) 로 희석하고, RP-HPLC 에 의해 정제하여, 37.0 (91% 수율) 의 N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-모르폴리노피콜린아미드를 산출하였다.
Figure 112012003249049-pct00316
B. 유사하게는, 실시예 20A 의 절차를 따라, 4-클로로-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드를 화학식 (5) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 모르폴린을 기타 아민으로 임의로 대체하여, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조하였다:
Figure 112012003249049-pct00317
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00318
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00319
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00320
Figure 112012003249049-pct00321
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00322
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00323
C. 유사하게는, 실시예 20A 의 절차를 따라, 그러나 4-클로로-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드를 화학식 (5) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 모르폴린을 기타 아민으로 임의로 대체하여, 화학식 (I) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 21
X 1 이 ( CR 4 ) 인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
X 1 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 2 및 X 5 가 N 이고, R 1 이 시클로프 로필이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 퀴놀린-3-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. N-(6-(1- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -5-일)피리딘-2-일)-4-(퀴놀린-3-일) 피 콜린아미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00324
단계 1 및 2: 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 5-브로모-1-시클로프로필-1H-이미다졸 (780 mg, 1.90 mmol) 의 교반된 용액에, -78℃ 에서 n-부틸리튬 (911 ㎕ 2.5 M 용액, 2.28 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 -78℃ 에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 브롬화아연 (ZnBr2, (641 mg, 2.85 mmol, 100℃ 에서 3 시간 동안 진공하에서 건조됨) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 2.5 시간 교반하였다. 3 mL 테트라히드로푸란 중의 6-(디-Boc-아미노)-2-브로모피리딘 및 Pd(PPh3)4 의 용액을 캐뉼라를 통해 반응에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 5% 메탄올, 구배 속성: 염화메틸렌 중의 4% → 10% 메탄올) 에 의해 정제하였다. 생성물을 모노- 및 비스-Boc 보호된 6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-아민의 혼합물로서 단리하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 상기 순서로부터의 물질을 디클로로에탄 (2 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 물질을 역상 HPLC 에 의해 정제하여, 150 mg (40 % 수율) 의 6-(3-시클로프로필-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일아민을 백색 고체로서 산출하였다. M+1 = 201.2
단계 4: N,N-디메틸포름아미드 중의, 4-클로로-피리딘-2-카르복실산 (141 mg, 0.895 mmol), 6-(3-시클로프로필-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일아민 (150 mg, 0.750 mmol), (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (342 g, 0.899 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (250 ㎕, 2.70 mmol) 의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하여, 잔류물을 아세토니트릴에 현탁하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (80 mL), 아세토니트릴 (80 mL) 및 디에틸 에테르 (80 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 4-클로로-N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)피콜린아미드를 백색 분말 (120 mg, 47% 수율) 로서 산출하였다. M+1 = 340.1
단계 5: 탈기된 톨루엔 (1 mL), 탈기된 물 (0.5 mL) 및 탈기된 이소프로판올 (0.5 mL) 중의, 4-클로로-N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)피콜린아미드 (38.9 mg, 0.1 15 mmol), 보론산 (29 mg, 0.138 mmol), dppf(Pd)Cl2 (4.2 mg, 0.00575), 탄산칼륨 (47.7 mg, 0.345 mmol) 의 현탁액을 95℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 수상을 폐기하고, 용매를 감압하에서 유기 부분으로부터 제거하였다. 역상 HPLC 에 의한 정제로, N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드 (10.1 mg, 20%) 를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112012003249049-pct00325
B. 유사하게는, 실시예 21A 의 절차에 따라, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조하였다:
Figure 112012003249049-pct00326
6-시클로프로필-N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00327
C. 유사하게는, 실시예 21A 의 절차에 따라, 화학식 (I) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 22
X 1 이 ( CR 4 ) 인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 6 , X 7 및 X 8 이 ( CR 4 ) 이고, X 5 가 N 이고, R 1 이 시클로프로 필이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 피리딘-3-일인 화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. N-(3-(1- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -5-일) 페닐 )-3,4'- 비피리딘 -2'- 카르복 사미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00328
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 중의 3-(1,3-디옥살란-2-일)아닐린 (3.26 g, 19.7 mmol), 4-브로모피콜린산 (4.38 g, 21.7 mmol), (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (8.99 g, 23.6 mmol), 및 N-메틸모르폴린 (2.6 mL, 23.6 mmol) 의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, N-(3-(1,3-디옥살란-2-일)페닐)-4-브로모피콜린아미드 아세탈 및 상응하는 알데히드 (5.56 g, ~81% 수율, ~15% 알데히드를 함유함) 의 혼합물을 산출하였다. M+1 = 349.1
단계 2/3: 아세톤/물 (4:1, 0.2 M) 중의 단계의 생성물 (1.12 g, 3.23 mmol) 의 용액에, 4-메틸벤젠술폰산 (61 mg, 0.323 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 염화메틸렌으로 희석하고, 염수로 세정하였다 (2x). 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 여과액으로부터 제거하여, 백색 고체를 제공하였다. 상기 물질을 염화메틸렌 (0.1 M) 에 용해하고, 4Å 분말화 분자체 (3.2 g, 1 g/mmol) 및 시클로프로필 아민 (1.12 mL, 12.9 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과 제거하고, 염화메틸렌으로 세정하고, 용매를 감압하에서 여과액으로부터 제거하여, 1.1 g (정량적 수율) 의 4-브로모-N-(3-((시클로프로필이미노)메틸)페닐)피콜린아미드를 백색 고체로서 산출하였다. M+1 = 343.1.
단계 4: 디메톡시에탄/메탄올 (2:1, 0.1 M) 중의 4-브로모-N-(3-((시클로프로필이미노)메틸)페닐)피콜린아미드 (970 mg, 2.83 mmol) 의 용액에 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (1.10 g, 5.65 mmol) 및 시클로프로필아민 (392 ㎕, 5.65 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 52℃ 에서 교반하고, 부가적인 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (550 mg, 2.83 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 6 시간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 농축하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 2-8% 메탄올) 에 의해 정제하여, 110 mg 의 4-브로모-N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)피콜린아미드를 산출하였다. M+1 = 383.1
단계 5: 탈기된 톨루엔 (1 mL), 탈기된 물 (0.5 mL) 및 탈기된 이소프로판올 (0.5 mL) 중의, 4-브로모-N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)피콜린아미드 (75.0 mg, 0.196 mmol), 보론산 (33.8 mg, 0.274 mmol), dppf(Pd)Cl2 (14.3 mg, 0.0196), 탄산칼륨 (81.3 mg, 0.588 mmol) 의 현탁액을 95℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 수상을 폐기하고, 용매를 감압하에서 유기 부분으로부터 제거하였다. 역상 HPLC 에 의한 정제로 N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드 (17.3 mg, 23%) 를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112012003249049-pct00329
B. 유사하게는, 실시예 22A 의 절차를 따라, 그러나 3-(1,3-디옥살란-2-일)아닐린을 기타 방향족 아민으로 임의로 대체하고, 4-브로모피콜린산을 기타 산으로 임의로 대체하고, 시클로프로필 아민을 기타 아민으로 임의로 대체하여, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조하였다:
Figure 112012003249049-pct00330
4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00331
6-시클로프로필-N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00332
N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00333
C. 유사하게는, 실시예 22A 의 절차를 따라, 그러나 3-(1,3-디옥살란-2-일)아닐린을 기타 방향족 아민으로 임의로 대체하고, 4-브로모피콜린산을 기타 산으로 임의로 대체하고, 시클로프로필 아민을 기타 아민으로 임의로 대체하여, 화학식 (I) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 23
화학식 (I) 의 화합물의 제조
A. N-(3-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 페닐 )-4-(1-이소프로필-1H-피 롤로[3,2-b]피리 딘-6-일) 피콜린아미드의 제조
Figure 112012003249049-pct00334
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의, 4-(1-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린산 (50 mg, 0.178 mmol), 3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린 (40 mg, 0.20 mmol), HATU (75 mg, 0.20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.35 mmol) 의 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 2:1 물:아세토니트릴 중에서 현탁 및 초음파분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 단리하여, N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드를 백색 분말 (HPF6 염, 75 mg, 90% 수율) 로서 산출하였다.
Figure 112012003249049-pct00335
B. 유사하게는, 실시예 23A 의 절차를 따라, 그러나 4-(1-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린산을 화학식 (1) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린을 화학식 (2) 의 기타 화합물로 임의로 대체하여, 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제조하였다:
Figure 112012003249049-pct00336
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(피라진-2-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00337
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00338
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00339
N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
Figure 112012003249049-pct00340
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00341
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
Figure 112012003249049-pct00342
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00343
Figure 112012003249049-pct00344
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00345
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00346
N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
Figure 112012003249049-pct00347
C. 유사하게는, 실시예 23A 의 절차를 따라, 그러나 4-(1-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린산을 화학식 (1) 의 기타 화합물로 임의로 대체하고, 3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린을 화학식 (2) 의 기타 화합물로 임의로 대체하여, 화학식 (I) 의 기타 화합물을 제조한다.
실시예 24
생물학적 검정법
ASK1 (Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1) TR-FRET 키나아제 검정법 (Biochemical IC50)
단백질 기질로서 비오티닐화된 미엘린 염기 단백질 [비오틴-MBP] 을 이용하는 시간분해 형광공명 에너지전달 [TR-FRET] 검정법을 사용하여 ASK1 키나아제 활성을 저해하는 화합물의 능력을 측정하였다. Beckman Biomek FX 액체 취급 로봇을 이용하여 저 부피 384 웰 폴리프로필렌 플레이트 [Nunc, #267460] 내에 2.44% 수성 DMSO 중의 2 ㎕/웰의 화합물을 스폿팅하여, 키나아제 검정법에서 100 μM 내지 0.5 nM 화합물의 최종 농도를 산출하였다. Deerac Fluidics Equator 를 사용하여 완충액 (85 mM MOPS, pH 7.0, 8.5 mM Mg-아세테이트, 5% 글리세롤, 0.085% NP-40, 1.7 mM DTT 및 1.7 mg/mL BSA) 중의 0.667 ng/㎕ [Upstate Biotechnologies, #14-606, 또는 실험실에서 제조된 동등한 단백질] 및 0.1665 ng/mL 비오틴-MBP [Upstate Biotechnologies, #13-111] 를 3 ㎕/웰로, 스폿팅된 화합물을 함유하고 있는 플레이트 내로 분배하였다. 효소를 화합물로 20 분 동안 예비 인큐베이션한 후, Deerac Fluidics Equator 를 사용하여 완충액 (50 mM MOPS, pH 7.0, 5 mM Mg-아세테이트, 1 mM DTT, 5% DMSO) 중의 300 μM ATP 를 5 ㎕/웰로 첨가하여 키나아제 반응을 개시하였다. 키나아제 반응을 주위 온도에서 20 분 동안 지속되도록 하고, 이어서 Deerac Fluidics Equator 를 사용하여 5 ㎕/웰 25 mM EDTA 를 첨가하여 중단시켰다. 그 다음 Biomek FX 를 사용하여 5 ㎕/웰 검출 시약 (1x LANCE 검출 완충액 [PerkinElmer, #CR97-100] 중의 1.11 nM Eu-W1024 표지된 항-포스포트레오닌 항체 [PerkinElmer, #AD0094] 및 55.56 nM 스트렙타비딘 알로파이코시아닌 [PerkinElmer, #CR130-100]) 을 함유하고 있는 OptiPlate-1536 백색 폴리스티렌 플레이트 [PerkinElmer, #6004299] 의 웰에 1 ㎕/웰의 각각의 완료된 키나아제 반응을 옮겼다. 그 다음, 플레이트를 주위 온도에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후 Perkin Elmer Envision 플레이트 판독기에서 TR-FRET 신호를 판독하였다. 상기 기재된 EDTA 및 ATP 용액의 첨가 순서를 변경시킴으로써 100% 저해 양성 대조군 웰을 생성시켰다. 상기 웰 및 검정법 시작시 2.44% DMSO 의 스폿을 함유하고 있는 0% 저해 웰을 시험 화합물에 대한 % 저해를 계산하는데 사용하였다.
상기 방법에 의해 시험되었을 때, 화학식 (I) 의 화합물은 ASK1 를 저해하였다. 예를 들어 하기 표를 참조한다;
Figure 112012003249049-pct00348
Figure 112012003249049-pct00349
Figure 112012003249049-pct00350
Figure 112012003249049-pct00351
Figure 112012003249049-pct00352
Figure 112012003249049-pct00353
Figure 112012003249049-pct00354
Figure 112012003249049-pct00355
Figure 112012003249049-pct00356
Figure 112012003249049-pct00357
Figure 112012003249049-pct00358
Figure 112012003249049-pct00359
Figure 112012003249049-pct00360
Figure 112012003249049-pct00361

Claims (36)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure 112016113720702-pct00362

    (식 중:
    R1 은 탄소수 1-10 의 알킬, 탄소수 3-8 의 시클로알킬, 탄소수 2-10 의 알케닐, 탄소수 2-10 의 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 할로, 옥소, 탄소수 1-6 의 알킬, 탄소수 3-8 의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페녹시, 할로, -CN, -O-R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6, -C(O)-O-R6, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) 및 -C(O)-N(R6)(R7) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 및 페녹시는 탄소수 1-6 의 알킬, 탄소수 3-8 의 시클로알킬, 탄소수 1-6 의 알콕시, 히드록실 및 할로로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환되고;
    단, R3 이 모르폴리닐 또는 푸릴인 경우 R1 은 메틸이 아니고;
    R6 및 R7 은 수소, 탄소수 1-6 의 알킬, 또는 탄소수 3-8 의 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R6 및 R7 은 그것에 부착된 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
    R2 는 수소, 할로, 시아노, 알콕시, 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환된 알킬이고;
    R3 은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이들 모두는 탄소수 1-6 의 알킬, 탄소수 1-6 의 알콕시, 탄소수 3-8 의 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로, 할로알콕시, 옥소, -CN, -O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) 및 -N(R6)-S(=O)2-R7 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환되고, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, -CN 및 -O-R6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 또는 비치환되고;
    단 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분에는 하나 이상의 고리 질소 원자가 포함되고;
    X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 은 독립적으로 C(R4) 또는 N 이고, 각각의 R4 는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로, 탄소수 1-6 의 알킬, 탄소수 1-6 의 알콕시, 또는 탄소수 3-8 의 시클로알킬이고, 상기 알킬 또는 시클로알킬은 할로, 히드록실, 옥소, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R6)(R7), -CN, -O-R6 으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 또는 비치환되고; 또는
    X5 및 X6 또는 X6 및 X7 은 연결되어 융합 시클로알킬, 융합 아릴, 또는 융합 헤테로아릴을 제공하고, 이들 모두는 탄소수 1-6 의 알킬, 히드록실, 또는 할로로 치환되거나 또는 비치환되고;
    단 X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 C(R4) 이고;
    X5, X6, X7 및 X8 중 2 이상은 C(R4) 이고;
    X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 하나 이상은 N 임).
  2. 제 1 항에 있어서, X1 이 N 인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, X2 및 X5 가 N 인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, X3, X4, X6, X7 및 X8 이 C(R4) 인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1 이 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 히드록실, 할로, 또는 시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R3 이 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분이 1, 2 또는 3 개의 고리 질소 원자를 함유하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분이 알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6 에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 상기 알킬 및 시클로알킬이 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환된 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R3 이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016113720702-pct00363

    (식 중:
    R11 은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환되고;
    R12 는 수소, 알킬, 시클로알킬, -S(=O)-R6 또는 -S(=O)2R6 이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환되고;
    R3의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6 에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환됨).
  10. 제 9 항에 있어서, R2 가 수소 또는 할로인 화합물.
  11. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    6-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(6-(4-((2R)-3-히드록시부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(6-(4-((2S,3R)-3-히드록시부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(6-(4-((2S,3S)-3-히드록시부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(6-(4-(1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-7,8-디메틸퀴놀린-2-카르복사미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)퀴놀린-2-카르복사미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(6-시클로프로필피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복사미드;
    4-(4-시클로프로필-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(퍼플루오로에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    4-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)피콜린아미드;
    (R)-6-시클로프로필-N-(6-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-(피리미딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-(부트-2-이닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(피리미딘-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-(부트-2-이닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드 및
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드.
  12. 제 10 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    6-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-(5-메틸-4- (트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(6-(4-((2R)-3-히드록시부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드.
  13. 제 2 항에 있어서, X2 가 C(R4) 이고, X5 가 N 인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, X3, X4, X6, X7 및 X8 이 C(R4) 인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R1 이 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 히드록실, 할로, 또는 시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R3 이 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴이고, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분이 1, 2 또는 3 개의 고리 질소 원자를 함유하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, R3 이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016113720702-pct00364

    (식 중:
    R11 은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환되고;
    R12 는 수소, 알킬, 시클로알킬, -S(=O)-R6 또는 -S(=O)2R6 이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환되고;
    R3의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6 에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환됨).
  19. 제 18 항에 있어서, R2 가 수소 또는 할로인 화합물.
  20. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-페닐피콜린아미드;
    N-(3-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-페닐피콜린아미드;
    N-(3-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-페닐피콜린아미드;
    N-(3-(4-(2-아세타미도에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-모르폴리노피콜린아미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)피콜린아미드;
    (R)-N-(3-(4-(1-히드록시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-히드록시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (S)-N-(3-(4-(1-히드록시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-옥소피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-메톡시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    6-아미노-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (R)-N-(3-(4-(2-히드록시프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    5-메톡시-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    메틸 2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐카르바모일)-3,4'-비피리딘-6-일카바메이트;
    (S)-N-(3-(4-(2-히드록시프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
    4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-((1-히드록시시클로프로필)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2',6-디카르복사미드;
    (S)-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로펜틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2',5-디카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    5-시아노-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    2-아미노-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-((1S,2S)-2-메틸시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-메톡시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피콜린아미드;
    6'-메틸-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-클로로-[3,2',5',4"]테르피리딘-2"-카르복실산 [3-(4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(피롤리딘-1-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
    4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-술파모일페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-메톡시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-플루오로-5-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피콜린아미드;
    N5-tert-부틸-N2'-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2',5-디카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(피라진-2-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(N-이소프로필술파모일)페닐)피콜린아미드;
    5-클로로-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(이소퀴놀린-4-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아미드;
    6-시클로부틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-이소프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(메틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(디메틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로폭시-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-이소프로폭시-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
    6-시클로부톡시-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)피콜린아미드;
    6-시클로펜틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-시클로프로필피라진-2-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    4-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(3-메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    6'-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
    4-(5-시클로프로필-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-(3-히드록시부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-(1-히드록시에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-메톡시퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6'-메틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-이소프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    (S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(3,3-디메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-sec-부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-시클로프로필에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-(펜탄-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-메톡시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (S)-N-(3-(4-sec-부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(3-메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (R)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-(2,6-디메틸페녹시)프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-시클로프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (S)-6-시클로프로필-N-(3-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-(시클로프로필메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    4-(4-시클로프로필-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(시클로프로필메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    (R)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1,5-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(퍼플루오로에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    4-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    4-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-에틸피리미딘-5-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-플루오로페닐)-6-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-tert-부틸-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-플루오로페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-히드록시피페리딘-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-프로필-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-네오펜틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(에틸술포닐)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(이소프로필술포닐)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(에틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(시클로프로필아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6'-(트리플루오로메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(퀴놀린-3-일)-6- (트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-시클로프로필페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(메틸티오)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(이소부틸티오)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    5-클로로-6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2-메톡시에틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-에틸-5-플루오로-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    5-클로로-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5,6-디에틸-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(4-(2-페닐시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(시클로프로필메틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드; 및
    4-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드.
  21. 제 19 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    6-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피콜린아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피콜린아미드;
    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드; 및
    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(3-메틸부탄-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피콜린아미드.
  22. 제 2 항에 있어서, X2 가 N 이고, X5 가 C(R4) 인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, X3, X4, X6, X7 및 X8 이 C(R4) 인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, R1 이 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 히드록실, 할로, 또는 시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, R3 이 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분이 1, 2 또는 3 개의 고리 질소 원자를 함유하는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, R3 이 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112016113720702-pct00365

    (식 중:
    R11 은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환되고;
    R12 는 수소, 알킬, 시클로알킬, -S(=O)-R6 또는 -S(=O)2R6 이며, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환되고;
    R3의 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 부분은 알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6 에 의해 치환되거나 또는 비치환되고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 히드록실 또는 할로에 의해 치환되거나 또는 비치환됨).
  28. 제 27 항에 있어서, R2 가 수소 또는 할로인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    4-클로로-3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (S)-3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(1,5-나프티리딘-3-일)벤즈아미드;
    3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸벤즈아미드;
    5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸벤즈아미드;
    3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)벤즈아미드;
    3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-메틸벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤즈아미드;
    1-(3-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산;
    (S)-3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (S)-3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
    4-클로로-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드; 및
    3-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드.
  30. 제 28 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)벤즈아미드;
    3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (S)-3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-5-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드; 및
    3-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드.
  31. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-7,8-디메틸퀴놀린-2-카르복사미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-4-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-카르복사미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,3'-비피리딘-5-카르복사미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-페닐니코틴아미드;
    N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-페닐이소니코틴아미드;
    6'-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-6-카르복사미드;
    6'-시클로프로필-N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,3'-비피리딘-4-카르복사미드;
    5-(2,5-디플루오로페닐)-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)니코틴아미드;
    N-(3-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(6-시클로프로필피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
    6'-시클로프로필-N-(6-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-4-카르복사미드; 및
    2-히드록시-N-(3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-페닐피리미딘-4-카르복사미드.
  32. 삭제
  33. 제 32 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드;
    6-시클로프로필-N-(6-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    6-시클로프로필-N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)-3,4'-비피리딘-2'-카르복사미드;
    4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)피콜린아미드; 및
    N-(3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐)-4-(퀴놀린-3-일)피콜린아미드.
  34. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 염증성 질환 또는 심혈관 질환 치료용 약학 조성물.
  35. 삭제
  36. 삭제
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Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5693452B2 (ja) 2008-08-04 2015-04-01 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド 特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物およびそれらの使用方法
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
AU2011207229B2 (en) 2010-01-25 2015-02-12 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
MX2012015105A (es) * 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Inhibidores de cinasa de regulacion mediante señal de apoptosis.
WO2012018638A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
US9845489B2 (en) 2010-07-26 2017-12-19 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing DNA, RNA and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
US9045485B2 (en) 2010-12-16 2015-06-02 Convergence Pharmaceuticals Limited ASK 1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
KR102027287B1 (ko) 2011-08-30 2019-10-01 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
CN103827095A (zh) 2011-08-30 2014-05-28 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
AU2015201188B2 (en) * 2012-01-27 2016-12-15 Gilead Sciences, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitor
WO2014100755A2 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing pcr reagents
UY35212A (es) * 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
CN105142624A (zh) 2013-01-10 2015-12-09 普尔莫凯恩股份有限公司 非选择性激酶抑制剂
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
EP3007556B1 (en) 2013-06-13 2020-05-20 Biomatrica, INC. Cell stabilization
US9249151B2 (en) * 2013-08-23 2016-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bis-amido pyridines
CN111743901B (zh) 2013-10-11 2023-09-12 普尔莫凯恩股份有限公司 喷雾干燥制剂
WO2015070366A1 (en) * 2013-11-12 2015-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug
WO2015081127A2 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating myeloproliferative disorders
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3102238A1 (en) 2014-01-20 2016-12-14 Gilead Sciences, Inc. Therapies for treating cancers
US20150342943A1 (en) 2014-06-03 2015-12-03 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
CN106572650B (zh) 2014-06-10 2021-08-31 生物马特里卡公司 在环境温度下稳定凝血细胞
WO2016011316A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating hiv-related disorders
TW201618781A (zh) 2014-08-13 2016-06-01 吉李德科學股份有限公司 治療肺高血壓之方法
ES2731602T3 (es) 2014-09-24 2019-11-18 Gilead Sciences Inc Métodos para tratar la enfermedad hepática
CN112225699B (zh) 2014-12-23 2023-11-14 吉利德科学公司 制备ask1抑制剂的方法
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
ME02893B (me) 2015-03-04 2018-04-20 Gilead Sciences Inc Toll-like receptor koji modulira jedinjenja 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina
PL3191470T3 (pl) 2015-07-06 2019-08-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatory Cot i sposoby ich zastosowania
WO2017007938A1 (en) * 2015-07-09 2017-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 4-azaindoles and their use as glun2b receptor modulators
KR200483190Y1 (ko) 2015-09-11 2017-04-13 주식회사 엔젤악기 바로크식 운지법과 독일식 운지법의 선택 적용이 가능한 리코더 링
US20190054090A1 (en) 2015-10-01 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2018006207A (es) 2015-11-19 2018-09-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
AU2016368265B2 (en) 2015-12-08 2021-10-28 Biomatrica, Inc. Reduction of erythrocyte sedimentation rate
KR20180094976A (ko) 2015-12-17 2018-08-24 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Tank-결합 키나제 억제제 화합물
US20170174671A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
LT3394033T (lt) 2015-12-22 2021-03-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
EP3423057A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions and combinations of autotaxin inhibitors
CN109071444A (zh) 2016-03-16 2018-12-21 拜耳作物科学股份公司 作为农药和植物保护剂的n-(氰苄基)-6-(环丙基-羰基氨基)-4-(苯基)-吡啶-2-羧酰胺衍生物及相关化合物
JP2019513737A (ja) 2016-04-08 2019-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がん、炎症性疾患および自己免疫疾患を処置するための組成物および方法
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3325513A4 (en) 2016-06-13 2018-12-19 I-Mab Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
EP4137489A1 (en) 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3493797A1 (en) 2016-08-04 2019-06-12 Gilead Sciences, Inc. Cobicistat for use in cancer treatments
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
JP2020500183A (ja) 2016-10-27 2020-01-09 プルモキネ、インコーポレイテッド 肺高血圧症の治療のための併用療法
WO2018085069A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Gilead Sciences, Inc. Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
EP3538097A1 (en) * 2016-11-11 2019-09-18 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
CN110036005B (zh) * 2016-11-16 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 酰胺衍生物及其在药物中的应用
US20180141939A1 (en) 2016-11-22 2018-05-24 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a bet inhibitor
WO2018098367A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinases and uses thereof
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
HRP20221216T1 (hr) 2016-12-22 2022-12-23 Incyte Corporation Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP6650552B2 (ja) * 2017-01-22 2020-02-19 フージェン コサンター ファーマスーティカル カンパニー リミテッド Ａｓｋ１抑制剤としてのピリジン誘導体およびその製造方法ならびにその用途
AU2018209573B2 (en) * 2017-01-22 2020-08-13 Fujian Akeylink Biotechnology Co., Ltd. ASK1 inhibitor and preparation method and use thereof
KR20180093088A (ko) 2017-01-24 2018-08-20 아이-맵 항-cd73 항체 및 이것의 사용
US11168095B2 (en) 2017-02-07 2021-11-09 Biogen Ma Inc. ASK1 inhibiting agents
EP3585788A1 (en) 2017-02-24 2020-01-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP2020508326A (ja) 2017-02-24 2020-03-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
WO2018157277A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Eli Lilly And Company Isoquinolin and naphthydrin compounds
EP3590931A4 (en) 2017-03-03 2020-11-18 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. AMIDE DERIVATIVE INHIBITOR, PROCESS OF PREPARATION AND APPLICATION
JOP20180017A1 (ar) 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبط كيناز منظم لإشارة تلاشي خلايا
US11345676B2 (en) 2017-03-27 2022-05-31 Pharmakea, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK 1) inhibitor compounds
JP2020512342A (ja) 2017-03-28 2020-04-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 肝疾患を処置する方法
JOP20190221A1 (ar) 2017-04-05 2019-09-23 Seal Rock Therapeutics Inc مركبات مثبطات كيناز منظم لإشارات الاستماتة 1 (ask1) واستخداماتها
WO2018191393A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
MX2019013275A (es) * 2017-05-12 2020-07-27 Enanta Pharm Inc Inhibidores de la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis y métodos de uso de estos.
WO2018218051A1 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018218044A2 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 Enanta Pharmaceuticals Inc Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018218042A1 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018233553A1 (zh) * 2017-06-19 2018-12-27 广东东阳光药业有限公司 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
GB201711234D0 (en) * 2017-07-12 2017-08-23 Galapagos Nv Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives
WO2019015559A1 (zh) * 2017-07-18 2019-01-24 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
EP3284739A1 (de) 2017-07-19 2018-02-21 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte (het)arylverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019034096A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. FUSED BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES IN MEDICINE
US10597382B2 (en) 2017-08-28 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN109456308B (zh) * 2017-09-06 2022-11-29 南京圣和药业股份有限公司 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
US11034671B2 (en) 2017-09-08 2021-06-15 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors and uses thereof
CN109232538B (zh) * 2017-10-12 2020-07-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种1,2,4-三氮唑类化合物
CN107793400B (zh) * 2017-10-31 2020-01-31 武汉九州钰民医药科技有限公司 吡啶类化合物及其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用
JP7271540B2 (ja) * 2017-11-17 2023-05-11 へパジーン セラピューティクス （エイチケイ） リミテッド Ａｓｋ１阻害剤としての尿素誘導体
CN109956928B (zh) * 2017-12-14 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物、其制备方法及用途
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
EP3735404B1 (en) * 2018-01-02 2023-11-29 Seal Rock Therapeutics, Inc. Ask1 inhibitor compounds and uses thereof
WO2019134680A1 (zh) * 2018-01-05 2019-07-11 广州市恒诺康医药科技有限公司 细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂及其应用
US10710986B2 (en) 2018-02-13 2020-07-14 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN110294742B (zh) * 2018-03-21 2023-01-31 山东轩竹医药科技有限公司 并环类ask1抑制剂及其应用
CN110294746B (zh) * 2018-03-21 2023-01-31 山东轩竹医药科技有限公司 一种新的ask1抑制剂及其应用
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
AU2019247905B2 (en) 2018-04-06 2023-10-05 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202012414A (zh) 2018-04-12 2020-04-01 美商拓臻股份有限公司 三環ask1抑制劑
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
CN110407806B (zh) * 2018-04-28 2021-08-17 深圳微芯生物科技股份有限公司 甲酰胺类化合物、其制备方法及其应用
WO2019213239A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Enanta Pharmaceuticals Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
IL278368B1 (en) * 2018-05-02 2024-02-01 Enanta Pharm Inc Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods for its use
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
WO2019217780A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Phosphorex, Inc. Microparticles and nanoparticles having negative surface charges
RS64188B1 (sr) 2018-05-11 2023-06-30 Incyte Corp Tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin derivati kao pd-l1 imunomodulatori
CN117304130A (zh) 2018-05-14 2023-12-29 吉利德科学公司 Mcl-1抑制剂
WO2020006031A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Biogen Ma Inc. Ask1 inhibiting agents
WO2020006429A1 (en) * 2018-06-28 2020-01-02 Hepatikos Therapeutics, Llc Ask1 isoindolin-1-one inhibitors and methods of use thereof
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
CN112638912B (zh) * 2018-07-20 2022-04-26 福建广生中霖生物科技有限公司 作为ask1抑制剂的晶型及其制备方法和应用
CN111107848B (zh) * 2018-08-10 2023-05-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
CN110818683B (zh) * 2018-08-10 2023-04-14 中国科学院上海药物研究所 2-吡啶取代脲结构小分子化合物及其合成和应用
CN111132984A (zh) * 2018-08-14 2020-05-08 江苏豪森药业集团有限公司 凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型
US11897898B2 (en) 2018-08-14 2024-02-13 Biogen Ma Inc. Pyridine macrocycle compounds as ASK1 inhibiting agents
WO2020036949A1 (en) * 2018-08-14 2020-02-20 Biogen Ma Inc. Ask1 inhibiting agents
WO2020041417A1 (en) * 2018-08-22 2020-02-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2020046975A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Seal Rock Therapeutics, Inc. Methods of treating neurodegenerative diseases
CN112384508B (zh) * 2018-09-30 2022-08-02 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类ask1抑制剂及其应用
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
WO2020106707A1 (en) * 2018-11-19 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
CN109608441A (zh) * 2018-12-26 2019-04-12 都创(上海)医药科技有限公司 一种ask1抑制剂的合成工艺
EP3911647B1 (en) 2019-01-15 2023-12-13 Gilead Sciences, Inc. Isoxazole compound as fxr agonist and pharmaceutical compositions comprising same
AU2020225225B2 (en) 2019-02-19 2022-12-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CA3132044A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Brian Kirby Formulations of a compound and uses thereof
US11466033B2 (en) 2019-03-25 2022-10-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
MX2021015452A (es) 2019-06-25 2022-02-11 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso.
US11753406B2 (en) 2019-08-09 2023-09-12 Incyte Corporation Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
AR119594A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Gilead Sciences Inc Derivados de tienopirimidina como inhibidores acc y usos de los mismos
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
EP4045083B1 (en) 2019-10-18 2024-01-10 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
US20210147568A1 (en) 2019-10-31 2021-05-20 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 based treatment of blood cancer
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
KR20220101137A (ko) 2019-11-15 2022-07-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Lpa 수용체 길항제로서의 트라이아졸 카르바메이트 피리딜 설폰아미드 및 이의 용도
CN111018831B (zh) * 2019-11-21 2022-05-31 中国药科大学 细胞凋亡信号调节激酶抑制剂及其应用
US20230105984A1 (en) 2019-12-23 2023-04-06 Svetlana Marukian Compositions and methods for the treatment of liver diseases and disorders
CR20220303A (es) 2019-12-24 2022-09-02 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
WO2021163064A2 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and uses thereof
AU2021249010A1 (en) 2020-03-30 2022-10-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (S)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
US11845737B2 (en) 2020-04-02 2023-12-19 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a Cot inhibitor compound
US20240043427A1 (en) 2020-05-01 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2021247215A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
TW202344504A (zh) 2020-06-03 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
CN111808079A (zh) * 2020-08-05 2020-10-23 中国药科大学 吲哚类ask1小分子抑制剂及其制备方法和应用
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022192428A1 (en) 2021-03-11 2022-09-15 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
KR20230158542A (ko) 2021-03-29 2023-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Khk 억제제
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
US20220411405A1 (en) 2021-05-11 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
CA3218569A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
TW202345826A (zh) 2021-06-04 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 治療nash之方法
TW202311256A (zh) 2021-06-18 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 用於治療ｆｘｒ誘發之搔癢之ｉｌ－３１調節劑
IL309378A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Gilead Sciences Inc DIACYLGLYERCOL KINASE MODULATING COMPOUNDS
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
US11919869B2 (en) 2021-10-29 2024-03-05 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
WO2023107938A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519850A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２調節化合物
JP2008524233A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのｔｅｃファミリータンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なピリド−２−オン

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
CA1121825A (en) 1978-04-11 1982-04-13 Franco Bolasco 2-(2-thenoylthio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US6159731A (en) 1997-02-12 2000-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Daxx, a Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis
AUPP285898A0 (en) * 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
WO2000056866A2 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Akt-3 nucleic acids, polypeptides, and uses thereof
US6881555B2 (en) 1999-03-19 2005-04-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. AKT nucleic acids, polypeptides, and uses thereof
US20040087798A1 (en) * 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
WO2002038179A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventifs ou remedes de maladies du reticulum endoblastique liees au stress
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20070237770A1 (en) 2001-11-30 2007-10-11 Albert Lai Novel compositions and methods in cancer
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
WO2005009470A1 (ja) 2003-07-28 2005-02-03 Osaka Industrial Promotion Organization Ａｓｋ１阻害剤を有効成分とする心不全治療薬およびそのスクリーニング方法
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
US7078064B2 (en) 2003-12-03 2006-07-18 George Zabrecky Compositions and methods useful for treating and preventing chronic liver disease, chronic HCV infection and non-alcoholic steatohepatitis
CA2581375A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Specific kinase inhibitors
EP1677113A1 (en) 2004-12-29 2006-07-05 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Method for the identification of protein-protein interactions in disease related protein networks
US20070276050A1 (en) 2006-02-27 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for identifying ASK1 inhibitors useful for preventing and/or treating cardiovascular diseases
US20080021026A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
EP2058309A4 (en) * 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
WO2008042867A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Emiliem Inc. Modulators of multiple kinases
WO2008073919A2 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Asuragen, Inc. Mir-20 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
WO2009027283A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Merck Serono S.A. Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
CN101945868A (zh) 2007-12-11 2011-01-12 先灵公司 γ分泌酶调节剂
US8461163B2 (en) 2008-03-31 2013-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted N-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amides as inhibitors of apoptosis signal-regulating kinase 1
US8178555B2 (en) 2008-06-24 2012-05-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
WO2010045470A2 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of hepatic disorders
WO2010056982A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The George Washington University Compositions and methods for identifying autism spectrum disorders
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
JP5711270B2 (ja) 2010-02-03 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤
EP2534145A4 (en) 2010-02-08 2013-09-11 Kinagen Inc THERAPEUTIC METHODS AND COMPOSITIONS INVOLVING THE INHIBITION OF ALLOSTERIC KINASE
JP6065183B2 (ja) 2010-03-24 2017-01-25 アミテック セラピューティック ソリューションズ，インク． キナーゼ阻害に役立つ複素環式化合物
MX2012015105A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Inhibidores de cinasa de regulacion mediante señal de apoptosis.
TW201300380A (zh) 2010-10-19 2013-01-01 Comentis Inc 抑制β－分泌酶活性之噁二唑化合物及其使用方法
US20130236441A1 (en) 2010-11-18 2013-09-12 University Of Delaware Methods of treating and preventing thrombotic diseases using ask1 inhibitors
US9045485B2 (en) 2010-12-16 2015-06-02 Convergence Pharmaceuticals Limited ASK 1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
JP2014507160A (ja) 2011-02-22 2014-03-27 カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス エス．アー．エール．エル． 循環バイオマーカー
US20140228233A1 (en) 2011-06-07 2014-08-14 Traci Pawlowski Circulating biomarkers for cancer
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
UA123760C2 (uk) 2011-11-11 2021-06-02 Гіліад Аполло, Ллс Сполука (варіанти) та композиція, що містить сполуку
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
UY35212A (es) 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
MX2016008254A (es) 2013-12-20 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Inhibidores de cinasa reguladora de la señal de apoptosis.
CN103896990B (zh) 2014-03-12 2017-02-08 石家庄诚志永华显示材料有限公司 有机电致发光材料及其应用
US20150342943A1 (en) 2014-06-03 2015-12-03 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
ES2731602T3 (es) * 2014-09-24 2019-11-18 Gilead Sciences Inc Métodos para tratar la enfermedad hepática
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
CN112225699B (zh) 2014-12-23 2023-11-14 吉利德科学公司 制备ask1抑制剂的方法
EA201791258A1 (ru) 2015-01-09 2017-12-29 Джилид Аполло, Ллс Комбинированная терапия с применением ингибитора ацетил-коа-карбоксилазы (acc) для лечения неалкогольной жировой болезни печени
CA3220447A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Gilead Apollo, Llc Solid forms of a thienopyrimidinedione acc inhibitor and methods for production thereof
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
NZ748641A (en) 2016-06-13 2020-04-24 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3538097A1 (en) 2016-11-11 2019-09-18 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JOP20180017A1 (ar) 2017-03-14 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبط كيناز منظم لإشارة تلاشي خلايا
KR20220119520A (ko) 2017-03-28 2022-08-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환을 치료하기 위한 치료 조합물
JP2020512342A (ja) 2017-03-28 2020-04-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 肝疾患を処置する方法
WO2018191393A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
TWI814744B (zh) 2017-10-06 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 包含acc抑制劑之組合療法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519850A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２調節化合物
JP2008524233A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのｔｅｃファミリータンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なピリド−２−オン

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AU2010273597B2 (en) 2015-07-09
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