CN105142624A - 非选择性激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文所公开的是化合物，组合物，和用于预防和治疗与异常的受体酪氨酸激酶(RTK)活性相关的增殖性疾病的方法。本文描述的治疗适应症更具体地涉及与血管和肺部疾病有关的RTK的非选择性抑制。本公开一般涉及治疗和预防与蛋白激酶活性相关的疾病。具体地说，本技术涉及蛋白激酶抑制剂的治疗指征和用于治疗或预防肺和血管的病症，癌，和其它障碍的方法。

Description

非选择性激酶抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年1月10日提交的美国临时申请号61/751217，以及美国临时申请号61/889887的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
政府赞助的研究的声明
本发明是根据国家卫生研究院授予的授权号1R43HL102946-01和2R44HL102946-02的美国政府支持做出的。美国政府对本发明具有一定的权利。
发明领域
本公开一般涉及治疗和预防与蛋白激酶活性相关的疾病。具体地说，本技术涉及蛋白激酶抑制剂的治疗指征和用于治疗或预防肺和血管的病症，癌，和其它障碍的方法。
发明背景
背景的以下讨论仅被提供以帮助读者理解本发明，并不一定描述或构成现有技术。
受体酪氨酸激酶(RTK)是调节细胞和组织的再生，重塑，发育和分化的跨膜多肽。见，例如，穆斯托宁(Mustonen)等，J.CellBiology129，895-898(1995)。范德格尔(vanderGeer)等。AnnRev.CellBiol.10，251-337(1994)。除了活化RTKs，多肽配体的生长因子和细胞因子能够在RTK的外部结构域中诱导构象变化，这导致受体二聚化。Lymboussaki，论文，赫尔辛基大学，摩尔/癌生物实验室及病理系，Haartman研究所(Dissertation,Univ.ofHelsinki,Mol./CancerBioLabandDept.ofPathology,HaartmanInstitute)(1999年)。Ullrich等人，Cell61，203-212(1990)。而且，同源RTK受体-配体结合在特定酪氨酸残基赋予受体转磷酸化和激酶催化结构域的随后活化，从而使底物磷酸化和活化相关的信号传导级联。同上。
然而，异常RTK活性，与多种疾病状况关联，和全身递送一定的RTK抑制剂已经显示对特定疾病状况的功效。为此体内测定，包括鼠野百合碱(MCT)模型系统，已被用于确定推定的RTK抑制剂是否充当治疗剂。但是，关于临床前候选药物的疗效，MCT模型被批评，因为这样的系统不能证实某些人类疾病表型，例如，是此类疾病症状性共病的新生内膜和/或丛状病变的发展。因此，这种模型是不完善的系统，它可能会混淆人类疾病的病因和病理指征。因此，新的或补充的模型系统对于精确和有效的药物开发是必要的。
关于第一代RTK抑制剂例如，伊马替尼的发展和给药，RTKs已通过获取某些突变而发展了抑制剂抗性。见，例如，Shah等人，Science，305，395-402(2004)。例如，在某些激酶抑制剂，例如，伊马替尼难治性患病患者中，已经表明的是，疏水口袋“看门残基”经常具有突变。见Pao等，PLosMed.2(3)：e73(2005)。这样的突变已经相对于ABL确定，即在T315残基，和在KIT，PDGFRα，EGFR和其它激酶中的类似位置。同上。因此，需要新的具有卓越功效的RTK抑制剂以预防和治疗具有异常RTK活性的疾病，在表型上类似于人类疾病病理的模型系统中开发所述新的具有卓越功效的RTK抑制剂。
发明内容
在一个方面，本公开内容提供用于治疗受试者肺疾病的非选择性激酶受体的抑制作用的方法，其包括：给受试者施用治疗有效量的结构1的化合物，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐或所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或它们的任何混合物，其中结构1具有下式：
并且，其中X独立地选自C，N，O，S或-CN；
R1，R2和R3可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基，-C(＝O)R8基团，-N-C(＝O)R8基团，-C-N-C(＝O)R8基团，取代的和未取代的R8基团，被R9、R10和R11的一个或多个取代的和未取代的R8基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R4，R5，R6和R7可以相同或不同，且独立地选自H，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C≡N，-C＝N基团，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的二芳基氨基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团，-C(＝O)H，-C(＝O)-烷基基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-N(芳基)2基团，-C(＝O)N(烷基)(芳基)基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，和取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，取代的和未取代的二杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基；-(烷基)(芳基)氨基烷基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，-NH(烷基)基团，-NH(芳基)基团，-N(烷基)2基团，-N(芳基)2基团，-N(烷基)(芳基)基团，-NH(杂环基)基团，-N(杂环基)(烷基)基团，-N(杂环基)(芳基)基团，-N(杂环基)2基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烷氧基基团，取代的和未取代的芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-NHOH，-N(烷基)OH基团，-N(芳基)OH基团，-N-(烷基)O-烷基基团，-N(芳基)O-烷基基团，-N(烷基)O-芳基基团，和-N-(芳基)O-芳基基团；
R8选自R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，H，不存在，-C＝C，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基(R9)基团，取代的和未取代的杂环基(R10)基团，取代的和未取代的杂环基(R11)基团，取代的和未取代的杂环基(R9)(R10)基团，取代的和未取代的杂环基(R9)(R11)基团，取代的和未取代的杂环基(R10)(R11)基团，取代的和未取代的杂环基(R9)(R10)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R9)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R10)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R9)(R10)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R9)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R10)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R9)(R10)(R11)基团，取代的和未取代的芳基(R9)基团，取代的和未取代的芳基(R10)基团，取代的和未取代的芳基(R11)基团，取代的和未取代的芳基(R9)(R10)基团，取代的和未取代的芳基(R9)(R11)基团，取代的和未取代的芳基(R10)(R11)基团，取代的和未取代的芳基(R9)(R10)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R9)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R10)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R9)(R10)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R9)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R10)(R11)基团，和取代的/未取代的-C(＝O)-芳基(R9)(R10)(R11)；
R9，R10，和R11可以相同或不同，且独立地选自不存在，H，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-C＝N基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的二芳基氨基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团，-C(＝O)H，-C(＝O)-烷基基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-N(芳基)2基团，-C(＝O)N(烷基)(芳基)基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R12选自不存在，H，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-C＝N基团，-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C-，-S(＝O)2-基团，-S(＝O)2-C-基团，-S(＝O)2-C≡C-基团，-S(＝O)2-C＝C-CH3，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯，仲，和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
Q1选自直接键，H，C，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12-，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-C＝N基团，-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C，-CF3，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，甲氧基基团，二甲氧基基团，甲氧基苯酚，甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯酚，二甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯，二甲氧基苯基团，甲氧基甲基苄基基团，取代的和未取代的芳烷基基团，-NH2，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的/未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
Q2选自不存在，H，Q1，Q1(Q3)，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团；和
Q3选自不存在，直接键，H，C，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-C＝N基团，-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C，-CF3，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-OH，烷氧基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，甲氧基基团，二甲氧基基团，甲氧基苯酚，甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯酚，二甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯，二甲氧基苯基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，以及取代的和未取代的杂环基基团。前述段落中的内容(即，[0009])在下文中称为“QXR”。
在说明性实施例中，R8的结构具有以下式：
其中，X独立地选自C，N，O，S和-CN；
R9，R10，和R11可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；和
R12选自-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C-，-S(＝O)2-基团，-S(＝O)2-C-基团，-S(＝O)2-C＝C-基团，-S(＝O)2-C＝C-CH3，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基。前述段落中的内容(即，[0010])在下文中称为“QXR2”。
在说明性实施例中，R8的结构选自组A，如下所示。
在说明性实施方案中，Q1或Q2的结构选自如下所示的B组，-CH3，-OH，-O-CH3，-C-N-C(＝O)-C＝C和-C-N-C(＝O)-CF。
在一些实施方案中，结构1的化合物是结构2，2a，3，4或5的化合物，如在C组中所示
在说明性实施方案中，结构1，2，2a，3，4或5的化合物是口服，静脉内，皮下，经皮，腹膜内，或通过吸入给药。在说明性实施方案中，激酶受体是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，并且其中所述的RTK是血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。在说明性实施例中，PDGFR是血小板衍生的生长因子受体-α(PDGFR-α)或血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)或两者。在说明性实施方案中，PDGFR是从PDGFR-αα，PDGFR-ββ和PDGFR-αβ，或它们的任意组合中选择的同二聚体或异源二聚体。在说明性实施例中，PDGFR的抑制有效治疗肺疾病，其中所述肺疾病是肺动脉高压(PAH)，与丛状和/或新生内膜病变有关的肺动脉高压，与肺纤维化和/或进行性血管变性相关的PAH，非正常成纤维细胞和/或肌成纤维细胞增殖，或与异常的内皮细胞的增殖相关的肺血管疾病，或它们的任何组合。
在示例性实施方案中，抑制是PDGFR-α和PDGFR-β两者的组合抑制。在说明性实施方案中，所述抑制通过调节同源底物相互作用预防活化两者PDGFR-α和PDGFR-β的活化。在说明性实施方案中，同源底物从PDGFAA，PDGFBB和PDGFAB，或它们的任意组合中选择。在说明性实施方案中，肺疾病是选自肺动脉高压(PAH)，与丛状和/或新生内膜病变相关的PAH，与肺纤维化和/或进行性血管变性相关的PAH，异常的成纤维细胞和/或成肌纤维细胞增殖，和与异常的内皮细胞增殖相关的肺血管疾病。
在示例性实施方案中，PAH选自原发性PAH，特发性PAH，遗传的PAH，难治性PAH，BMPR2，ALK1，与遗传性出血性毛细血管扩张相关的内皮糖蛋白，不与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的内皮糖蛋白，药物诱导的PAH，和毒素诱导的PAH，与系统性硬化症，混合性结缔组织病，HIV，肝炎，和/或门静脉高血压相关的PAH。
在示例性实施方案中，PAH是继发于肺动脉高压，先天性心脏疾病，缺氧，慢性溶血性贫血，新生儿持续性肺动脉高压，肺静脉闭塞性疾病(PVOD)，肺毛细血管血管瘤病(PCH)，左心脏疾病的肺高血压，收缩期功能障碍，舒张期功能障碍，瓣膜病，肺疾病，间质性肺疾病，肺纤维化，血吸虫病，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，睡眠呼吸障碍，肺泡换气不足病症，长期暴露于高海拔，发育异常，慢性栓塞性肺性高血压(CTEPH)，具有不清楚的多因素的机制的肺性高血压，血液病，骨髓增生疾病，脾切除术，全身性疾病，结节病，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，淋巴管平滑肌瘤，神经纤维瘤病，血管炎，代谢障碍，糖原贮积病，戈谢病，甲状腺疾病，肿瘤梗阻，纤维性纵隔炎，和/或透析慢性肾功能衰竭(chronicrenalfailureondialysis)。
在说明性的实施方案中，肺疾病与异常有关：右心室收缩压(RVSP)；肺压；心输出量；右心室(RV)肥大；和/或肺动脉(PA)肥大。在说明性实施方案中，结构1的化合物具有小于300nM的针对激酶受体的IC50。在说明性实施方案中，激酶受体是血小板衍生的生长因子受体-α(PDGFR-α)或血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)或两者，其中所述肺疾病是肺动脉高压。在说明性实施方案中，抑制是通过非共价相互作用而发生。在说明性实施方案中，抑制是通过共价相互作用而发生。
在一个方面，本发明提供在受试者中治疗肺动脉高压(PAH)，的方法，其包括：调节血小板衍生的生长因子受体-α(PDGFR-α)或血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)或两者的一个或多个下游靶的磷酸化状态，其中所述下游靶是作为PDGFR-α和/或PDGFR-β活化的结果的任何磷酸化底物，通过向受试者施用结构1的化合物，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐、或所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或它们的任何混合物，其中所述下游靶选自AKT，PDGFR，STAT3，ERK1和ERK2，或PDGFR-α和/或PDGFR-β的任何其他下游靶，并且其中结构1的化合物具有下式：
其中，X独立地选自C，N，O，S或-CN；
R1，R2和R3可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C(＝O)R8基团，-N-C(＝O)R8基团，-C-N-C(＝O)R8基团，取代的和未取代的R8基团，被R9、R10和R11的一个或多个取代的和未取代的R8基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R4，R5，R6和R7可以相同或不同，且独立地选自H，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C≡N，-C＝N基团，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的二芳基氨基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团，-C(＝O)H，-C(＝O)-烷基基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-N(芳基)2基团，-C(＝O)N(烷基)(芳基)基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，和取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，取代的和未取代的二杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团；-(烷基)(芳基)氨基烷基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，-NH(烷基)基团，-NH(芳基)基团，-N(烷基)2基团，-N(芳基)2基团，-N(烷基)(芳基)基团，-NH(杂环基)基团，-N(杂环基)(烷基)基团，-N(杂环基)(芳基)基团，-N(杂环基)2基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烷氧基基团，取代的和未取代的芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-NHOH，-N(烷基)OH基团，-N(芳基)OH基团，-N(烷基)O-烷基基团，-N(芳基)O-烷基基团，-N(烷基)O-芳基基团，和-N(芳基)O-芳基基团；
其中R8的结构具有以下式：
并且其中X独立地选自C，N，O，S或-CN；
R9，R10，和R11可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R12选自-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C-，-S(＝O)2-基团，-S(＝O)2-C-基团，-S(＝O)2-C＝C-基团，-S(＝O)2-C＝C-CH3，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；和
其中，Q1或Q2的结构选自-CH3，-OH，-O-CH3，-C-N-C(＝O)-C＝C，-C-N-C(＝O)-C-F，
前述段落中的全部内容(即，[0019])在下文中称为“QXR3”
在示例性实施方案中，R8的结构选自上面提到的A组结构，如在发明内容中所述。在说明性实施例中，调节是在受试者中相对于总的STAT3减少磷酸化的STAT3，相对于总的ERK1减少二磷酸化的ERK1，相对于总的ERK2减少二磷酸化的ERK2，相对于总的ERK1减少单磷酸化的ERK1，相对于总的PDGFR减少磷酸化的PDGFR，或相对于总的AKT减少磷酸化的AKT，或其任何组合，这是与在给药之前受试者中的PSR相比。在说明性实施方案中，结构1的化合物在残基Thr308和/或Ser473与AKT相互作用，或其中结构1的化合物与PDGFR-α，PDGFR-β，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，和/或PDGFR-αβ氨基酸的一种或多种的相互作用，所述氨基酸选自LYS627，VAL607，GLU644，MET648，HIS816，LEU809，ASP836，CYS814，ILE834，CYS835，PHE937，LYS634，VAL614，GLU651，MET655，HIS824，LEU817，ASP844，CYS822，ILE842，VAL658，ILE647，HIS816，ARG836，LYS634，GLU651，ALA632，HIS824，MET655，ARG825，CYS843，THR874，ARG817，VAL815，LEU651，LEU809，ILE657，THR681，ILE654，ARG825，ASP826，LEU658，LEU825，PHE837，LEU658，HIS824，CYS814，ILE654，ASP844，ILE842，和/或CYS843，或它们的任意组合。
在一些实施方案中，结构1的化合物是从上面提到的C组结构中选择的化合物，如在发明内容中所述。在说明性实施方案中，抑制通过非共价相互作用而发生。在说明性实施方案中，抑制通过共价相互作用而发生。在说明性实施方案中，结构1的化合物，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或它们的任何混合物通过非选择性地抑制选自AKT、c-Kit、和/或PDGFR的受体酪氨酸激酶(RTK)而用于治疗一种或多种与过度增生、瘤形成、发育不全、增生、发育不良、化生、分化异常、纤维组织增生(desmoplasia)、血管生成、炎症、免疫状态、代谢、肺功能以及心血管功能相关的疾病，其中结构1如下：
其中X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7(和如包含在其中的R8，R9，R10，R11和R12)，Q1和Q2(和如包含在其中的Q3)是选自如上所述的“XRQ3”。
在说明性实施例中，R8的结构由上述的概要的组A结构中选择。在一些实施方案中，化合物是从在发明内容上面提到的C组结构中选择的结构。
在示例性实施方案中，结构1的化合物通过口服，静脉内，皮下，经皮，腹膜内，或通过吸入给药。在说明性实施方案中，所述疾病选自癌症，转移癌，HIV，肝炎，PAH，原发性PAH，特发性PAH，遗传的PAH，难治性PAH，BMPR2，ALK1，与遗传性出血性毛细血管扩张相关的内皮糖蛋白，与遗传性出血性毛细血管扩张不相关的内皮糖蛋白，药物诱导的PAH，和毒素诱发的PAH，与系统性硬化症相关的PAH，和混合性结缔组织病，肺性高血压，先天性心脏疾病，缺氧，慢性溶血性贫血，新生儿持续性肺性高血压，肺静脉闭塞性疾病(PVOD)，肺毛细血管血管瘤病(PCH)，左心脏疾病肺性高血压，收缩期功能障碍，舒张期功能障碍，瓣膜病，肺疾病，间质性肺疾病，肺纤维化，血吸虫病，慢性阻塞性肺疾病，睡眠呼吸障碍，肺泡换气不足障碍，长期暴露于高海拔，发育异常，慢性血栓栓塞性肺性高血压(CTEPH)，具有不清楚的多因素的机制的肺性高血压，血液病，骨髓增生疾病，脾切除术，系统性疾病，结节病，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，淋巴管平滑肌瘤，神经纤维瘤病，代谢障碍，糖原贮积症，戈谢病，甲状腺疾病，肿瘤阻塞，纤维性纵隔炎，和透析慢性肾功能衰竭。
在示例性实施方案中，所述盐是氯化物，盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，双甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，双乙酸盐，柠檬酸盐，或二盐酸盐。在说明性实施方案中，抑制通过非共价相互作用而发生。在一些实施方案中，抑制通过共价相互作用而发生。在一些实施方案中，结构1的化合物具有小于300nM的针对激酶受体的IC50。在说明性实施方案中，治疗方法导致以下的一个或多个：改善的运动能力，改善的功能级别，呼吸急促少，减少的住院治疗，减少的肺移植需要，减少的心房间隔切开术需要，和增加的寿命或总存活数。在一些实施方案中，改善的运动能力是增加的6分钟的步行距离。在合适的实施方案中，改善的功能级别是Ⅳ级到III，II或I级的改善，或III级到II或I级的改善，或II级到I级的改善。
附图的简要说明
图1示出图，其描绘伊马替尼和PK10453(结构2)的IC50浓度。图1A显示，伊马替尼对PDGFRα的IC50是71nM，而图1B显示，PK10453对PDGFRα的IC50为35nM。此外，图1C显示了伊马替尼对PDGFRβ的IC50是607nM，而图1D显示，PK10453针对PDGFRβ的IC50为10.1nM。
图2显示，InCellWestern(ICW)分析的图形和图像，其表明PK10453(结构2)对PDGFBB的较低的IC50刺激AKT在Ser473和Thr308的磷酸化，其与伊马替尼在人胚肺成纤维细胞中相比。图2A-B显示，0.3-0.6μM之间可比较的IC50的PK10453(■)和伊马替尼(▲)在HLFS分别阻断pAKT(S473)和的pAKT(T308)的PDGFAA刺激。图2C显示，与1.8μM伊马替尼(▲)相比的0.13μM的IC50的PK10453(■)阻断pAKT(Ser473)的PDGFBB刺激。图2D显示，与3.25μM伊马替尼(▲)相比的0.43μM的IC50的PK10453(■)阻断pAKT(Thr308)的PDGFBB刺激。图2E显示，PDGFAA和PDGFBB的ICWS的例子刺激AKT磷酸化，PK10453与伊马替尼。在800nm的信号是彩色编码绿色和表示磷蛋白特定信号；在700nm的信号是颜色编码红和表示来自总的AKT的信号。如图所示，800和700nm信号重叠(§p<0.01；*p<0.001)。
图3描绘，PK10453(结构2)和IR780示踪剂吸入2分钟后的冰冻大鼠肺切片(右上，中，和下叶)的荧光图像。图像获取发生在800nm(绿)，这是IR780检测的λ，而在700nm(红色)的图像采集代表组织自发荧光。显示数字标尺间隔(1厘米)。
图4显示，静脉内(IV)和吸入的(INH)PK10453(结构2)的图形数据。图4A是药代动力学(PK)曲线，其涉及IV施用的PK10453和在肺部和血浆中随时间变化的相关的浓度。图4B是PK图，其涉及INH施用的PK10453和在肺和血浆中相对于时间的相关水平。
图5描绘，PK10453在MCT和MCT+PN模型系统中对右心室(RV)收缩压和右心室肥厚的影响(结构2)。图5A是表示PK10453在MCT模型中对右心室收缩压的影响的图，其中C(n＝3)，V(n＝2)，D2(n＝6)，D4(n＝6)，和D8(n＝5)分别代表对照，媒介物，2分钟暴露，4分钟暴露，和8分钟暴露的时间，持续两周，每日三次。星号(*)表示p<0.001和节符号(§)表示p<0.05。图5B是表示PK10453在MCT模型中对RV肥大的影响的图，其中MCT施用后三周发起吸入治疗。C，D2，D4，和D8分别代表对照，2，4，8分钟的暴露时间，持续两周，每日三次。星号(*)表示p<0.001。图5C是表示PK10453在大鼠的MCT模型中对RV收缩压(RVSP)的影响的图：PK10453与伊马替尼的比较；#p<0.01。图5D显示，在MCT模型中PK10453，伊马替尼和媒介物的管腔(Lumen)/中膜比：媒介物(V，n＝4)：0.55±0.1；PK10453(D8，n＝12)：0.94±0.08；伊马替尼(I8，n＝5)：0.99±0.07；§p<0.05，#p<0.01。
图6显示在大鼠MCT+PN模型中遥测研究的图。图6A是表示在使用MCT+PN模型系统和PK10453的不卧床受试者中随时间测量的肺动脉收缩压的图。V(n＝5)和D4(n＝6)分别代表为每日三次媒介物和4分钟暴露于PK10453(结构2)。星号(*)表示p<0.001和节符号(§)表示p<0.01。图6B是表示在使用MCT+PN模型系统与伊马替尼的不卧床受试者中随时间测量肺动脉收缩压的图。V＝媒介物；I＝伊马替尼(p＝NS)。
图7表示与大鼠MCT+PN模型中血液动力学和形态分析相关的图。图7A表示右心室收缩压力：V(n＝9)RVS，75.7±7.1毫米汞柱，D4组(n＝10)RVS40.4±2.7毫米汞柱，D8(n＝8)RVS43±3.0毫米汞柱(p<0.001V相对于D4和V与D8)。图7B显示右心室肥厚降低被PK10453所治疗(结构2)；(RV+IVS)/LV比：V(n＝11)；D4(n＝13)；D8(n＝7)；*p<0.001，§p<0.05。图7C显示，大鼠的MCT+PN模型，在D8(n＝5)处理的组中管腔面积/中膜面积比大于PK10453D4(n＝6)和媒介物(n＝6)；*p<0.0001D8与V，D8与D4。图7D显示闭塞分析，这是针对用于管腔/中膜比率分析的相同的动物样品进行的。闭塞分析显示D8组(#p<0.01)在2级(>50％闭塞)病变显著降低。
图8通过PK10453治疗的样品的肺小动脉肥大和腔内细胞增殖40倍的显微图像说明PK10453(结构2)在大鼠MCT+PN模型中对内膜损伤的效果。图8A显示，新生内膜病变的显微图像。图8B显示，PK10453治疗的受试者的图像。图8C显示，磷酸PDGFRβ(pPDGFRβ)染色，媒介物处理的动物，而图8D显示了PK10453(D8)治疗的动物的pPDGFRβ染色。
图9是通过MCT+PN模型显示管腔面积：中膜面积(mediaarea)的图，管腔面积：中膜面积在D4(n＝6)和D8(n＝5)处理的组中是增加的，其与媒介物(n＝6)相比。符号(§)为p＝0.032(D4与V)，符号()为p＝0.028(D8与D4)，和星号(*)表示p＝0.00014(D8与V)。
图10描绘了MCT+PN样本的免疫组化评价。图10A表明定位于用媒介物处理的血管内皮细胞和血管周围细胞的核的pSTAT3。图10B显示了来自结构的2治疗的受试者肺pSTAT3核信号。
图11涉及媒介物处理的动物(MCT+PN模型)在40X的免疫组织化学染色的αSMC肌动蛋白，三色和vWF染色，这表明，0，1，和2级病变的肺小动脉内中，包含新生内膜和增生性病变的混合群的内皮细胞和肌成纤维细胞：0级病变的特征是早期腔内内皮细胞增殖和中膜中的血管平滑肌细胞存在(图11A，αSMC着色；图11D，三色；图11G，vWF。)。1-2级的病变具有广泛腔内成肌纤维细胞样细胞，某些内皮细胞，和中膜层的局部纤维化(图11B，αSMC；图11E，三色；图11H，vWF)。晚期2级病变的特征是广泛腔内肌成纤维细胞样细胞和内皮细胞的增殖和中膜层的完整纤维化置换(图11C，αSMC；图11F，三色；图11I，vWF)。长箭头指向有增生性病变的管腔内的空间，和短箭头指向肺小动脉的中膜层。
图12表示在大鼠MCT+PN模型中40XPDGFR信号。图12A-F展示在肺小动脉中PDGFAA(A)；PDGFBB(B)；总PDGFRα(C)；总PDGFRβ(D)，磷酸PDGFRα(pPDGFRα；E)；和pPDGFRβ(F)。与PDGFAA，PDGFRα和pPDGFRα相比，PDGFBB，PDGFRβ，特别是pPDGFRβ信号强度更大。该pPDGFRβ信号在新生内膜增生及血管周围病变中以鹅卵石图案是强烈的。信号强度在血管中膜层中是相对较低的。箭头指向具有增生性病变的血管管腔(幻灯片是来自媒介物处理)。
图13显示在使用大鼠MCT+PN模型系统的较大肺小动脉中的pPDGFRα和pPDGFRβ比较。图13A和13B分别显示了pPDGFRα信号在中膜中的20X和40X免疫组织化学，其中箭头指向pPDGFRα阳性的平滑肌细胞。图13C和D分别表示在20X和40X成像，与以上相反，在中膜中有pPDGFRβ很少的信号。在血管周围细胞(左上-图13C和D)，和内皮细胞中注意到pPDGFRβ信号。
图14显示了MCT+PN模型显示的NanoPro免疫测定。图14A显示，用媒介物治疗的pAKT(Thr308)和总的AKT。图14B显示，用PK10453治疗的pAKT(Thr308)和总的AKT，而图14C显示，用媒介物治疗的pAKT(Ser473)和总的AKT。图14D显示，用PK10453治疗的pAKT(Ser473)和总的AKT，而图14E表明，肺提取物的pAKT(Thr308)/AKT比在组间不是显著不同的(V＝媒介物；D4＝4分钟暴露3X/天，2周，D8＝8分钟暴露3X/天，两周，p＝NS)。图14F表示，D8组对赋形剂在肺提取物中的pAKT(Ser473)/AKT比(V，n＝5；D4中，n＝4；D8中，n＝5)§p<0.05D8相对于V。
图15揭示在MCT+PN模型中pSTAT3和STAT3的实验结果，所述实验采用NanoPro免疫测定lumogram。图15A是媒介物治疗的受试者的图。图15B是PK10453(结构2)治疗的受试者的图。图15C是显示PK10453治疗的图，PK10453治疗降低在使用MCT+PN模型受试者的肺中pSTAT3/STAT3(n＝4)，其中V表示媒介物，D4代表4分钟的暴露时间，每日三次，和D8代表8分暴露时间，两个星期，每日三次；3X/天为两周PK10453。星号(*)，p＝0.009和节符号(§)表示，p＝0.024。
图16显示MCT+PN模型中磷酸ERK1/2(pERK1/2)和总的ERK1/2的实验的结果，所述实验使用Nanopro免疫测定lumograms。图16A显示，在媒介物治疗的受试者中的pERK1/2。图16B显示，在PK10453治疗的受试者中的pERK1/2。图16C显示，总的ERK1/2和媒介物治疗的受试者。图16D显示在PK10453治疗的患者中的总的ERK1/2，其中PK10453降低ppERK1/ERK1。图16E显示受试者中ppERK1/ERK1，如其中所表示。图16F显示pERK2/ERK2，如所指示的。图16G显示ppERK2/ERK2，如在肺中所表示。图16H显示pERK2/ERK2，如在肺中所表示。每个组n＝4，而V表示媒介物，D4代表4分钟的暴露时间，每日三次，和D8表示PK10453(结构2)的8分钟的暴露时间，两周，每日三次。星号(*)p≤0.0005；§p值＝0.045。
图17是图表达，其显示在人胎儿肺成纤维细胞中伊马替尼，PK10453(结构2)和PK10571(结构2a)对PDGFAA与PDGFBB刺激的ERK1和ERK2磷酸化的功效。参见图17A-D。
图18A-D是PK化合物：PK10453(结构2)，PK10467(结构3)，PK10468(结构4)，PK10569(结构5)和PK10571(结构2a)的图表达，其显示与伊马替尼相比，在人胎儿肺成纤维细胞中所有的PK化合物具有抑制PDGFBB刺激的AKT磷酸化的较低的IC50浓度。
图19是在媒介物施用和PK10453治疗的受试者中受试者体重图表达(结构2)，其中，方块表示媒介物治疗组(n＝10)，三角形表示PK10453D4组(n＝10)，以及菱形表示PK10453D8组(n＝6)。
图20是表示PAC40遥测发射机数据的图，所述数据来自发射机，所述发射机被植入腹主动脉以用于监测用媒介物(n＝3)或PK10453(n＝3)治疗的不卧床的MCT暴露的受试者中全身血压，持续七天。
发明详述
本公开内容特别涉及一类新的作为激酶抑制剂发挥作用的化合物。同样地，在本文中公开使用这样的化合物以预防和治疗疾病病症的方法。本公开内容进一步涉及所述化合物的药物制剂，其对于有需要的激酶抑制剂的受试者具有预防和/或治疗性质，所述受试者例如，患有血管疾病，增殖性疾病，癌症，及相关的疾病或病症的患者，如下文进一步详细。下面提供如本说明书中使用的某些术语的定义。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般具有与由本发明所属领域中普通技术人员通常理解的相同的含义。
如在本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一”，“一个”和“所述”包括复数指示物，除非内容另有明确说明。例如，提及的“一个氨基酸”包括两种或更多种核酸等的组合，等。此外，如本文所用的以下缩写具有一定的含义，详述如下。
如本文所用，“约”将被本领域的技术人员理解并会有不同范围，这取决于使用它的上下文。如果该术语的使用对本领域普通技术人员而言是不明确的，鉴于使用其的上下文，“约”将意味着高达枚举值的±10％。
如本文所使用的，在整个申请中以下的PK的化合物和结构指定可互换使用：PK10453＝结构2；PK10571＝结构2a；PK10467＝结构3；PK10468＝结构4；和PK10569＝结构5。
如本文所使用的，将药剂或药物，例如，一种或多种激酶抑制剂化合物“施用(给药，给予)”至一个受试者或多个受试者包括将化合物引入或递送至受试者以执行其预期功能的任何途径。给药可以通过任何合适的途径，包括口服，鼻内，吸入，肠胃外(静脉内，肌内，腹膜内，或皮下)，直肠或局部给药。给药包括自我给药和他人给药。也是可以理解的是，治疗或预防所述医学病症的各种模式旨在表示“基本的”，其中包括总的治疗或预防，也包括少于总治疗或预防，并且其中一些生物学或医学相关的结果得以实现。
如本文所用，术语“可比较的”或“相应的”在比较两个或更多的样品，对治疗的反应，或药物的上下文中，指的是在比较中所分别使用的同一类型的样品，反应，治疗和药物。例如，样品中AKT(pAKT)的磷酸化状态或水平可以与另一个样品中磷酸化状态或水平相比较。在一些实施例中，可比较样品可以在不同的时间从同一个体得到。在其他实施方案中，可比较样品可从不同的个体，例如，患者和健康个体获得。在一般情况下，可比样品通过用于对照目的常见因素归一化(标准化)。
如本文所使用的，术语“组合物”是指具有特定量特定成分的产品，以及任何产品，其由特定量的特定成分的组合直接或间接产生。
如本文所用，术语“药物”，“化合物”，“活性剂”，“药剂”，“活性物”，“药物组合物”，“药物制剂”和“药理学活性剂”可互换使用，并且指任何化合物，络合物或组合物，其是带电或不带电的，适合用于给药并且具有有益的生物效应，在疾病或异常的生理病症的治疗中具有合适的治疗效果，虽然效果本质上也可以是预防性的。该术语还包括此处具体提及的这些活性剂的药学上可接受的，药理活性衍生物，包括但不限于盐，酯，酰胺，前药，活性代谢物，类似物等。当使用术语“活性剂”，“药理活性剂”，和“API”(活性药物成分)时，然后，或者当具体确定特定活性剂时，应当理解的是，申请人意图包括活性剂本身以及药学上可接受的，药理学活性的盐，酯，酰胺，前药，代谢物，类似物等。
如本文所使用的，组分(组合物)的术语“有效量”或“药物有效量”或“治疗有效量”，是足以达到所需的治疗和/或预防效果的量，例如，导致预防或在减少与正在治疗的疾病相关的症状的量。施用于受试者的本发明的组分(组合物)的量将取决于疾病的类型和严重程度以及个体的特征，如一般健康状况，年龄，性别，体重和对药物的耐受。它也将取决于疾病的程度，严重程度和类型。本领域技术人员将能够根据这些和其他因素确定适当的剂量。本发明的组合物也可与一种或多种另外的治疗性化合物组合施用。
如本文所用，提及激酶抑制剂是术语“不可逆的”或“不可逆地”时是指激酶，酪氨酸激酶和/或RTK活性的抑制剂，其是与这样的激酶共价，即，永久结合或联合。
如本文所使用的，“肿瘤性疾病”是指任何类型和起源和其前体阶段的癌症。因此，术语“肿瘤性疾病”包括由“瘤形成”，“新生物”，“癌症”，“癌变前的”或“肿瘤”标识的主题。肿瘤性疾病通常表现是异常细胞分裂，其导致特定细胞群的异常水平。同样地，因为内皮细胞单克隆增殖可以指肺小动脉内皮细胞的“新生物”，PAH也包括在上述术语范围内。而且，肿瘤性疾病中异常细胞分裂通常是细胞固有的，而不是对感染或发炎的正常生理反应。在一些实施方案中，使用本文所提供的方法诊断的肿瘤性疾病包括癌。
如本文所用，术语“非选择性的”，当指的是激酶抑制剂或受体激酶抑制剂时，是指激酶，酪氨酸激酶，结构域和/或RTK的活性的抑制剂，所述抑制剂是不完全特异于单个激酶，受体，酪氨酸激酶，RTK或结构域，即同源的靶，但在抑制单个激酶，受体，酪氨酸激酶，RTK，结构域等，例如，PDGFR的情况下，对于激酶，受体，酪氨酸激酶，RTK，结构域等的亲和力和/或IC50浓度而言，抑制剂是非特异性的。例如，PK10453(结构2)通过抑制PDGFR-β和PDGFR-α亚型非选择性地靶向PDGFR，但仍然可能仍针对受体亚型，例如，PDGFR-β具有较低的IC50。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括与无机碱，有机碱，无机酸，有机酸，或碱性或酸性氨基酸形成的盐。作为无机碱的盐，本发明包括，例如，碱金属如钠或钾；碱土金属如钙和镁或铝；和氨的盐。作为有机碱的盐，本发明包括，例如，三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，和三乙醇胺的盐。作为无机酸的盐，本发明包括，例如，盐酸，氢硼酸(hydroboricacid)，硝酸，硫酸，和磷酸的盐。作为有机酸的盐，本发明包括，例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，乳酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，和对-甲苯磺酸的盐。作为碱性氨基酸盐，本发明包括，例如，精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸的盐。酸性氨基酸包括，例如，天冬氨酸和谷氨酸。
如本文所使用的，术语“参考水平”是指物质的可以用于比较目的而被感兴趣的一个水平。在一些实施例中，参考水平可以是一个特定组成剂量，其为来自从对照受试者采集的样品的平均剂量水平。在其他实施方案中，参考水平可以是在不同的时间在相同的受试者中的水平，所述不同的时间例如，给药的时间过程，如在2，4，6，8，和10分钟(min)等的水平。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗”或“减轻”是指治疗性处理和预防性或防范性措施，其中目标是预防或减缓(减轻)靶向的病理状况或病症。如果在根据本发明的方法接受治疗剂之后被摄受试者被成功地“治疗”，那么为一个障碍，受试者显示了特定疾病或状态的一种或多种征兆和的症状的可观察到的和/或可测量的降低或不存在。
如本文所用，术语“未取代的烷基”指不含有杂原子的烷基基团。因此，该短语包括直链烷基基团，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。所述短语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于，通过示例的方式提供的下列基团：-CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH(CH2CH3)2，-C(CH3)3，-C(CH2CH3)3，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH(CH2CH3)2，-CH2C(CH3)3，-CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH3)2，-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH2CH3)2，-CH2CH2C(CH3)3，-CH2CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2，-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)，和其他。短语还包括环状烷基基团，如环烷基基团，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基和被如上所定义的直链和支链烷基基团取代的前述环。短语也包括多环烷基基团，例如，但不限于，金刚烷基降冰片基，和双环[2.2.2]辛基和被如上述所定义的直链和支链烷基取代的前述环。因此，短语未取代的烷基包括伯烷基基团，仲烷基基团和叔烷基基团。未取代的烷基可以键合到母体化合物的一个或多个碳原子，氧原子，氮原子和/或硫原子。优选的未取代的烷基包括具有1至20个碳原子的直链和支链烷基和环状烷基。更优选的此类未取代的烷基具有1至10个碳原子，而更优选的这类基团具有1至5个碳原子。在一些实施方案中，未取代的烷基包括具有1至3个碳原子的直链和支链烷基基团，包括甲基，乙基，丙基，和-CH(CH3)2。
如本文所用，术语“取代的烷基”指的是上述所定义的未取代的烷基基团，其中连接一个或多个碳或一个或多个氢的一个或多个键被与非氢和非碳原子连接的键代替，所述原子例如，但不限于，在卤化物中的卤原子，如F，Cl，Br和I；如羟基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，和酯基团的基团中的氧原子；诸如硫醇基基团，烷基和芳基硫化物基团，砜基团，磺酰基基团和亚砜基团的基团中的硫原子；在诸如胺，酰胺，烷基胺，二烷基胺，芳基胺，烷基芳基胺，二芳基胺，N-氧化物，酰亚胺和烯胺基团的基团中的氮原子；如三烷基甲硅烷，二烷基芳基甲硅烷基基团，烷基二芳基甲硅烷基基团和三芳基甲硅烷基基团的基团中的硅原子；及在各种其它基团中的杂原子。取代的烷基还包括其中连接一个或多个碳或一个或多个氢原子的一个或多个键被与杂原子连接的键代替的基团，所述杂原子例如在羰基基团，羧基和酯基基团中的氧；在诸如亚胺，肟，腙和腈的基团中的氮。在合适的实施方案中，取代的烷基基团包括，除其他外，烷基基团，其中连接碳或氢原子的一个或多个键被与氟原子连接的一个或多个键代替。取代烷基的例子是三氟甲基和含三氟甲基的其它烷基。其它烷基包括那些其中连接碳或氢原子的一个或多个键被与氧原子连接的键代替的那些基团，使得所述取代的烷基包括羟基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，或杂环基氧基基团。其它烷基还包括具有胺，烷基胺，二烷基胺，芳基胺，(烷基)(芳基)胺，二芳基胺，杂环基胺，(烷基)(杂环基)胺，(芳基)(杂环基)胺，或二杂环基胺基团的烷基。
如本文所用，术语“未取代的芳基”指不包含杂原子的芳基基团。因此该术语包括，但不限于，基团例如以举例的方式的苯基，联苯基，蒽基，萘基。虽然短语“未取代的芳基”包括如萘含有稠环的基团，它不包括具有其他基团的芳基，所述其他基团例如键合到环成员中的一个的烷基或卤素基团，在本文中例如甲苯基的芳基基团被认为是被取代的芳基，如下所述。未取代的芳基团可以键合到一个或多个碳，氧，氮和/或硫原子。
如本文所用，术语“取代的芳基”相对于未取代的芳基具有的意义与取代的烷基相对于未取代的烷基具有的意义相同。然而，取代的芳基也包括其中芳族碳之一键合到上述非碳或非氢原子中的一个的芳基基团，并且还包括芳基基团，其中芳基的一个或多个芳族碳是键合至如本文定义的取代和/或未取代的烷基，烯基或炔基基团。这包括结合排列，其中芳基的两个碳原子键合于烷基，烯基或炔基基团的两个原子以限定稠环体系(例如二氢萘基或四氢萘基)。因此，术语“取代的芳基”包括，但不限于，甲苯基和羟基苯基，等等。
如本文所用，术语“未取代的烯基”是指直链和支链和环状基团，如那些相对于如上述所定义的未取代的烷基所描述的，除了两个碳原子之间存在至少一个双键。非限制性实例包括乙烯基基团，-CH＝C(H)(CH3)，-CH＝C(CH3)2，-C(CH3)＝C(H)2，-C(CH3)＝C(H)(CH3)，-C(CH2CH3)＝CH2，环己烯基，环戊烯基，环己二烯基，丁二烯基，戊二烯基，和己二烯基等。
如本文所用，术语“取代的烯基”相对于未取代的烯基具有的意义与取代的烷基相对于未取代的烷基具有的意义是相同的。取代的烯基基团包括烯基，其中非碳或非氢原子的键合到碳双键，所述碳双键键合到另一个碳，和那些其中非碳/非氢原子中的一个键合到碳双键中不涉及的碳的烯基。
如本文所用，术语“未取代的炔基”指直链和支链基团，如那些相对于如上述所定义的未取代的烷基所描述的，除了两个碳原子之间存在至少一个三键。实例包括，但不限于，-C≡C(H)，-C≡C(CH3)，-C≡C(CH2CH3)，-C(H2)C≡C(H)，-C(H)2≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)，等等。
如本文所用的，术语“取代的炔基”相对于未取代的炔基取代具有的意义与取代的烷基相对于未取代的烷基具有的意义是相同的。取代的炔基包括炔基，其中非碳或非氢原子的键合到碳三键，所述碳三键键合到另一个碳，和那些其中非碳或非氢原子的键合到碳三键中不涉及的碳的炔基。
如本文所用，术语“未取代的芳烷基”是指如上述所定义的未取代的烷基，其中所述未取代的烷基的氢或碳键被替换为连接至如上述定义的芳基的键。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被替换为与苯基基团连接的键，如同如果所述甲基的碳键合到苯的碳，那么所述化合物是未取代的芳烷基基团，即，苄基基团。因此，该术语包括，但不限于，基团例如苄基基团，联苯基甲基基团，和1-苯基乙基(-CH(C6H5)(CH3))，等等。
如本文所用，术语“取代的芳烷基”相对于该取代的芳基具有的意义与取代的芳基相对于未取代的芳基具有的意义是相同的。然而，取代的芳烷基也包括基团，其中基团中的烷基部分的碳或氢键被替换为连接非碳或非氢原子的键。取代的芳烷基的非限制性实例包括-CH2C(＝O)(C6H5)，和-CH2(2-甲基苯基)，等等。
如本文所用，术语“未取代的杂环基”是指芳族和非芳族环化合物，包括单环，双环和多环化合物，例如，但不限于，奎宁环基(quinuclidyl)，含有3个或更多个环成员，其中一个或更多个是杂原子，杂原子例如但不限于，N，O和S。杂环基的实例包括，但不限于：含有1至4个氮原子的不饱和的3至8元环，例如，但不限于吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，二氢吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，例如，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,3-三唑基，2H-1,2,3-三唑基等，四唑基，例如，1H-四唑基，2H四唑基等)；含有1至4个氮原子的饱和的3至8元环，如，但不限于，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基；含有1至4个氮原子的稠合的不饱和的杂环基，如，但不限于，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元环，例如，但不限于，唑基，异唑基，二唑基，例如，1,2,4-二唑，1,3,4-二唑基，1,2,5-二唑基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元环，例如，但不限于，吗啉基；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并唑基，苯并二唑基，苯并嗪基，例如，2H-1,4-苯并嗪基等)；含有1至3个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的3至8元环，例如，但不限于，噻唑基，异噻唑，噻二唑基，例如，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑，1,2,5-噻二唑基等；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元环，例如，但不限于，噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1～2个硫原子的饱和的和不饱和的3至8元环，例如，但不限于，噻吩基，二氢二噻烯基(dithiinyl)，二氢二硫酮(dithionyl)，四氢噻吩，四氢噻喃；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和稠杂环，例如，但不限于，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻嗪基(例如2H-1,4-苯并噻嗪基等)，二氢苯并噻嗪基，例如，2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等，含有氧原子的不饱和的3至8元环，如，但不限于呋喃基；含有1至2个氧原子的不饱和稠杂环，例如苯并二氧杂环戊烯基，如1,3-苯并二氧杂环戊烯基等.；含有氧原子和1至2个硫原子的不饱和的3至8元环，例如，但不限于，二氢辛基；含有1至2个氧原子和1至2个硫原子的饱和3至8元环，如1,4-氧硫杂环己烷(oxathiane)；含有1至2个硫原子的不饱和稠环，如苯并噻吩基基团，苯并二噻烯基；和含有氧原子和1至2个氧原子的不饱和的稠杂环，例如苯并辛基。杂环基还包括上述那些基团，其中在所述环中的一个或多个S原子是双键键合到一个或两个氧原子(亚砜和砜)。例如，杂环基基团包括四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1,1-二氧化物。优选的杂环基含有5或6个环成员。更优选的杂环基基团包括吗啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷，咪唑，吡唑，1,2,3-三唑，1,2,4-三唑，四唑，噻吩，硫代吗啉，其中硫代吗啉的S原子键合至一个或多个O原子的硫代吗啉，吡咯，高哌嗪，唑烷-2-酮，吡咯烷-2-酮，唑，奎宁环，噻唑，异唑，呋喃，四氢呋喃。
如本文所用，“取代的杂环基”的术语是指所定义的未取代的杂环基，其中一个或多个环成员键合至非氢原子，所述非氢原子如上述关于取代的烷基和取代的芳基所描述的。例子，包括但不限于2-甲基苯并咪唑，5-甲基苯并咪唑基，5-氯苯并噻唑基，N-烷基哌嗪基基团，如1-甲基哌嗪基，哌嗪-N-氧化物，N-烷基哌嗪N-氧化物，2-苯氧基噻吩，和2-氯吡啶基等。此外，被取代的杂环基还包括杂环基基团，其中连接非氢原子的键是连接碳原子的键，所述碳原子是取代的和未取代的芳基，取代和未取代的芳烷基，或未被取代的杂环基基团的部分。实例包括但不限于1-苄基哌啶基，3-苯基硫吗啉基，3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷基，和4-(哌啶-1-基)-哌啶基。基团如N-烷基取代的哌嗪基基团，例如N-甲基哌嗪，取代的吗啉基基团，和哌嗪-N-氧化物基团，如哌嗪N-氧化物和N-烷基哌嗪N-氧化物是一些取代的杂环基基团的例子。基团例如取代的哌嗪基团，例如N-烷基取代的哌嗪基基团，例如N-甲基哌嗪等，取代的吗啉基基团，和N-氧化物基团是适合于各种“R”基团的一些取代的杂环基基团的例子。
如本文所用，术语“未取代的杂环基烷基”是指如上文所定义的未取代的烷基，其中所述未取代的烷基的氢或碳键被替换为连接如上定义的杂环基的键。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被替换为连接杂环基基团的键，例如，如果所述甲基的碳被键合到吡啶的碳2(键合到吡啶的N的碳原子中的一个)或吡啶的碳3或4，那么所述化合物是未取代的杂环基基团。
如本文所用，术语“取代的杂环基烷基”相对于未取代的杂环基烷基具有的意义与取代的芳烷基相对于未取代的芳烷基具有的意义是相同的。然而，取代的杂环基烷基也包括如下杂环基烷基，其中非氢原子的键合到杂环基烷基基团的杂环基中的杂原子，例如，但不限于，在哌啶基烷基的哌啶环中的氮原子。此外，取代的杂环基烷基还包括如下基团，其中基团的烷基部分的碳键或氢键被替换为连接取代的和未取代的芳基或取代的和未取代的芳烷基基团的键。
如本文所用，术语“未取代的烷基氨基烷基”是指如上文所定义的未取代的烷基基团，其中碳或氢键被替换为连接氮原子的键，所述氮原子被键合到氢原子和如上述所定义的未取代的烷基。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被替换为连接氮原子的键，所述氮原子被键合到氢原子和乙基基团，那么所得化合物为-CH2-N(H)(CH2CH3)，它是未取代的烷基氨基烷基。
如本文所用，术语“取代的烷基氨基烷基”指的是如上所定义的未取代的烷基氨基烷基，除了其中烷基的一个或两个中一个或多个连接碳或氢原子的键被替换为连接非碳或非氢原子的键，非碳或非氢原子是如上关于取代的烷基所描述的，不同的是未取代的烷基氨基烷基，连接所有烷基氨基烷基中的氮原子的键本身并不限定所有烷基氨基烷基是被取代的。
如本文所用，术语“未取代的二烷基氨基烷基”是指如上述所定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被替换为连接氮原子的键，所述氮原子键合到另外两个如上述所定义的未取代的烷基。
如本文所用，术语“取代的二烷基氨基烷基”是指如上述所定义的未取代的二烷基氨基烷基，其中烷基的一个或多个中一个或多个连接碳或氢原子的键被替换为连接非碳或非氢原子的键，所述非碳或非氢原子是如相对于取代的烷基所描述的。连接所有二烷基氨基烷基中的氮原子的键本身并不限定所有二烷基氨基烷基是被取代的。
如本文所用，术语“未取代的烷氧基”指羟基(-OH)，其中连接氢原子的键被替换为键，所述键连接至如上定义的另外的未取代的烷基的碳原子。如本文所用，术语“取代的烷氧基”是指羟基(-OH)，其中连接氢原子的键被替换为键，所述键连接至如上定义的另外的取代的烷基的碳原子。
如本文所用，术语“未取代的杂环基氧基”是指羟基(-OH)，其中连接氢原子的键被替换为键，所述键连接至如上定义的未取代的杂环基的环原子。如本文所用，术语“取代的杂环基氧基”是指羟基(-OH)，其中连接氢原子的键被替换为键，所述键连接至如上定义的另外的取代的杂环基的环原子。如本文所用，术语“未取代的杂环基氧基烷基”是指如上所定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被替换为氧键，其键合到未取代的杂环基。
如本文所用，术语“取代的杂环基氧基烷基”指的是如上所定义的杂环基氧基烷基，其中连接杂环基氧基烷基的烷基基团的碳或氢基团的键，键合到如上关于未取代的烷基所描述的非碳和非氢原子，或如上所定义的杂环基氧基烷基，其中杂环基氧基烷基的杂环基是如上所定义的取代的杂环基。
如本文所用，术语“未取代的杂环基烷氧基”是指如上述定义的未取代的烷基基团，其中碳键或氢键被替换为连接至键合至母体化合物的氧原子的键，和其中未取代的烷基的其他碳或氢键被键合到如上所定义的未取代的杂环基。如本文所用，术语“取代的杂环基烷氧基”指的是如上所定义的未取代的杂环基烷氧基，其中杂环基烷氧基的烷基的碳或氢基团的键键合到非碳和非氢原子，所述非碳和非氢原子如上述关于取代的烷基所定义的，或者其中杂环基烷氧基的杂环基是如上所定义的取代的杂环基。此外，取代的杂环基烷氧基还包括如下基团，其中连接所述基团的烷基部分的碳键或氢键可被替换为一个或多个另外的取代的和未取代的杂环取代。
如本文所用，术语“未取代的芳基氨基烷基”是指如上所定义的未取代的烷基，其中碳键或氢键被替换为连接氮原子的键，所述氮原子键合到至少一个如上所定义的未取代的芳基。
如本文所用，术语“取代的芳基氨基烷基”指的是如上所定义的芳基氨基烷基，除了该芳基氨基烷基基团的任一的烷基为如上所定义的取代的烷基或所述芳基氨基烷基的芳基是取代的芳基，除了连接所有芳基氨基烷基中的氮原子的键本身并不限定所有芳基氨基烷基基团是被取代的。然而，取代的芳基氨基烷基确实包括如下基团，其中键合到基团的氮原子的氢被替换为非碳和非氢原子。
如本文所用，术语“未取代的杂环基氨基烷基”是指如上述所定义的未取代的烷基，其中碳或氢键被替换为连接氮原子的键，所述氮原子键合到至少一个如上述所定义的未取代的杂环基基团。如本文所用，术语“取代的杂环基氨基烷基”是指如上定义的未取代的杂环基氨基烷基基团，其中杂环基基团是如上所定义的取代的杂环基和/或烷基是如上所定义的取代的烷基。连接所有杂环基氨基烷基的氮原子的键本身不限定所有杂环基氨基烷基为被取代的。
如本文所用，术语“未取代的烷基氨基烷氧基”是指如上所定义的未取代的烷基，其中碳或氢键被替换为连接氧原子的键，所述氧原子键合到母体化合物，和其中未被取代的烷基的另一个碳或氢键键合到氮原子，其键合到氢原子和上述定义的未取代的烷基。
如本文所用，术语“取代的烷基氨基烷氧基”是指如上所定义的未取代的烷基氨基烷氧基，其中连接烷基的碳或氢原子的键被替换为连接非碳和非氢原子的一个或多个键，所述烷基键合至与母体化合物键合的氧原子，所述非碳和非氢原子如上文针对取代的烷基所讨论的，和/或如果键合到氨基的氢被键合到非碳和非氢原子和/或如果键合到胺的氮的烷基键合到非碳和非氢原子，如上述关于取代的烷基所描述的。所有烷基氨基烷氧基中胺和烷氧基官能团的在存本身并不限定所有这些基团是取代的烷基氨基烷氧基基团。
如本文所用，术语“未取代的二烷基氨基烷氧基”是指如上所定义的未取代的烷基，其中碳或氢键被替换为连接键合到母体化合物的氧原子的键，并且其中未被取代的烷基的另一个碳或氢键键合到氮原子，其键合至两个其它类似的或不同的如上述所定义的未取代的烷基。
如本文所用，术语“取代的二烷基氨基烷氧基”指的是如上文所定义的取代的未取代的二烷基氨基烷氧基，其中连接烷基的碳或氢原子的键被替换为连接非碳和非氢原子的一个或多个键，所述烷基键合至与母体化合物键合的氧原子，所述非碳和非氢原子如上文针对取代的烷基所讨论的，和/或如果键合到胺的氮的烷基的一个或多个键合到非碳和非氢原子，其如上述关于取代的烷基所描述的。所有二烷基氨基烷氧基中胺和烷氧基官能团的在存本身并不限定所有这些基团是取代的二烷基氨基烷氧基基团。
如本文所用，相对于羟基基团，胺基基团，和巯基的术语“受保护的”是指这些官能团被保护基保护以免受不希望的反应的形式，所述保护基是本领域技术人员公知的，如那些在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,JohnWiley&Sons,NewYork,NY，(第3版，1999)中阐述的，可以使用其中所记载的方法添加或除去所述保护基。保护的羟基基团的例子包括，但不限于，甲硅烷基醚，如那些羟基与试剂的反应所获得的，所述试剂例如，但不限于，叔丁基二甲基氯硅烷，三甲基氯硅烷，三异丙基氯硅烷，三乙基氯硅烷；取代的甲基和乙基醚，例如，例如，甲氧基甲基醚，甲硫基甲基醚，苄氧基甲基醚，叔丁氧基甲基醚，2-甲氧基乙氧基甲基醚，四氢吡喃基醚，1-乙氧基乙基醚，烯丙基醚，苄基醚；酯，例如，但不限于，苯甲酰甲酸盐，乙酸酯，三氯乙酸酯，和三氟乙酸酯。保护的胺基的非限制性的实例包括酰胺，例如，甲酰胺，乙酰胺，三氟乙酰胺，和苯甲酰胺；酰亚胺，如邻苯二甲酰亚胺，和二硫代琥珀酰亚胺；等。受保护的巯基的非限制性实例包括硫醚例如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物例如半硫代，二硫代和氨基硫代乙缩醛，等等。
综述
各种化合物已被发现在治疗某些疾病，如，例如，癌症中是有用的。例如，(甲磺酸伊马替尼或“伊马替尼”)是在治疗慢性骨髓性白血病(CML)和胃肠基质瘤(GIST)中显示功效的化合物。其他实验性药物包括索拉非尼和PNU-166196，其用于肾细胞癌和白血病的各个治疗。虽然在用于治疗某些癌症的药物组合物的研发中取得了显著进展；需要新的化合物，组合物，治疗方法，以及用于开发药物模型系统，其用于预防和/或治疗癌症和其他疾病，例如，肺血管疾病如肺动脉高压(PAH)。特别是，血小板衍生的生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶是用于PAH的有吸引力的治疗靶标。所述PDGF信号传导途径在人类原发性PAH(IPAH)和在所述疾病的动物模型中被激活。例如，与对照受试者相比，PDGFA，PDGFB，PDGFRα和PDGFRβmRNA表达在iPAH患者肺小动脉中增加，和蛋白质印迹分析表明，在PAH肺中PDGFRβ蛋白表达显著增加。
PASMCs的迁移是由伊马替尼，一个PDGFRα抑制剂所抑制。伊马替尼在PAH的大鼠MCT模型中也减少RVSP和改善生存。在难治性PAH患者的数个病例报道中，对伊马替尼有利的应答已被观察到。见Ghofrani等人，“Imatinibinpulmonaryarterialhypertensionpatientswithinadequateresponsetoestablishedtherapy。”AmJRespirCritCareMed.182卷：1171-7(2010)。IMPRES试验，其检查严重PAH患者的伊马替尼的效果，显示出在六分钟的步行距离和在心肺血流动力学中的改善。然而，口服伊马替尼可伴有全身的副作用，其包括肠胃不适及骨髓抑制。见帕尼亚瓜(Paniagua)等，“Imatinibforthetreatmentofrheumaticdiseases.”NatClinPractRheumatol；第3卷：190-1(2007)。为了改善治疗窗口，即增加疗效和降低全身副作用，本发明人使用PAH的激酶抑制剂的吸入递送。
此外，使用体内鼠MCT模型系统研发伊马替尼，所述系统是关于临床前候选药物功效评估的不完善的系统中，至少是因为，相对表达某些人类疾病表型，例如，与PAH相关的新生内膜和/或丛状病变的发展而言所述系统是不可靠的。Cool等人，“Pathogenesisandevolutionofplexiformlesionsinpulmonaryhypertensionassociatedwithsclerodermaandhumanimmunodeficiencyvirusinfection。”HumPathol.28：434-442(1997)。因此，在呈现人类疾病表型的更积极的模型中检查激酶抑制剂的作用是为更准确地反映了人类疾病的病理必不可少的，因此，是有效地治疗人类疾病下一代化合物和组合物的发展必不可少的。
本发明人采用这样的模型，同时进一步比较本发明的化合物和治疗方法与伊马替尼。如下面进一步详细描述的，本发明人进行利用鼠野百合碱(MCT)加全肺切除术(PN)模型系统(MCT+PN)进行功效研究。这种模型赋予人类疾病，如PAH的新生内膜和/或丛状病变的特征。为此，例如，PAH的病理特征由前毛细血管肺小动脉中的同心和丛状病变组成。见Cool等人(1997年)；以及Tuder等，“Plexiformlesioninseverepulmonaryhypertension:associationwithglomeruloidlesion”AmJPathol159：382-383(2001)。同心病灶产生于新生内膜细胞增殖，其堵塞血管腔。据报道，这些同心阻塞新生内膜病变是由肌纤维母细胞和/或内皮细胞组成。见，例如，Yi等人，AmJRespirCritCareMed162：1577年至1586年(2000年)。
此外，血管周围浸润物，包括T细胞，B细胞和巨噬细胞的，已在丛原的PAH中被找到。见Sakagami，“Invivo,invitroandexvivomodelstoassesspulmonaryabsorptionanddispositionofinhaledtherapeuticsforsystemicdelivery。”AdvDrugDelivRev58：1030至60年(2006年)。而且，丛状损害，其特点是杂乱无章的血管通道，其被内皮细胞标记物染色，以及这种特发性和/或原发的PAH患者肺样本中病变包括内皮细胞单克隆增殖。Lee等人，“Monoclonalendothelialcellproliferationispresentinprimarybutnotsecondarypulmonaryhypertension。”JClinInvest，101：927-934(1998)。因此，这种类型的PAH基本上是肺小动脉内皮细胞的“癌症”(见同上)，至少是因为在该疾病的初始或早期阶段，正常的内皮细胞急性凋亡丧失，可能会导致凋亡抗性的内皮细胞的出现和克隆增殖。Lee等人。(1998年)。通过MCT+PN模型测定，与PAH相关的肿瘤性方法不仅提供了PAH的激酶抑制剂治疗，而且提高了新的化合物，组合物和方法的发展，与先前使用劣质的模型系统产生的激酶抑制剂，相比，所述新的化合物，组合物和方法具有更好的抑制的功效，效力和更广的谱，所述先前产生的激酶抑制剂对于肿瘤性疾病的治疗可具有窄的RTK抑制选择性。药物激酶同源建模确保此类抑制剂，包括，例如，其非选择性和不可逆衍生物靶向易变激酶结构域以获得最佳疗效，如下面进一步描述。
化合物合成
在一个方面，本公开内容提供结构I的化合物的合成，所述化合物是使用在以下部分中描述的和在WO2008/058341中公开的方法容易地合成的，WO2008/058341在此通过引用并入其全部公开并且用于所有目的，就好像在本文中完全阐述其全部。而且，通常由起始原料，如，例如，二卤代杂环制备结构I的化合物。第一个步骤是亲核芳族取代，以产生单氨基单卤代中间体。亲核芳族取代典型地通过以下进行：在溶剂如乙醇，异丙醇，叔丁醇，二氧六环，THF，DMF，乙氧基乙醇，甲苯或二甲苯中将伯或仲胺加入至二卤代杂环。该反应通常在升高的温度下在过量的胺或非亲核碱如三乙胺或二异丙基乙胺，或无机碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下进行。
备选地，氨基取代基可以通过过渡金属催化胺化反应而引入。用于这样的转换的典型的催化剂包括Pd(OAc)2/P(t-Bu)3，Pd2(dba)3/BINAP和Pd(OAc)2/BINAP。这些反应典型地在溶剂如甲苯或二氧六环，在碱如碳酸铯或叔丁醇钠或钾存在下，在从室温到回流的温度范围进行。参见，例如，HartwigandAngew,Chem.Int.Ed37，2046(1998年)。在这些化合物的合成的第一步中所用的胺是商业可获得的或使用那些本领域技术人员公知的技术方法来制备。此外，α-烷基苯甲胺，也可以通过还原肟制备。典型的还原剂包括氢化铝锂，在钯炭催化剂的存在下的氢气，在盐酸存在下的锌，在路易斯酸如TiCb，ZrCU，NiCl2和MoO3存在下的硼氢化钠，或用AmberlystH15离子交换树脂和LiCl的硼氢化钠。α-烷基苯甲胺也可通过相应的酮的还原性胺化来制备。这样的转化的经典的方法是Leuckart-Wallach反应，其采用催化条件(HCO2NH4，[(CH3)5C5RhCl2]2)或其他方法，例如，NH4OAc，Na(CN)BH3)也被使用。α-烷基苯甲胺也可以由相应的α-烷基苄醇制备。这样的方法包括羟基衍生为甲磺酸酯或甲苯磺酸酯和采用氮亲核试剂，如苯邻二甲酰亚胺或叠氮化物的置换，使用常规合成方法将氮亲核试剂转化为伯胺；或者，在Mitsunobu样条件下用合适的氮亲核试剂置换羟基。α-烷基苄醇可以通过用还原剂如硼氢化钠在溶剂如甲醇中还原相应的酮来制备。可替代地，α-烷基苄醇可以通过将烷基金属物种(如格利雅试剂)加成至苯甲醛衍生物来获得，所述加成通常在室温下或更低在溶剂如四氢呋喃中进行。光学纯度高的α-烷基苄胺可从使用上面概述的方法的手性α-烷基苄基醇制备。手性α-烷基苄醇可以通过相应的酮手性还原来获得。
然后可进一步官能化从上述二卤代杂环和胺形成的单氨基单卤代中间体。例如，其中该胺取代基携带附加官能团，这个官能团可以使用本领域技术人员公知的方法被衍生化或官能化。例如，游离的伯氨基可进一步官能化为酰胺，磺酰胺或脲官能团，或者可以被烷基化，以产生仲或叔胺衍生物。形成酰胺的优选方法的包括使用偶联试剂如二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，或羰基二咪唑在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或1,4-二氧六环中偶联胺与羧酸。可替代地，在与胺反应之前，酸组分可以通过转化为酰氯(使用亚硫酰氯，草酰氯，双(三氯甲基)碳酸酯或氰尿酰氯)，或混合酸酐物种(用，例如，叔丁基氯甲酸酯或异丙基氯甲酸酯)或活性酯中间体(如N-羟基琥珀酰亚胺，五氟苯基或对硝基苯酯)而活化。
将单氨基单氯代中间体然后可以在钯介导的交叉偶联反应中与适当官能化的偶联配偶体反应以将卤原子替代为备选结构部分。典型的偶联配偶体是有机硼酸酸或酯。例如，见宫浦和铃木(MiyauraandSuzuki)，ChemRev.952457(1995年)；Stille,Chem.,Int.Ed.Engl25，508(1986)；Kumada等人，Org.Synth.Coll.6卷，407(1998年)；和：Negishi,J.Organomet.Chem.653，34(2002)，其分别用于Suzuki偶联，有机氢化锡，Stille偶联，格氏试剂，Kumada偶联，有机锌物种，和Negishi偶联。Suzuki偶联是优选的偶联方法和通常是在溶剂如DME，THF，DMF，乙醇，丙醇，甲苯，或1,4-二氧六环中，在碱如碳酸钾，氢氧化锂，铯碳酸盐，氢氧化钠，氟化钾或磷酸钾的存在下进行。该反应可在升高的温度进行和所使用的钯催化剂可以选自Pd(PPh3)4中选择，加入Pd(OAc)2，[PdCl2(dppf)]，Pd2(dba)3/P(t-Bu)3。
单氨基单氯代中间体也可以使用与上面概述的类似的条件进行第二亲核芳族取代反应。本领域技术人员将理解，上述的合成描述的反应的顺序在某些情况下可以改变和在某些情况下某些功能团可能需要被衍生，即，受保护的，以用于上述反应从而使得所述反应进行并且具有合理产率和效率。保护官能团的类型是本领域技术人员所熟知的。从上述的反应顺序形成的产物可以用本领域技术人员公知的技术进行进一步衍生化。离去基团可以是任何合适的已知类型，如在March，“AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure”，第4版。第352-7页，JohnWiley&Sons,NY(1992年)中公开的。在一些实施方案中，离去基团是卤素，例如，氯。
激酶
蛋白激酶是催化在蛋白质中特定残基的磷酸化的酶家族。这些酶通常分为三类，那些优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的酶，那些优先磷酸化酪氨酸残基的酶，以及那些磷酸化酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基的酶。因此蛋白激酶是信号转导途径的关键要素，所述途径负责转导细胞外信号，包括细胞因子对它们的受体的作用，至细胞核，引发各种生物事件。蛋白激酶在正常细胞生理学的许多角色包括细胞周期控制，包括增殖，分化，代谢，凋亡，细胞运动性，有丝分裂，转录，翻译和其它信号传导过程。
血小板衍生生长因子受体激酶(PDGFR)是RTK的一类。PDGFR的序列可在GenBank中找到，登录号NM-002609(mRNA)和NP-002600(蛋白质)和已经被描述，至少，在Matsui等人，“IsolationofanovelreceptorcDNAestablishestheexistenceoftwoPDGFreceptorgenes”Science243(4892)：800-804(1989)；Claesson-Welsh,L.等。“cDNAcloningandexpressionofahumanplatelet-derivedgrowthfactor(PDGF)receptorspecificforB-chain-containingPDGFmolecules”Mol.Cell.Biol.8(8)：3476-3486(1988)；和Gronwald，等。PNAS.85(10)：3435-3439(1988)。
此外，PDGFR的同源结合配体，PDGF，为间充质来源的细胞，如成纤维细胞，平滑肌细胞和神经胶质细胞的强促有丝分裂因子。PDGF是一种32kDa的蛋白异源二聚体，其通常由通过二硫键连接的两条多肽链，A和B组成。除了所述PDGFAB异源二聚体，PDGF两种同二聚体形式存在(AA和BB)。在血凝和血小板粘附期间中，所述PDGF是从损伤的血管的位点的颗粒释放，这表明PDGF在血管的修复中可具有作用。PDGF可刺激动脉平滑肌细胞从动脉中膜层到内膜层的迁移，其中肌肉细胞可增殖。PDGF所有同种型诱导的细胞增殖被结合于PDGF受体的配体所介导。PDGF受体属于第三类酪氨酸激酶家族，包括两个受体亚型，称为A型(或型α)和B型(或类型β)，如上详述。PDGF受体家族的其他成员包括CSF-IR，cKIT和FLT3。两个PDGF受体亚型可通过其显着不同的配体结合特异性来区分。PDGFβ受体只结合B链(亚型BB和AB)，而PDGFα受体可以结合各种形式的PDGF(含A和/或B链的亚型)。由于PDGF相关的过程对内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖的重要性，有一系列致病过程，其中PDGFRβ激酶抑制剂用于，例如，疾病的预防和治疗。
PDGF表达已被证明在许多不同的实体瘤，从胶质母细胞瘤到前列腺癌中被显示。在这些不同类型的肿瘤中，PDGF信号传导的生物学作用可以从癌细胞生长的自分泌刺激变化至涉及相邻基质和血管生成的更微妙旁分泌相互作用。因此，用小分子抑制PDGFR激酶活性可以干扰肿瘤生长，血管生成，具有肿瘤病因的疾病，免疫学和炎性疾病，过度增生性疾病，包括癌症和涉及新血管生成的疾病，肾脏和肾疾病，骨重塑疾病，代谢性疾病，血管疾病，和肺血管疾病，如，例如，PAH。PDGF介导的，并且因此涉及其同源受体的其他疾病包括，例如，再狭窄，包括血管成形术，动脉切开术的，斑块切除术，或斑块移除的其他侵入性的方法后的冠状动脉再狭窄，和相同过程后肾或外周动脉的再狭窄；与其他形式的急性损伤有关的血管增生现象和纤维化，如与成人呼吸窘迫综合症有关的肺部纤维化，与肾炎有关的肾纤维化，与Kawasake病有关的冠状动脉狭窄和与其他动脉炎如Takayasha氏病有关的血管变窄；预防静脉移植中变窄；预防由于加速平滑肌细胞的迁移和在移植器官增殖，和其他纤维化过程，如硬皮病和肌纤维变性和肿瘤细胞增殖抑制而导致的变窄。
c-Kit是属于PDGF受体家族的另一种受体酪氨酸激酶，通常表现在造血祖细胞，肥大细胞和生殖细胞中。c-kit表达已经牵涉许多癌症，包括肥大细胞白血病，生殖细胞肿瘤，小细胞肺癌，GIST，急性骨髓性白血病(AML)，神经母细胞瘤，黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌。Smolich等人，Blood，97(5)1413-21。
细胞外信号调节蛋白激酶1和2(ERK1/2)是可以介导细胞增殖和凋亡的促分裂原活化蛋白(MAP)激酶超家族的成员。所述的Ras-Raf-MEK-ERK信号级联控制细胞增殖得到了很好的研究，但在ERK1/2介导的细胞死亡中涉及的机制在很大程度上是未知的。ERK1/2转位到细胞核，但也可以保持在细胞质中。ERK1/2的胞质滞留拒绝访问转录因子底物，其负责的有丝分裂反应。此外，细胞溶质的ERK1/2，除在细胞核中抑制存活和增殖信号，实现一些促凋亡蛋白如DAP激酶在细胞质中的催化活性。进一步定义胞质ERK1/2和它的细胞质底物的增强细胞死亡的功能的研究对于利用这种途径开发癌症和慢性炎性疾病的有效治疗而言将是至关重要的。
STAT3是STAT蛋白家族的一个成员，其典型功能响应于细胞因子和生长因子。STAT家族成员由受体相关激酶磷酸化，然后形成同源或异源二聚体，其转位到细胞核，其中它们作为转录活化剂。STAT3是通过磷酸化而活化，所述磷酸化响应于各种细胞因子和生长因子，包括IFNs，EBF，IL5，IL6，HGF，LIF和BMP2。这种蛋白介导各种基因的表达，其响应于细胞的刺激，从而在许多细胞过程，如细胞生长和细胞凋亡中起着关键作用。小GTP酶Rac1已被显示结合并调节该蛋白质的活性，而PIAS3已经显示出抑制STAT3。
AKT(亦称PKB)参与代谢，细胞存活，运动，转录和细胞周期进展的调节。AKT属于蛋白激酶家族的AGC亚家族，其中包括在人体中的500多个成员。所述AKT亚家族包括三个哺乳动物同种型，Akt1，Akt2，和AKt3，它们是不同基因的产物和共享保守的结构，其包括三个功能结构域：N-末端普列克底物蛋白同源(PH)结构域，中央激酶结构域，和C端调节结构域，其含有疏水基序(HM)磷酸化位点[FxxF(S/T)Y]。
激酶抑制剂
在一个方面，本公开内容提供化合物和在受试者中抑制激酶例如，酪氨酸激酶，如RTK的方法和/或在受试者中治疗通过激酶，例如，酪氨酸激酶，如RTK介导的生物学状况，或与激酶，例如，酪氨酸激酶，如RTK相关的生物学状况的方法。在一些实施方案中，激酶是Cdc2激酶，AKT，c-Kit，c-ABL，ERK1/2，STAT3，p60src，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，FGFR3，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ，FLT-3，Fyn，Lck，Tie-2，GSK-3，Cdk2，Cdk4，MEK1，NEK-2，CHK2，CK1ε，Raf，-CHK1，Rsk2，FMS(CSF-IR)，KDR，EphA2，EphA3，EphA8，FLT1，FLT4，HCK，PTK5，RET，SYK，DDRl，DDR2和PAR-1。同样地，在一些实施例中，所述激酶为酪氨酸激酶，诸如，例如，Cdc2激酶，c-Kit，c-ABL，p60src，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，FGFR3，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ，FLT-3，Fyn，Lck，和/或Tie-2。所述方法包括向受试者施用结构1的化合物，所述化合物的互变异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，所述互变异构体的药学上可接受的盐，或它们的混合物。
以前，各种吲哚基取代的化合物显示出抑制一种或多种激酶，如在WO01/29025，WO01/62251，和WO01/62252所公开的。同样地，多种苯并咪唑化合物近来已在WO01/28993中公开。这种化合物据报道，能够抑制，调整和/或调节受体型和非受体酪氨酸激酶两者的信号转导。某些公开的化合物含有键合到吲哚基或苯并咪唑基的喹诺酮片段。4-羟基喹诺酮和4-羟基喹啉衍生物的合成也有报道。例如，Ukrainets等人已经公开了3-(苯并咪唑-2-基)合成-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉。Ukrainets等，Tet.Lett.42，7747-48(1995)也公开其它4-羟基喹诺酮和硫代类似物如1H-2-氧代-3-(2-苯并咪唑基)-4-羟基喹啉的合成，抗惊厥和抗甲状腺活性。Ukrainets等人，KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinii，1，105-108(1993)。而且，其它化合物，如，例如，4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮已被描述为口服生物可利用的苯并咪唑喹啉酮，其显示出受体酪氨酸激酶的抑制，所述激酶驱动内皮和肿瘤细胞增殖。对以下9种酪氨酸激酶显示抑制作用：FGFR1，FGFR3，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，c-Kit，p60src，以及FLT-3，如WO2005/047244中所公开的。但是，药学上可接受的剂量的所述化合物不显著抑制EGFR激酶家族或胰岛素受体激酶。
此外，4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼)，如在美国2006/0154936中公开，抑制了PDGFRα和β激酶，Abl，DDR和c-KIT，如US2011/0190313中所述。但是，美国2011/0190313的段落[0117]表示尽管伊马替在6个月的时间似乎是安全和良好耐受的，与安慰剂相比，主要功效参数(6MWD)在随机给予伊马替尼的患者中没有被改善，尽管在次要终点中有显著改善。因此，持续需要抑制激酶，例如酪氨酸激酶，如RTK的化合物，至少因为以前的限制，耐药性疾病表型，而需要更有效的激酶，如RTK抑制，如下面进一步详述的。见美国2008/0268460。
此外，据在弗雷(Frey)等人(1998)报道的小分子被证明通过与受体共价相互作用而不可逆地抑制表皮生长因子受体(EGFR)，同时烷基化分子的ATP结合口袋的半胱氨酸残基。事实上，Leproult等人“CysteineMappinginConformationallyDistinctKinaseNucleotideBindingSites:ApplicationtotheDesignofSelectiveCovalentInhibitors.”J.Med.Chem.54，1347-1355(2011)公开了，设计不可逆抑制剂的一个方法是，经由存在于激酶的核苷酸结合位点的半胱氨酸残基的系统分析，利用存在于靶蛋白质的半胱氨酸硫醇基团的亲核性。甚至考虑到不同的激酶构象时这样的方法可促进不可逆抑制，因此改善剂量和毒性。参见同上。
在Leproult等(2011)中的半胱氨酸映射表明，激酶是选择性的共价抑制剂的潜在靶。示出的一个例子是激酶抑制剂伊马替尼，针对其氯乙酰胺基团被加入在苯环的对位。这针对Kit和PDGFα受体两者显示出肽抑制剂加合物形成。参见同上。然而，其它化合物未能显示出类似的共价加合物。氯乙酰胺被示为可以与半胱氨酸残基形成共价键的亲电子体的一个例子。通用术语“弹头”用于指亲电子阱，其用于形成抑制剂和靶蛋白激酶之间的共价键。因为这个原因，氯乙酰胺作为亲电体可能过于具有反应活性而不适于具有临床实用性和可具有毒性。Leproult等(2011)仍然认为，小于亲电体的最佳定位可以解释为什么可能无法与其他更低活性的弹头形成共价键。
本公开内容尤其提供了用于，对RTK受体抑制剂的不同弹头定位。在一些实施方案中，不同于Leproult等人(2011)描述的亲电子体的其它亲电子体被用于增加疗效。见Barf等(2012年)和Oballa等人，BioorgMedChemLett17:998-1002(2007)“Agenerallyapplicablemethodforassessingtheelectrophilicityandreactivityofdiversenitrile-containingcompounds”：998-1002(2007)(描述了含腈亲电体)。此外，Diller等人，JMedChem46：4638-4647(2003)报告了基于VEGFR2的PDGFβ受体(55％同源性)的同源性模型。
相对于本发明的一个方面通过使用RTK的同源性模型，基于同源结构，例如，对c-Kit的PDGFα和PDGFβ受体同源性分别是59％和63％，发明人以前使用分子对接。在一些实施方案中，在相对于RTK抑制剂，例如，PDGFR抑制剂，支架的各种位置引入各种亲电子体提供进一步生化分析的基础。为此，抑制剂弹头相对于靶半胱氨酸残基的空间定向可以被分析来计算结合的自由能和估计的Ki值。在一些实施方案中，具有结合的最低自由能和最接近半胱氨酸残基的弹头的化合物产生不可逆的非选择性的RTK抑制剂。
因此，本公开内容提供结构1化合物，所述化合物的对映体，异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，或所述化合物互变异构体，对映体，异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或它们的任意的混合物，它们与受体酪氨酸激酶(RTK)，诸如，例如，PDGFR或c-Kit或两者进行共价相互作用。在一些实施方案中，PDGFR选自PDGFR-α，PDGFR-β，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，和PDGFR-αβ，如经由同源建模所证明。
药物组合物
在一个方面，本公开内容提供了药物组合物，其包括结构1的化合物的至少一种和药学可接受的载体中的。本发明的组合物可含有其它治疗剂，如下所述，并且可以如下配制，例如，通过采用常规固体或液体媒介物或稀释剂，以及作为适于所期望给药模式的类型的药物添加剂，为例如，赋形剂，粘合剂，防腐剂，稳定剂，香料等，其根据诸如那些药物制剂领域中公知的技术。
药物组合物通常被配制成与施用其预期途径相容。施用途径的例子包括肠胃外(例如，静脉内，皮内，腹膜内或皮下)，口服，吸入，经皮(局部)，眼内，离子电渗，和经粘膜给药。用于肠胃外，皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂如注射用水，盐水溶液，不挥发油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和调节张力的试剂诸如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制剂可封装在安瓿，一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量小瓶。为患者或治疗医师的方便起见，给药制剂可以在含有针对一疗程的所有必要的设备的试剂盒中提供。
本公开内容的化合物可通过任何合适的手段给药，所述手段例如，口服，如以片剂，胶囊剂，颗粒剂或粉剂的形式；舌下；经颊；肠胃外，如通过皮下，静脉内，肌内，(经皮)真皮内，或脑池内注射或输注技术，例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液，经鼻如通过吸入喷雾或吹入，局部，例如乳膏或软膏的形式如通过眼以溶液或悬浮液的形式，通过阴道以阴道栓剂，棉塞或乳膏的形式，或者通过直肠如栓剂的形式，前述给药在单位剂量制剂中，所述单位剂量制剂含有无毒的，药学上可接受的媒介物或稀释剂。所述化合物可以，例如，施用在适于立即释放或延长释放的形式。立即释放或延长释放可通过使用合适的药物组合物，其包含本发明化合物，或者，对于延长释放，通过使用设备来实现，例如皮下植入物或渗透泵。
为了给药至呼吸道，例如，吸入，包括鼻内给药，可以通过本领域中用于施用至呼吸道所用的任何方法和制剂给药活性化合物。因此，该活性化合物可以给药的形式是，例如，溶液，悬浮液，或作为干粉的形式。根据本发明的该方面的药剂也可以气溶胶的形式直接给药至气道。对于用作气雾剂，在溶液或悬浮液中的本发明的化合物可以在加压气溶胶容器与合适的推进剂例如，烃推进剂像丙烷，丁烷，或异丁烷与常规佐剂一起包装。本发明的物质也可以在非加压形式，如在喷雾器或雾化器中被给药。
可根据本发明使用的推进剂驱动的吸入气雾剂也可以含有其它成分，例如共溶剂，稳定剂，表面活性剂，抗氧化剂，润滑剂和pH调节剂。根据本发明可使用的根据本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂可使用在本领域中已知吸入器，例如，计量剂量吸入器给药。作为另一选择，本发明的药剂可以以肺表面活性剂制剂的形式给药至呼吸道。肺表面活化剂制剂可包含外源性肺表面活性剂制剂(例如，(森林实验室)，(罗斯产品)，和(DEY，加利福尼亚州，美国)或合成的肺表面活性剂制剂(例如，(GlaxoWellcome公司)，和ALEC)。这些表面活性剂是通过气道滴注(即，插管术后)或气管内给药。
作为另一种选择，本发明的药剂可以以可吸入粉末的形式给药至呼吸道。粉末制剂可以包括生理上可接受的赋形剂，例如单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)，二糖(如乳糖，蔗糖和麦芽糖)，寡糖和多糖(例如葡聚糖)，多元醇(例如山梨糖醇，甘露醇，木糖醇)，盐(例如氯化钠，碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选，使用一或二糖，而使用乳糖或葡萄糖是优选的，特别地，但不排他地是水合物形式。
在根据本发明的可吸入粉末中的赋形剂具有高达250μm，优选10至150μm的，最优选15至80μm的最大平均粒度。有时可能似乎是适宜的是，向上述赋形剂添加具有1～9μm的平均粒径的更细的赋形剂组分。这些更细的赋形剂还选自上文列出的可能的赋形剂。最后，为了制备根据本发明的可吸入粉末，优选具有0.5～10μm的平均粒径的微粉化的制剂被加入到赋形剂混合物。现有技术已知的是，通过研磨和微粉化并最终通过混合组分在一起，制备根据本发明的可吸入粉末的方法。
在用于施用至呼吸道，包括鼻内制剂的制剂中，通过微粉化技术等，活性化合物通常被配置成具有小的粒径，例如，大约5微米或更小。活性化合物的持续释放制剂被用在一些实施方案中。在一些实施方案中，活性化合物通过口腔吸入，经由吸入器作为自由流动的粉末而被给药。
本公开内容的药物组合物和方法，还包括另外的治疗活性化合物(第二剂)，第二剂是在本文中描述的和/或在本领域中已知的，第二剂与包含本公开内容的结构1的化合物的组合物一同通常用于治疗一种或多种病理状况。治疗剂的组合协同作用以实现本文所述各种疾病，病症，和/或病症的治疗或预防。这种第二剂，包括，但不限于，前列腺素，内皮素拮抗剂，细胞质激酶抑制剂，受体激酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂，例如，安贝生坦，波生坦，和西他生坦，PDE5(PDE-V)的抑制剂，例如，西地那非，他达拉非，和伐地那非，钙通道阻滞剂，例如氨氯地平，非洛地平，varepamil，地尔硫卓，和薄荷醇，前列环素，曲前列素，伊洛前列素，贝前列素，一氧化氮，氧气，肝素，华法林，利尿剂，地高辛，环孢菌素，例如，环孢菌素A，CTLA4-Ig的抗体如ICAM-3，抗-IL-2受体(反Tac)，抗CD45RB，抗-CD2，抗-CD3(OKT-3)，抗CD4，抗CD80，抗-CD86，阻断CD40和gp39之间的相互作用的药剂，例如具有针对CD40和/或gp39的特异性的抗体，即，CD154，从CD40和gp39构造的融合蛋白(CD401g和CD8gp39)，抑制剂，如核易位抑制剂，NF-kappaB功能，如脱氧精胍菌素(DSG)，胆固醇生物合成抑制剂，如HMGCoA还原酶抑制剂(洛伐他汀和辛伐他汀)，非类固醇抗炎药(NSAID)如布洛芬，阿司匹林，对乙酰氨基酚，来氟米特，脱氧精胍菌素，环氧合酶抑制剂如塞来考昔，类固醇，如泼尼松龙或地塞米松，金化合物，β-激动剂，如沙丁胺醇，LABAs如沙美特罗，白三烯拮抗剂如孟鲁司特，抗增殖剂如甲氨蝶呤，FK506(他克莫司，普乐可)，霉酚酸酯，细胞毒性药物如硫唑嘌呤，VP-16，依托泊苷，氟达拉滨，阿霉素，阿霉素，安吖啶，喜树碱，阿糖胞苷，吉西他滨，氟脱氧，美法仑和环磷酰胺，抗代谢物，如甲氨蝶呤，拓扑异构酶抑制剂如喜树碱，脱氧核糖核酸烷化剂如顺铂，激酶抑制剂如索拉非尼，微管毒物，例如紫杉醇，TNF-α抑制剂，如替尼达普，抗TNF抗体或可溶性TNF受体，羟基脲和雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune)或其衍生物。
本发明的化合物也可制备成盐，其是在药学上可接受的，但是应当理解，非药物可接受的盐也落入本公开的范围内，至少在某种程度上，这些盐作为中间体在药学上可接受的盐的制备中是有用的。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，双甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，双-乙酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐的盐，药学上可接受的阳离子如钠，钾，锂，钙，镁，铵和烷基铵的盐；药学上可接受的无机酸如盐酸，原磷酸，硫酸，磷酸，硝酸，碳酸，硼酸，氨基磺酸和氢溴酸的酸加成盐；或药学上可接受的有机酸如乙酸，丙酸，丁酸，酒石酸，马来酸，羟基马来酸，富马酸，柠檬酸，乳酸，粘酸，葡糖酸，苯甲酸，琥珀酸，草酸，苯乙酸，甲磺酸，三卤代甲磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，羟乙磺酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，天冬氨酸，谷氨酸，依地酸，硬脂酸，棕榈酸，油酸，月桂酸，泛酸，鞣酸，抗坏血酸，戊酸和乳清酸的盐。胺基团的盐还可以包括季铵盐，其中氨基氮原子带有合适的有机基团如烷基基团，烯基基团，炔基或芳烷基结构部分。所述盐可通过常规方法形成，所述常规方法例如通过化合物的游离碱形式与一或多当量的合适的酸在其中所述盐是不可溶的溶剂或介质中进行反应，或在可以在真空中或通过冷冻干燥除去的溶剂中化合物的游离碱形式与一或多当量的合适的酸反应，例如水，或通过在合适的离子交换树脂交换现有盐的阴离子为另一个阴离子。在一些实施方案中，盐是硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，双甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，双乙酸盐，柠檬酸盐，或二盐酸盐。
在一些实施方案中，本公开的化合物以治疗有效量被给药。这样的给药使得该结构1的化合物将引起临床医生所寻求的受试者的，例如，细胞，组织，体液相关的响应。在治疗或预防由激酶抑制，例如，RTK抑制介导的，或与激酶抑制，例如，RTK抑制相关的病症中，给药适当的剂量水平。在一些实施方案中，以单剂量或多剂量给药每天约0.01至500毫克/公斤受试者体重。因此，在一些实施例中剂量水平为约0.1至约250mg/kg每天，而在其它实施方案中约0.5至约100mg/kg每天被给药至受试者。合适的剂量水平包括，例如，从约0.01至250mg/kg每天，约0.05至100mg/kg每天，或约0.1至50mg/kg每天。在此范围内，在一些实施方案中，剂量为约0.05至0.5，0.5至5或5至50mg/kg每天。对于口服给药，提供组合物，其为片剂形式，其含有1.0至1000毫克活性成分，包括但不限于，1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900，和1000毫克的活性成分。为了被治疗的受试者剂量的治疗有效性和/或症状调节，所述剂量可以选择为，例如，这些范围内的任何的任何剂量。在一些实施方案中，每日1至20次，1至15，1至10次，1至5次，1至4次，或1至3次，或每天一次或两次，通过吸入给药本公开的化合物，如描述在例如US8257741,US8263128,WO2010/132827,WO2010/102066,WO2012/040502,WO2012/031129,和/或WO2010/102065中。在一些实施方案中，每日1～5次给药本公开的化合物。
在一些实施方案中，单位剂量是足以提供以下负担一个或更多：(a)当它被给药于受试者时，受试者的血浆中化合物的约1至5000ng/mL的Cmax或受试者的血液中化合物的约1至5000ng/mL的Cmax；和(b)在给药至受试者后24小时受试者血浆中约1至5000ng/mL的化合物或在给药至受试者后24小时受试者血液中约1至5000ng/mL到被摄体的化合物。
在一些实施方案中，结构1的化合物，所述化合物的互变异构体，所述化合物的对映体，异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，或所述化合物的互变异构体，对映体，异构体或立体异构体的药学上可接受的盐或它们的任何混合物的治疗有效量与不良副作用是不相关的。这样的不良副作用包括，但不限于，与给药受试者前相比，在受试者中肺功能下降，增加或减少的全身血压，免疫功能低下，骨髓抑制，贫血，缺氧。
疾病的预防治疗
在一个方面，本公开内容提供结构1的化合物，所述化合物的互变异构，对映体，异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的互变异构体，对映体，异构体或立体异构的药学上可接受的盐，或它们的任意混合物，其用于治疗一种或多种疾病，其中结构1在本文被描述。
本公开因此提供的化合物，组合物，和抑制激酶，例如，酪氨酸激酶的方法，以及治疗由这样的激酶介导的，或与这样的激酶相关的生物学状况的方法。例如，本公开内容提供了抑制一种或多种激酶的方法，所述激酶如，例如，细胞分裂周期2激酶(Cdc2激酶)，c-Kit，c-ABL，p60src，AKT，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ，FGFR3，FLT-3，SRC相关的FYN致癌基激酶因，FGR，YES(Fyn)，淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)，具有Ig和EGF同源性结构域的酪氨酸激酶(Tie-2的)，FMS(CSF-IR)，KDR，EphA2，EphA3，EphA8，FLT1，FLT4，HCK，PTK5，RET，SYK，DDRl，DDR2，糖原合酶激酶3(GSK-3)，细胞周期蛋白依赖性激酶2(Cdk2)，细胞周期蛋白依赖性激酶4(Cdk4)，MEK1，NEK-2，CHK2，CK1ε，Raf，检查点激酶1(CHK1)，核糖体S6激酶2(Rsk2)，和PAR-1。特别是，提供了抑制酪氨酸激酶的化合物，组合物，和方法，所述激酶如，例如，细胞分裂周期2激酶(Cdc2激酶)，ERK1/2，STAT3，AKT，c-Kit，c-ABL，p60src，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ，FGFR3，FLT-3，SRC相关的FYN致癌基因激酶，FGR，YES(Fyn)，淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)，具有Ig和EGF同源结构域的酪氨酸激酶(Tie-2)，FMS(CSF-IR)，KDR，EphA2，EphA3，EphA8，FLT1，FLT4，HCK，PTK5，RET，SYK，DDRl，和DDR2。在一些实施方案中，酪氨酸激酶是受体酪氨酸激酶(RTK)，诸如，例如，PDGFR，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ，或c-Kit，或它们的组合。
本公开还提供了治疗由激酶介导的，或与激酶有关的生物学状况的化合物，组合物和方法，所述激酶例如，酪氨酸激酶，包括Cdc2激酶，c-Kit，AKT，c-ABL，ERK1/2，STAT3，p60src，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，FGFR3，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ，FLT-3，Fyn，Lck，Tie-2，GSK-3，Cdk2，Cdk4，MEK1，NEK-2，CHK2，CK1ε，Raf，-CHK1，Rsk2，FMS(CSF-IR)，KDR，EphA2，EphA3，EphA8，FLT1，FLT4，HCK，PTK5，RET，SYK，DDRl，DDR2和PAR-1。特别是，本公开提供治疗由酪氨酸激酶介导的，或与酪氨酸激酶相关的生物学状况的化合物，组合物和方法，所述酪氨酸激酶包括，但不限于Cdc2激酶，AKT，c-Kit，c-ABL，p60src，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ，FGFR3，FLT-3，Fyn，Lck，Tie-2，FMS(CSF-IR)，KDR，EphA2，EphA3，EphA8，FLT1，FLT4，HCK，PTK5，RET，SYK，DDRl，和DDR2。在一些实施方案中，通过一种或多种激酶介导的，或与一种或多种激酶有关的所述疾病或病症是由RTK介导的，RTK如，例如，PDGFR，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ，或c-Kit，或它们的组合。
本发明的一种或多种激酶介导的，或与本发明的一种或多种激酶相关的疾病或病症，包括但不限于，PAH，原发性PAH，特发性PAH，遗传的PAH，难治性PAH，BMPR2，ALK1，与遗传性出血性毛细血管扩张相关的内皮糖蛋白，不与遗传性出血性毛细血管扩张相关的内皮糖蛋白，药物诱导的PAH，和毒素诱发的PAH有关，与以下的一种或多种相关的或继发于以下的一种或多种的PAH：系统性硬化症，混合性结缔组织病，癌症，难治性癌症，转移癌，瘤形成，发育不全，增生，发育异常，化生，分化异常，结缔组织生成，血管生成疾病，肺功能障碍，心血管功能障碍，HIV感染，肝炎，门静脉高血压，肺性高血压，先天性心脏疾病，缺氧，慢性溶血性贫血，新生儿持续性肺性高血压，肺静脉闭塞性疾病(PVOD)，肺毛细血管血管瘤病(PCH)，左心脏疾病肺性高血压，收缩期功能障碍，舒张期功能障碍，瓣膜病(心瓣膜病)，肺疾病，间质性肺疾病，肺纤维化，血吸虫病，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，睡眠呼吸障碍，肺泡换气不足病症，长期暴露于高海拔，发育异常，慢性血栓栓塞性肺性高血压(CTEPH)，具有不清楚的多因素的机制的肺性高血压，血液病，骨髓增生疾病，脾切除术，系统性疾病，结节病，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，淋巴管平滑肌瘤，神经纤维瘤病，血管炎，代谢障碍，糖原贮积症，戈谢病，甲状腺疾病，肿瘤阻塞，纤维性纵隔炎，和慢性肾功能衰竭透析；和疾病，如肺性高血压，先天性心脏疾病，缺氧，慢性溶血性贫血，新生儿持续性肺性高血压，肺静脉闭塞性疾病(PVOD)，肺毛细血管血管瘤病(PCH)，左心脏疾病肺性高血压，收缩期功能障碍，舒张期功能障碍，瓣膜病，肺疾病，间质性肺疾病，肺纤维化，血吸虫病，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，睡眠呼吸障碍，肺泡换气不足病症，长期暴露于高海拔，发育异常，慢性血栓栓塞性肺性高血压(CTEPH)，肺高血压与不清楚多因素的机制，血液病，骨髓增生疾病，脾切除术，系统性疾病，结节病，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，淋巴管平滑肌瘤，神经纤维瘤病，血管炎，代谢障碍，糖原贮积症，戈谢病，甲状腺疾病，肿瘤阻塞，纤维性纵隔炎，免疫和炎性疾病，过度增生性疾病，肾脏和肾疾病，骨重塑疾病，代谢性疾病，血管疾病，和透析慢性肾功能衰竭。
在一个方面，本发明提供通过向受试者给药治疗有效量的结构1的化合物，所述化合物的互变异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的互变异构体的药学上可接受的盐，或它们的混合物(其中结构1的化合物如在本文中描述)，从而治疗受试者中肺动脉高压(PAH)或受试者中与PAH相关的生物学状况的方法。在一些实施方案中，通过本公开内容的一种或多种激酶介导或与本公开内容的一种或多种激酶相关的所述疾病或病症，选自由肺动脉高压，原发性PAH，特发性PAH，遗传的PAH，难治性PAH，药物诱导的PAH，毒素诱导的PAH和具有继发性疾病的PAH。
肺动脉高压(PAH)是一种威胁生命的疾病，其特征肺动脉压的显著并持续的升高。这种疾病导致右心室(RV)衰竭和死亡。当前用于治疗慢性肺动脉性高血压的治疗方法主要提供症状的缓解，以及预后的一些改善。虽然为所有的治疗理所假设，没有大多数方法的直接抗增殖作用的证据。此外，最近应用的药剂的使用被不希望的副作用或不方便的药物给药途径所阻碍。高血压肺动脉病理变化包括内皮损伤，增殖及血管平滑肌细胞的过度收缩(SMCs)，和成纤维细胞增殖。而且PAH患者状态可以根据世界卫生组织(WHO)的分类(纽约协会功能分类(NYAssociationFunctionalClassification)后被修改)被评估，如本领域已知的。
在一些实施方案中，结构1化合物治疗或预防患者的PAH，特别是接收至少一种前列腺素类，内皮素拮抗剂或PDEV抑制剂后，之前的治疗对于所述患者是失败的。在其他实施方案中，所述化合物治疗或预防患者的PAH，所述患者是被疾病更严重影响的，特别是具有II级到IV级功能状态，或更严重的III或IV级功能状态的患者。在进一步的实施方案中，所述化合物治疗或预防具有BMPR2突变的患者的PAH。
本发明提供一种预防或治疗受试者的方法，所述受试者患有特发性或原发性肺性高血压，家族性高血压，继发于，但不限于以下的肺动脉高压，结缔组织病，先天性心脏缺损(分流)，肺纤维化，门静脉高压症，HIV感染，镰状细胞疾病，药物和毒素，例如，anorexigens，可卡因，慢性缺氧，慢性肺阻塞性疾病，睡眠呼吸暂停和血吸虫病，与显著静脉牵涉或者毛细血管牵涉(肺静脉阻塞性疾病，肺毛细血管管瘤病)相关的肺动脉高压血，与左心室功能障碍的程度不成比例的继发性肺性高血压，和/或新生儿持续性肺性高血压，尤其是以前经历之前PAH治疗失败的受试者。
在一个方面，本公开内容提供结构1的化合物，所述化合物的互变异构，所述化合物的对映体，异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的互变异构体，对映体，异构体或立体异构的药学上可接受的盐，或其任意混合物，前述物质用于治疗一种或多种疾病，所述疾病与过度增生，瘤形成，发育不全，增生，发育异常，化生，分化异常，结缔组织生成，血管生成，炎症，肺功能，和心血管功能相关，其中结构1的化合物在本文中描述。
过度增殖，免疫学和炎性，代谢，血管疾病是本领域已知的，并且这样的疾病，如在美国临时专利号61/751217所描述，在此将其全部引入作为参考，前述疾病是本文所述的化合物和试剂的治疗靶。
本公开内容的另一个方面涉及，通过向受试者给药治疗有效量的结构1的化合物，所述化合物的互变异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的互变异构体的药学上可接受的盐，或它们的混合物，从而预防或降低受试者中的升高的肺压力的方法，其中结构1的化合物在本文中描述。例如，见发明内容。在一些实施方案中，结构1的化合物治疗或预防与PAH有关的生物状态，如，例如，异常的：右心室收缩压(RVSP)；肺性高血压；心输出量；右心室(RV)肥大；和PA肥大。
在一些实施方案中，与给药前的受试者相比，结构1的化合物减少受试者中与以下的一个或多个的增加相关的肺动脉高压(肺压)：右心室(RV)功能，肺动脉(PA)的收缩压和/或心输出量。在一些实施方案中，肺压(肺动脉高压)的降低与受试者中RV肥大，PA肥大，RVSP的减少，持续PA压，和中风风险中的一个或多个有关，这是相比于给药前受试者的。在一些实施方案中，减少为至少5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，或95％的减少。在一些实施方案中，减少为至少40％的减少。
在一些实施方案中，相比于给药之前的受试者，在受试者中肺压力的降低不与降低的肺功能和/或增加的全身血压相关。测量肺功能和血压的方法是现有技术已知的。在一个方面，本公开提供在受试者中治疗肺动脉高压(PAH)的方法，其包括：通过向受试者给药结构1的化合物，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或它们的任何混合物，从而调节血小板衍生的生长因子受体-α或血小板衍生的生长因子受体-β或两者的一个或多个下游靶的磷酸化态(“PS”)，其中所述下游靶是作为PDGFR-α和/或PDGFR-β活化的结果的任何磷酸化底物，其中所述下游靶选自AKT，PDGFR，STAT3，ERK1和ERK2，或PDGFR-α和/或PDGFR-β的任何其他下游靶，且其中结构1的化合物在本文中描述。可以使用本领域中已知的技术确定蛋白质，激酶/受体的磷酸化状态性质，本领域中已知的技术如，例如，Z-lyt激酶测定，InvitrogenSelect和本领域已知的其它激酶测定法。
在合适的实施方案中，激酶受体活性的调节是激酶受体活性的抑制。PDGFR，即，PDGFR-α，PDGFR-β，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，和PDGFR-αβ，和/或c-Kit是在本发明的一些实施方案中被抑制的RTK的实例。在一些实施方案中，抑制为至少0.001，0.01，0.1，1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，或95％的抑制。在一些实施方案中，PSR调节是以下的一种或多种的调节：AKT，STAT3，ERK1，ERK2，PDGF，和PDGFR即PDGFR-αα，PDGFR-ββ，和PDGFR-αβ。在一些实施例中，PS的调节是在受试者中相对于总的STAT3减少磷酸化的STAT3，其与给药之前的受试者中的PS相比。在一些实施方案中，减少为至少0.001，0.01，0.1，1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，或95％的减少。在一些实施例中，PS的调节是在受试者中相对于总的ERK1减少二磷酸化的ERK1，其与给药之前的受试者中的PS相比。在一些实施方案中，减少为至少0.001，0.01，0.1，1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，或95％的减少。在其他实施方案中，PS的调节是在受试者中相对于总的ERK2减少二磷酸化的ERK2，其与给药之前的受试者中的PS相比。在一些实施方案中，减少为至少0.001，0.01，0.1，1，10，50，60，70，80，85，90，或95％的减少。
在一些实施方案中，PS的调节是在受试者中相对于总的ERK1减少单磷酸化ERK1，其与给药之前的受试者中的PS相比。在一些实施方案中，减少为至少0.001，0.01，0.1，1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，或95％的减少。在一些实施例中，PS的调节是在受试者中相对于总PDGFR减少磷酸PDGFR，其与给药之前的受试者中的PS相比。在一些实施方案中，减少为至少0.001，0.01，0.1，1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，或95％的减少。在一些实施例中，PS的调节是在受试者中相对于总的AKT减少磷酸化AKT，其与给药之前的受试者中的PS相比。在一些实施方案中，减少为至少0.001，0.01，0.1，1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，或95％的减少。
实施例
通过下列实施例，其不应被解释为以任何方式限制进一步说明本发明。下面是在所有实施例中使用的这些材料物质和方法的描述，其中示出了RTK信号传导途径在人类疾病病况，例如，PAH中和在疾病的动物模型中被激活。
材料物质.PK10453，(S)-N-(3-(1-((6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氨基)乙基)苯基)-5-甲基烟酰胺，即，结构2，由Organix公司(马萨诸塞州沃本)合成。人类的PA平滑肌细胞和细胞培养基获自CellApplications,Inc.PDGFBB，对-甲苯磺酸，氢氧化铵和IR780获自SigmaAldrich公司(密苏里州圣路易斯市)。甲磺酸伊马替尼获自LC实验室(沃本，MA)。人胎儿肺成纤维细胞(HLFS)获自CellApplications,Inc.，圣地亚哥获得。DMEM培养基从Mediatech公司(马纳萨斯，弗吉尼亚州)获得。PDGFAA，PDGFBB和Glutamax从LifeTechnologies公司(格兰德岛，NY)获得。对-甲苯磺酸，氢氧化铵，IR780和野百合碱(C2401批号(Lot)031M1921V和批号(Lot)SLBB7802V)自SigmaAldrich公司(密苏里州圣路易斯市)获得。抗磷酸-AKT(Ser473上)，抗磷酸-AKT(Thr308)，泛AKT(CST2920小鼠mAB，和CST2965兔mAB)，抗磷酸-pERK1/2，抗磷酸-STAT3，和总STAT3抗体自CellSignalingTechnologies公司，(沃尔瑟姆，马萨诸塞州)得到。抗总的ERK1/2的抗体从ProteinSimple(CA)获得。抗血管假性血友病因子，肌动蛋白，磷酸PDGFRα(Y754)，及PDGFBB抗体从AbCam(剑桥，MA)获得。针对PDGFAA(sc-128)，PDGFR-α(sc-338)，PDGFR-β(sc-432)和P-PDGFR-β(酪氨酸1021)(sc-12909)的抗体自SantaCruzBiotechnology获得(CA)。680LT山羊抗小鼠IgG，IRDye800W山羊抗兔IgG和Odyssey封闭缓冲液从Licor(林肯，NE)获得。
体外激酶测定。Z-lyte激酶试验被执行以确定由PK10453(结构2)导致的PDGFRα和PDGFRβ介导的磷酸化的抑制。十点滴定曲线模型化以计算IC50(InvitrogenSelect)。
PASMC增殖试验。人肺动脉平滑肌细胞(PASMC)从CellApplications(圣地亚哥，CA)获得并在96孔格式中生长至50％汇合。刺激前24小时细胞被转换到无血清培养基中，采用PDGFBB50ng/mL和不同浓度的PK10453(结构2)。处理24小时后，进行CyquantNF细胞增殖测定法()，和用CytoFluor板阅读器测定荧光信号。数据基于在每个浓度的8次平行测定的平均。
细胞内蛋白质印记(IncellWestern)(ICW)。为了比较PK10453(结构2)和伊马替尼对PDGFBB和PDGFAA刺激的AKT磷酸化的抑制效果，进行ICW，根据Chen等人的方法，“Acell-basedimmunocytochemicalassayformonitoringkinasesignalingpathwaysanddrugefficacy”Analyticalbiochemistry卷338：136-42(2005)，经过修改。HLFs保持在继代培养中，采用不超过6次传代，所述传代在有5％FBS和4mMGlutamax的DMEM中在37℃，5％CO2。HLFs被铺板并在96孔板中生长至70-80％汇合，然后血清饥饿48小时。细胞用指定浓度的药物(PK10453或伊马替尼)处理治疗30分钟，然后暴露于10ng/mL的PDGFAA或BB，持续7.5分钟。细胞固定在3.7％的甲醛中，用0.1％的TritonX-100洗涤，并用Odyssey封闭缓冲液处理90分钟。蛋白质孵育过夜1：100稀释的兔mAB，以磷酸化AKT(Ser473或Thr308)和1：100的小鼠mAb至总的Akt-泛4040D。使用的IRDye680LT山羊抗小鼠IgG和IRDye800W山羊α兔IgG缀合的抗体，检测抗体。洗涤后，将信号用Odyssey红外成像系统(LI-COR)定量。磷蛋白信号(800nm)标准化为从同一板上每个孔和实验两份重复所获得的总蛋白信号(700nm)，被计算平均值并报告。
动物。雄性SpragueDawley大鼠(体重320-330克；Taconic公司)被用于该研究。将动物圈养在标准鼠笼，12小时光照/黑暗周期，并随意提供标准大鼠食物和水。按照NIH指南照料和使用动物。所有动物方案都经BassettMedicalCenterandPulmokineIACUC批准。
制剂和气溶胶递送。PK10453(结构2)以20毫克/毫升的浓度溶解在1M甲苯磺酸中。用PARI雾化计以12.5磅的空气压力进行雾化。所述气溶胶小滴用氨蒸气中和，所述氨蒸气通入气雾剂气流。然后在到达暴露室之前，将颗粒通过流经二氧化硅珠筒的环形圈干燥。6端口暴露室是唯一鼻式暴露系统，其由Powerscope公司(明尼阿波利斯，明尼苏达州(Minneapolis,MN))定制设计并建立。真空流速在每个端口都单独通过流量计来控制。在用安德森(Anderson)(MarkII)级联冲击器干燥塔的出口端口测定气溶胶粒径。总气体动力学中位数直径(MMAD)为2μm和关联的几何标准偏差(GSD)为1.6。甲磺酸伊马替以20毫克/毫升溶于水，并通过PARI喷雾器递送，然后吸入之前通过穿过二氧化硅珠筒的环形圈干燥。
吸入剂量估计。暴露于PK10453(结构2)4或8分钟(每组n＝6)通过Powerscope暴露室的过滤器置于琥珀色玻璃小瓶中。十二毫升的1:3(体积/体积)甲醇：乙腈加入到含有过滤器的每个小瓶，约1小时，伴有周期性的混合，随后通过超声处理60秒。等分试样随后加入10μL的未知过滤器提取物被稀释100倍到990μL的1：3(v/v)甲醇：乙腈。将样品涡旋混合30秒，然后将100μL的稀释等分物与100μL172ng/mL的在1：1的甲醇：水中的非化学相关内标(PK18855)组合，涡旋混合，并转移到自动进样器小瓶中，用于LC-MS/MS分析。过滤器的提取物与对在100％甲醇(Pharm公司)制备的校准曲线相比。PK10453在微克/升空气的(结构2)的气溶胶浓度根据在过滤器上4和8分钟的暴露时间的PK10453(结构2)的平均合计微克，和经过各个过滤器的流速(0.8升/分钟)进行了计算。吸入剂量计算采用PK10453/厘米2滤纸平均浓度(平均为4和8分钟暴露)，通过体积描记法测得的平均分钟通气(0.15升/分钟)，和0.1的估计沉积分数。伊马替尼8分钟的剂量是基于重量分析。
成像。在肺中吸入的PK10453(结构2)的空间分布是通过荧光成像评价。近IR荧光示踪剂，IR-780被加入到在喷雾器的药液中，以确保干燥气溶胶颗粒同时含有药物和IR示踪剂。两分钟暴露后，将动物置于在经由气管插管进行的全身麻醉下，以及切除肺。OCT/PBS中经由肺动脉，吹入空气的肺，和在液氮气相中冷冻的肺部输注。肺系列近似2毫米切片以LicorOdyssey成像器成像。
药代动力学研究。PK10453(结构2)通过静脉内或通过吸入被给药给动物，然后使动物在时间0，10，20安乐死，和60分钟(各时间点n＝3)。取通过心脏穿刺取血样，以及切除肺。将肺匀浆和用1：3乙腈：甲醇混合物萃取PK10453(结构2)。同样，用1：3乙腈：甲醇混合物萃取血浆。药物用LCMS/MS(PharmOptima公司，PortageMI)分析。采用Excel将一阶指数曲线拟合至数据。采用一体化的梯形法来确定AUC。
大鼠MCT模型功效研究-大鼠MCT模型中PK10453(结构2)剂量反应研究。雄性SpragueDawley大鼠接受MCT60毫克/公斤IPMCT，并在3周后，通过吸入给药PK10453(结构2)或媒介物对照。研究了四组：媒介物对照(4分钟暴露)，和三个PK10453(结构2)的治疗组，采用暴露时间2分钟(D2)，4分钟(D4)，或8分钟(D8)，一天三次。这些方案给药两周。媒介物包括雾化的1M甲苯磺酸，其由氨蒸气中和，如上所述。测定每剂量的通过将捕获气溶胶粒子溶解于水中制备的溶液的pH，其始终在5.5-6.0的范围内。在研究结束时，对右心室收缩压力进行测定，和对心脏腔室解剖并称重。
大鼠MCT模型功效研究-PK10453(结构2)对伊马替尼在大鼠MCT模型中。雄性SpragueDawley大鼠被给予MCT60毫克/公斤的IP。三周后给药媒介物(1M甲苯磺酸)，PK10453(结构2，20mg/ml的游离碱，在1M甲苯磺酸中)，或甲磺酸伊马替(20毫克/毫升在喷雾器的溶液中)至指定组，为了8分钟吸入暴露，一天三次，两周。在研究结束时测定RVSP压力；肺和心脏在福尔马林中固定。为了RVSP动物测量，采用异氟醚镇静，通过气管切开插管，采用TOPOVENT压力调节呼吸机(吸气峰压18厘米H2O，PEEP5厘米)通风。胸骨切开术后，Scisense高保真导管经右室心尖部插入。
大鼠MCT+PN模型功效研究。在大鼠中进行全肺切除术和肺动脉中的肺和TRM53P遥测监视器的移植(遥测研究，新西兰和ADInstruments，科罗拉多州(TelemetryResearch,NewZealandandADInstruments,Colorado))。MCT后两周，给药PK10453(结构2)，每日三次，1周。MCT后2个星期而不是3周给药被开始，因为在这种更积极的模型动物中PAH发展更迅速，痛苦比在仅用MCT处理的动物中发展更快(数据未示出)。两组进行媒介物对照或PK10453(结构2)4分钟的暴露。在室内空气中(基于动物设施的海拔估计大气压力716毫米汞柱)的动态动物每天早晨给药前进行5分钟的PA的压力取样。在方案4(伊马替尼与载体)中，动物接受DSIPAC40发射机随后野百合50毫克/公斤的(批号(Lot)SLBB7802V)。MCT的较低剂量用于本研究，因为尝试使用60毫克/公斤的这个批号的MCT导致需要早期安乐死的动物的比例高，其原因在于体重减轻和呼吸急促。MCTIP注射后两周，媒介物(甲磺酸酯3毫克/毫升)或甲磺酸伊马替20毫克/毫升在喷雾器溶液中)被给药，8分钟暴露，一天三次，9天。该方案的每个早晨给药前每日10分钟获得遥测数据。
PV环测量。在动物的单独的组中，如上所述的开发MCT+PN模型，和然后，给药PK10453(结构2)4或8分钟至药物治疗组，每天三次。媒介物对照组进行4分钟的暴露，一天三次。进行治疗14天后用导纳系统(Scisense公司)获得的压力容积(PV)的循环(环)，而用异氟烷和100％的FiO2全身麻醉大鼠。另外，或者在替代方案中，治疗后14天在各组中获得RV压力。在各组的一个子集中，治疗14天后采用导纳系统(高保真导管FTE1918B，Scisense公司)获得压力容积(PV)环。导入全身麻醉和经由气管切开插管后，将大鼠置于压力控制通气机(TOPOVENT)上。全身麻醉包括异氟醚和100％FiO2浓度，伴有定为18厘米的峰压，PEEP5厘米水。用导纳导管在通过右室流出道进行RV左胸廓切开术。
全身血压的研究。在动态MCT治疗的大鼠中对PK10453(结构2)对全身血压的影响进行了研究，所述大鼠具有植入降主动脉的DSIPAC40发射机。的MCT60毫克/千克IP给药后三周，动物吸入PK10453(结构2)或媒介物3X/天，采用4分钟暴露7天。记录每天早晨给药前血压。
体积描记法。体积描记术是用爱姆卡双室体积描记器和IOX软件来完成。测量参数包括呼吸频率，潮气量，分钟通气量，峰值吸气和呼气流速和气道阻力(SRaw)。第一次数据采集前动物进行驯化以适应体积描记三天。药的第一剂前，并在研究结束时进行测量。
组织学和形态学分析。在研究结束时，在全身麻醉下从通风动物中移除心脏和肺。肝素化盐水在压力下通过主肺动脉注入。右上叶立即打结并置于液氮以用于蛋白质印迹法及NanoPro100测定分析。该心脏被取出，并RV游离壁，室间隔及左室游离壁被解剖并称重。缓冲的福尔马林(10％)是通过肺动脉和气管在压力下注入。对8μMH&E染色福尔马林固定的组织切片进行形态分析。肺小动脉的中膜面积和管腔面积用ImageJ软件通过不知晓治疗组的技术人员进行测量。测量是对每切片20个肺小动脉进行。对管腔面积与总中膜面积的比例进行测定。这个比例标准化总肺动脉面积的变化。此外，在野百合加全肺切除术研究中进行闭塞分析(具体功效研究5)，根据本间等人的方法，“InvolvementofRhoA/Rhokinasesignalinginprotectionagainstmonocrotaline-inducedpulmonaryhypertensioninpneumonectomizedratsbydehydroepiandrosterone”AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.卷。295：L71-8(2008)。简言之，预毛细管小动脉被分配为0级，因为没有内膜病变证据，对于小于50％的管腔闭塞分配为1级，而对于大于50％的闭塞分配为2级。Masson三色染色是对来自MCT+PN模型的肺切片进行。
NanoPro免疫测定。用Nano免疫测定系统测定在磷酸化pERK1/2和STAT同种型的相对差异(蛋白简单/细胞Biosciences公司，CA(ProteinSimple/CellBiosciences,CA))中。见Fan等人，“Nanofluidicproteomicassayforserialanalysisofoncoproteinactivationinclinicalspecimens.”NatMed15：566-571(2009)。
免疫组化。用柠檬酸盐缓冲液(pH6.0)或Tris-EDTA缓冲液(pH9.0)进行抗原修复。对以下靶进行免疫组织化学：CD20(B细胞标记物)，CD3(T细胞标记物)，血管性血友病因子(vWF)的，总STAT3，磷酸STAT3(TyR705)，总PDGFR-α，总PDGFR-β，和磷酸PDGFR-β。竞争肽为是PDGFR-α和磷酸化的PDGFR-β可用的。采用对EXPOSEHRP/DAB试剂盒()进行信号检测。
统计分析。数据表示为平均值±SEM，除了另有说明。使用采用多个组比较Bonferroni校正的一般线性模型(SPSS14.0)。显着性设定在p＝0.05的水平上。
实施例1-PK10453表征(结构2)
体外激酶测定表明PK10453在ATPKm的IC50，PDGFR-α为35nM和PDGFR-β为10.1nM。对于ATPKm的伊马替尼的IC50，PDGFR-α为71nM和PDGFR-β为607nM。参见图1.PK10453刺激Ser473处的AKT磷酸化的PDGFBB的IC50为0.13μM，与之相比的是伊马替尼为1.8μM(p<0.01)，如图2.ICW中所示的。PDGFBB刺激在Thr308AKT磷酸化的PK10453的IC50为0.43μM，与之相对的是，伊马替尼为3.25μM(p<0.001)。PK10453和伊马替尼的IC50浓度对PDGFAA刺激的AKT磷酸化没有显著不同。
估计吸入剂量-PK10453(结构2)和伊马替尼。PK10453的平均浓度为62.4±3.3微克/平方厘米滤纸(4分钟暴露)，和137±7.0微克/平方厘米(8分钟的暴露)，这产生的气溶胶浓度是91.65微克/升空气(4分钟暴露)和100.6微克/升的空气(8分钟的暴露)。根据重量分析伊马替尼的气溶胶浓度为167微克/升。假定0.1沉积分数和大鼠体重300g，平均吸入剂量(8分钟)为，PK10453大约20微克/千克，和伊马替尼为40微克/千克，如表1所示。从以下计算估计吸入剂量，气雾剂中PK10453的测量浓度(结构2)和伊马替尼的重量分析，测得的分钟通气量(MV)，0.1的估计沉积分数，和大鼠体重300克。
表1
吸入的PK10453的肺分配和药代动力学(结构2)。采用IR780示踪剂的吸入PK1045后肺切片荧光图像示于图3，其中荧光强度被示出为均匀分布在整个肺部。从结缔组织出现暗线网络，因此并不代表受该疾病影响气道。伊马替尼的空间分布是相似的(数据未显示)。
对于药代动力学研究，在当通过吸入给药肺中PK10453(结构2)浓度中与IV给药实现的浓度相比。如以下中所描述的，Morén“Aerosolsinmedicine:principles,diagnosis,andtherapy.”Amsterdam；纽约:Elsevier.xx,429(1993)和Phalen等人的“Inhalationexposuremethodology”。EnvironHealthPerspect56：23-34(1984))，有可能估计相对静脉内给药的吸入的药物动力学优势，Rd，通过比较呼吸和静脉给药后的随时间变化的药物浓度的曲线下AUC：
Rd＝[(AUC肺/AUC血浆)呼吸]/[(AUC肺/AUC血浆)Ⅳ]
药物动力学数据进行建模以用于第一阶指数曲线，以及从曲线来计算的AUC(见表2)。图4显示，吸入或静脉给药PK10453(结构2)后的在肺和血浆药物水平随时间变化。数据表明相比IV给药的PK10453的45倍的优势(Rd＝44.6)。
表2
例2-MCT模型功效
RVSP值示于图5A。在媒介物组(n＝6)，RVSP为80.4±2.6毫米汞柱。对于治疗组，D2(n＝6)，51.4±6.5；D4(n＝6)，44.4±3.8；和D8(n＝5)，37.1±4.5毫米汞柱(p<0.001)。正常对照组右室收缩压为28.5±2.6毫米汞柱(n＝3)。在D4组，在RVSP有减少44％，且D8组中，在RVSP有54％下降，其相比于媒介物治疗组。RV肥大的程度也有显著降低，如由比率(RV+IVS)/LV重量来测量的。参见图5B。这些数据由该比率表示，因为该隔膜是由RV和LV共享。然而，RV/(IVS+LV)的比率的使用也显示类似的结果。
此外，媒介物组中有6只动物，但在2只动物由于出血中准确的RV端收缩压没有获得。因此RV收缩压是基于在媒介物组中n＝4和为57.9±7.6毫米汞柱。在PK10453(结构2)组(n＝12)中，右心室收缩末期压力为36.3±2.6毫米汞柱，而在伊马替尼组(n＝6)为31.8±1.8毫米汞柱(p＝0.001媒介物与PK10453，p＝0.002媒介物与伊马替尼，图5C)。收缩末期容积在媒介物组中更大(158±12.6μL)与PK10453(99.5±10μL)和伊马替尼(81±4.3μL)(p＝0.05媒介物与PK10453中，p＝0.014媒介物对伊马替尼，p＝NSPK10453对伊马替尼)。组间以下参数无显著差异：舒张末期容积，射血分数，心输出量，搏出功。在MCT模型中管腔与中膜比率由PK10453和伊马替尼改善，与之相比的是媒介物(媒介物(Ⅴ，n＝4)：0.55±0.1；PK10453(D8，n＝12)：0.94±0.08伊马替尼(I8，n＝5)：0.99±0.07；p<0.01D8与V，p<0.05I8与V，图5D)。
实施例3-大鼠MCT+PN模型的药效学研究
遥测研究。对在大鼠MCT+PN模型中遥测研究的结果进行说明。在开始治疗前0天，在媒介物组中的PA的收缩压为41.0±11.7毫米汞柱，而在PK10453(结构2)组中，为43.1±3.5毫米汞柱(p＝NS)。治疗后五天，在媒介物组中PA的收缩压为69.4±12.9毫米汞柱，在PK10453组中在47.3±3.0毫米汞柱是显著更低的(p<0.01)。治疗第8天，在媒介物组中的PA的收缩压为83.5±8.5，但在PK10453组中在47.3±4.9毫米汞柱是显著更低的(p<0.001)。
在单独的PK10453(结构2)遥测研究中，在开始治疗前一天，媒介物组中的PA收缩压为47.4±10.2毫米汞柱，而PK10453组中，为43.1±3.5毫米汞柱(p＝NS)。治疗后五天，PA的收缩压为67.4±11.4毫米汞柱在媒介物组中，在PK10453组中在47.2±3.0毫米汞柱是显著更低的(p＝0.03)。于治疗天9，媒介物组中的PA的收缩压为92.8±9.1毫米汞柱，但在PK10453组中在50.5±7毫米汞柱是显著更低的(p＝0.03)。为了伊马替尼遥测研究(研究4)，在1天，媒介物组中的PA的收缩压为51.4±8.9毫米汞柱，且伊马替尼组中为41.5±3.5毫米汞柱。在治疗第9日，媒介物组中的PA的收缩压为80.4±14.2毫米汞柱，和伊马替尼组中为75.1±7毫米汞柱(p值＝NS)。参见图6。
在MCT+PN模型中的RV压力和PV环测量；PK10453(结构2)剂量反应研究。在动物的单独的组中，如所述发展MCT+PN模型。媒介物暴露后14天，得到RV压力，和PK10453治疗采用4分钟(D4)和8分钟的暴露(D8)，一天三次。在媒介物组(n＝9)，右心室收缩的压力为75.7±7.1毫米汞柱时，在D4组中(每组10)右心室收缩压力为40.4±2.7毫米汞柱，并且在D8MCT+PN组中，RV收缩压为43±3.0毫米汞柱(p<0.001D4相对于V，V相对于D8；图7A)。PV环是在来自各组的动物子集得到的(媒介物n＝3；D4n＝5，D8n＝4)。
例4-MCT+PNMCT+PN模型功效
PV环的研究。在D4和D8的治疗组中右心室收缩末期压力(ESP)较低和右心室射血分数(EF)更高，这是与媒介物对照相比的。在D8组中的心输出量增加，这是与媒介物相比的。见表3。MCT60毫克/公斤IP后7天，研究动物进行左全肺切除。两周后MCT给药，PK10453(结构2)或媒介物通过吸入，一天三次两周给出。在此期限结束时被收购光伏发电的循环。相对于表3：V＝媒介物；D4＝4分钟吸入PK10453；D8＝8分钟吸入PK10453；n＝4的每个组；*p<0.001；**P≤0.01；§p<0.05，与V.
表3
PK10453的RV肥厚(结构2)的影响。治疗用PK10453导致了RV肥大一个显著减少在大鼠MCT+PNMCT+PN模型。参见图7B。在(RV+IVS)在媒介物组中/LV比(n＝11)为0.88±0.05，则PK10453D4组(n＝13)为0.62±0.04，与PK10453D8组(n＝7)为0.68±0.05(p<0.001D4与V，p＝0.012D8与V)。
分析肺小动脉组织学和形态学。管腔面积中膜面积比(L/M)为显著高于在PK10453(结构2)处理D8组相比，D4或媒介物组：D8(n＝5)L/M0.72±0.05，D4(n＝6)L/M0.33±0.06，并且媒介物对照V(n＝6)：0.26±0.04(p<0.0001D8与V或D8与D4)。参见图7C。对用于管腔/介质比测量同一动物的样品进行闭塞分析。闭塞分析显示在2级闭塞病变PK10453D8治疗组中一个显著减少(V(n＝6)41.5±7.1％，D4(n＝6)28.5±4.2％；D811.4±4.1％；p<0.01D8与V；参见图7D图8A显示，的闭塞的H&E染色(二级)，病灶在媒介物处理的动物(MCT+PN模型)；比较以从一个PK10453一个0级容器(D8)接受治疗的动物，参见图8B。一个二级病灶染色磷酸PDGFRβ可的一个例子示于图8C与比较一个0级病变从PK10453(D8)治疗的动物(MCT+PN模型)在图8D。染色的磷酸PDGFRbeta在2度病变鹅卵石图案表现出强烈的信号。
肺小动脉肥大和管腔内细胞增生性病变Futher例子示描述的那样，而定量分析中，在图。9.管腔面积中膜面积比(L/M)为显著高于在PK10453治疗组相比媒介物，其中较高剂量，D8(n＝4)L/M1.17±0.07，较低剂量，D4大号/M0.75±0.14，并且媒介物对照V(n＝6)：0.36±0.09(p值＝0.032D4与V，p＝0.00014D8与V；p值＝0.028D8与D4)。内皮细胞标记物，vWF的，主要表现为肺小动脉内的信号。该tyrosine705磷酸STAT3抗体呈pSTAT3的国产化，以内皮细胞和血管周围细胞的细胞核。参见图10A；和图10B(用PK10453治疗)。
三色和免疫组化的α-SMC肌动蛋白和血管性血友病因子。内皮细胞标记物，vWF的，主要表现为肺小动脉内的信号。和免疫组化对血管平滑肌细胞(αSMC肌动蛋白)，内皮细胞标记物(vWF)的和在大鼠的MCT肺小动脉的三色染色+PN进行进一步表征，0级和2病变。0度病变的特点是早期的内膜(腔内)，内皮细胞(ECS)与保存在媒介物血管平滑肌细胞的增殖；1-2级的病变，由新生内膜(腔内)的增殖/侵袭混合成肌纤维细胞样细胞(MFS)和内皮细胞与血管平滑肌细胞在内侧层的部分损失的；与先进的2级病变，通过广泛的MF/EC腔内增殖VSM细胞在中膜层完全丧失，并纤维化更换介质。参见图11A-I。
例5-免疫组PDGF信号
在预毛细血管肺动脉通过PDGFR-β通路的信号是占主导地位。信号PDGFAA配体和PDGFR-α是存在的，但定性不是信号的PDGFBB和PDGFR-β低。磷酸化的PDGFR-β(pPDGFR-β)有鹅卵石的外观的内膜细胞和血管周围细胞，比信号磷酸化的PDGFR-α(PDGFR-α)的毛细血管前肺小动脉强烈。在预毛细管肺小动脉的中膜层中检测到最小的信号为pPDGFR-β或α。参见图12A-F。在较大(>50μM)的船只，信号pPDGFR-α存在于内侧VSM细胞。与此相反，pPDGFRβ内侧层信号是低的。参见图13A-D。
例6-免疫和免疫印迹
免疫对的pAKT/AKT示于图14和pSTAT3的/STAT3示于图15.有一个显著降低在两者相比媒介物的D4和D8组中的pSTAT3的/STAT3比率。图16显示了ppERK1/ERK1，磷酸化ERK1/ERK1，ppERK2/ERK2和pERK2/ERK2吸入PK10453(结构2)在肺组织的影响。相比于媒介物有在ppERK1/ERK1和磷酸化ERK1/ERK1显著减少了D4和D8组，分别。
例7-PDGFAA刺激PDGFR-α，而PDGFBB地结合活化PDGFR-β。
图17表示伊马替尼的功效，PK10453(结构2)，和PK10571(结构2a)的上PDGFAA与PDGFBB在人胎儿肺成纤维细胞刺激的磷酸化ERK1和ERK2的。比二磷酸化的ERK1总的ERK1(ppERK1/ERK1)的增加而PDGFAA或PDGFBB刺激，并在1μm的和伊马替尼，PK10453和PK10571的10μMy浓度显著下降。比率二磷酸化的ERK2到总的ERK2(ppERK2/ERK2)的增加而PDGFAA或PDGFBB刺激(10ng/mL)中，在1μM的和伊马替尼，PK10453，和PK10571的10μM的浓度显著降低。PDGFBB刺激后，二磷酸化的ERK1至总的ERK1(ppERK1/ERK1)的比例和二磷酸化的ERK2总的ERK2(ppERK2/ERK2)溶液更有效地降低在1μM的PK10453，和PK10571与伊马替尼相比。因此，PK10453和PK10571是PDGFBB的更有效的抑制剂刺激ERK1和ERK2磷酸化相比，伊马替尼。
特别是，并参考图17A-D，如上所述，PDGFAA和PDGFBB(10ng/mL)的人类胎儿肺成纤维细胞的刺激增加ppERK1/ERK1和ppERK2/ERK相比无血清培养基仅对照(SF)。伊马替尼，PK10453(结构2)，和PK10571(结构2a)中也同样有效，在1μM的递减的PDGF的AA刺激ppERK1和ppERK2形成(图17A和C)。然而，PK10453和PK10571更有效在1μM的和10μM的在降低的PDGFBB刺激ppERK1和ppERK2(图17B和D)。这些数据表明，PK10453和PK10571能更有效地通过所述PDGF受体-β阻断信号转导相比，伊马替尼。显示的数据是平均值±SEM。PK10453和PK10571的不同影响在阻断ERK1与ERK2磷酸化更加突出。在1μM伊马替尼对抑制ppERK1形成，而PK10453和PK105711μM没有影响是有效地减少PDGFBB刺激ppERK1形成。PK10453＝结构2；PK10571＝结构2a。血小板衍生生长因子受体-α＝PDGFR-α＝PDGFR-α＝PDGF受体-α＝PDGFα受体。血小板衍生生长因子受体-β＝PDGFR-β＝PDGFR-β＝生长因子受体-β＝PDGFβ受体。
例8-PK10453(结构2)，PK10467(结构3)，PK10468(结构4)，PK10569(结构5)和PK10571(结构2a)具备较低的IC 50 浓度相对于伊马替尼用于抑制成纤维细胞激PDGFBBAkt磷酸。
在细胞培养中生长的[0184]胎人肺成纤维细胞作为成纤维细胞增殖发生在肺动脉高压，肺纤维化，和相关病症的模型。参见图18A-D。这些数据突出了PK10453，PK10467，PK10468，PK10569和PK10571的信号转导通过生长因子β受体相比，伊马替尼介导的更有效的抑制剂。这些数据显示，在除PDGF的α受体信号作为治疗肺动脉高压，肺纤维化，和相关病症可与PK10453，PK10467，PK10468，PK10569，和PK10571来实现有效抑制的PDGFβ受体信号传导的重要性。上面使用和整个申请中，在PK的化合物和结构名称可以互换使用，如下所示：PK10453＝结构2；PK10571＝结构2a；PK10467＝结构3；PK10468＝结构4；和PK10569＝结构5.请参阅图18A-D。
例9-体重，全身血压和体积描记法研究
相比于媒介物，有一个趋势的下降速度较慢的体重在处理过的对赋形剂组。参见图19.在治疗7天，收缩压为111±21毫米汞柱的MCT溶媒组中(n＝3的)相比，131±10毫米汞柱的MCTPK10453组(n＝3)，如图20双室容积描记法测量在大鼠MCT+PNMCT+PN模型1天，PK10453/车管15天。结果示于表4治疗PK10453的混合物在每分钟通气较慢下降(MV)，并在4分钟暴露组中峰值吸气流量(PIF)和峰值呼气流速(PEF)一个显著改善(D4相关联)相比，媒介物。
表4
实例10-讨论与应用实施方案
该PDGF信号途径已经发现在人肺动脉高压(PAH)，并在疾病的动物模型被活化。这项研究中测试的假设一种新颖的，非选择性的吸入PDGF受体抑制剂，PK10453(结构2)，会降低肺动脉高压无论是在大鼠野百合碱(MCT)模型和大鼠MCT加肺(+PN)模型的PAH。PK10453通过吸入两周递送，四(D4)和8(D8)分钟暴露一天三次，在大鼠MCT和大鼠MCT+PN模型既降低右心室收缩压(RVSP)：媒介物的MCT组(n＝6)RVSP为80.4±2.6毫米汞柱；D4的MCT组(n＝6)，44.4±5.8毫米汞柱；和D8MCT组(n＝5)，37.1±4.5毫米汞柱(p<0.001与载体)；在媒介物MCT+PN基团(n＝9)，右室收缩压为75.7±7.1毫米汞柱；在D4MCT+PN基团(n＝10)，40.4±2.7毫米汞柱，并且在D8MCT+PN基团(n＝8)，43.0±3.0毫米汞柱(p<0.001)。在大鼠的MCT+PN模型，肺动脉压力连续遥测监测还表明，PK10453预防PAH的进展。伊马替尼通过吸入给药同样有效的MCT模型，但并没有有效的MCT+PN模型。
免疫组化显示出PDGFβ受体的活性增加相比，PDGFα受体内膜和血管周围病变的MCT+PN模型中发现。它表明，伊马替尼是选择性的PDGFα受体而PK10453具有较低的IC50为抑制与伊马替尼相比的PDGFα和PDGFβ受体两者的激酶活性。PK10453磷酸化AKT(的Ser473)的比例降低至总的AKT，磷酸化的STAT3(Y705)至总的STAT3，二磷酸化的ERK1至总的ERK1的比率和总的ERK1在肺提取物的MCT+PN动物的单磷酸化的ERK1比率。总之，PK10453，当通过吸入递送，显著PAH的进展在大鼠MCT和MCT+PN模型降低。因此，这两个PDGFα和PDGFβ受体的非选择性抑制具有治疗优势PDGFRα的至少在PAH和相关疾病的选择性抑制。
因此，对于第一次，它已经显示了一种新的，非选择性的PDGF受体抑制剂，PK10453(结构2)中，当通过吸入给药时，降低PAH的严重性在疾病两种动物模型：大鼠MCT，和大鼠的MCT+PN模型。这样，因为PK10453是针对两个PDGFRα和PDGFRβ受体高度有效的，而伊马替尼是选择性的PDGFRα受体，PK10453具有令人惊讶的优良功效。既PK10453和伊马替尼是有效的大鼠MCT的模型，但只PK10453在大鼠MCT+PN模型时通过吸入给药降低肺动脉高压。其中一个原因差动效果可能是由于过度活化通过PDGFRβ受体前毛细血管肺动脉动脉内膜病变相比，在鼠的MCT+PN模型PDGFRα受体信号的。
因此，本数据表明了一种新的，非选择性，PDGF受体抑制剂PK10453(结构2)时，通过吸入递送预防PAH的进展都大鼠MCT和大鼠MCT+PN模型。值得注意的是，这是第一次研究报告的PDGF受体抑制效果在大鼠MCT+PN模型。持续减少PA压力还发现，在门诊PAH与PK10453治疗(MCT+PN)的动物。伴随着一个显著降低PA和RV收缩压在这些模型中，右室肥厚有所减少，管腔肺小动脉的媒介物比的改善进行了论证。压力容积环显示在右心室射血分数改善，有较高的心输出量，并朝向下行程工作在PK10453治疗的动物的趋势与对照动物相比。在PK10453肺提取物治疗的动物，有一个显著降低的pAKT蛋白(Ser473位)/AKT，pSTAT3的/STAT3，ppERK1/ERK1和磷酸化ERK1/ERK1比率。
因为PAH是一种疾病，基本上定位于肺中，假设进行了测试，该药物通过吸入靶位点直接给药将提供更高的局部浓度(更大的功效)和药物的较低全身浓度的优点(低级副作用)。药代动力学研究表明吸入递送的45倍的优势相比PK10453的静脉内给药(结构2)。而PK10453在大鼠模型MCT下降右心室收缩压力的50％，它没有对全身血压的不利影响。此外，吸入PK10453没有不利地肺功能在2周的过程的影响。
在大鼠模型的MCT本发明者相比吸入PK10453吸入伊马替尼，发现两者是同样有效。这些结果与以前的报告，该PDGF受体抑制剂伊马替尼，全身递送时，在大鼠模型MCT降低肺动脉高压一致。见Schermuly等人，“实验性肺动脉高压PDGF抑制逆转。”临床研究杂志。115：2811-21(2005)。但是，在鼠的MCT+PN模型，同时吸入PK10453是有效地降低肺动脉压，吸入伊马替尼没有。大鼠的MCT+PN模型是PAH的一个更积极的模型相比在MCT唯一模型，并且可以更准确地反映人类疾病的病理。White等人，“丛状样病变和在严重肺动脉高压的大鼠模型增加组织因子的表达。”上午生理学杂志肺癌细胞与分子生理学。293：L583-90(2007)。在IC50的抑制PDGF-α和-β受体的体外测定结果表明，PK10453比伊马替尼对两种异构体更有效的，并且，伊马替尼是PDGFRβ同种型的只有适度抑制剂。免疫组化显示，内膜损伤大鼠MCT+PN模型具有高水平的磷酸PDGFRβ的，用量少pPDGFRα。这些发现解释了为什么既PDGFRβ和PDGFRα的非选择性抑制提供了一种治疗性优势PDGFRα的选择性抑制。
本数据与Panzhinskiy等人一致，心血管资源。“缺氧诱导活化PDGFbeta受体JNK1信号的外膜成纤维细胞特有的增殖反应。”95：356-65(2012)，高海拔性肺动脉高压的新生犊牛模型。在这个模型中外膜成纤维细胞的大量增殖血管周围被证明与活化pPDGFRβ的。这些病变类似于在大鼠MCT+PN模型用于本研究中观察到的模型。这些发现也与文献报道为人类PAH一致。佩罗斯等人，“血小板衍生于特发性PAH的生长因子的表达和功能。”牛J和呼吸暴护理医学杂志。178：81-8(2008)，描述在PAH患者的肺动脉病变PDGFA，PDGFB，PDGFRα，PDGFRβ和pPDGFRβ的分布。PDGFRα表达被发现主要是肌肉中膜层肥厚肺小动脉内，而PDGFRβ和pPDGFRβ占优势丛状病变血管内皮细胞。
伊马替尼PDGFRα选择性先前尚未在PAH的研究强调。抑制由PDGFAA的伊马替尼刺激PDGFRα磷酸化被报道为0.1μM；而抑制PDGFBB刺激PDGFRβ磷酸0.38μM。见，例如，Deininger等人，“伊马替尼的发展作为治疗剂用于慢性髓细胞性白血病。”血。105：2640-53(2005)。然而，这里，它被确定，在[ATP]Km(表观)，伊马替尼为10倍以上的选择性为PDGFRα相比-beta受体(IC50对PDGFRα71nM与607nM对PDGFRβ)。大多数PAH相关的细胞基础研究讯问PDGFR通路采用高剂量伊马替尼(5-10μm的)，并因此排除了区别PDGFRα和βreceptor抑制之间。
Wu等人，“的PDGF-PDGFR信号通路中PDGFR遗传背景明确细胞综合清扫。”公共科学图书馆一。3：e3794(2008)，检查PDGFR在遗传上定义的小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)信号。该MEF被设计为仅表达PDGFRα，PDGFRβ，都有，或者都受体。通过PDGFRα受体和PDGFRβ受体信号中发现有共享和不同的途径。三十三个基因组均明显受PDGFRα并启动15所PDGFRβ。异活化NFκB和IL-6信号传导的部件。钙通量途径是由两个PDGFRα和PDGFRβ调节。信号介入与血管生成是完全通过PDGFRβ途径调节。这一发现相称，在磷酸PDGFRβ的选择性增加发现与使用MCT+PN模型毛细血管前肺小动脉内膜病变。
PDGFBB已经发现诱导AKT的磷酸化的Ser473在肺动脉平滑肌细胞和成纤维细胞，但不肺动脉内皮细胞。见小川等人，“由PDGF通过活化AKT/mTOR信号在人类肺动脉平滑肌细胞上调STIM1/Orai1提高存储操作Ca2+内流。”上午生理学杂志细胞生理学。302：C405-11(2012)。AKT(的Ser473)的磷酸化增加还发现在细胞与患者慢性血栓栓塞性肺性高血压endarterectomies平滑肌表型。见Ogawa等人，AmJ生理学肺癌细胞与分子生理学“mTOR的抑制衰减池操纵的Ca2+从患者慢性血栓栓塞性肺性高血压endarterectomized组织的细胞中的条目。”；297：L666-76(2009年)。PDGFBB刺激增加存储操作经由AKT/mTOR途径在这些细胞中钙条目。参见同上。
在从控制和野百合碱处理的大鼠肺动脉平滑肌细胞，然而，伊马替尼(0.1μM)降低胎牛血清刺激的Ser473AKT磷酸化，但有在Thr30825上AKT的磷酸化没有影响。在此浓度则很可能是伊马替尼经由PDGFα受体发挥作用。Wu等人(2008)发现，STI-571(伊马替尼)在5μM受阻PDGFBB刺激AKT磷酸化(Ser473位)均PDGFRβ空和PDGFRα空细胞系。本发明包括一种ICW检查AKT(的Ser473)和AKT(Thr308)磷酸化在人胎儿肺成纤维细胞PDGFAA和PDGFBB刺激。抑制伊马替尼进行比较PK10453抑制PDGFAA或PDGFBB刺激的AKT磷酸化，发现PK10453是更有效。
nM流体蛋白质组学免疫测定，此外，被雇用来量化AKT，STAT3和ERK1/2的磷酸化物种中的MCT+PN动物的肺提取物。甲显著减少的磷酸化-AKT(Ser473位)，磷酸-STAT3和ppERK1/ERK和磷酸化ERK1/ERK1在PK10453治疗组中发现比媒介物。Schermuly等。(2008)证明了pERK1/2肺动脉高压的大鼠模型MCT减少伊马替尼。。茉莉等人，“下的细胞渗透性小窝蛋白1肽短期给药预防野百合碱诱发的肺动脉高压，右心室肥大的发展”。流通；114：912-20(2006)，已显示出在大鼠的MCT模型STAT3活化的，和马斯里等人的“。过度增殖细胞凋亡抗性的内皮细胞在特发性PAH”上午生理学杂志肺癌细胞与分子生理学；293：L548-54(2007)，发现STAT3的人类原发性PAH被活化。本发明的nM流体蛋白质组学免疫以前用于检查伊马替尼对pSTAT3的影响，和pERK1/2在慢性骨髓性白血病(CML)。见范等人，“纳流控蛋白质测定法在临床标本癌蛋白的活化序列分析。”自然医学。15：566-71(2009)。此法有区分单磷酸亚型和蛋白质二磷酸化的亚型效用。例如，CML患者谁回答伊马替尼有明显的减少，单磷酸ERK214水平。在本文，ERK1亚型和ERK1既二磷酸化的形式和ERK1的单磷酸化形式主要集中在MCTpneumonectomized大鼠肺组织。治疗PK10453显著下降ppERK1/ERK和磷酸化ERK1/ERK1。
阻塞分析按照本间等人的方法进行，“的RhoA/Rho激酶信号传导的保护预防野百合碱诱发的肺动脉高压卷入pneumonectomized大鼠脱氢。”上午生理学杂志肺癌细胞与分子生理学。295：L71-8(2008)。在大鼠MCT+PN模型中，高剂量吸入PK10453被用较少的二级闭塞病变。然后这些病变的特征是免疫组织化学标志物的血管平滑肌细胞和内皮细胞，并且进行三色染色区分纤维化病变肌肉。经测定，新生内膜增殖性1-2级病变包含肌纤维母细胞和内皮细胞。在先进的2级病变有纤维化更换容器介质。在这些病变肌纤维母细胞的起源并不完全清楚。它们可能来自周围血管成纤维细胞或周细胞的浸润，从循环干细胞，驻留祖细胞，或作为内皮-间质转化的结果。见耶格尔等人，“祖细胞在肺血管重构。”Pulm保监会。1：3-16(2011)。而检出这些病变，这是合理的建议，该1型病变是较早阶段病变可以进展到2型和3型。在该模型中，腔内的内皮细胞增殖，过渡到成肌纤维细胞表型(和/或管腔通过血管周围细胞/肌成纤维细胞浸润)和逐渐堵塞血管内腔。
Sakao等人，“在肺动脉高压可逆或不可逆重塑。”牛J和呼吸细胞分子生物学。43：629-34(2010)，都强调血管肌(反向重构)从PAH可能是不可逆转的内皮细胞增殖的显着回归的重要性。此处呈现的数据表明，通过PDGFRα通路信号起着的肺动脉高压较大肺小动脉血管重塑中起重要作用，而PDGFRβ通路是在毛细血管前肺动脉增殖内膜病变更为重要。瞄准PDGFRβ途径与PDGFR抑制剂，有力地阻止了这种亚型(伊马替尼相比更有力地)可能影响这些病变的进展。如果这种病变之前，因此治疗完全纤维化更换这些病变和血管退化可逆性可能存在。
总之，吸入，非选择性PDGF受体抑制剂，PK10453(结构2)，能有效地既在MCT，和PAH的MCT+PN大鼠模型。治疗用PK10453用一个显著降低肺动脉压力，动态的动物，在右心室功能的改善，并在右心室肥大的减少相关联。组织学分析表明在肺动脉管腔介质比与PK10453治疗的动物的提高和AKT(Ser473位)，STAT3和ERK1的磷酸化状态的降低。有PK10453的对全身血压没有显著效果(结构2)，和PK10453对肺功能没有不利的影响。在对比伊马替尼，PK10453是没有选择性的PDGFRα受体，而是针对两者PDGFRα和β亚型高度有效的。因对PDGFRβ通路被更高度活化比PAH，非选择性PDGFR抑制剂，例如，PK10453的丛状病灶PDGFRα受体，因而具有对PAH和相关的疾病和疾病途径效力。

Claims (40)

1.非选择性激酶受体抑制用于治疗受试者中的肺疾病的方法，其包括：给受试者给药治疗有效量的结构1的化合物，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，或所述化合物的互变异构体，对映体，异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或它们的任何混合物，其中结构1具有下式：
并且其中X独立地选自C，N，O，S或-CN；
R1，R2和R3可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C(＝O)R8基团，-N-C(＝O)R8基团，-C-N-C(＝O)R8基团，取代的和未取代的R8基团，被R9、R10和R11的一个或多个取代的和未取代的R8基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R4，R5，R6和R7可以相同或不同并且独立地选自H，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C≡N，-C＝N基团，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的二芳基氨基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团，-C(＝O)H，-C(＝O)-烷基基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)N(芳基)2基团，-C(＝O)N(烷基)(芳基)基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，和取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，取代的和未取代的二杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基，取代的和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团；-(烷基)(芳基)氨基烷基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，-NH(烷基)基团，-NH(芳基)基团，-N(烷基)2基团，-N(芳基)2基团，-N(烷基)(芳基)基团，-NH(杂环基)基团，-N(杂环基)(烷基)基团，-N(杂环基)(芳基)基团，-N(杂环基)2基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烷氧基基团，取代的和未取代的芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-NHOH，-N(烷基)OH基团，-N(芳基)OH基团，-N-(烷基)O-烷基基团，-N(芳基)O-烷基基团，-N(烷基)O-芳基基团，和-N(芳基)O-芳基基团；
R8选自R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，H，不存在，-C＝C，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基(R9)基团，取代的和未取代的杂环基(R10)基团，取代的和未取代的杂环基(R11)基团，取代的和未取代的杂环基(R9)(R10)基团，取代的和未取代的杂环基(R9)(R11)基团，取代的和未取代的杂环基(R10)(R11)基团，取代的和未取代的杂环基(R9)(R10)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R9)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R10)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R9)(R10)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R9)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R10)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-杂环基(R9)(R10)(R11)基团，取代的和未取代的芳基(R9)基团，取代的和未取代的芳基(R10)基团，取代的和未取代的芳基(R11)基团，取代的和未取代的芳基(R9)(R10)基团，取代的和未取代的芳基(R9)(R11)基团，取代的和未取代的芳基(R10)(R11)基团，取代的和未取代的芳基(R9)(R10)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R9)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R10)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R9)(R10)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R9)(R11)基团，取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R10)(R11)基团，和取代的/未取代的-C(＝O)-芳基(R9)(R10)(R11)基团；
R9，R10，和R11可以相同或不同，且独立地选自不存在，H，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-C＝N基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的二芳基氨基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团，-C(＝O)H，-C(＝O)-烷基基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-N(芳基)2基团，-C(＝O)N(烷基)(芳基)基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R12选自不存在，H，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-C＝N基团，-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C-，-S(＝O)2-基团，-S(＝O)2-C-基团，-S(＝O)2-C＝C-基团，-S(＝O)2-C＝C-CH3，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯，仲，和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
Q1选自直接键，H，C，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12-，-C≡N，-C-N-C基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-C＝N基团，-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C，-CF3，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，甲氧基基团，二甲氧基基团，甲氧基苯酚，甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯酚，二甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯，二甲氧基苯基团，甲氧基甲基苄基基团，取代的和未取代的芳烷基基团，-NH2，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的/未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
Q2选自不存在，H，Q1，Q1(Q3)，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团；和
Q3选自不存在，直接键，H，C，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-C＝N基团，-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C，-CF3，-C≡N，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，-OH，烷氧基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，甲氧基基团，二甲氧基基团，甲氧基苯酚，甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯酚，二甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯，二甲氧基苯基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，以及取代的和未取代的杂环基基团。
2.根据权利要求1的方法，其中R8的结构具有以下式：
并且其中X独立地选自C，N，O，S和-CN；
R9，R10，和R11可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；和
R12选自-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C-，-S(＝O)2-基团，-S(＝O)2-C-基团，-S(＝O)2-C＝C-基团，-S(＝O)2-C＝C-CH3，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基。
3.权利要求2的方法，其中R8的结构选自组A的结构。
4.权利要求1的方法，其中Q1或Q2的结构选自B组的结构，-CH3，-OH，-O-CH3，-C-N-C(＝O)-C＝C和-C-N-C(＝O)-CF。
5.权利要求1的方法，其中结构1的化合物是结构2，结构2a中，结构3，结构4或结构5的化合物，如在C组结构中所示的。
6.权利要求1-5中任何一项的方法，其中所述结构1，2，2a，3，4或5的化合物通过口服，静脉内，皮下，经皮，腹膜内，或通过吸入给药。
7.权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述激酶受体是受体酪氨酸激酶(RTK)，并且其中所述的RTK是血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。
8.权利要求7的方法，其中所述PDGFR是血小板衍生的生长因子受体-α(PDGFR-α)或血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)或两者。
9.权利要求7的方法，其中所述PDGFR是选自PDGFR-αα，PDGFR-ββ和PDGFR-αβ，或它们的任意组合的同型二聚体或异源二聚体。
10.权利要求7-9中任一项的方法，其中PDGFR的抑制有效治疗肺疾病，其中所述肺疾病是肺动脉高压(PAH)，与丛状和/或新生内膜病变相关的PAH，与肺纤维化和/或进行性血管变性，异常的成纤维细胞和/或肌成纤维细胞增殖相关的PAH，异常的成纤维细胞和/或肌成纤维细胞增殖，或与异常的内皮细胞增殖相关的肺血管疾病，或它们的任何组合。
11.如权利要求7至10中的任一项所述的方法，其中所述抑制是PDGFR-α和的PDGFR-β两者的组合抑制。
12.权利要求11的方法，其中所述抑制通过调节同源底物相互作用预防PDGFR-α和的PDGFR-β两者的活化。
13.权利要求12的方法，其中所述同源基底选自PDGFAA，PDGFBB和PDGFAB，或它们的任意组合。
14.权利要求1的方法，其中所述肺疾病选自肺动脉高压(PAH)，与丛状和/或新生内膜病变相关的PAH，与肺纤维化和/或进行性血管变性，异常的成纤维细胞和/或成肌纤维细胞增殖相关的PAH，和与异常的内皮细胞增殖相关的肺血管疾病。
15.权利要求14的方法，其中所述的PAH选自原发性PAH，特发性PAH，遗传的PAH，难治性PAH，BMPR2，ALK1，与遗传性出血性毛细血管扩张相关的内皮糖蛋白，不与遗传性出血性毛细血管扩张相关的内皮糖蛋白，药物诱导的PAH，与毒素诱发的PAH，与系统性硬化症，混合性结缔组织病，HIV，肝炎，和门静脉高压症相关的PAH。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述的PAH继发于肺动脉高压，先天性心脏疾病，缺氧，慢性溶血性贫血，新生儿持续性肺性高血压，肺静脉闭塞性疾病(PVOD)，肺毛细血管血管瘤病(PCH)，左心脏疾病肺性高血压，收缩期功能障碍，舒张期功能障碍，瓣膜病，肺疾病，间质性肺疾病，肺纤维化，血吸虫病，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，睡眠呼吸障碍，肺泡换气不足病症，长期暴露于高海拔，发育异常，慢性血栓栓塞性肺性高血压(CTEPH)，具有不清楚的多因素的机制的肺性高血压，血液病，骨髓增生疾病，脾切除术，系统性疾病，结节病，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，淋巴管平滑肌瘤，神经纤维瘤病，血管炎，代谢障碍，糖原贮积病，戈谢病，甲状腺疾病，肿瘤阻塞，纤维性纵隔炎，和透析慢性肾功能衰竭。
17.权利要求1的方法，其中所述肺疾病是与异常的以下相关：右心室收缩压(RVSP)；肺压；心输出量；右心室(RV)肥大；和/或肺动脉(PA)肥大。
18.权利要求1-17之一的方法，其中结构1的化合物具有小于300nM的针对激酶受体的IC50。
19.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述激酶受体是血小板衍生的生长因子受体-α(PDGFR-α)或血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)或两者，其中所述肺疾病是肺动脉高压。
20.权利要求1-19中的任一项的方法，其中，所述抑制通过非共价相互作用而发生。
21.权利要求1-19中的任一项的方法，其中，所述抑制通过共价相互作用而发生。
22.在受试者中治疗肺动脉高压(PAH)的方法，其包括：通过给受试者给药结构1的化合物，或所述化合物的互变异构体、对映体、异构体，或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或它们的任何混合物，调节血小板衍生的生长因子受体-α(PDGFR-α)或血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)或两者的一个或多个下游靶的磷酸化状态，其中所述下游靶是作为PDGFR-α和/或PDGFR-β活化的结果的任何磷酸化底物，其中所述下游靶选自AKT，PDGFR，STAT3，ERK1和ERK2，或PDGFR-α和/或PDGFR-β的任何其他下游靶，并且其中结构1的化合物具有下式：
其中X独立地选自C，N，O，S或-CN；
R1，R2和R3可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C(＝O)R8基团，-N-C(＝O)R8基团，-C-N-C(＝O)R8基团，取代的和未取代的R8基团，被R9、R10和R11的一个或多个取代的和未取代的R8基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R4，R5，R6和R7可以相同或不同，且独立地选自H，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C≡N，-C＝N基团，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的二芳基氨基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团，-C(＝O)H，-C(＝O)-烷基基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-N(芳基)2基团，-C(＝O)N(烷基)(芳基)基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，和取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，取代的和未取代的二杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团；-(烷基)(芳基)氨基烷基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，和取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，-NH(烷基)基团，-NH(芳基)基团，-N(烷基)2基团，-N(芳基)2基团，-N(烷基)(芳基)基团，-NH(杂环基)基团，-N(杂环基)(烷基)基团，-N(杂环基)(芳基)基团，-N(杂环基)2基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烷氧基基团，取代的和未取代的芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-NHOH，-N(烷基)OH基团，-N(芳基)OH基团，-N-(烷基)O-烷基基团，-N(芳基)O-烷基基团，-N(烷基)O-芳基基团，和N(芳基)O-芳基基团；
其中R8的结构具有下式：
并且其中X独立地选自C，N，O，S或-CN；
R9，R10，和R11可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R12选自-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C-，-S(＝O)2-基团，-S(＝O)2-C-基团，-S(＝O)2-C＝C-基团，-S(＝O)2-C＝C-CH3，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；和
其中Q1或Q2的结构选自B组的结构，-CH3，-OH，-O-CH3，-C-N-C(＝O)-C＝C和-C-N-C(＝O)-C-F。
23.权利要求22的方法，其中R8的结构选自组A的结构。
24.权利要求22的方法，其中所述调节是在受试者中，相比于给药之前受试者中的PSR，相对于总STAT3减少磷酸化的STAT3，相对于总的ERK1减少二磷酸化的ERK1，相对于总的ERK2减少二磷酸化的ERK2，相对于总的ERK1减少单磷酸化的ERK1，相对于总的PDGFR减少磷酸化的PDGFR，或相对于总的AKT减少磷酸化AKT，或它们的任何组合。
25.权利要求24的方法，其中结构1的化合物与AKT在残基Thr308和/或Ser473相互作用，或其中结构1的化合物与PDGFR-α，PDGFR-β，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，和/或PDGFR-αβ氨基酸的一种或多种相互作用，所述PDGFR-α，PDGFR-β，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，和/或PDGFR-αβ氨基酸选自LYS627，VAL607，GLU644，MET648，HIS816，LEU809，ASP836，CYS814，ILE834，CYS835，PHE937，LYS634，VAL614，GLU651，MET655，HIS824，LEU817，ASP844，CYS822，ILE842，VAL658，ILE647，HIS816，ARG836，LYS634，GLU651，ALA632，HIS824，MET655，ARG825，CYS843，THR874，ARG817，VAL815，LEU651，LEU809，ILE657，THR681，ILE654，ARG825，ASP826，LEU658，LEU825，PHE837，LEU658，HIS824，CYS814，ILE654，ASP844，ILE842，和CYS843，或它们的任意组合。
26.权利要求22的方法，其中结构1的化合物是结构2，结构2a中，结构3，结构4或结构5的化合物，如C组结构中所示的。
27.权利要求22的方法，其中所述抑制通过非共价相互作用而发生。
28.权利要求22的方法，其中所述抑制通过共价相互作用而发生。
29.结构1的化合物，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或它们的任何混合物，用于通过非选择性地抑制选自AKT，c-Kit和PDGFR的受体酪氨酸激酶(RTK)而治疗一种或多种疾病，所述疾病与过度增殖，瘤形成，发育不全，增生，发育异常，化生，分化异常，结缔组织生成，血管生成，炎症，免疫状态，代谢，肺功能，和心血管功能相关，其中结构1具有下式
其中X独立地选自C，N，O，S或-CN；
R1，R2和R3可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C(＝O)R8基团，-N-C(＝O)R8基团，-C-N-C(＝O)R8基团，取代的和未取代的R8基团，被R9、R10和R11的一个或多个取代的和未取代的R8基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R4，R5，R6和R7可以相同或不同并且独立地选自H，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C≡N，-C＝N基团，-C-N-C-基团，-C-N-C(＝O)-基团，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的二芳基氨基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团，-C(＝O)H，-C(＝O)-烷基基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-芳基基团，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NH(烷基)基团，-C(＝O)NH(芳基)基团，-C(＝O)N(烷基)2基团，-C(＝O)-N(芳基)2基团，-C(＝O)N(烷基)(芳基)基团，-C(＝O)O-烷基基团，-C(＝O)O-芳基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，和取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，取代的和未取代的二杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团；-(烷基)(芳基)氨基烷基基团，-C(＝O)-杂环基基团，-C(＝O)-O-杂环基基团，-C(＝O)NH(杂环基)基团，-C(＝O)-N(杂环基)2基团，-C(＝O)-N(烷基)(杂环基)基团，-C(＝O)-N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，和取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，-NH(烷基)基团，-NH(芳基)基团，-N(烷基)2基团，-N(芳基)2基团，-N(烷基)(芳基)基团，-NH(杂环基)基团，-N(杂环基)(烷基)基团，-N(杂环基)(芳基)基团，-N(杂环基)2基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烷氧基基团，取代的和未取代的芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-NHOH，-N(烷基)OH基团，-N(芳基)OH基团，-N(烷基)O-烷基基团，-N(芳基)O-烷基基团，-N(烷基)O-芳基基团，和-N(芳基)O-芳基基团；
其中R8的结构具有下式：
并且其中X独立地选自C，N，O，S或-CN；
R9，R10，和R11可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-CF3，-NH2，-C(＝O)-，-C-N-R12，-C≡N，-C-N-C(＝O)-C-F，-C-N-C(＝O)-C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；
R12选自-C(＝O)-基团，-C(＝O)-C-基团，-C(＝O)-C＝C-，-S(＝O)2-基团，-S(＝O)2-C-基团，-S(＝O)2-C＝C-基团，-S(＝O)2-C＝C-CH3，-OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基团；和
其中Q1或Q2的结构选自B组的结构，-CH3，-OH，-O-CH3，-C-N-C(＝O)-C＝C和-C-N-C(＝O)-C-F。
30.权利要求29的方法，其中R8的结构选自组A的结构。
31.权利要求29的化合物，其中结构1的化合物是结构2，结构2a，结构3，结构4或结构5的化合物，如C组结构中所示的。
32.权利要求29的化合物，其中结构1的化合物通过口服，静脉内，皮下，经皮，腹膜内，或通过吸入给药。
33.权利要求29的方法，其中所述疾病选自癌症，转移癌，HIV，肝炎，PAH，原发性PAH，特发性PAH，遗传的PAH，难治性PAH，BMPR2，ALK1，与遗传性出血性毛细血管扩张相关的内皮糖蛋白，不与遗传性出血性毛细血管扩张相关的内皮糖蛋白，药物诱导的PAH，和毒素诱发的PAH，与系统性硬化症相关的PAH，和混合性结缔组织病，肺性高血压，先天性心脏疾病，缺氧，慢性溶血性贫血，新生儿持续性肺性高血压，肺静脉闭塞性疾病(PVOD)，肺毛细血管血管瘤病(PCH)，左心脏疾病肺性高血压，收缩期功能障碍，舒张期功能障碍，瓣膜病，肺疾病，间质性肺疾病，肺纤维化，血吸虫病，COPD，睡眠呼吸障碍，肺泡换气不足病症，长期暴露于高海拔，发育异常，慢性血栓栓塞性肺性高血压(CTEPH)，具有不清楚的多因素的机制的肺性高血压，血液病，骨髓增生疾病，脾切除术，系统性疾病，结节病，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，淋巴管平滑肌瘤，神经纤维瘤病，血管炎，代谢紊乱，糖原贮积症，戈谢病，甲状腺疾病，肿瘤阻塞，纤维性纵隔炎，和透析慢性肾功能衰竭以及与前述疾病相关的PAH。
34.权利要求29的化合物，其中所述盐是氯化物，盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，双甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，双乙酸盐，柠檬酸盐，或二盐酸盐。
35.权利要求29的化合物，其中所述抑制通过非共价相互作用而发生。
36.权利要求29的化合物，其中所述抑制通过共价相互作用而发生。
37.权利要求29的化合物，其中结构1的化合物具有小于300nM的针对激酶受体的IC50。
38.权利要求1的方法，其中所述治疗导致以下的一种或多种：改善的运动能力，改善的功能级别，呼吸急促少，减少的住院治疗，减少的肺移植需要，减少的心房间隔切开术需要，和增加的寿命或总存活数。
39.权利要求38的方法，其中，改善的运动能力是增加的6分钟步行距离。
40.权利要求38的方法，其中改善的功能级别是Ⅳ级到III，II或I级的改善，或III级到II或I级的改善，或II级到I级的改善。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111743901A (zh) * 2013-10-11 2020-10-09 普尔莫凯恩股份有限公司 喷雾干燥制剂

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016506417A (ja) * 2013-01-10 2016-03-03 プルモキネ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤の治療指標
EP3007689B1 (en) 2013-01-10 2018-03-07 Pulmokine, Inc. Non-selective kinase inhibitors
EP2970240B1 (en) 2013-03-14 2018-01-10 Novartis AG 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CA3172586A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-05 Avalyn Pharma Inc. Aerosol imatininb compounds and uses thereof
WO2018081567A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Pulmokine, Inc. Combination therapy for treating pulmonary hypertension
WO2018170485A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnostic and therapeutic methods for kras positive cancers
CN109574296B (zh) * 2018-11-27 2021-05-07 合肥工业大学 一种从含蟹肉蛋白废水中回收蛋白的方法
US11464776B2 (en) 2019-05-16 2022-10-11 Aerovate Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
JOP20210305A1 (ar) 2019-05-16 2023-01-30 Aerovate Therapeutics Inc صيغ إيماتينيب وتصنيعها واستخداماتها
US20240228462A1 (en) 2021-05-07 2024-07-11 Gb002, Inc. Crystalline forms of n-{3-[(1s)-1-{[6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazin-2- yl]amino}ethyl]phenyl}-5-methylpyridine-3-carboxamide and related products and methods
AU2022379973A1 (en) 2021-11-08 2024-06-27 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2024035884A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Gb002, Inc. Tyrosine kinase inhibitor and activin type 2 receptor antagonist combination therapy for treating pulmonary arterial hypertension (pah)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008058341A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4118401A (en) 1977-10-19 1978-10-03 American Hoechst Corporation Preparation of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-acetic acid and precursors therefor
JPS5488231A (en) 1977-12-22 1979-07-13 Sumitomo Chem Co Ltd 3-phenyloxymethylaniline derivative, its preparation, and herbicides consisting of it
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5648369A (en) 1991-11-20 1997-07-15 University Of Kentucky Research Foundation Aminoalkylpyridine compounds which are useful as anitconvulsant drugs, excitatory amino acid inhibitors and NMDA sigma receptor antagonists
CN1200725A (zh) 1995-08-30 1998-12-02 拜尔公司 酰基氨基水杨酰胺类化合物
JPH09268169A (ja) 1996-04-01 1997-10-14 Otsuka Chem Co Ltd サリチル酸アニリド誘導体、それを有効成分として含む植物病害防除剤
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
AU763041B2 (en) 1999-08-25 2003-07-10 Alkermes, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6586433B2 (en) 1999-09-23 2003-07-01 Pharmacia Corporation Substituted N-heteroaryl-N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
MXPA02003887A (es) 1999-10-19 2002-09-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
ATE290865T1 (de) 1999-10-19 2005-04-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
JP2003523390A (ja) 2000-02-25 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
GB2398781B (en) 2002-05-23 2005-02-02 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
WO2003099706A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Cohen, Ben, Z. Medically accurate pump system
AUPS251502A0 (en) * 2002-05-23 2002-06-13 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
EP1522314B1 (en) 2002-06-26 2014-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation
US20060063782A1 (en) 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
NZ537858A (en) 2002-07-15 2008-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds, compositions, and methods employing same
AU2003272007A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Use of n-5-4-(4-methylpiperaziomethyl)-benzoylamido!-2-methylphenyl!-4-(3-pyridyl)2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension
AU2002953255A0 (en) 2002-12-11 2003-01-02 Cytopia Research Pty Ltd Protein kinase inhibitors
WO2005002673A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
US20050026879A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
EP1663211B1 (en) 2003-08-06 2010-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
KR20060111520A (ko) 2003-11-07 2006-10-27 카이론 코포레이션 Ｆｇｆｒ3의 억제 및 다발성 골수종의 치료
ES2528302T3 (es) 2003-12-03 2015-02-06 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Heterociclos con 6 anillos de nitrógeno fenilsustituidos como inhibidores de la polimerización de microtúbulos
EP1689739B1 (en) 2003-12-03 2016-03-30 YM BioSciences Australia Pty Ltd Azole-based kinase inhibitors
PT1704145E (pt) 2004-01-12 2012-09-04 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores de quinase seletivos
WO2005114219A2 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Wyeth Assays to identify irreversibly binding inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2006111553A (ja) 2004-10-13 2006-04-27 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd スルホニルオキシインドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CA2628847A1 (en) 2005-11-10 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Diaryl ureas for treating pulmonary hypertension
US20090197922A1 (en) 2006-01-24 2009-08-06 The University Of Chicago Compositions and methods for treating pulmonary hypertension
WO2007101232A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Cytopia Research Pty, Ltd. Inhibition of jak2 as a treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2007124382A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhaled imipenem
CN101687853A (zh) 2007-05-04 2010-03-31 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的嘧啶衍生物和组合物
CA2686382C (en) 2007-05-04 2013-09-17 Irm Llc Phenylaminopyrimidine derivatives and compositions thereof as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
EA017392B1 (ru) 2007-08-22 2012-12-28 Айрм Ллк Производные 2-гетероариламинопиримидина в качестве ингибиторов киназ
RU2455288C2 (ru) 2007-08-22 2012-07-10 Айрм Ллк Соединения и композиции 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина в качестве ингибиторов киназ
PL2234985T3 (pl) 2007-12-20 2012-08-31 Bayer Ip Gmbh 4-(4-cyjano-2-tioarylo)-dihydropirymidynony i ich zastosowanie
JP2011530607A (ja) 2008-08-13 2011-12-22 ノバルティス アーゲー 肺動脈高血圧の治療
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
WO2010102066A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
WO2010132827A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Bend Research, Inc. Low-molecular dextran for powder inhalations
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
WO2012031129A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
EP2618924A1 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
KR101763195B1 (ko) 2011-05-19 2017-07-31 사바라 인코포레이티드 건조 분말 반코마이신 조성물 및 관련 방법
PL2751104T3 (pl) 2011-09-01 2020-04-30 Novartis Ag Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy c-kit
US9199981B2 (en) 2011-09-01 2015-12-01 Novartis Ag Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors
EP3007689B1 (en) 2013-01-10 2018-03-07 Pulmokine, Inc. Non-selective kinase inhibitors
JP2016506417A (ja) * 2013-01-10 2016-03-03 プルモキネ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤の治療指標
CA3172586A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Avalyn Pharma Inc. Aerosol imatininb compounds and uses thereof
JP6483714B2 (ja) 2013-10-11 2019-03-13 ローレンス エス． ジスマン， 噴霧乾燥製剤
WO2015179369A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pulmonary or respiratory diseases by inhalation administration of pi3 kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008058341A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111743901A (zh) * 2013-10-11 2020-10-09 普尔莫凯恩股份有限公司 喷雾干燥制剂
CN111743901B (zh) * 2013-10-11 2023-09-12 普尔莫凯恩股份有限公司 喷雾干燥制剂

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US20150352111A1 (en) Therapeutic Indications of Kinase Inhibitors

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