KR101763195B1 - 건조 분말 반코마이신 조성물 및 관련 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 건조 분말 반코마이신 조성물 및 이러한 조성물을 투여 및 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 상기 피험자에 대한 치료 및/또는 세균 감염을 방지하기 위해서 유효량을 폐 투여를 통하여 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물의 유효량의 투여는 상기 피험자의 기도 및/또는 폐의 세균 감염으로 폐렴, 낭포성 섬유증, 기관지 확장증 또는 기타 만성 폐 질환으로부터 피험자의 고통에 있어서 그람양성균 감염을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
Description
본 출원은 2011년 5월 19일자로 출원된 미국 특허 제61/487,971호에 근거하여 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
반코마이신은 그람양성균에 의한 감염의 예방 및 치료에 사용되는 당펩티드 항생제이다. 반코마이신은 하기 일반식을 가진 화합물에 상응하는 국제일반명(INN)이다.
반코마이신은 그람양성균 중에 특정 세포벽 합성을 억제하는 기능을 한다고 제안되고 있다. 보다 구체적으로, 반코마이신은 그람양성 세포벽의 주 구조성분을 형성하는 펩티도글리칸 매트릭스에 N-아세틸무람산(NAM)과 N-아세틸글루코사민(NAG) 글리칸 서브유닛의 결합을 억제한다고 생각된다. 상기 NAM/NAG-펩티드의 말단 D-알라닐-D-알라닌부와 반코마이신의 바인딩은 상기 펩티도글리칸 매트릭스에 그들의 결합을 억제한다.
반코마이신은 가막성 대장염의 치료에 경구뿐만 아니라 전신 치료에 대해 정맥주사 투여되고 있다. 반코마이신은 상부 및 하부 호흡기의 각종 감염의 치료에 대해 분무상 에어로졸 형태의 오프 라벨이 사용되고 있다. 그러나, 안전성과 효험이 연구 및/또는 적절한 복용량이 제공되지 않으므로, 오프 라벨 방식으로 승인된 약물의 사용은 환자를 위험에 처하게 할 수 있다. 또한, 분무에 의한 전달은 환자에게 상당히 부담되는 20분까지 걸릴 수 있다. 현재, 상업적으로 사용할 수 있는 반코마이신의 건조 분말 흡인상 형태가 알려져 있지 않다.
본 발명은 일반적으로 건조 분말 조성물 및 이러한 조성물을 투여 및 제조하는 방법에 관한 것이다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 건조 분말이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 폐 투여를 통하여 피험자에게 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 건조 분말 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 건조 분말 조성물을 형성하도록 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성 조성물 및 소수성 아미노산을 분무 건조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 특징 및 이점은 당업자에게 명백할 것이다. 다수의 변경을 당업자 에 의해 할 수 있지만, 이러한 변경은 본 발명의 정신을 포함한다.
본 명세서의 구체적인 실시형태는 하기 설명 및 첨부된 도면을 부분적으로 참조하여 이해할 수 있다.
도 1은 앤더슨 캐스케이드 임팩터 및 모노도즈(Monodose) RS01 모델 7 흡입기를 사용하여 측정된 건조 분말 반코마이신 조성물(로트 SA010)의 공기역학적 입자 사이즈 분포를 나타내는 그래프이다.
도 2는 패스트 스크리닝 앰팩터 및 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기를 사용하여 측정된 건조 분말 반코마이신 조성물(로트 SA002, SA006, SA007, SA008 및 SA009)의 전달효율에 대한 류신 함량의 효과를 나타내는 그래프이다. 배출량(%)은 상기 캡슐에 존재하는 건조 분말에 있어서의 약물의 초기량의 백분율로서 상기 흡입기로 나가는 상기 건조 분말에 있어서의 약물의 양이다. 미세 입자 분율(%)은 상기 배출량의 백분율로서 5㎛ 미만의 공기역학적 사이즈를 갖는 건조 분말에 있어서의 약물의 양이다. 전달효율(%)은 상기 캡슐에 있어서의 초기량의 백분율로서 5㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 건조 분말에 있어서의 약물의 양이다.
도 3은 주사형 전자현미경을 사용하여 얻어진 랩 스케일의 건조 분말 반코마이신 입자(로트 SA010)의 화상이다.
도 4는 앤더슨 캐스케이드 임팩터 및 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기를 사용하여 측정된 최대 6개월 동안 25℃ 및 60%의 상대습도(RH)에서 저장된 건조 분말 반코마이신 조성물(로트 SA010)의 공기역학적 입자 사이즈 분포를 나타내는 그래프이다.
도 5는 ±20%(로트 SA010)의 FDA 초안 지침(FDA draft guidance) 규격 한계와 비교하여 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기를 통하여 10개의 연속 작동의 6개월 동안 3개의 다른 안정 조건 하에서 배출량 함량 균일성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 차세대 임팩터를 사용하여 2.4초 동안 100L/분(4L에 상당)으로 테스팅된 3개의 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기로부터 측정된 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물(로트 G-11-26-1)의 공기역학적 입자 사이즈 분포를 나타내는 그래프이다.
도 7은 로트 G-11-26-1에 대해 2.4초 동안 100L/분(4L에 상당)으로 테스팅된 10개의 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기를 통하여 배출량 함량 균일성을 나타내는 그래프이다. 상기 ±20% 및 ±25%는 FDA 초안 지침 한계를 나타낸다.
도 8은 4주 동안 50℃에서 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물의 화학적 안정성에 대한 트레할로오스 농도의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 10% 류신을 함유하는 건조 분말 반코마이신 조성물의 2개의 로트와의 비교를 나타내는 그래프이다. API 또는 공정 변경(로트 SA010)을 함유하지 않는 하나 및 보다 순수한 API 소스를 갖는 다른 하나는 질소 하에서 처리되고, 상기 분말 조성물에 있어서의 수분 함량은 낮추고 광으로부터 보호하기 위해서 예방책을 취한다(로트 G-11-026-1).
도 10은 주사형 전자현미경을 사용하여 얻어진 파일럿 스케일의 건조 분말 반코마이신 입자(로트 19SA01.HQ00005)의 화상이다.
도 11은 반코마이신 건조 분말 조성물(로트 G-11-026-1)의 일회량 투여 또는 반코마이신의 정맥주사 투여(흡입된 반코마이신 용량 16mg, 원형; 흡입된 반코마이신 용량 32mg, 삼각형; 흡입된 반코마이신 용량 80mg, 사각형; 60분에 걸쳐 정맥 주입 250mg, 선을 갖는 원형) 후의 시간의 함수(세미 로그)로서 혈중 농도를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 다양한 변경 및 대체 형태에 민감하지만, 특정 실시형태는 도에 나타내고 있고 본 명세서에 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 특정 실시형태의 설명은 발명을 특정 형태로 제한하지 않지만, 본 발명은 첨부된 청구항에 의해 부분적으로 모든 변형 및 등가물을 포함한다.
도 1은 앤더슨 캐스케이드 임팩터 및 모노도즈(Monodose) RS01 모델 7 흡입기를 사용하여 측정된 건조 분말 반코마이신 조성물(로트 SA010)의 공기역학적 입자 사이즈 분포를 나타내는 그래프이다.
도 2는 패스트 스크리닝 앰팩터 및 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기를 사용하여 측정된 건조 분말 반코마이신 조성물(로트 SA002, SA006, SA007, SA008 및 SA009)의 전달효율에 대한 류신 함량의 효과를 나타내는 그래프이다. 배출량(%)은 상기 캡슐에 존재하는 건조 분말에 있어서의 약물의 초기량의 백분율로서 상기 흡입기로 나가는 상기 건조 분말에 있어서의 약물의 양이다. 미세 입자 분율(%)은 상기 배출량의 백분율로서 5㎛ 미만의 공기역학적 사이즈를 갖는 건조 분말에 있어서의 약물의 양이다. 전달효율(%)은 상기 캡슐에 있어서의 초기량의 백분율로서 5㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 건조 분말에 있어서의 약물의 양이다.
도 3은 주사형 전자현미경을 사용하여 얻어진 랩 스케일의 건조 분말 반코마이신 입자(로트 SA010)의 화상이다.
도 4는 앤더슨 캐스케이드 임팩터 및 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기를 사용하여 측정된 최대 6개월 동안 25℃ 및 60%의 상대습도(RH)에서 저장된 건조 분말 반코마이신 조성물(로트 SA010)의 공기역학적 입자 사이즈 분포를 나타내는 그래프이다.
도 5는 ±20%(로트 SA010)의 FDA 초안 지침(FDA draft guidance) 규격 한계와 비교하여 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기를 통하여 10개의 연속 작동의 6개월 동안 3개의 다른 안정 조건 하에서 배출량 함량 균일성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 차세대 임팩터를 사용하여 2.4초 동안 100L/분(4L에 상당)으로 테스팅된 3개의 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기로부터 측정된 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물(로트 G-11-26-1)의 공기역학적 입자 사이즈 분포를 나타내는 그래프이다.
도 7은 로트 G-11-26-1에 대해 2.4초 동안 100L/분(4L에 상당)으로 테스팅된 10개의 모노도즈 RS01 모델 7 흡입기를 통하여 배출량 함량 균일성을 나타내는 그래프이다. 상기 ±20% 및 ±25%는 FDA 초안 지침 한계를 나타낸다.
도 8은 4주 동안 50℃에서 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물의 화학적 안정성에 대한 트레할로오스 농도의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 10% 류신을 함유하는 건조 분말 반코마이신 조성물의 2개의 로트와의 비교를 나타내는 그래프이다. API 또는 공정 변경(로트 SA010)을 함유하지 않는 하나 및 보다 순수한 API 소스를 갖는 다른 하나는 질소 하에서 처리되고, 상기 분말 조성물에 있어서의 수분 함량은 낮추고 광으로부터 보호하기 위해서 예방책을 취한다(로트 G-11-026-1).
도 10은 주사형 전자현미경을 사용하여 얻어진 파일럿 스케일의 건조 분말 반코마이신 입자(로트 19SA01.HQ00005)의 화상이다.
도 11은 반코마이신 건조 분말 조성물(로트 G-11-026-1)의 일회량 투여 또는 반코마이신의 정맥주사 투여(흡입된 반코마이신 용량 16mg, 원형; 흡입된 반코마이신 용량 32mg, 삼각형; 흡입된 반코마이신 용량 80mg, 사각형; 60분에 걸쳐 정맥 주입 250mg, 선을 갖는 원형) 후의 시간의 함수(세미 로그)로서 혈중 농도를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 다양한 변경 및 대체 형태에 민감하지만, 특정 실시형태는 도에 나타내고 있고 본 명세서에 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 특정 실시형태의 설명은 발명을 특정 형태로 제한하지 않지만, 본 발명은 첨부된 청구항에 의해 부분적으로 모든 변형 및 등가물을 포함한다.
본 발명은 일반적으로 건조 분말 반코마이신 조성물 및 이러한 조성물을 투여 및 제조하는 방법에 관한 것이다. 임의의 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 상기 피험자에 대한 치료 및/또는 세균 감염을 방지하기 위해서 유효량을 폐 투여를 통하여 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물의 유효량의 투여는 상기 피험자의 기도 및/또는 폐의 세균 감염에 인한 폐렴, 낭포성 섬유증, 기관지 확장증 또는 기타 만성 폐 질환으로부터 피험자의 고통에 있어서 그람양성균 감염을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 건조 분말이다. 본 명세서에 사용되는 용어 반코마이신은 반코마이신의 유사체 및 유도체를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "건조"는 상기 조성물이 수분 함량을 가져, 상기 입자를 흡입장치에 용이하게 분산시켜 에어로졸을 형성하는 것을 의미한다. 임의의 실시형태에 있어서, 이 수분 함량은 약 10중량% 이하, 약 7중량% 이하, 약 5중량% 이하, 약 3중량% 이하이어도 좋다. 또한, 본 명세서에 사용되는 용어 "분말"은 흡입장치에 용이하게 분산된 후에 피험자에 의해 흡입될 수 있는 미세하게 분산된 고체 입자로 구성되고, 상기 입자를 상부 및 하부 기도에의 침투를 허용하여 폐에 도달할 수 있다. 따라서, 상기 분말은 "호흡가능한"이라 한다. 임의의 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 조성물은 약 0.4g/㎤ 초과, 약 0.45g/㎤ 초과 또는 약 0.5g/㎤ 초과의 탭 밀도를 가져도 좋다. 반코마이신은 본 발명에 함유되는 설명에 주로 사용될 수 있지만, 본 발명은 다른 당펩티드 항생제(예를 들면, 반코마이신, 테이코플라닌, 테라반신, 블레오마이신, 라모플라닌 및 데카플라닌), 및 그 유도체 및 유사체로 행할 수 있고, 무엇보다도 특정 그람양성 감염을 치료할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 조성물은 조성물의 약 90중량%의 양으로 존재하는 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 분말은 약 0.4g/㎤ 초과의 탭 밀도를 갖고 조성물의 약 10중량%의 양으로 류신을 더 포함한다.
임의의 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 조성물은 공기 동력학적 중앙 입자 직경(MMAD)(캐스케이드 임팩션을 사용하여 측정)에 의해 정의된 직경으로 약 10마이크론(㎛) 이하의 평균 입자 사이즈를 갖는 입자를 포함한다. 임의의 실시형태에 있어서, 상기 입자의 적어도 95%는 약 10㎛ 미만의 MMAD를 갖는다. 임의의 실시형태에 있어서, 상기 직경은 약 7㎛ 이하이어도 좋다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 직경은 약 5㎛ 이하이어도 좋다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 직경은 직경으로 약 0.5㎛ 및 약 5㎛ 사이, 특히 약 1㎛∼약 3㎛이어도 좋다. 직경으로 약 10㎛ 이하의 평균 입자 사이즈를 갖는 입자를 포함하는 본 발명의 건조 분말 조성물은 경구 흡입장치를 통하여 전달하는데 특히 유용할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 조성물은 MMAD(캐스케이즈 임팩션을 사용하여 측정)에 의해 정의된 직경으로 약 10㎛ 이상의 평균 입자 사이즈를 갖는 입자를 포함해도 좋다. 임의의 실시형태에 있어서, 상기 입자의 적어도 95%는 약 10㎛ 초과의 MMAD를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 상기 입자 사이즈는 직경으로 약 10㎛ 및 약 50㎛ 사이, 특히 약 20㎛∼약 40㎛이어도 좋다. 직경으로 10㎛ 이상의 평균 입자 사이즈를 갖는 입자를 포함하는 본 발명의 건조 분말 조성물은 비강 전달에 특히 유용할 수 있다.
임의의 실시형태에 있어서, 상기 입자는 비어있어도 좋다. 임의의 실시형태에 있어서, 상기 입자는 다공성이어도 좋다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 입자는 상대적으로 균일해도 좋은 회전 타원체 형상의 분포를 가져도 좋다. 임의의 실시형태에 있어서, 미생물 활성에 의해 측정된 상기 반코마이신 효능은 미처방된 약물(예를 들면, 약물의 5%이내)과 비교할 때에 효과적으로 변화되지 않는다.
본 발명에 사용할 수 있는 적절한 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 시판의 벤더를 통하여 일반적으로 사용될 수 있다. 반코마이신의 적절한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 반코마이신 염산염, 반코마이신 황산염 등으로 제한되지 않는다.
임의의 실시형태에 있어서, 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 이외에, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 첨가제를 더 포함해도 좋다. 적절한 첨가제의 일례는 소수성 아미노산을 포함한다. 이러한 소수성 아미노산은 트립토판, 티로신, 류신, 트리류신 및 페닐알라닌을 포함해도 좋지만, 이들로 제한되지 않는다. 임의의 실시형태에 있어서, 본 조성물의 물리적 안정성 및/또는 분산성을 향상시키도록 본 발명의 조성물에 소수성 아미노산을 포함하는 것이 바람직하고, 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 화학적 안정성을 향샹시키고, 및/또는 반코마이신 및 그 염의 쓴맛을 제조하여 상기 조성물의 맛을 변경하고, 및/또는 폐로부터 체순환으로 흡수되는 상기 조성물의 속도(예를 들면, 증가 또는 느린 속도)를 변경하는 것이 바람직하다. 임의의 이론으로 한정되는 것은 아니지만, 현재에는 상기 소수성 아미노산 첨가제가 상기 입자의 표면에 잔존하여 수분 및 광으로부터 그들을 보호하므로 상기 제형의 안정성을 증가시킨다고 생각된다.
적절한 첨가제의 다른 예는 탄수화물 벌킹제를 포함한다. 이러한 탄수화물 벌킹제는 락토오즈, 만니톨, 트레할로오스, 라피노오스 및 말토덱스트린을 포함해도 좋지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물의 물리적 안정성을 향상시키도록 본 발명의 조성물에 탄수화물 벌킹제를 포함하는 것이 바람직하다. 또한 다른 실시형태에 있어서, 상기 탄수화물 벌킹제는 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 화학적 안정성을 향상시킬 수 있다. 당업자에게 알려진 다른 첨가제를 포함해도 좋다.
일반적으로, 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 첨가제는 조성물의 약 50중량% 이하, 조성물의 30중량% 이하, 조성물의 10중량% 이하의 양을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 적합한 첨가제는 조성물의 약 10중량%∼약 30중량%의 양을 포함해도 좋다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 적합한 첨가제는 조성물의 약 10중량%∼약 20중량%의 양을 포함해도 좋다.
본 발명의 조성물은 pH 조정제 및 완충제 및/또는 등장화제, 예를 들면 소듐 아세테이트, 소듐 락테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드 등을 포함하는 것으로 제한되지 않고, 약학적으로 허용가능한 보조 물질 또는 보조제를 더 포함해도 좋다. 류신은 pH를 변형하는 이중의 이점을 갖는다. 마찬가지로, 본 발명의 조성물은 마이크로스페어, 마이크로캡슐, 나노입자 등을 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 함유해도 좋다.
특정 실시형태에 있어서, 상기 건조 분말 조성물은 환원되어도 좋고, 상기 얻어진 환원 분말은 3.0 초과의 pH를 가져도 좋고, 바람직하게는 3.5 초과이고, 가장 바람직하게는 4.0 초과이다.
앞에 언급한 바와 같이, 건조 분말 반코마이신 조성물의 유효량의 투여는 증상을 완화 및/또는 그람양성균 감염으로 폐렴 및 낭포성 섬유종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 질환으로부터의 고통스런 피험자의 치료 및/또는 반코마이신 또는 그 유도체에 민감한 세균 또는 다른 병원균에 의한 기도 및/또는 폐 조직에 특히 유용할 수 있다. 다른 질환은 기관지염, 기관지 확장증, 미만성범모세기관염, 모세기관지염, 기관지 폐색증, 특발성 기질화 폐렴(BOOP), 임의의 원인에 의한 폐렴을 포함하지만 이들로 제한되지 않고, 지역사회성 폐렴, 병원성 폐렴 및 인공호흡기에 관련된 폐렴(VAP)도 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 그람양성균 감염의 예는 메티실린 내성 황색 포도상구균을 포함하는 폐렴구균 및 황색 포도상구균에 의한 세균성 감염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
당업자에 의해 인식될 때, 특정 조건 또는 질병 상태를 치료하는데 필요한 유효량은 병원균, 개인, 상태, 치료기간, 치료규정, 사용되는 반코마이신의 종류, 및 기타 요인에 따라 달라지지만, 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 환자는 상기 조성물의 적절한 양을 흡입하여 소망의 복용량을 달성할 수 있다.
본 발명의 건조 분말 조성물은 상기 입자가 상부 및 하부 기도로 침투되어 폐에 도달하도록, 상기 건조 분말 조성물의 고체 입자는 피험자에 의해 흡입될 수 있는 한 임의의 방식에 의해 피험자에게 전달될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 조성물은 충분한 양으로 적절한 정량 리셉터클내에 건조 분말을 넣어 피험자에게 전달할 수 있다. 적당한 정량 리셉터클은 저장 장치(예를 들면, 한번 이상의 정량을 포함하는 장치는 그 자체로 상기 정량을 계량하는 장치) 또는 공장에서 계량된 정량 장치(예를 들면, 단일 단위 또는 다수 단위 중 어느 하나에 각각의 정량이 함유되는 장치)로 사용되는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 적절한 저장 장치는 가스 스트림에 분산되어 건조 분말 조성물의 에어로졸화를 허용하여 에어로졸을 형성한 후 치료를 필요로 하는 피험자에 의해 차후에 흡입되기 위해 부착된 마우스피스로부터 생성된 에어로졸을 전달하는 적절한 흡입 장치내에 적합한 정량 리셉터클을 가져도 좋다. 이러한 정량 리셉터클은 젤라틴, 상기 건조 분말 조성물의 분산을 허용하여 절단 또는 피어싱할 수 있는 이동식 부분 또는 본체를 갖는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 플라스틱 캡슐 등의 공지된 조성물을 둘러싸는 임의의 용기를 포함한다(예를 들면, 상기 용기내로 직접 분산된 가스 및 원심력을 통하여). 이러한 용기는 1980년 10월 14일자로 출원된 미국 특허 제4,227,522호; 1980년 3월 11일자로 출원된 미국 특허 제4,192,309호; 및 1978년 8월 8일자로 출원된 미국 특허 제4,105,027호에 나타낸 것으로 들 수 있다. 적절한 용기는 GlaxoSmithKline의 Ventolin Rotahaler 브랜드 분말 흡입기 또는 Fisons의 Spinhaler 브랜드 분말 흡입기와 함께 사용되는 것을 포함한다. 우수한 습기 차단제를 제공하는 다른 적절한 단위 용량 용기는 알루미늄 포일 플라스틱 라미네이트로 형성된다. 상기 분말 조성물은 형성가능한 포일에 있어서 오목부에 중량 또는 체적으로 채우고 덮힌 포일 플라스틱 라미네이트로 밀폐되도록 밀봉된다. 분말 흡입 장치와 함께 사용할 수 있는 이러한 용기는 미국 특허 제4,778,054호에 기재되어 있고, GlaxoSmithKline의 Diskhaler(미국 특허 제4,627,432호; 제4,811,731호; 및 제5,035,237호)로 사용된다. 이들 참조는 모두 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 조성물은 기관 튜브를 통하여 피험자에게 전달될 수 있다.
임의의 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 호흡가능한 건조 분말 조성물을 제공하는데 충분한 조건 하에서 반코마이신 또는 그 염의 수성 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 분무 건조하여 제조할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 건조 분말 조성물은 실질적으로 어모퍼스이다.
일반적으로 말하면, 분무 건조는 반코마이신 또는 그 염 및 담체의 균일한 수용액 혼합물이 노즐(예를 들면, 2개의 유체 노즐)을 통하여 도입되는 공정이고, 고온 가스 스트림에 디스크 또는 동등한 장치를 회전하여 상기 용액을 세분화함으로써 그 후에 고온 가스 스트림과 혼합한 미세한 액적을 형성하는 공정이다. 상기 수성 혼합물은 용액, 현탁액, 슬러리 등이어도 좋지만, 상기 혼합물에 상기 조성물의 균일한 분포 및 근복적으로 상기 분말 조성물을 보장하기 위해서 균일해야 한다. 바람직하게 수성 혼합물은 용액이다. 임의의 실시형태에 있어서, 상기 수성 혼합물은 적어도 1중량%의 고형분을 가져도 좋다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 수성 혼합물은 적어도 2중량%의 고형분을 가져도 좋다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 수성 혼합물은 적어도 4중량%의 고형분을 가져도 좋다. 상기 용매, 일반적인 물은 직경으로 1∼5㎛의 입자를 갖는 미세 분말을 생성하는 액적으로부터 빠르게 증발한다.
임의의 실시형태에 있어서, 상기 분무 건조는 조건 하에서 행해져 호흡가능한 입자 사이즈, 낮은 수분 함량 및 미리 에어로졸화를 허용하는 특성을 갖는 균일한 구성의 실질적으로 어모퍼스의 분말을 야기한다. 임의의 실시형태에 있어서, 상기 얻어진 분말의 입자 사이즈는 상기 질량의 약 95% 이상이 약 10㎛ 이하의 직경을 갖는 입자가 되도록 한다.
상기 분사 공정에 대해서, 회전 원자화, 가압 원자화 및 2유체 원자화로서 이러한 회전 방법을 사용할 수 있다. 적절한 장치의 예는 미국 특허 제6,372,258호에 기재되어 있고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
또한, 건조 분말 조성물은 WO 91/16038에 기재되어 있는 동결 건조 및 제트 밀링 등의 기타 공정에 의해 제조될 수 있고, 그 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
처방 및 공정 단계의 수는 이들 중에, 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물의 저장성 및 안정성을 향상시키는 것이 유용할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 사용된 반코마이신은 고순도로 선택되어도 좋다. 다른 실시형태에 있어서, 단계는 반코마이신의 산화를 방지하기 위해서 취할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물의 공정 및 패키징을 질소 하에서 행할 수 있다. 마찬가지로, 다른 실시형태에 있어서 공정 및 패키징은 직사광에 노출을 최소화하기 위해서 행할 수 있다. 이러한 단계는 반코마이신의 광 매개 저하를 감소시킬 수 있다. 임의의 실시형태에 있어서, 단계는 상기 조성물에 있어서 수분의 양을 감소시키기 위해서 취할 수 있다. 이러한 단계는 반코마이신의 가수분해, 탈아미드화 및 산화를 방지하기 위해서 유용할 수 있다. 상술한 바와 같이, 탄수화물 벌킹제는 화학적 안정성을 향상시키기 위해서 상기 조성물에 첨가되어도 좋다.
또한, 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물이 특정 실시형태에 있어서 다수의 유리한 특성을 갖는 반면에, 하나의 특히 유리한 특성은 상기 조성물이 반코마이신 등의 시간에 따른 살균 항생제의 항균 효과에 바람직한 약물동력학 프로파일 가질 수 있고, 폐에서 반코마이신의 장시간 고농도를 제공함으로써 대상 병원균의 최소 억제 농도가 초과되는 시간을 증가시킬 수 있다.
예를 들면, 특정 실시형태에 있어서 피험자에게 건조 분말 반코마이신 조성물의 투여시에, 반코마이신의 최대 농도(Tmax)에 도달하는 피험자의 혈장농도에 필요한 시간의 중앙값은 약 30분 이상, 약 1시간 이상, 또는 약 6시간 이하이어도 좋다. 임의의 실시형태에 있어서, Tmax는 약 1 시간 및 3 시간 사이이어도 좋다. 마찬가지로, 특정 실시형태에 있어서 반코마이신의 총 최대 농도의 절반으로 감소되는 피험자의 혈장농도에 필요한 시간(t1 /2)의 중앙값은 6시간 이상이어도 좋다. 다른 실시형태에 있어서, t1 /2는 약 8시간이어도 좋다.
특정 실시형태에 있어서 피험자에게 건조 분말 반코마이신 조성물의 투여시에, 반코마이신의 평균 최대 혈장농도(Cmax)는 약 n×620ng/mL의 약 50%∼약 150%의 범위내이어도 좋고, 여기서 n은 곱하는 인자를 나타내고 0.01∼10의 값이어도 좋고, n=1일 때에 용량은 80mg이다.
하나의 특정 실시형태에 있어서, 여기서 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 80mg의 양으로 존재하고, 상기 건조 분말 조성물은 단일 폐 투여 후 측정된 바와 같이, 약 620ng/mL의 약 50%∼약 150%의 범위내에서 반코마이신의 평균 최대 혈장농도, 6,250nghr/mL의 약 50%∼약 150%의 범위내에서 평균 AUC0 -24h값, 및 약 0.75시간∼3시간의 범위내에서 중앙 Tmax를 제공할 수 있다. 당업자에 의해 확인될 때에, 80mg보다 낮거나 높은 반코마이신의 농도를 함유하는 건조 분말 조성물에 대해서 상기 범위는 상기 용량에 의해 직접 비례하여 조정할 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에 있어서 본 발명은 조성물을 제공하고, 여기서 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 n×80mg의 양으로 상기 건조 분말 조성물에 존재하고, 상기 건조 분말 조성물은 약 n×620ng/mL의 약 50%∼약 150%의 범위내에 반코마이신의 평균 최대 혈장농도(Cmax); 약 n×6,250nghr/mL의 약 50%∼약 150%의 범위내에서 평균 AUC0 -24h값; 및 약 0.5시간∼약 6시간의 범위에서 중앙 Tmax값을 제공하고, 상기 반코마이신의 최대 혈장농도, 상기 AUC0 -24h값, 및 상기 Tmax값은 상기 건조 분말 조성물의 단일 폐 투여 후 측정되고; 여기서 n은 곱하는 인자를 나타내고 0.01∼10의 값이어도 좋다.
임의의 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물은 40% 이상의 전달효율을 제공할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물은 60% 이상의 전달효율을 제공할 수 있다. 전달효율(%)은 캡슐에서 건조 분말의 초기량의 백분율로서 5㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 분말 의 양이다. 전달효율은 상기 미세 입자 분율(%)(즉, 배출량의 백분율로서 5㎛ 이하의 공기 동력학적 중앙 입자 직경(MMAD)을 갖는 건조 분말의 양 또는 호흡가능한 양)을 곱한 배출량(%)(즉, 캡슐에 건조 분말의 초기량의 백분율로서 흡입기로 배출되는 건조 분말의 양)이다.
임의의 실시형태에 있어서, 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물은 40% 이상의 절대적 생물학적 이용도를 제공할 수 있다. 절대적 생물학적 이용도는 상기 반코마이신 조성물 투여를 정맥투여 후 반코마이신의 AUC0 - inf로 나누고 복용량에 대해 조정한 후에 반코마이신의 AUC0 - inf로서 산출된다.
본 발명의 이해를 돕기 위해서, 임의의 실시형태의 특정 형태의 하기 실시예를 제공한다. 하기 실시예는 본 발명의 전체 범위를 제한 또는 정의해서는 안된다.
실시예 1
건조 분말 반코마이신 조성물은 고수율(75∼95%) 및 순도의 손실없이 2개의 다른 배치 사이즈(1g 및 20g)에서 Buchi 랩 스케일 분무 건조기로 제조했다. 이들 분말은 로트에 걸쳐서 매우 높은 전송 효율성 및 일관성을 나타냈다.
상기 20g 배치에 대한 전체 공기역학적 입자 사이즈 분포는 상기 입자 사이즈 분포의 대부분이 5㎛ 미만이고 상당 부분(약 59%)은 깊은 폐 전달의 전조가 되는 초미세 입자 분율(3㎛)내인 것을 나타내는 도 1에 나타냈다.
초기 연구는 반코마이신 분말의 배출량 함량 균일성을 에어로졸 투여량 함량 균일성에 대해 FDA의 지침 초안 내용을 용이하게 만족시키는 것을 나타냈다. 이것은 지난 10년 동안 폐 약물 전달 산업이 직면한 가장 큰 도전 중 하나이었다. 상기 내용은 10개의 작용 중 1개 이하가 표시량의 ±25% 이외의 작동을 갖지 않는 표시량의 ±20% 이외일 수 있는 것을 설명했다.
임의의 실시형태에 있어서, 건조 분말 반코마이신 조성물의 전달효율은 류신 의 소량의 첨가를 통하여 향상시킬 수 있었다(도 2). 반코마이신 분말에 류신의 첨가는 상기 분말의 수분 함량 및 공기 동력학적 중앙 입자 직경을 상당히 감소시켰다. 또한, 보다 생리학적으로 허용가능한 pH값을 갖는 분말에 류신의 첨가를 야기했다. 분말 수분 함량, 입자 사이즈 및 환원 pH에 대한 류신 농도의 영향에 대해서 하기 표 1에 나타냈다.
건조 분말 반코마이신 조성물의 일례를 제조하기 위한 프로토콜
솔루션 준비
배치 처방의 예는 표 2에 포함되었다. 류신의 타겟 질량은 비이커에서 칭량했다. 탈이온수의 요구된 질량을 첨가하고 마그네틱 스터러를 사용하여 혼합했다. 반코마이신 염산염을 그 후에 첨가하고 상기 용액이 명백히 투명해질 때까지 1.0∼1.5시간 동안 교반했다. 공급원료 용액은 분무 건조되기 전에 즉시 제조되었다. 상기 용액 농도는 약 4%w/w 용존 고형물 총량이었다.
공정 과정
고효율 사이클론을 가진 벤치탑 스프레이 건조 시스템(Buchi 모델 191)을 상기 분말을 생성하고 수집하는데 사용했다. 19g 배치 사이즈에 대해서, 상기 분말은 4 사이클론 분말 수집 이벤트를 거쳐서 공정 스트림으로부터 보다 편리하게 회수했다. 상기 평형 건조 조건은 탈이온수를 사용하여 설정했다. 안정된 동작을 얻는 경우, 노즐 입력은 공급원료 용액으로 전환했다. 상기 용액의 1/4이 이용된 후 노즐을 상기 시스템이 투명해지도록 약 5분 동안 물로 다시 전환될 때까지, 상기 용액을 건조기에 공급했다. 상기 건조기는 그 후에 컬렉터 체인지-아웃을 허용하기 위해 잠시 중단하고, 즉시 재가동하여 공급 용액을 재개하기 전에 물에 라인드-아웃했다.
상기 충진된 수집기는 실내 습도에 노출을 최소화하기 위해서 빠르게 뚜껑을 덮었다. 그 후에, 각각의 콜렉터는 저습도 건조 글로브박스내에서 각 유리 샘플 바이알로 이송하고, 바이알의 완벽한 세트는 건조제 및 히트-실링된 알루미늄 파우치에 패키징되었다.
도 3은 로트 SA010로부터 반코마이신 류신 분말 제제의 주사형 전자현미경(SEM) 화상을 나타낸다.
건조 분말 반코마이신 조성물의 안정성
로트 SA010에 행해진 6개월 안정성 연구의 결과를 에어로졸 입자 사이즈 분포량이 시간에 따라 변화하지 않는 것을 나타냈다(도 4). 마찬가지로, 배출량을 변경하지 않고, 상기 평균의 ±20%의 FDA 지침 초안의 한계내에서 유지했다(도 5). 이 초기 연구의 화학적 안정성은 냉장보관을 필요로 하는 조성물이라 예측했다.
실시예 2
미리 언급한 바와 같이, 임의의 실시형태에 있어서 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물은 분무 건조 방법을 사용하여 제조할 수 있었다. 이러한 방법은 매우 효율적이고 배치 일관성에서 우수한 배치를 나타내는 것을 입증했다.
하기 표 3은 분무 건조 방법을 사용하여 제조된 25g∼100g 범위의 배치 사이즈에 대한 수율, 일차입자 사이즈 및 수분 함량 데이터를 나타냈다. 분포의 10%, 50% 및 90%에 대한 각각의 입자의 질량 직경인 X10, X50 및 X90이 작을수록, ND=결정되지 않았다.
또한, 로트 G-11-26-1에 대한 전체 공기역학적 입자 사이즈 분포는 도 6에 포함되고, 상기 입자 사이즈 분포의 대부분은 5㎛ 미만(85%)이고, 상당 부분(약 70%)은 깊은 폐 전달의 예측의 초미세 입자 분율(<3㎛)인 것을 나타냈다.
도 7은 로트 G-11-26-1에 대한 배출량 함량이 에어로졸 투여량 함량 균일성에 대한 FDA의 지침 초안 사양을 만족하는 것을 나타냈다(즉, 10개의 작용 중 1개 이하가 표시량의 ±25% 이외에 작동을 갖지 않는 표시량의 ±20%임).
안정성
로트 G-11-026-1에 대한 6개월 안정성 연구의 요약은 표 4에 포함되었다.
실시예 3
탄수화물 벌킹제는 반코마이신 류신 제제에 포함되었다. 이 제제의 화학적 안정성은 4주 동안 50℃에서 연구했다. 도 8은 탄수화물 벌킹제(예를 들면, 트레할로오스)의 첨가가 본 발명의 건조 분말 반코마이신 조성물의 화학적 안정성을 향상시킬 수 있는 것을 나타냈다.
10% 류신을 함유하는 반코마이신 조성물의 2개의 로트를 비교했다. 질소 하에서 공정된 프로세스 변경(로트 SA010) 등이 함유되지 않는 상기 로트 중 하나를 광 및 수분으로부터 보호했다(로트 G-11-026-1). 도 9에 나타낸 바와 같이, 이들 변화는 반코마이신의 분해를 상당히 지연시켰다. 실제로, 상기 데이터의 외삽법은 최소 2년 동안 안정한 실내온도에서 상기 조성물을 제안했다.
실시예 4
상기 분말 생산 공정은 랩 스케일로부터 파일럿 스케일 장비로 성공적으로 스케일업했다. 상기 공정은 고수율(75%)로 순도의 손실없이 하루당 분말의 1,000g을 생성할 수 있었다.
도 10은 Niro Mobile Minor "2000" 분무 건조기에서 제조된 1,000g 로트(로트 19SA01.HQ00005)로부터 입자의 SEM 화상을 나타냈다.
하기 표 5는 2개의 스케일업 로트로부터 분말 테스팅 데이터를 나타낸다. 표 6은 로트 19SA01.HQ00002에 대해 상당하는 최종 제품의 테스트 결과를 나타낸다.
실시예 5
18명의 건강한 지원자에 건조 분말 반코마이신 조성물(로트 G-11-062-1)의 단일 투여 후, 제거 단계 후에 천천히 흡수 단계가 관찰되었다. 흡입된 반코마이신 조성물 및 정맥 반코마이신의 단일 복용량 투여 후에 주요 약물동태학 파라미터를 표 7에 나타냈다. 24시간에 걸쳐서 상응하는 평균 혈장농도 곡선은 도 11에 나타냈다. AUC0 -t는 마지막 측정 시점(24시간)에서 선형 사다리꼴 공식에 의해 산출된 혈장농도-시간 곡선의 하부 영역을 말한다. AUC0 - inf는 무한의 농도-시간 곡선의 하부 영역을 말한다. Cmax는 반코마이신의 최대 혈장농도를 말하고, Tmax는 반코마이신의 최대 혈장농도에 도달하는데 필요한 시간의 양을 말하고, t1 /2는 0.693/Kel로 산출된 반대수 약물 농도-시간 곡선의 말단 기울기(Kel)와 연관된 제거 반감기를 말한다.
중앙 Tmax값은 전체 복용량내에 1시간 이상이고, 폐로부터 반코마이신의 느린 흡수를 제안했다. 증가한 복용량(16mg: 2시간(1∼3시간 범위); 32mg: 1.5시간(1∼3시간 범위); 80mg: 1.25시간(1∼2시간 범위)을 가진 짧은 Tmax를 향하여 경미한 경향이 있었다. 상기 관찰된 Tmax값은 흡입된 항생제 분말을 가진 이전에 발행된 결과(TOBI Podhaler 처방 정보, 28mg∼112mg 범위의 모든 시험 복용량으로 1시간의 Tmax)에 기초하여 예상보다 상당히 높았다. 반코마이신의 Cmax는 16mg 및 80mg(R>0.95) 사이에서 비례하는 매우 근접한 복용량이었다. 마찬가지로, 매우 양호한 복용량 선형성은 다른 흡입된 반코마이신 복용량 사이의 AUC값에 있어서 관찰되었다(R>0.95). 상기 반코마이신 조성물의 투여 후에 반코마이신의 절대적 생물학적 이용도는 반코마이신 조성물과 IV 주입 둘 모두를 받은 각각의 집단내에 피험자로부터의 결과에 기초하고, 평균 49%±8%이었다(정맥 투여 후 및 복용량에 따라 조정된 반코마이신의 AUC0 - inf로 상기 반코마아신 조성물 투여 후에 반코마이신의 AUC0 -inf를 나눔으로써 산출됨).
다른 반코마이신 복용량 레벨의 T1 /2는 매우 일관적이고, 정맥 주입 후에 관찰된 약 8시간 및 T1 /2보다 길었다. 상기 T1 /2의 명백한 연장은 농도 곡선의 제거 단계 중에 체순환으로 반코마이신을 공급하기 위해서 지속되는 장기간 폐 흡수를 더 제안했다.
상기 약물동태학 프로파일은 반코마이신 등의 시간 의존형(약 1㎍/mL를 초과하는 농도에서 농도와 관계없이) 살균 항생물질의 향균 효과에 대해서 매우 바람직하고, 폐에서 반코마이신의 보다 연장된 고농도를 제공하여 타겟 병원체의 최소 억제 농도를 초과하는 시간을 증가시켰다.
따라서, 본 발명은 그 안에 내재된 것뿐만 아니라 언급된 목적 및 장점을 달성하기 위해서 채택되었다. 상술한 특정 실시형태는 예시일 뿐이고, 본 발명으로서 변경할 수 있고, 본 명세서에 행하는 이점을 갖는 당업자에게 명백한 동등한 방식을 행할 수 있다. 또한, 이하의 청구항에 기재된 것 이외에 본 명세서에 나타낸 구성 또는 설계의 상세는 제한되지 않는다. 상술한 특정 실시형태는 변경 및 수식될 수 있고, 이러한 모든 변화는 본 발명의 범위 및 정신내에서 고려되는 것이 분명하다. 조성물 및 방법이 각종 성분 또는 단계를 "포함", "함유 "또는 "포함"의 관점에서 설명하는 반면에, 상기 각종 성분 및 단계를 "기본적으로 구성" 또는 "구성"할 수 있다. 상술한 모든 수치 및 범위는 임의의 양에 의해 변경될 수 있다. 하한 및 상한을 갖는 수치 범위를 설명할 때마다, 상기 범위에 포함되는 임의의 수치 및 임의의 범위가 구체적으로 기재되어 있다. 특히, 본 명세서에 기재된 모든 값의 범위("약 a∼약 b" 또는 동등하게 "약 a∼b" 또는 동등하게 "약 a-b"의 형태)는 값의 넓은 범위내에 포함되는 모든 수치 및 범위를 열거한다고 생각된다. 또한, 청구항의 용어는 특허권자에 의해 명시적으로 언급되거나 분명하게 정의되지 않으면 일반적인 의미를 갖는다. 또한, 청구항에 사용되는 불명확한 관사는 "한" 또는 "하나"는 도입하는 요소 중 하나 이상을 의미한다. 본 명세서에 단어 또는 용어, 및 하나 이상의 특허 또는 다른 문헌의 사용에 있어서의 상충은 참조에 의해 본 명세서에 포함되고, 본 명세서와 일치하는 정의를 채택해야 한다.
Claims (67)
- 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 류신을 포함하는 제제로서,
상기 류신은 제제의 10중량%∼20중량%의 양으로 존재하고, 제제는 건조 분말이고, 상기 건조 분말은 어모퍼스인 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 염은 반코마이신 염산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 제제의 5중량%∼20중량%의 탄수화물 벌킹제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
탄수화물 벌킹제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 9 항에 있어서,
상기 탄수화물 벌킹제는 락토오즈, 만니톨, 트레할로오스, 라피노오스 및 말토덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 9 항에 있어서,
상기 탄수화물 벌킹제는 트레할로오스인 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
상기 건조 분말은 10㎛ 이하의 공기 동력학적 중앙 입자 직경을 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
상기 건조 분말은 10㎛ 이상 50㎛ 이하의 공기 동력학적 중앙 입자 직경을 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 12 항에 있어서,
상기 입자의 적어도 95%는 10㎛ 미만의 공기 동력학적 중앙 입자 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
상기 건조 분말은 1㎛ 이상 5㎛ 이하의 공기 동력학적 중앙 입자 직경을 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
상기 건조 분말은 캡슐에 싸여있는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 16 항에 있어서,
상기 캡슐은 히드로프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
상기 건조 분말은 10중량% 이하의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
상기 건조 분말은 7중량% 이하의 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 제제. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 제제의 90중량%의 양으로 존재하고;
상기 류신은 제제의 10중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
1시간∼3시간의 중앙 Tmax값을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
1시간 이상 6시간 이하의 중앙 Tmax값을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
30분 이상 6시간 이하의 중앙 Tmax값을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 삭제
- 제 23 항에 있어서,
n×620ng/mL의 50%∼150%의 범위내에서 반코마이신의 평균 최대 혈장농도(Cmax)를 제공하고, 여기서 n은 0.01∼10의 값이고, 반코마이신의 양이 80mg일 때에 n은 1인 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
6시간 초과 8.65시간 이하의 t1/2값을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
8시간의 t1/2값을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
건조 분말 제제는 40% 이상의 전달효율을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
건조 분말 제제는 60% 이상의 전달효율을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
건조 분말 제제는 40% 이상의 절대적 생물학적 이용도를 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
상기 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 80mg의 양으로 건조 분말 제제에 존재하고,
건조 분말 제제는 620ng/mL의 50%∼150%의 범위내에서 반코마이신의 평균 최대 혈장농도(Cmax);
6,250nghr/mL의 50%∼150%의 범위내에서 평균 AUC0-24h값; 및
0.75시간∼3시간의 범위내에서 중앙 Tmax값을 제공하고,
반코마이신의 최대 혈장농도, AUC0-24h값 및 Tmax값은 건조 분말 제제의 단일 폐 투여 후 측정되는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 23 항에 있어서,
상기 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 n×80mg의 양으로 건조 분말 제제에 존재하고,
건조 분말 제제는 n×620ng/mL의 50%∼150%의 범위내에서 반코마이신의 평균 최대 혈장농도(Cmax);
n×6,250nghr/mL의 50%∼150%의 범위내에서 평균 AUC0-24h값; 및
0.5시간∼6시간의 범위내에서 중앙 Tmax값을 제공하고,
반코마이신의 최대 혈장농도, AUC0-24h값 및 Tmax값은 건조 분말 제제의 단일 폐 투여 후 측정되고, 상기 n은 0.01∼10의 값인 것을 특징으로 하는 제제. - 삭제
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- 삭제
- 제 23 항에 있어서,
반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 n×80mg의 양으로 건조 분말 제제에 존재하고,
건조 분말 제제는 n×620ng/mL의 50%∼150%의 범위내에서 반코마이신의 평균 최대 혈장농도(Cmax);
n×6,250nghr/mL의 50%∼150%의 범위내에서 평균 AUC0-24h값; 및
0.5시간∼6시간의 범위내에서 중앙 Tmax값을 제공하고,
반코마이신의 최대 혈장농도, AUC0-24h값 및 Tmax값은 건조 분말 제제의 단일 폐 투여 후 측정되고,
상기 n은 0.01∼10의 값인 것을 특징으로 하는 제제. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
30분 이상 6시간 이하의 중앙 Tmax값을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
n×620ng/mL의 50%∼150%의 범위내에서 반코마이신의 평균 최대 혈장농도(Cmax)를 제공하고, 여기서 n은 0.01∼10의 값이고, 반코마이신의 양이 80mg일 때에 n은 1인 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
6시간 초과 8.65시간 이하의 t1/2값을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
건조 분말 제제는 40% 이상의 전달효율을 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
건조 분말 제제는 40% 이상의 절대적 생물학적 이용도를 제공하는 것을 특징으로 하는 제제. - 제 1 항에 있어서,
상기 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 n×80mg의 양으로 건조 분말 제제에 존재하고,
건조 분말 제제는 n×620ng/mL의 50%∼150%의 범위내에서 반코마이신의 평균 최대 혈장농도(Cmax);
n×6,250nghr/mL의 50%∼150%의 범위내에서 평균 AUC0-24h값; 및
0.5시간∼6시간의 범위내에서 중앙 Tmax값을 제공하고,
반코마이신의 최대 혈장농도, AUC0-24h값 및 Tmax값은 건조 분말 제제의 단일 폐 투여 후 측정되고,
상기 n는 0.01∼10의 값인 것을 특징으로 하는 반코마이신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제.
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