BR112013029803B1 - Composições de vancomicina em pó seco - Google Patents
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Abstract
composições de vancomicina em pó seco e métodos associados. composições de vancomicina em pó seco e métodos para a administração e preparação de tais composições. uma composição da presente divulgação pode ser administrada a um indivíduo pela administração pulmonar em uma quantidade eficaz para tratar e/ou prevenir uma infecção bacteriana no indivíduo. a administração de uma quantidade eficaz de uma composição da presente divulgação pode ser particularmente útil no tratamento de uma infecção bacteriana gram-positiva em um indivíduo que sofre de pneumonia, fibrose cística, bronquiectasias, ou outra doença pulmonar crônica com uma infecção bacteriana nas vias respiratórias e/ou pulmões do indivíduo.
Description
[001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente US No. de série 61/487,971, depositado em 19 de maio de 2011, que é aqui incorporado como referência.
[002] A vancomicina é um antibiótico glicopeptídico utilizado na profilaxia e no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas. A vancomicina é o nome genérico internacional (INN, do inglês) correspondente ao composto com a seguinte fórmula:
[003] Tem sido proposto que a vancomicina atua através da inibição da síntese correta da parede celular em bactérias Gram-positivas. Mais especificamente, acredita-se que a vancomicina impeça a incorporação das subunidades da porção glicano - ácido N-acetilmurâmico (NAM) e N- cetilglicosamina (NAG) - na matriz do peptidoglicano, a qual constitui o principal componente estrutural das paredes celulares Gram-positivas. A ligação da vancomicina nas porções terminais D-alanil-D- alanina dos peptídeos NAM / NAG impede a sua incorporação na matriz do peptido- glicano.
[004] A vancomicina tem sido administrada por via intravenosa para a terapia sistêmica, bem como por via oral no tratamento da colite pseudomembranosa. A vancomicina também tem sido utilizada off-label sob a forma de aerossol nebulizado para o tratamento de várias infecções do trato respiratório superior e inferior. No entanto, a utilização de um fármaco aprovado na forma off-label pode pôr o paciente em risco, uma vez que a segurança e a eficácia ainda não foram estudadas e/ou a dose adequada não foi estabelecida. Além disso, a liberação por nebulização pode levar até 20 minutos, que é um incômodo significativo para os pacientes. Atualmente, não há nenhuma forma de vancomicina em pó seco inalável conhecida e disponível comercialmente.
[005] A presente descrição refere-se de forma geral a composições em pó seco e métodos para a administração e preparação de tais composições.
[006] Em uma forma de realização, a presente descrição fornece uma composição compreendendo vancomicina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a composição é um pó seco.
[007] Em outra forma de realização, a presente divulgação também fornece um método que compreende a administração de uma composição em pó seco contendo vancomicina ou seu sal farmaceuticamente aceitável a um indivíduo através da administração pulmonar.
[008] Ainda em outra forma de realização, a presente divulgação fornece um método de secagem por pulverização que compreende uma composição aquosa compreendendo vancomicina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um aminoá- cido hidrofóbico, de modo a formar uma composição em pó seco.
[009] As características e vantagens da presente invenção serão evidentes para os técnicos no assunto. Embora em numerosas alterações possam ser realizadas pelos técnicos no assunto, tais alterações estão dentro do espírito da invenção.
[0010] Alguns exemplos das formas de realização específicas da divulgação podem ser entendidos pela referência, em parte, a seguinte descrição e aos desenhos anexos.
[0011] A Figura 1 é um gráfico que descreve a distribuição de tamanho aerodinâmico da partícula de uma composição de vancomicina em pó seco (Lote SA010), medido através do Impactador em cascata Andersen e do inalador de dose única RS01 Modelo 7.
[0012] A Figura 2 é um gráfico que descreve o efeito do teor de leucina na eficiência de liberação das composições de vancomicina em pó seco (Lotes SA002, SA006, SA007, SA008 e SA009), medido através do impactador de rastrea- mento rápido e do inalador de dose única RS01 Modelo 7. A dose liberada (%) é a quantidade de fármaco no pó seco que sai do inalador em termos percentuais da quantidade inicial do fármaco no pó seco presente na cápsula. A fração de partículas finas (%) é a quantidade do fármaco no pó seco com um tamanho aerodinâmico inferior a 5 μm em termos percentuais da dose liberada. A eficiência de liberação (%) é a quantidade de fármaco no pó seco com um diâmetro aerodinâmico inferior a 5 μm em termos percentuais da quantidade inicial do medicamento na cápsula.
[0013] A Figura 3 é uma imagem das partículas de vancomicina em pó seco em escala laboratorial (Lote SA010) obtida utilizando um microscópio eletrônico de varredura.
[0014] A Figura 4 é um gráfico que descreve a distribuição de tamanho aerodinâmico da partícula de uma composição de vancomicina em pó seco (Lote SA010), armazenada a 25 °C e 60 % de umidade relativa (UR) durante um período de até 6 meses, e medida através do Impactador em cascata Andersen e do inalador de dose única RS01 Modelo 7.
[0015] A Figura 5 é um gráfico que representa a uniformidade do teor da dose liberada em 3 diferentes condições de estabilidade por um período de até 6 meses de 10 atuações consecutivas através de um inalador de dose única RS01 Modelo 7 em relação aos limites de especificação de ± 20 % do FDA draft guidance (Lote SA010).
[0016] A Figura 6 é um gráfico que descreve a distribuição de tamanho aerodinâmico da partícula de uma composição de vancomicina em pó seco da presente divulgação (Lote L-11-26-1), medida a partir de três inaladores de dose única RS01 Modelo 7 testados a 100 L / min por 2,4 s (equivalente a 4 L), utilizando um Impactador NGI (Next Generation Impactor).
[0017] A Figura 7 é um gráfico que representa a uniformidade do teor da dose liberada em dez inaladores de dose única RS01 Modelo 7 testado a 100 L/min por 2,4 s (equivalente a 4 L) para o Lote G-11-26-1. Os percentuais de ± 20 % e ± 25 % representam os limites do FDA draft guidance.
[0018] A Figura 8 é um gráfico que descreve o efeito da concentração de trealose na estabilidade química de uma composição de vancomicina em pó seco da presente divulgação, a 50 °C durante 4 semanas.
[0019] A Figura 9 é um gráfico que descreve a comparação de dois lotes de composições de vancomicina em pó seco contendo 10% de leucina. Um lote contém nenhum API ou modificações de processo (Lote 20 SA010), o outro tem uma fonte de API mais pura, foi processado sob atmosfera de nitrogênio, e precauções foram tomadas para protegê-lo da luz e o teor de água na composição do pó foi menor (Lote G-11-026-1).
[0020] A Figura 10 é uma imagem das partículas de vancomicina em pó seco em escala piloto (Lote 19SA01.HQ00005) obtida através de um microscópio eletrônico de varredura.
[0021] A Figura 11 é um gráfico que descreve as concentrações plas- máticas, em função do tempo (semi-log) após uma administração de dose única de uma composição de vancomicina em pó seco (Lote G-11-026-1) ou administração intravenosa de vancomicina (dose de 16 mg de vancomicina inalada, círculo; dose de 32 mg de vancomicina inalada, triângulo; dose de 80 mg de vancomicina inalada, quadrado; infusão intravenosa de 250 mg durante 60 min, círculo com linha).
[0022] Embora a presente divulgação seja susceptível a várias modificações e formas alternativas, os exemplos das formas de realização específicas têm sido mostrados nas figuras e são aqui descritos em mais detalhe. Deve ser entendido, contudo, que a descrição dos exemplos das formas de realização específicas não se destina a limitar o invento às formas particulares divulgadas, mas, pelo contrário, esta divulgação cobre todas as modificações e equivalentes ilustradas, em parte, pelas reivindicações anexas.
[0023] A presente descrição refere-se de forma geral a composições de vancomicina em pó seco e os métodos de administração e preparação de tais composições. Em algumas formas de realização, uma composição da presente divulgação pode ser administrada a um indivíduo através da administração pulmonar em uma quantidade eficaz para tratar e/ou prevenir uma infecção bacteriana no indivíduo. A administração de uma quantidade eficaz de uma composição da presente divulgação pode ser particularmente útil no tratamento de uma infecção bacteriana Gram-positiva em um indivíduo que sofre de pneumonia, fibrose cística, bronquiec- tasias, ou outra doença pulmonar crônica com uma infecção bacteriana nas vias respiratórias e/ou pulmões do indivíduo.
[0024] Em uma forma de realização, uma composição da presente di-vulgação é um pó seco contendo vancomicina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Tal como aqui utilizado, o termo inclui análogos de vancomicina e derivados de vancomicina. Tal como aqui utilizado, o termo "seco" significa que a composição tem um teor de umidade de tal modo que as partículas sejam facilmente dispersas em um dispositivo de inalação que forma um aerossol. Em algumas formas de realização, este teor de umidade pode ser inferior a cerca de 10% em peso de água, inferior a cerca de 7% em peso de água, inferior a cerca de 5% em peso de água ou inferior a cerca de 3% em peso de água. Além disso, tal como é aqui utilizado, o termo "pó" significa uma composição que é constituída por partículas sólidas, finamente dispersas, que são capazes de serem facilmente dispersas em um dispositivo de inalação e, subsequentemente, inaladas por um indivíduo de modo que as partículas atinjam os pulmões e permitam a penetração nas vias aéreas superiores e inferiores. Assim, o pó é dito como "respirável". Em algumas formas de realização, uma composição em pó seco da presente divulgação pode ter uma densidade de compactação maior do que cerca de 0,4 g/cm3, maiores do que cerca de 0,45 g/cm3 ou maior do que cerca de 0,5 g/cm3. Enquanto a vancomicina pode ser utilizada predominantemente nas descrições contidas nesta divulgação, deve ser entendido que a presente divulgação pode ser praticada com outros antibióticos glicopeptídicos (por exemplo, vancomicina, teicoplanina, telavancina, bleomicina, ramoplanina, e deca- planina), e seus derivados e análogos, entre outras coisas, para o tratamento de certas infecções Gram-positivas.
[0025] Em certas formas de realização específicas, uma composição em pó seco da presente divulgação compreende a vancomicina, ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, presente em uma quantidade de cerca de 90% em peso da composição, onde o pó tem uma densidade de compactação maior do que cerca de 0,4 g/cm3, e compreende ainda leucina em uma quantidade de cerca de 10% em peso da composição.
[0026] Em algumas formas de realização, uma composição em pó seco da presente divulgação pode compreender partículas com um tamanho médio de partícula menor ou igual a cerca de 10 micra (μm) de diâmetro, tal como definido pelo diâmetro aerodinâmico mediano de massa (DAMM) (medido através do impac- tador em cascata). Em algumas formas de realização, pelo menos 95% das partículas tem um DAMM menor do que cerca de 10 μm. Em algumas formas de realização, o diâmetro pode ser menor ou igual a cerca de 7 μm. Em outras formas de realização, o diâmetro pode ser menor ou igual a cerca de 5 μm. Em certas formas de realização específicas, o diâmetro pode estar entre cerca de 0,5 μm e cerca de 5 μm de diâmetro, particularmente cerca de 1 μm a cerca de 3 μm. As composições em pó seco da presente divulgação compreendendo partículas com um tamanho médio de partícula menor ou igual a cerca de 10 μm de diâmetro pode ser particularmente útil para a administração através de um dispositivo de inalação oral.
[0027] Em outras formas de realização, uma composição em pó seco da presente divulgação pode compreender partículas com um tamanho médio de partícula maior ou igual a cerca de 10 μm de diâmetro, tal como definido pelo DAMM (medido através do impactador em cascata). Em algumas formas de realização, pelo menos 95 % das partículas têm um DAMM maior do que cerca de 10 μm. Em certas formas de realização específicas, o tamanho da partícula pode estar entre cerca de 10 μm e cerca de 50 μm de diâmetro, particularmente cerca de 20 μm a cerca de 40 μm. As composições em pó seco da presente divulgação compreendem partículas com um tamanho médio de partícula maior ou igual a cerca de 10 μm de diâmetro e podem ser particularmente úteis para a administração nasal.
[0028] Em algumas formas de realização, as partículas podem ser ocas. Em algumas formas de realização, as partículas podem ser porosas. Em algumas formas de realização, as partículas podem ter uma distribuição em forma esférica, que pode ser relativamente uniforme. Em algumas formas de realização, a potência da vancomicina, medida pela atividade microbiana, é efetivamente inalterada quando comparada ao fármaco não formulado (ou seja, cerca de 5% do fármaco).
[0029] A vancomicina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, adequada para utilização na presente divulgação, está geralmente disponível em vários for- necedores comerciais. Os exemplos adequados de sais farmaceuticamente aceitáveis de vancomicina incluem, mas não estão limitados a, cloridrato de vancomicina, sulfato de vancomicina, etc.
[0030] Em algumas formas de realização, além da vancomicina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, uma composição da presente divulgação pode ainda compreender um ou mais aditivos. Um exemplo de um aditivo adequado inclui um aminoácido hidrofóbico. Tais aminoácidos hidrofóbicos podem incluir, mas não se limitam a, triptofano, tirosina, leucina, fenilalanina e trileucina. Em algumas formas de realização, pode ser desejável a inclusão de um aminoácido hidrofóbico na composição da presente divulgação, de forma a melhorar a estabilidade física e/ou a disper- sibilidade da composição, a fim de melhorar a estabilidade química da vancomicina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou alterar o sabor da composição para mascarar o sabor amargo da vancomicina e dos seus sais, e/ou alterar a taxa em que a composição é absorvida dentro da circulação sistêmica a partir do pulmão (por exemplo, aumentar ou diminuir a taxa ). Embora não se pretenda vincular a qualquer teoria particular, acredita-se atualmente que o aditivo de aminoácido hidrofóbico permaneça na superfície das partículas e as proteja da umidade e da luz, aumentando assim a estabilidade da formulação.
[0031] Outro exemplo de um aditivo adequado inclui um agente de volume de carboidrato. Tais agentes de volume de carboidrato podem incluir, mas não estão limitados a, lactose, manitol, trealose, rafinose, e maltodextrinas. Em algumas formas de realização, pode ser desejável incluir um agente de volume de carboidrato em uma composição da presente divulgação, de forma a melhorar a estabilidade física da composição. Além disso, em algumas formas de realização, o agente de volume de carboidrato também pode melhorar a estabilidade química da vancomici- na ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Outros aditivos conhecidos dos técnicos no assunto podem também ser incluídos.
[0032] Geralmente, os aditivos adequados para a utilização nas com-posições da presente divulgação podem ser incluídos em uma quantidade de cerca de 50% ou menos, em peso da composição, 30% ou menos, em peso da composição, ou 10% ou menos, em peso, da composição. Em outras formas de realização, os aditivos adequados para a utilização nas composições da presente divulgação podem ser incluídos em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 30% em peso da composição. Em outras formas de realização, os aditivos adequados para a utilização nas composições da presente divulgação podem ser incluídos em uma quan-tidade de cerca de 10% a cerca de 20% em peso da composição.
[0033] As composições da presente divulgação podem compreender ainda substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis ou adjuvantes, incluindo, sem limitação, o ajuste do pH e agentes de tamponamento e/ou agentes de ajustamento da tonicidade, tal como, por exemplo, o acetato de sódio, lactato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, etc. A leucina tem a dupla vantagem também de modificar o pH. Da mesma forma, as composições da presente divulgação podem conter veículos farmaceuticamente aceitáveis e excipientes incluindo microesferas, microcápsulas, nanopartículas ou similares.
[0034] Em certas formas de realização, a composição em pó seco pode ser reconstituída e o pó reconstituído resultante pode ter um pH maior do que 3,0, preferivelmente maior do que 3,5 e mais preferencialmente maior do que 4,0.
[0035] Como mencionado anteriormente, a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de vancomicina em pó seco pode ser particularmente útil para aliviar os sintomas e/ou o tratar os indivíduos que sofrem de condições, incluindo, mas não limitado à pneumonia e fibrose cística com infecções bac- terianas Gram-positivas e/ou colonização das vias aéreas e/ou parênquima pulmonar por bactérias ou outros agentes patogênicos sensíveis à vancomicina ou seus derivados. Outras condições podem incluir, mas não estão limitadas a, bronquite, bronquiectasia, panbronquiolite difusa, bronquiolite, bronquiolite obliterante, bronqui- olite obliterante com pneumonia em organização (BOOP), pneumonia de qualquer causa, incluindo, mas não limitado a, pneumonia adquirida na comunidade, pneumonia nosocomial e pneumonia associada à ventilação mecânica (VAP). Os exemplos de infecções bacterianas Gram-positivas podem incluir, mas não estão limitados a, infecções bacterianas por Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina.
[0036] Como será reconhecida por um técnico no assunto, a quantidade eficaz necessária para o tratamento de uma condição ou estado de doença particular, dependerá do agente patogênico, do indivíduo, da condição, da duração do tratamento, da regularidade do tratamento, do tipo de vancomicina utilizada, entre outros fatores, mas que pode ser facilmente determinada por um perito. O paciente pode alcançar uma dosagem desejada por meio da inalação de uma quantidade adequada da composição.
[0037] Uma composição em pó seco da presente divulgação pode ser administrada a um indivíduo por qualquer meio desde que as partículas sólidas da composição em pó seco sejam capazes de serem inaladas por um indivíduo, de modo que as partículas atinjam os pulmões para permitir a penetração nas vias aéreas superiores e inferiores. Em certas formas de realização, uma composição em pó seco da presente divulgação pode ser administrada a um paciente colocando o pó seco no interior de um recipiente de dosagem adequado em uma quantidade suficiente. Os recipientes de dosagem adequados incluem os utilizados em dispositivos de reservatório (por exemplo, os dispositivos que contêm mais de uma dose, onde o próprio dispositivo mede a dose) ou dispositivos com dose especificada de fábrica (por exemplo, dispositivos em que cada dose está contida em uma única unidade ou múltiplas unidades). Em um exemplo, um dispositivo de reservatório adequado pode ter um recipiente de dosagem que se encaixa dentro de um dispositivo de inalação adequado para permitir a aerossolização da composição em pó seco por meio da dispersão em um fluxo de gás a fim de formar um aerossol. Em seguida, o aerossol assim produzido é fornecido a partir de um bocal ligado que permite a inalação subsequente por um paciente que necessite do tratamento. Tal recipiente de dosagem inclui qualquer contentor que envolve a composição conhecida na arte, tais como gelatina, hidroxipropilmetilcelulose ou cápsulas de plástico com uma porção removí-vel ou uma parte que pode ser cortada ou perfurada que permita a dispersão da composição em pó seco (por exemplo, por meio de um fluxo de gás dirigido para dentro do recipiente e através da força centrífuga. Esses contentores são exemplificados por aqueles mostrados na Patente US No. 4.227.522, publicada em 14 de outubro de 1980; Patente US No. 4.192.309, publicada em 11 de março de 1980, e Patente US No. 4.105.027, publicada em 08 de agosto de 1978. Os recipientes adequados incluem também os utilizados em conjunto com o inalador de pó da marca Ventolin Rotahaler da GlaxoSmithKline ou o inalador de pó da marca Spinhaler da Fisons. Outro contentor de dose única adequado, que fornece uma barreira maior contra a umidade, é formado a partir de um laminado de plástico com folha de alu-mínio. A composição em pó é preenchida em peso ou por volume na depressão na folha conformável e hermeticamente selada com uma cobertura laminada plástica em folha. Tal contentor para a utilização com um dispositivo de inalação de pó é descrito na Patente US No. 4.778.054 e é utilizado com o Diskhaler da GlaxoSmithKline (Patente US Nos. 4.627.432, 4.811.731 e 5.035.237). Todas estas referências são aqui incorporadas como referência. Em outras formas de realização, uma composição em pó seco da presente divulgação pode ser administrada a um paciente através de um tubo traqueal.
[0038] Em algumas formas de realização, as composições da presente divulgação podem ser preparadas através da secagem por pulverização de uma mistura aquosa de vancomicina ou seu sal e um veículo farmaceuticamente aceitável, sob condições suficientes para fornecer uma composição em pó seco inalável. Em algumas formas de realização, a composição em pó seco é substancialmente amorfa.
[0039] De um modo geral, a secagem por pulverização é um processo no qual uma mistura aquosa homogênea de vancomicina ou seu sal e o veículo é introduzida através de um bocal (por exemplo, um bocal de dois fluidos), disco giratório ou um dispositivo equivalente, em um fluxo de gás quente para atomizar a solução, formando assim finas gotículas que, subsequentemente, se misturam no fluxo de gás quente. A mistura aquosa pode ser uma solução, suspensão, pasta, ou outros similares, mas deve ser homogênea para assegurar uma distribuição uniforme dos componentes na mistura e, finalmente, a composição em pó. De preferência, a mistura é uma solução aquosa. Em algumas formas de realização, a mistura aquosa pode ter um teor de sólidos de pelo menos 1% em peso de água. Em outras formas de realização, a mistura aquosa pode ter um teor de sólidos de pelo menos 2% em peso de água. Em outras formas de realização, a mistura aquosa pode ter um teor de sólidos de pelo menos 4% em peso de água. O solvente, geralmente a água, evapora-se rapidamente a partir das gotas que produzem um pó seco fino com partículas de 1 a 5 μm de diâmetro.
[0040] Em algumas formas de realização, a secagem por pulverização é realizada sob condições que resultam em um pó substancialmente amorfo de constituição homogênea com um tamanho de partícula que é respirável, um baixo teor de umidade e características que permitem a aerossolização imediata. Em algumas formas de realização, o tamanho das partículas do pó resultante é tal que mais do que cerca de 95 % da massa está nas partículas com um diâmetro de cerca de 10 μm ou menos.
[0041] Para o processo de pulverização, tais métodos de pulverização como a atomização rotativa, a pressão de atomização e a atomização de duplo fluido podem ser utilizadas. Os exemplos de dispositivos adequados são revelados na Patente US No. 6.372.258, cujos conteúdos são aqui incorporados como referência.
[0042] De forma alternativa, as composições em pó seco podem ser preparadas por outros processos, tais como a liofilização e moagem a jato, tal como divulgado em WO 91/16038, cuja divulgação é aqui incorporada como referência.
[0043] Um número de estratégias de formulação e processamento pode ser útil para melhorar, entre outras coisas, as propriedades de armazenamento e estabilidade das composições de vancomicina em pó seco da presente divulgação. Em certas formas de realização, a vancomicina a ser utilizada pode ser de um alto grau de pureza. Em outras formas de realização, podem ser tomadas medidas para evitar a oxidação de vancomicina. Por exemplo, o processamento e embalagem da composição pode ser realizada sob nitrogênio. Do mesmo modo, em algumas formas de realização, o processamento e a embalagem podem ser realizados de modo a minimizar a exposição à luz direta. Tais medidas podem reduzir a degradação da vancomicina mediada por luz. Em algumas modalidades, podem ser tomadas medidas para reduzir a quantidade de umidade na composição. Tais passos podem ser úteis para evitar a hidrólise, desamidação e a oxidação da vancomicina. Como mencionado acima, um agente de volume de carboidrato pode ser adicionado à composição, que também pode melhorar a estabilidade química.
[0044] Além disso, enquanto as composições de vancomicina em pó seco da presente divulgação possuem muitas propriedades vantajosas, em certas formas de realização, uma propriedade particularmente vantajosa é que as composições podem ter um perfil farmacocinético que é favorável para a eficácia antibacteri- ana de um antibiótico bactericida tempo-dependente, tal como a vancomicina, na medida em que pode proporcionar uma elevada concentração prolongada de van- comicina no pulmão, e consequentemente, aumentar o tempo durante o qual as concentrações inibitórias mínimas dos agentes patogênicos alvo são excedidas.
[0045] Por exemplo, em certas formas de realização, após a adminis-tração de uma composição de vancomicina em pó seco a um indivíduo, a quantidade mediana de tempo necessário para que os níveis plasmáticos de um indivíduo alcancem a concentração máxima de vancomicina (Tmax), pode ser maior ou igual a cerca de 30 minutos, maior ou igual a cerca de uma hora, ou menor ou igual a cerca de seis horas. Em algumas formas de realização, o Tmax pode ser entre cerca de uma hora e três horas. Do mesmo modo, em certas formas de realização, a quantidade mediana de tempo necessário para que os níveis plasmáticos de um indivíduo reduzam à metade da concentração total máxima de vancomicina (t 1/2) pode ser maior do que seis horas. Em algumas formas de realização, t 1/2 pode ser cerca de oito horas.
[0046] Em certas formas de realização, após a administração de uma composição de vancomicina em pó seco a um indivíduo, a concentração média máxima de vancomicina (Cmax) no plasma sanguíneo pode estar dentro da faixa de cerca de 50% a cerca de 150% de cerca de n x 620 ng/mL, onde n representa um fator que é multiplicado e pode ser um valor de 0,01 a 10 e, quando n = 1, a dose é de 80 mg.
[0047] Em uma forma de realização particular, onde a vancomicina ou seu sal farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de cerca de 80 mg, a composição em pó seco pode fornecer uma concentração média máxima de vancomicina no plasma sanguíneo no intervalo de cerca de 50% a cerca de 150% de cerca de 620 ng/mL, um valor médio de AUC 0-24h dentro da faixa de cerca de 50% a cerca de 150% de cerca de 6.250 nghr/mL, e um valor de Tmax mediano dentro do intervalo de cerca de 0,75 horas a 3 horas, medido após uma única administração pulmonar. Como seria reconhecido por um técnico no assunto, para as composições em pó seco contendo concentrações inferiores ou superiores a 80 mg de vancomicina, os intervalos acima podem ser ajustados de maneira diretamente pro- porcional a dose. Assim, em certas formas de realização, a presente divulgação também fornece composições onde a vancomicina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável está presente na composição em pó seco em uma quantidade de aproximadamente de n x 80 mg, onde a composição em pó seco fornece: uma concentração média máxima de vancomicina (Cmax) no plasma sanguíneo no intervalo de cerca de 50% a cerca de 150% de cerca de n x 620 ng/mL; um valor médio de AUC 0-24h dentro da faixa de cerca de 50% a cerca de 150% de cerca de 6.250 n x nghr / mL; e um valor de Tmax mediano no intervalo de cerca de 0,5 hora a cerca de 6 horas, em que a concentração máxima de vancomicina no plasma sanguíneo, o valor de AUC 0-24h, e o valor de Tmax são medidos após uma única administração pulmonar da composição em pó seco, sendo que n representa um fator que é multiplicado e pode ser um valor de 0,01 a 10.
[0048] Em algumas formas de realização, as composições de vancomi- cina em pó seco da presente divulgação podem proporcionar uma eficiência de liberação de 40% ou mais. Em outras formas de realização, as composições de vanco- micina em pó seco presente divulgação podem fornecer uma eficiência de liberação de 60% ou mais. A eficiência de liberação (%) representa a quantidade do pó seco com um diâmetro aerodinâmico menor do que 5 μm em termos percentuais da quantidade inicial de pó seco na cápsula. A eficiência de liberação é a dose liberada (%) (isto é, a quantidade de pó seco que sai do inalador em termos percentuais da quantidade inicial do pó seco presente na cápsula) multiplicada pela fração de partículas finas (%) (isto é, a quantidade respirável ou a quantidade de pó seco tendo um diâmetro aerodinâmico mediano de massa (DAMM) de 5 μm ou menos em termos percentuais da dose liberada).
[0049] Em algumas formas de realização, as composições de vancomi- cina em pó seco da presente divulgação podem fornecer uma biodisponibilidade absoluta de 40% ou mais. A biodisponibilidade absoluta é calculada como AUC 0-inf da vancomicina após a administração da composição de vancomicina dividida pela AUC 0-inf da vancomicina após a administração intravenosa e ajustada pela dose.
[0050] Para facilitar uma melhor compreensão da presente invenção, são dados, a seguir, os exemplos de certos aspectos de algumas formas de realização. De nenhuma forma, os exemplos seguintes devem limitar ou definir o escopo completo da invenção.
[0051] As composições em pó seco da vancomicina foram produzidas em um secador por pulverização Buchi em escala laboratorial em alto rendimento (75 - 95%) e em dois tamanhos de lote diferentes (1 e 20 g) sem perda de pureza. Estes pós exibiram eficiência de liberação e consistência muito elevadas nos lotes.
[0052] A distribuição completa do tamanho aerodinâmico da partícula do lote de 20 g é representada na Figura 1, que mostra que a grande maioria da distribuição do tamanho das partículas é inferior a 5 μm e que uma percentagem significativa (aproximadamente 59%) está dentro da fração de partícula ultrafina (3 μm) preditiva para administração pulmonar profunda.
[0053] Os estudos iniciais mostraram que a uniformidade do teor de dose liberada dos pós de vancomicina facilmente atende as especificações do FDA draft guidance para a uniformidade do teor de dose liberada. Este tem sido um dos maiores desafios enfrentados pela indústria de fármacos de administração pulmonar nos últimos 10 anos. As especificações afirmam que não mais do que 1 em 10 atuações devem estar fora de ± 20% da indicação da bula/rótulo sem atuação fora de ± 25% da indicação da bula/rótulo.
[0054] Em algumas formas de realização, a eficiência de liberação das composições de vancomicina em pó seco pode ser melhorada através da adição de pequenas quantidades de leucina (Figura 2). A adição de leucina aos pós de vanco- micina reduz significativamente o teor de água do pó e o diâmetro aerodinâmico me- diano de massa. Além disso, a adição de leucina resulta em pós com valores fisiolo- gicamente aceitáveis de pH. Consulte a Tabela 1 abaixo para verificar o efeito da concentração de leucina no teor de água no pó, no tamanho das partículas e no pH reconstituído.
[0055] Protocolo para preparar um exemplo de uma composição de vancomicina em pó seco
[0056] Um exemplo de fórmula de lote é incluído na Tabela 2. A massa alvo de leucina é pesada em um béquer. A massa necessária de água deionizada é adicionada e misturada utilizando uma barra de agitação magnética. O cloridrato de vancomicina é então adicionado e a solução é agitada durante 1,0 a 1,5 horas até que esteja visivelmente clara. A solução estoque (feedstock solution) é preparada imediatamente antes de ser seca por pulverização. A concentração da solução é de cerca de 4% p/p total de sólidos dissolvidos.TABELA 2Fórmula da composição para uma vancomicina HCl nominal a 90%, 10% daformulação de leucina (Lote SA010)
[0057] Um sistema de secagem por pulverização de bancada (modelo Buchi 191) com ciclone de alta eficiência é utilizado para gerar e recolher o pó. Para os lotes de tamanho de 19 g, o pó é mais convenientemente recuperado do fluxo de processo através de 4 eventos de recolhimento de pó pelo ciclone. O equilíbrio da condição de secagem é estabelecido com água deionizada. Quando a operação estável é obtida, o bocal de entrada é deslocado para a solução estoque. A solução é alimentada no secador até que um quarto da solução tenha sido utilizado e, em seguida, o bocal é deslocado de volta para a água por aproximadamente 5 minutos para limpar o sistema. O secador é, então, desligado momentaneamente para permitir a troca do coletor, reiniciado imediatamente e preenchido com água antes do retomo da solução de alimentação.
[0058] O coletor cheiro é rapidamente tampado na remoção para mini-mizar a exposição à umidade ambiente. Cada coletor é então transferido para os frascos de vidro individuais de amostra dentro de uma caixa de luva (glove box) seca de baixa umidade e o conjunto completo de frascos acondicionados em uma bolsa de alumínio com dessecante e selada por calor.
[0059] A Figura 3 representa uma imagem de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de uma formulação em pó de vancomicina-leucina do lote SA010.Estabilidade das composições de vancomicina em pó seco
[0060] Os resultados de um estudo de estabilidade de seis meses rea-lizados no lote SA010 mostram que a distribuição de tamanho de partículas do aerossol não se altera com o tempo (Figura 4). Do mesmo modo, a dose liberada não muda e permanece dentro dos limites de ± 20 % da média do FDA draft guidance (Figura 5). A estabilidade química a partir deste estudo inicial prediz que a composição exigiria um armazenamento refrigerado.
[0061] Como mencionado anteriormente, em algumas formas de reali-zação, as composições de vancomicina em pó seco da presente divulgação podem ser preparadas utilizando métodos de secagem por pulverização. Tais métodos têm provado ser muito eficientes e exibem uma excelente consistência em vários lotes.
[0062] A Tabela 3 abaixo mostra o rendimento, dados primários do ta-manho de partícula e do teor de água para os tamanhos de lotes que variam entre 25 e 100 g, os quais foram preparados usando os métodos de secagem por pulverização. X10, X50 e X90 representam o diâmetro de massa das partículas ao qual 10%, 50% e 90% da distribuição é menor, respectivamente. ND = não determinado.
[0063] Além disso, a distribuição completa do tamanho aerodinâmico da partícula para o lote G-11-26-1 está incluída na Figura 6 e mostra que a grande maioria da distribuição do tamanho das partículas é inferior a 5 μm (85 %) e que uma percentagem significativa (aproximadamente 70%) está dentro da fração de partículas ultrafinas (< 3 μm) preditiva para administração pulmonar profunda.
[0064] A Figura 7 mostra que a uniformidade do teor de dose liberada para o lote G-11-26-1 atende as especificações do FDA draft guidance quanto à uniformidade do teor de dose do aerossol (ou seja, não mais do que 1 das 10 atuações deve estar fora de ± 20% da indicação da bula/rótulo e sem atuação fora de ± 25% da indicação da bula/rótulo).
[0065] Um resumo do estudo de estabilidade de seis meses para o lote G-11-026-1 está incluído na Tabela 4.
[0066] Um agente de volume de carboidrato foi incluído em uma formu- lação de vancomicina-leucina. A estabilidade química desta formulação foi estudada a 50°C durante 4 semanas. A Figura 8 mostra que a adição de um agente de volume de carboidrato (por exemplo, trealose) pode melhorar a estabilidade química de composições de vancomicina em pó seco da presente divulgação.
[0067] Foram comparados dois lotes de uma composição de vancomi- cina contendo 10% de leucina. Um dos lotes não teve nenhuma modificação no processo (Lote SA010) e o outro, foi processado em atmosfera de nitrogênio, protegido da luz, e protegido da umidade (Lote G11-026-1). Como mostrado na Figura 9, estas modificações retardam significativamente a degradação da vancomicina. Na verdade, a extrapolação dos dados sugere que a composição seja estável à temperatura ambiente durante pelo menos 2 anos.
[0068] O processo de produção do pó foi escalonado/ampliado com su-cesso dos equipamentos em escala laboratorial para os em escala piloto. O processo pode produzir até 1.000 g de pó por dia com alto rendimento (75 %) e sem perda de pureza.
[0069] A Figura 10 mostra uma imagem de SEM das partículas de um lote de 1.000 g (Lote 19SA01.HQ00005) fabricado no secador por pulverização Niro Mobile Minor "2000".
[0070] A Tabela 5 abaixo mostra os dados de ensaio com o pó de dois lotes escalonados. A Tabela 6 mostra os resultados dos testes do produto final correspondente para o Lote 19SA01.HQ00002.
[0071] Após uma única administração de uma composição de vancomi- cina em pó seco (Lote G-11-062-1) em dezoito voluntários saudáveis, foram observadas uma fase de absorção lenta seguida por uma fase de eliminação. Os principais parâmetros farmacocinéticos após a administração de uma dose única da composição de vancomicina inalada e vancomicina intravenosa, são apresentados na Tabela 7. As médias correspondentes das curvas de concentração no plasma ao longo de 24 horas são mostradas na Figura 11. O AUC (0-t) refere-se à área sob a curva de concentração plasmática - tempo até o último ponto de tempo mensurável (24 h) que é calculada pela regra trapezoidal linear. AUC (0-inf) refere-se à área sob a curva de concentração- tempo até o infinito. Cmáx refere-se à concentração máxima de vancomicina no plasma sanguíneo, e o Tmáx refere-se à quantidade de tempo necessário para atingir os níveis máximos de vancomicina no plasma sanguíneo, e t 1/2 a refere-se à meia-vida de eliminação associada com a inclinação terminal (Kel) da curva semi-logarítmica de concentração- tempo do fármaco, calculado como 0,693/Kel.TABELA 7
[0072] O valor de Tmax mediano foi maior que uma hora, em todas as doses, sugerindo uma lenta absorção da vancomicina a partir dos pulmões. Houve uma ligeira tendência para um Tmax menor em doses crescentes (16 mg: 2h (intervalo de 1 - 3 h), 32 mg: 1,5 h (intervalo de 1 - 3 h), 80 mg: 1,25 h (intervalo de 1 - 2 h). Os valores de Tmax observados foram consideravelmente mais elevados do que o esperado com base nos resultados publicados anteriormente com antibiótico em pó inalado (informações de prescrição do TOBI Podhaler, o Tmax de 1 h, em todas as doses testadas, varia de 28 mg a 112 mg). A Cmáx da vancomicina foi estreitamente bem proporcional à dose entre 16 mg e 80 mg (R > 0,95). Da mesma forma, uma boa linearidade da dose foi observada nos valores de AUC entre as diferentes doses de vancomicina inaladas (R > 0,95). A biodisponibilidade absoluta da vancomicina após a administração da composição de vancomicina, com base nos resultados desses indivíduos, dentro de cada grupo que recebeu tanto a composição de vancomi- cina quanto a infusão IV, foi em média de 49 % ± 8 % (calculado como AUC (0-inf) da vancomicina depois da administração da composição de vancomicina dividido pelo AUC (0-inf) da vancomicina após a administração intravenosa e ajustado pela dose).
[0073] O t 1/2 com os diferentes níveis de dose de vancomicina foi muito consistente, aproximadamente 8 h, e um maior do que o t 1/2 observado após a infusão intravenosa. O prolongamento aparente de t 1/2 sugere a absorção pulmonar prolongada que continua a liberar a vancomicina na circulação sistêmica durante a fase de eliminação da curva de concentração.
[0074] Este perfil farmacocinético é muito favorável para a eficácia an- tibacteriana de um antibiótico bactericida tempo-dependente (e concentração independente em concentrações superiores a cerca de 1 μg/mL), tal como a vancomici- na, na medida em que fornece uma concentração de vancomicina elevada e mais prolongada no pulmão, que, consequentemente, aumenta o tempo durante o qual as concentrações inibitórias mínimas dos agentes patogênicos alvo são excedidas.
[0075] Portanto, a presente invenção está bem adaptada para atingir os fins e as vantagens mencionadas, bem como aqueles que são inerentes a ela. As formas de realização particulares descritas acima são apenas ilustrativas, dado que a presente invenção pode ser modificada e praticada de diversas maneiras diferentes, porém equivalentes para os técnicos no assunto, tendo o benefício dos presentes ensinamentos. Além disso, não há limitações para os detalhes de construção ou delineamento aqui apresentados, exceto como descrito nas reivindicações abaixo. É, portanto, evidente que as formas de realização ilustrativas particulares descritas acima podem ser alteradas ou modificadas e todas essas variações estão contempladas no escopo e no espírito da presente invenção. Enquanto as composições e os métodos são descritos em termos de "compreendendo", "contendo", ou "incluindo" vários componentes ou etapas, as composições e métodos podem também "consistir essencialmente de" ou "consistir de" os vários componentes e etapas. Todos os números e os intervalos revelados acima podem variar de acordo com uma certa quantidade. Sempre que é revelado um intervalo numérico, com um limite inferior e um limite superior, qualquer número e qualquer intervalo incluído que esteja dentro da faixa são especificamente divulgados. Em particular, a cada intervalo de valores (da forma, "de cerca de a a cerca de b", ou, de modo equivalente, "de cerca de a a b", ou, de modo equivalente, "de cerca de a - b") aqui descrito é para ser en-tendido que deve-se estabelecer cada número e intervalo incluídos dentro da faixa de valores mais amplo. Além disso, os termos nas reivindicações têm seu significado comum e ordinário, salvo disposição expressa e claramente definida pelo detentor da patente. Além disso, os artigos indefinidos "um" ou "uma", como utilizado nas reivindicações, são definidos neste documento para significar um ou mais do que um do elemento que se introduz. Se houver algum conflito nas utilizações de uma palavra ou termo nesta especificação e uma ou mais patentes ou outros documentos que possam ser aqui incorporadas como referência, as definições que são consistentes com esta especificação devem ser adotadas.
Claims (12)
1. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende vancomi- cina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e leucina,em que vancomicina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de 75% a 95% em peso da composição,em que leucina está presente em uma quantidade de 5% a 20% em peso da composição,em que a composição é um pó seco, eem que o pó seco é amorfo.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável compreende hidrocloreto de vancomi- cina.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a leucina está presente em uma quantidade de 10% em peso da composição.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um agente de volume de carboidrato, em que a quantidade de agente de volume de carboidrato é menor do que 10% em peso da composição.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de volume de carboidrato é selecionado do grupo consistindo em: lactose, trealose, rafinose, e uma maltodextrina.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de volume de carboidrato é trealose.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o pó seco compreende partículas tendo um diâmetro aerodinâmico mediano de massa menor ou igual a 10 μm.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que 95% a 100% das partículas têm um diâmetro aerodinâmico mediano de massa menor do que 7 μm.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o pó seco compreende partículas tendo um diâmetro aerodinâmico mediano de massa de 0,5 μm a 5 μm.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o pó seco é encapsulado em uma cápsula.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a cápsula compreende hidroxipropil celulose.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a vancomicina ou o seu sal farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de 90% em peso da composição, e em que leucina está presente em uma quantidade de 10% em peso da composição.
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