ES2880271T3 - Polvos pulmonares de ultra baja densidad - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para administración pulmonar que comprende partículas que contienen levodopa, en la que las partículas tienen un tamaño geométrico de 8 μm a 12 μm, una densidad compactada de 0,025 g/cm3 a 0,050 g/cm3, y un contenido de agua entre 1,90 y 2,90 por ciento en peso, y en la que la densidad compactada se determina utilizando el procedimiento de USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia Convention, Rockville, Md, 10º Suplemento, 4950-4951, 1999 y el tamaño geométrico se mide utilizando un instrumento de difracción láser.

Description

DESCRIPCIÓN
Polvos pulmonares de ultra baja densidad
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US n° 61/724,781, presentada el 9 de noviembre de 2012; la solicitud provisional US n° 61/884,319; la solicitud provisional US. n° 61/884.315; la solicitud provisional US n° 61/884,436, todas ellas presentadas el 30 de septiembre de 2013. La presente solicitud es una continuación en parte de la solicitud n° 13/679,245, presentada el 16 de noviembre de 2012, ahora Patente US 8,545,878 y una continuación en parte de la solicitud US n° 13/945,160, presentada el 18 de julio de 2013.
Antecedentes de la invención
La administración de grandes dosis de fármacos por vía pulmonar es muy difícil. Los inhaladores de polvo seco ofrecen ventajas en la administración de fármacos a altas dosis. En una formulación de polvo seco, la elección de una formulación con un alto porcentaje de fármaco y un bajo porcentaje de excipiente puede ayudar a suministrar fármacos en dosis altas, pero a menudo puede ser difícil fabricar y utilizar tales polvos. Los solicitantes han descubierto un polvo seco pulmonar de densidad ultrabaja que permite envasar altas dosis del polvo en un compartimento de suministro mientras se libera del inhalador como partículas altamente respirables. El documento US 7,879,358 B2 divulga procedimientos de tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, como la enfermedad de Parkinson, mediante la administración de partículas de levodopa al sistema pulmonar.
Sumario de la invención
La invención proporciona composiciones farmacéuticas para la administración pulmonar que comprenden partículas que contienen levodopa, como se define en las reivindicaciones 1-3. La invención también proporciona procedimientos para administrar las composiciones farmacéuticas de la invención al tracto respiratorio de un paciente. En una realización, las composiciones farmacéuticas incluyen partículas que comprenden levodopa para su administración pulmonar en el tracto respiratorio de un paciente que padece la enfermedad de Parkinson. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los productos (compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos) de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia o diagnóstico. Cualquier "forma de realización" o "ejemplo" que se divulgue en la descripción, pero que no esté amparado por las reivindicaciones, debe considerarse que se presenta únicamente con fines ilustrativos.
Descripción detallada de la invención
La invención es una composición farmacéutica para administración pulmonar que comprende partículas que contienen levodopa, en la que las partículas tienen un tamaño geométrico de 8 pm a 12 pm, una densidad compactada de 0,025 g/cm3 a 0,050 g/cm3, y un contenido de agua entre 1,90 y 2,90 por ciento en peso, y en la que la densidad compactada se determina utilizando el procedimiento de USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia Convention, Rockville, Md., 10° Suplemento, 4950-4951, 1999 y el tamaño geométrico se mide utilizando un instrumento de difracción láser.
En un aspecto, se divulga un procedimiento de administración de un agente farmacéutico al sistema pulmonar de un paciente que comprende las etapas de:
proporcionar un polvo en un compartimento y un inhalador a un paciente en el que dicho polvo comprende partículas de un agente farmacéutico;
dispersar el polvo mediante el accionamiento de la respiración del paciente;
administrar las partículas al sistema respiratorio del paciente;
en el que, tras la dispersión del polvo, las partículas suministradas al sistema respiratorio del paciente tienen un diámetro geométrico medio menor que las partículas contenidas en dicho compartimento.
En un aspecto, un inhalador es un inhalador de polvo seco. Pueden utilizarse diversos inhaladores, como Aerolizer, Diskus, Flexhaler, Handihaler, Neohaler, Pressair, Rotahaler, Turbohaler y Twisthaler. Otros inhaladores de polvo seco que pueden utilizarse se describen en la Patente US 6.766.799, la patente US 7.278.425 y la Patente US 8.496.002 relativas a los dispositivos de inhalación allí descritos.
En un aspecto, el compartimento es una cápsula o un blíster. En un aspecto, el inhalador tiene una resistencia de aproximadamente 0,05 y 0,25, de aproximadamente 0,15 y 0,25, de aproximadamente 0,05 y 0,15, de aproximadamente 0,2 y 0,25, o de aproximadamente 0,2. La resistencia a la que se hace referencia en el presente documento se mide en: raíz cuadrada de cm de H2O/(Litros/minuto).
En una realización específica, las partículas en dicho compartimento tienen un diámetro geométrico medio de 10-12 pm y las partículas suministradas al tracto respiratorio del paciente tienen un diámetro geométrico medio de 8-9 pm. En otra realización, las partículas suministradas al tracto respiratorio del paciente tienen un diámetro geométrico medio entre un 5% y un 20% menor, entre un 5% y un 10% menor, o entre un 8% y un 15% menor que las partículas de dicho compartimento. En un aspecto de la presente invención, las partículas comprenden un fosfolípido. En otro aspecto de la presente invención, las partículas comprenden una sal. En otro aspecto de la presente invención, las partículas comprenden un tensioactivo o un polímero.
En una realización, las partículas de la presente invención tienen una superficie externa superior a 10m2/g. En otra realización, la superficie externa es mayor de 15m2/g, mayor de 20m2/g o de aproximadamente 10 m2/g a aproximadamente 50 m2/g.
La invención es una composición farmacéutica para administración pulmonar que comprende partículas de levodopa que tienen un tamaño geométrico de aproximadamente 8 pm a aproximadamente 12 pm y una densidad compactada de aproximadamente 0,025 g/cm3 a aproximadamente 0,050 g/cm3 La presente invención específica, en algunos casos, puede caracterizarse porque las partículas tienen un diámetro aerodinámico de entre unos 2,5 pm y 5 pm, las partículas tienen una superficie externa de entre unos 10 m2/g y unos 50 m2/g, o dichas partículas comprenden además una sal y un fosfolípido. En una realización muy específica, la invención es una composición farmacéutica para la administración pulmonar que comprende partículas de levodopa, dipalmitoilfosfatidilcolina y cloruro de sodio, en la que dichas partículas tienen un tamaño geométrico de aproximadamente 8 pm a aproximadamente 12 pm y una densidad compactada de aproximadamente 0,025 g/cm3 a aproximadamente 0,050 g/cm3. En una realización aún más específica, la invención es una composición farmacéutica para la administración pulmonar que comprende partículas de levodopa, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y cloruro de sodio, en la que dichas partículas tienen un tamaño geométrico de aproximadamente 8 pm a aproximadamente 12pm, y una densidad compactada de aproximadamente 0,025 g/cm3 a aproximadamente 0,050 g/cm3, un diámetro aerodinámico de entre aproximadamente 2,5 pm y 5 pm, y una superficie externa de aproximadamente 10 a aproximadamente 50m2/g.
El polvo de inhalación puede contener excipientes adicionales. Los ejemplos de excipientes incluyen sales, como el cloruro de sodio (NaCl), el citrato de sodio, el lactato de sodio y el cloruro de potasio y fosfolípidos como la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), la dilauroilfosfatidilcolina (DLPC) y la fosfatidilcolina desaturada (DSPC). En una realización, la composición farmacéutica contiene un polvo que comprende un 90% de levodopa, un 8% de dipalmitoilfosfatidilcolina y un 2% de cloruro de sodio, medido en % de sólidos secos en el polvo. En una realización, la composición farmacéutica contiene un polvo inhalable con una proporción en peso seco de 90:8:2 de levodopa:DPPC:NaCl. En otra realización, la cápsula contiene un polvo inhalable con una proporción en peso seco de 90:5:5 de levodopa:DPPC:NaCl.
El análisis gravimétrico, que utiliza impactadores en cascada, es un procedimiento de medición de la distribución del tamaño de las partículas en el aire. El impactador en cascada Andersen (ACI) es un impactador de ocho etapas que puede separar los aerosoles en nueve fracciones distintas en función del tamaño aerodinámico. Los cortes de tamaño de cada etapa dependen del caudal al que funcione el ACI. Preferiblemente, el ACI está calibrado a 60 L/min. En una realización, se utiliza un ACI colapsado en dos etapas para la optimización de partículas. El ACI colapsado de dos etapas consiste en las etapas 0, 2 y F del ACI de ocho etapas y permite la recogida de dos fracciones de polvo separadas. En cada etapa, una corriente de aerosol pasa por las boquillas e incide en la superficie. Las partículas de la corriente de aerosol con una inercia suficientemente grande impactarán contra la placa. Las partículas más pequeñas que no tienen suficiente inercia para impactar en la placa permanecerán en la corriente de aerosol y serán transportadas a la siguiente etapa.
El ACI está calibrado de manera que la fracción de polvo que se recoge en una primera etapa se denomina en el presente documento "fracción de partículas finas" o "FPF". El FPF corresponde al porcentaje de partículas que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 5,6 pm. La fracción de polvo que ha pasado la primera etapa del ACI y se deposita en el filtro de recogida se denomina "FPF(3.4)". Esto corresponde al porcentaje de partículas con un diámetro aerodinámico inferior a 3,4 pm.
Se ha demostrado que la fracción FPF se correlaciona con la fracción del polvo que se deposita en los pulmones del paciente, mientras que la FPF(3.4) se correlaciona con la fracción del polvo que llega al pulmón profundo de un paciente. De acuerdo con la invención, la FPF del polvo inhalable de la dosis nominal contenida en la cápsula (es decir, el porcentaje de partículas del polvo contenido en la cápsula que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 5,6 pm) es de aproximadamente el 40% o más. En una realización, la FPF de la dosis nominal de polvo inhalable contenida en la cápsula es de aproximadamente 50%, 60%, o 70%, o 80%, o 90%. En una realización, la FPF es de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 60% de la dosis de polvo nominal del polvo inhalable contenido en el inhalador. En una realización, la FPF es de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 65% de la dosis de polvo nominal del polvo inhalable contenido en el inhalador. En una realización, la FPF es de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 70% de la dosis de polvo nominal del polvo inhalable contenido en el inhalador. En una realización, la FPF es de aproximadamente el 57% a aproximadamente el 62% de la dosis de polvo nominal del polvo inhalable contenido en el inhalador. En una realización, la FPF es de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 69% de la dosis de polvo nominal del polvo inhalable contenido en el inhalador. En una realización, la FPF es de aproximadamente el 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64% o 65% de la dosis de polvo nominal del polvo inhalable contenido en el inhalador.
Como se utiliza en el presente documento, el término "dosis nominal de polvo" es la cantidad total de polvo que contiene la cápsula. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "dosis nominal de fármaco" es la cantidad total de fármaco (por ejemplo, levodopa) contenida en la dosis nominal de polvo. La dosis nominal de polvo se relaciona con la dosis nominal de droga por el porcentaje de carga de droga en el polvo.
En una realización, la dosis nominal de polvo es de 25-50 mg en peso seco. En otra realización, la dosis nominal de polvo es de 25-40 mg en peso seco. En otra realización, la dosis nominal de polvo es de 30-35 mg en peso seco o de 32-38 mg en peso seco.
Otro procedimiento para medir la distribución del tamaño de las partículas transportadas por el aire es el impactador de líquidos multietapa (MSLI). El Impactador de Líquidos Multietapa (MSLI) funciona según los mismos principios que el Impactador en Cascada Anderson (ACI), pero en lugar de ocho etapas hay cinco en el MSLI. Además, en lugar de que cada etapa consista en una placa sólida, cada etapa MSLI consiste en una frita de vidrio humedecida con metanol. La etapa húmeda se utiliza para evitar el rebote y el reentrenamiento, que puede producirse utilizando el ACI. El MSLI se utiliza para proporcionar una indicación de la dependencia del caudal del polvo. Esto puede lograrse operando el MSLI a 30, 60 y 90 L/min y midiendo la fracción de polvo recogida en la etapa 1 y en el filtro de recogida. Si las fracciones de cada etapa permanecen relativamente constantes a través de los diferentes caudales, se considera que el polvo se aproxima a la independencia del caudal. La densidad compactada puede medirse utilizando instrumentos conocidos por los expertos en la materia, como el probador de densidad compactada controlado por microprocesador de doble plataforma (Vankel, N.C.) o un instrumento GEOPYC ™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA, 30093). La densidad compactada es una medida estándar de la densidad en masa de la envoltura. La densidad compactada puede determinarse mediante el procedimiento de USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia Convention, Rockville, Md., 10° Suplemento, 4950-4951, 1999. Entre las características que pueden contribuir a una baja densidad de captación se encuentran la textura superficial irregular y la estructura porosa. La densidad de la masa envolvente de una partícula isotrópica se define como la masa de la partícula dividida por el volumen mínimo de la envoltura de la esfera dentro de la cual puede estar encerrada. En una realización de la invención, las partículas tienen una densidad de masa envolvente menor de aproximadamente 0,4 g/cm3.
El polvo inhalable de la invención tiene un tamaño de partícula preferente, por ejemplo, un diámetro geométrico medio de volumen (VMGD) de 8 pm a 12 pm. El diámetro de las partículas secadas por pulverización, por ejemplo, el VMGD, puede medirse utilizando un instrumento de difracción láser (por ejemplo Helos, fabricado por Sympatec, Princeton, N.J.). Otros instrumentos para medir el diámetro de las partículas son bien conocidos en la técnica. El diámetro de las partículas de una muestra variará en función de factores como la composición de las partículas y los procedimientos de síntesis. La distribución del tamaño de las partículas en una muestra puede ser seleccionada para permitir una deposición óptima en los sitios objetivo dentro del tracto respiratorio.
Las partículas del polvo inhalable de la invención tienen preferentemente un "diámetro aerodinámico medio de la masa" (MMAD), también denominado en el presente documento "diámetro aerodinámico", entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm o cualquier sub-rango comprendido entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm. Por ejemplo, la m Ma D está entre 1 pm y 3 pm aproximadamente, o la MMAD está entre 3 pm y 5 pm aproximadamente. En una realización, la MMAD está entre 1,5 pm y 2,5 pm. Experimentalmente, el diámetro aerodinámico puede determinarse empleando un procedimiento de sedimentación gravitacional, según el cual el tiempo que tarda un conjunto de partículas de polvo en sedimentar una determinada distancia se utiliza para inferir directamente el diámetro aerodinámico de las partículas. Un procedimiento indirecto para medir el diámetro aerodinámico medio de la masa (MMAD) es el impulsor líquido multietapa (MSLI). El diámetro aerodinámico, daer, se puede calcular a partir de la ecuación:
Figure imgf000004_0001
en la que dg es el diámetro geométrico, por ejemplo el MMGD, y p es la densidad del polvo.
Los polvos para su uso en las cápsulas de la presente invención se producen típicamente mediante el secado por pulverización. En algunos casos, el secado por pulverización puede producir partículas extremadamente secas que pueden tener malas propiedades de manipulación y pueden ser difíciles de compactar en una cápsula de manera densa. Una fuente de nitrógeno con un nivel de humedad especificado puede ser pasada sobre, a través, o a través del polvo seco para añadir un contenido de humedad específico al polvo seco. Esta humedad puede proporcionar la densidad de trabajo deseada del polvo. Los procedimientos de secado por pulverización de acuerdo con la invención se describen en los Ejemplos del presente documento y en las Patentes US n°s: 6,848,197 y 8,197,845.
El polvo inhalable que comprende levodopa, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, se utiliza para llenar cápsulas adecuadas para su uso en un inhalador. El término "material de la cápsula", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al material del que está realizada la cubierta de la cápsula para inhalación. En una realización, el material de la cápsula según la invención se selecciona entre la gelatina, los derivados de la celulosa, el almidón, los derivados del almidón, el quitosano y los plásticos sintéticos.
Si se utiliza gelatina como material de la cápsula, los ejemplos según la invención pueden seleccionarse entre polietilenglicol (PEG), PEG 3350, glicerol, sorbitol, propilenglicol, copolímeros en bloque PEO-PPO y otros polialcoholes y poliéteres. Si se utilizan derivados de la celulosa como material de la cápsula, los ejemplos según la invención pueden seleccionarse entre hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa. Si se utilizan plásticos sintéticos como material de la cápsula, los ejemplos según la invención pueden seleccionarse entre el polietileno, el policarbonato, el poliéster, el polipropileno y el tereftalato de polietileno. En una realización, el material de la cápsula comprende además dióxido de titanio. En una realización preferente, la cápsula comprende HPMC y dióxido de titanio. En una realización, la cápsula comprende carragenina. En otra realización, la cápsula comprende cloruro de potasio. En otra realización, la cápsula comprende HPMC, carragenina, cloruro de potasio y dióxido de titanio. En una realización, el tamaño de la cápsula se selecciona entre 000, 00, 0, 1 o 2. En una realización específica, el tamaño de la cápsula es 00.
En una realización específica, la cápsula es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En otra realización específica, la cápsula es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa de tamaño 00. En una realización específica, el material de la cápsula comprende HPMC y dióxido de titanio y el tamaño de la cápsula es 00.
En una realización, una cápsula de 00 contiene entre 15 y 50 gramos de levodopa en peso en seco. En otra realización, una cápsula 00 contiene entre 20 y 40 gramos de levodopa en peso en seco. En otra realización, una cápsula 00 contiene entre 25 y 35 gramos de levodopa en peso en seco. En otra realización, una cápsula 00 contiene aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 gramos de levodopa en peso en seco.
En un aspecto de la invención, los polvos tienen baja carga electrostática para permitir una alta dispersión desde la cápsula.
Las cápsulas de la invención son particularmente adecuadas para su uso en un inhalador de polvo seco para el suministro de una composición de polvo seco que comprende levodopa a un paciente afectado, por ejemplo, por la enfermedad de Parkinson y que necesita tratamiento con levodopa. El paciente que necesita tratamiento puede requerir una terapia de mantenimiento para la enfermedad de Parkinson o una terapia de rescate para la enfermedad de Parkinson, como la que sería necesaria en el caso de un episodio agudo y/o de congelación debido a la enfermedad de Parkinson. En una realización, las cápsulas se utilizan en un inhalador de polvo seco para suministrar una cantidad eficaz de la composición de polvo seco al paciente en una sola respiración como se describe en las Patentes US nos., 6,858,199 y 7,556,798.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad necesaria para lograr el efecto o la eficacia deseados. Las cantidades efectivas reales de fármaco pueden variar según el fármaco específico o la combinación de los mismos que se utilice, la composición particular formulada, el modo de administración y la edad, el peso, el estado del paciente y la gravedad del episodio que se esté tratando. En el caso de un precursor de la dopamina, un agonista o una combinación de los mismos, es una cantidad que reduce los síntomas del Parkinson que requieren terapia. Las dosis para un paciente en particular se describen en el presente documento y pueden ser determinadas por un experto en la materia utilizando consideraciones convencionales (por ejemplo, mediante un protocolo farmacológico adecuado y convencional). Por ejemplo, las cantidades efectivas de levodopa oral oscilan entre unos 50 miligramos (mg) y unos 500 mg. En muchos casos, una pauta de tratamiento habitual de levodopa (oral) es de 100 mg ocho (8) veces al día.
La administración de más de un precursor de la dopamina, agonista o combinación de los mismos, en particular levodopa, carbidopa, apomorfina, y otros fármacos puede ser proporcionada, ya sea simultáneamente o secuencialmente en el tiempo. La carbidopa o la benserazida, por ejemplo, se administran a menudo para garantizar que la actividad de la carboxilasa periférica quede completamente desactivada. Pueden emplearse vías de administración intramuscular, subcutánea, oral y otras. En una realización, estos otros agentes se administran al sistema pulmonar. Estos compuestos o composiciones pueden administrarse antes, después o al mismo tiempo. En una realización preferente, las partículas que se administran en las vías respiratorias incluyen tanto levodopa como carbidopa. El término "coadministración" se utiliza en el presente documento para significar que el precursor específico de la dopamina, el agonista o la combinación de los mismos y/o otras composiciones se administran a veces para tratar los episodios, así como las condiciones subyacentes descritas en el presente documento.
En una realización, la terapia de levodopa crónica incluye el uso de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en un inhalador de polvo seco para la administración pulmonar de levodopa combinada con carbidopa oral. En otra realización, la administración pulmonar de levodopa se proporciona durante el episodio, mientras que el tratamiento crónico puede emplear la administración oral convencional de levodopa/carbidopa. En otra realización, el tratamiento crónico con levodopa incluye el uso de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en un inhalador de polvo seco para la administración pulmonar de levodopa combinada con benserazida oral. En otra realización, la administración pulmonar de levodopa se proporciona durante el episodio, mientras que el tratamiento crónico puede emplear la administración oral convencional de levodopa/benserazida. La presente invención se entenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1. Procedimiento una preparación de polvo (ejemplo comparativo)
La levodopa y DPPC a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se pesan las cantidades necesarias de agua y etanol y se transfieren a los recipientes de alimentación de fase acuosa y orgánica no encamisados, respectivamente. La camisa del recipiente de la fase acuosa se ajusta a 55 °C, y se deja que el agua pesada se caliente hasta los 52,5 °C, tras lo cual se añade la cantidad necesaria de cloruro de sodio y L-dopa al recipiente de la fase acuosa y la cantidad necesaria de DPPC al recipiente de la fase orgánica, y se deja que todos ellos se disuelvan mediante agitación. El espacio de cabeza del recipiente de alimentación acuosa se purga con nitrógeno mantenido a 119 m3/h.
El secado por pulverización se inicia poniendo en marcha el flujo de gas de secado (ajustado a 95 kg/h) y el escape, y el calentador para el gas de secado se ajusta a 125 °C. El calentador del filtro de producto se enciende y se ajusta a 60 °C, y la bomba del calentador de líquido se enciende y se ajusta a 55 °C. Una vez que la temperatura de salida del secador de pulverización alcanza los 80 °C, se inician y se dejan estabilizar el gas de atomización (ajustado a 22 g/min) y los disolventes en blanco (flujo acuoso = 28 mL/min y flujo orgánico = 42 mL/min), y se deja que el sistema se enfríe y se estabilice a una temperatura de salida de 52,5 °C. Se inicia la pulsación del filtro de producto y el flujo de purga del filtro de producto se ajusta a 25,5 m3/h. Después de que el sistema se estabilice a 52,5 °C, las entradas de las bombas de líquido se cambian a disolventes de alimentación. La Tabla 1 resume los parámetros mantenidos durante toda la operación.
Tabla 1: Parámetros del procedimiento de secado por pulverización
Figure imgf000006_0001
El polvo secado por pulverización se recoge cada hora y se transfiere a un recipiente más grande en condiciones controladas de 20 °C y 15% de HR. Una vez agotados los disolventes de alimentación, las entradas de las bombas de líquido se cambian a blanco y se dejan funcionar durante unos 10 minutos, durante los cuales se recoge y combina el polvo final. Después de 10 minutos con el disolvente en blanco, se inicia el apagado del sistema apagando las líneas de líquido, el gas de atomización, el calentador de gas de secado, la entrada de gas de secado y finalmente el escape.
Este procedimiento da como resultado un polvo que contiene aproximadamente un 3,4% de agua, en peso.
Ejemplo 2. Procedimiento de preparación de dos polvos con secado especial
La levodopa y DPPC a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se pesan las cantidades necesarias de agua y etanol y se transfieren a los recipientes de alimentación de fase acuosa y orgánica no encamisados, respectivamente. La camisa del recipiente de la fase acuosa se ajusta a 55 °C, y se deja que el agua pesada se caliente hasta los 52,5 °C, tras lo cual se añade la cantidad necesaria de cloruro de sodio y L-dopa al recipiente de la fase acuosa y la cantidad necesaria de DPPC al recipiente de la fase orgánica, y se deja que todos ellos se disuelvan mediante agitación. El espacio de cabeza del recipiente de alimentación acuosa se purga con nitrógeno mantenido a 119m3/h.
El secado por pulverización se inicia poniendo en marcha el flujo de gas de secado (ajustado a 95 kg/h) y el escape, y el calentador para el gas de secado se ajusta a 125 °C. El filtro de producto y los calentadores de gas de purga optimizados se encienden y se ajustan a 60 °C, y la bomba del calentador de líquido se enciende y se ajusta a 55 °C. Una vez que la temperatura de salida del secador de pulverización alcanza los 80 °C, se inician y se dejan estabilizar el gas de atomización (ajustado a 22 g/min), los disolventes en blanco (flujo acuoso = 28 mL/min y flujo orgánico = 42 mL/min) y el gas de secado optimizado (ajustado a 70 kg/h), y se deja que el sistema se enfríe y se estabilice a una temperatura de salida de 52,5 °C. Se inicia la pulsación del filtro de producto y el flujo de purga del filtro de producto se ajusta a 25,5 m3/h. Después de que el sistema se estabilice a 52,5 °C, las entradas de las bombas de líquido se cambian a disolventes de alimentación. La Tabla 2 resume los parámetros mantenidos durante toda la operación.
Tabla 2: Parámetros del procedimiento de secado por pulverización
Figure imgf000007_0001
El polvo secado por pulverización se recoge cada hora y se transfiere a un recipiente más grande en condiciones controladas de 20 °C y 15% de HR. Una vez agotados los disolventes de alimentación, las entradas de las bombas de líquido se cambian a blanco y se dejan funcionar durante unos 10 minutos, durante los cuales se recoge y combina el polvo final. Después de 10 minutos con el disolvente en blanco, se inicia el apagado del sistema apagando las líneas de líquido, el gas de secado optimizado, el gas de atomización, el calentador de gas de secado, la entrada de gas de secado y finalmente el escape.
Este procedimiento da como resultado un polvo que contiene aproximadamente un 2,2% de agua, en peso. Esta reducción del contenido de agua en un 1% se traduce en una mejora significativa de la estabilidad del producto.
Muestra 1: Basado en el polvo a granel (pre-llenado):
VMGD = 10,2 |jm; y
Densidad compactada = 0,033 g/cm3.
Muestra 2: Lo mismo, pero utilizando el VMGD medido en el lote lleno (60031):
VMGD = 8,6 jm; y
Compactada = 0,033 g/cm3.
Muestra 1. Polvo emitido por un inhalador de polvo seco con una resistencia de 0,2 (28,3 LPM):
VMGD = 9,4 jm; y
Densidad compactada = 0,048 g/cm3.
Muestra 2. Polvo emitido por un inhalador de polvo seco con una resistencia de 0,2 ( (60 LPM):
VMGD = 8,8 |jm; y
Densidad compactada = 0,042 g/cm3.
Las partículas anteriores son de muy baja densidad para los productos pulmonares. Estas partículas de muy baja densidad son ventajosas para el envasado en cápsulas. Debido a su baja densidad, estas partículas pueden ser desagregadas o cizalladas antes de ser emitidas por un inhalador. Estas partículas desagregadas/cizalladas tienen buenas propiedades de flujo y se espera que se depositen en los pulmones.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para administración pulmonar que comprende partículas que contienen levodopa, en la que las partículas tienen un tamaño geométrico de 8 |jm a 12 |jm, una densidad compactada de 0,025 g/cm3 a 0,050 g/cm3, y un contenido de agua entre 1,90 y 2,90 por ciento en peso, y en la que la densidad compactada se determina utilizando el procedimiento de USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia Convention, Rockville, Md, 10° Suplemento, 4950-4951, 1999 y el tamaño geométrico se mide utilizando un instrumento de difracción láser.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dichas partículas tienen un diámetro aerodinámico de entre 2,5 jm y 5 jm y el diámetro aerodinámico se mide utilizando un impactador de líquido multietapa (MSLI).
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dichas partículas comprenden además una sal y un fosfolípido.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015010601B1 (pt) 2012-11-09 2022-07-19 Civitas Therapeutics, Inc. Composição farmacêutica e uso da composição
MA40910A (fr) * 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
KR101748796B1 (ko) * 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
CN108700448B (zh) * 2016-02-06 2020-08-04 德国翰辉包装机械有限责任公司 刺戳吸移管
ITUA20163077A1 (it) * 2016-05-02 2017-11-02 Mg 2 Srl Gruppo di alimentazione per il dosaggio di granuli, in particolare microgranuli, in capsule
GB2550961A (en) * 2016-06-03 2017-12-06 Res Center Pharmaceutical Engineering Gmbh Apparatus for dosing a solid material into at least one receptacle
CN106394953A (zh) * 2016-06-24 2017-02-15 湖南千山制药机械股份有限公司 真空灌装系统
WO2019060797A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING
WO2019067708A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE
US11774363B2 (en) 2018-08-07 2023-10-03 Norton (Waterford) Limited Application of raman spectroscopy for the manufacture of inhalation powders
EP3608015B1 (de) * 2018-08-08 2021-10-06 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Pulverbereitstellungseinrichtung für einen pulverdosierer
CN108995838A (zh) * 2018-09-10 2018-12-14 江西克莱威纳米碳材料有限公司 一种粉体装罐系统
CN109178367B (zh) * 2018-10-15 2021-01-26 楚天科技股份有限公司 用于粉体分装的灌装头和灌装装置
CN110040519A (zh) * 2019-04-30 2019-07-23 裕东（中山）机械工程有限公司 一种定量气固两相流输送装置及定量输送系统
RU2716294C1 (ru) * 2019-10-04 2020-03-11 Владимир Александрович Трусов Двухванная отражательная печь для переплава алюминиевого лома
IT202000008962A1 (it) * 2020-04-24 2021-10-24 Romaco Srl Apparecchiatura per il riempimento di contenitori con un materiale in polvere
TW202237102A (zh) * 2020-12-11 2022-10-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 用於肺部遞送的藥物組合物
EP4201390A1 (de) * 2021-12-21 2023-06-28 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Kapselfüllmaschine zur befüllung zweiteiliger kapseln und verfahren zur befüllung zweiteiliger kapseln
EP4220101A1 (de) * 2022-01-26 2023-08-02 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Fülleinrichtung und füllsystem zum volumetrischen dosieren von pulver

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540059A (en) * 1947-08-02 1951-01-30 American Cyanamid Co Method of and apparatus for measuring and filling powders volumetrically
US3656518A (en) * 1967-03-27 1972-04-18 Perry Ind Inc Method and apparatus for measuring and dispensing predetermined equal amounts of powdered material
US3847191A (en) * 1971-08-23 1974-11-12 T Aronson Means and methods for measuring and dispensing equal amounts of powdered material
IT1069354B (it) * 1976-03-05 1985-03-25 Zanasi Nigris Spa Perfezionamenti nei dosatori volume trici
IT1156553B (it) * 1982-03-03 1987-02-04 Mg 2 Spa Procedimento per prelevare una quantita' prefissata di polvere dall'interno di un recipiente rotante e per depositare tale quantita' all'interno di un fondello di un contenitore di forma qualsiasi e macchina ch attui tale procedimento
JPS59115201A (ja) * 1982-12-10 1984-07-03 武田薬品工業株式会社 粉粒体処理機における粉粒体のシール装置
IT1245757B (it) * 1991-01-15 1994-10-14 Mg 2 Spa Macchina per il dosaggio di prodotti farmaceutici in polvere.
US5111642A (en) * 1991-01-23 1992-05-12 Macofar S.P.A. Machine for the dosage of powders in capsules, in particular for the pharmaceutical industry
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US5826633A (en) * 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
HUP9901575A3 (en) * 1996-04-29 1999-11-29 Dura Pharmaceuticals Inc San D Methods of dry powder inhalation
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6652837B1 (en) * 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
WO1998029141A1 (en) * 1996-12-31 1998-07-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20040028735A1 (en) 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
ATE270097T1 (de) * 1998-04-09 2004-07-15 Celanese Ventures Gmbh Partikulärer wirkstoffträger für die pulmonale applikation
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
IT1304779B1 (it) * 1998-12-03 2001-03-29 Ima Spa Dosatrice a disco ed a pestelli, a funzionamento intermittente,monogiostra, particolarmente adatta per il confezionamento di dosi
US6858199B1 (en) * 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US6586008B1 (en) 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
GB9926335D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Powderject Res Ltd Apparatus and method for dispensing small quantities of particles
GB2356386A (en) 1999-11-17 2001-05-23 Tagra Biotechnologies Ltd Microencapsulation
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0014082D0 (en) * 2000-06-10 2000-08-02 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for transferring a defined quantity of powder
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
JP2005504715A (ja) 2000-12-29 2005-02-17 アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド 持続放出特性を有する吸入用粒子
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6848197B2 (en) 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
EP1390699B1 (en) * 2001-04-20 2007-10-17 Glaxo Group Limited Metering method for particulate material
EP1397134A2 (en) 2001-05-25 2004-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative therof for treating obstructive airways
US6531153B2 (en) 2001-05-29 2003-03-11 Drugtech Corporation Composition with sustained release of levodopa and carbidopa
US7122143B2 (en) * 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US6767200B2 (en) * 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
ES2415654T3 (es) * 2001-11-20 2013-07-26 Civitas Therapeutics, Inc. Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar
US20110123574A1 (en) * 2002-03-20 2011-05-26 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
CA2478974C (en) 2002-03-20 2014-12-16 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
PT1485154E (pt) 2002-03-20 2008-06-17 Alkermes Inc Dispositivo de inalação de pó
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
WO2003079992A2 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery for levodopa
US7754242B2 (en) 2002-03-20 2010-07-13 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
EP1503744A1 (en) * 2002-05-13 2005-02-09 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug amines through an inhalation route
US6941980B2 (en) * 2002-06-27 2005-09-13 Nektar Therapeutics Apparatus and method for filling a receptacle with powder
MXPA04012712A (es) * 2002-06-27 2005-03-23 Nektar Therapeutics Aparato y metodo para controlar el flujo de un polvo.
SI1531794T1 (sl) 2002-06-28 2017-12-29 Civitas Therapeteutics, Inc. Epinefrin za vdihavanje
ITBO20020525A1 (it) * 2002-08-08 2004-02-09 Ima Spa Macchina opercolatrice.
ATE536930T1 (de) * 2002-11-26 2011-12-15 Univ Gent Verfahren und vorrichtung zur feuchtgranulierung von pulver
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
AU2004231342A1 (en) * 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
DE20309279U1 (de) * 2003-06-12 2004-10-21 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Filterkolbenvorrichtung zum Abfüllen von pulvrigem Schüttgut
US7134459B2 (en) * 2003-06-12 2006-11-14 Symyx Technologies, Inc. Methods and apparatus for mixing powdered samples
EP1635762B1 (en) 2003-06-13 2021-03-03 Civitas Therapeutics, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
NZ548225A (en) * 2003-12-31 2012-12-21 Cydex Pharmaceuticals Inc Inhalant formulation containing sulfoakyl ether cyclodextrin and corticosteroid
SE0401842D0 (sv) * 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
GB0425758D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US20060216345A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition including paroxetine
US20060222699A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Jonathan Gilinski Flavored vegetarian cellulose capsule and methods for producing said capsule.
AR055106A1 (es) 2005-08-05 2007-08-08 Osmotica Pharmaceutical Argent Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa
EP1917301B1 (en) * 2005-08-05 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Compositions exhibiting improved flowability
DE102005039765A1 (de) * 2005-08-23 2007-03-01 Robert Bosch Gmbh Sensiervorrichtung
GB0523576D0 (en) * 2005-11-18 2005-12-28 Theradeas Ltd Drug composition and its use in therapy
US20120128728A1 (en) * 2005-12-28 2012-05-24 Novartis Pharma Ag Compositions Comprising Amphotericin B
DE602005020334D1 (de) * 2005-12-29 2010-05-12 Mg2 Srl Vorrichtung zum Befüllen von Kapseln mit einem Produkt
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US20080063722A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Advanced Inhalation Research, Inc. Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI)
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
KR20120038021A (ko) 2006-10-27 2012-04-20 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 경질 캡슐 및 이의 제조 방법
AU2007338631A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2008156586A2 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Alkermes, Inc. Inhalation device for powdered substances
PE20090907A1 (es) * 2007-07-21 2009-08-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
WO2009026434A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Alkermes, Inc. Pulmonary pharmaceutical formulations
GB2454480A (en) 2007-11-07 2009-05-13 Vectura Group Plc Pulmonary inhalation of levodopa containing compositions in the treatment of Parkinsons disease and other central nervous system disorders
KR101933816B1 (ko) * 2008-06-13 2019-03-29 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US8485180B2 (en) * 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
JP2012502883A (ja) 2008-06-13 2012-02-02 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤
US20110268666A1 (en) 2008-09-29 2011-11-03 Yissum Research Development Company of the Research University of Jerusalem, Ltd. Novel gastroretentive delivery system
IT1390803B1 (it) * 2008-09-30 2011-10-19 Mg2 Srl Apparecchiatura per la dosatura di materiali pulverulenti o granulari in capsule o similari
US8399513B2 (en) 2008-10-20 2013-03-19 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate hydrate
CA2744655A1 (en) * 2008-11-27 2010-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel powdered crystalline medicines for inhalation
EP2410981B2 (en) * 2009-03-26 2020-02-26 Pulmatrix Operating Company, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
MX344838B (es) * 2009-04-24 2017-01-09 Iceutica Pty Ltd Metodo para la produccion de polvos de nanoparticulas y microparticulas comerciales.
IT1394027B1 (it) * 2009-05-11 2012-05-25 Mg 2 Srl Macchina per il riempimento di capsule con prodotti farmaceutici
US8359815B2 (en) * 2009-05-11 2013-01-29 Mg 2—S.R.L. Machine for filling capsules with pharmaceutical products
GB0918450D0 (en) * 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
RU2445119C2 (ru) * 2010-05-25 2012-03-20 Сергей Викторович Чепур Фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения
US20120164233A1 (en) 2010-07-30 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole
CN105640925B (zh) * 2010-08-30 2019-08-16 普马特里克斯营业公司 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法
TW201304822A (zh) 2010-11-15 2013-02-01 Vectura Ltd 組成物及用途
BR112015009086A2 (pt) 2012-10-22 2017-07-04 Civitas Therapeutics Inc redução da variabilidade das concentrações plasmáticas de levodopa entre pacientes
EP3943080A1 (en) 2012-10-22 2022-01-26 Civitas Therapeutics, Inc. Levodopa formulations for rapid relief of parkinson's disease
BR112015010601B1 (pt) 2012-11-09 2022-07-19 Civitas Therapeutics, Inc. Composição farmacêutica e uso da composição
US8545878B1 (en) 2012-11-09 2013-10-01 Civitas Therapeutics, Inc. Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use
RU2698330C2 (ru) 2014-04-21 2019-08-26 Сивитас Терапьютикс, Инк. Быстрое купирование двигательных флуктуаций при болезни паркинсона

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