ES2844153T3 - Cápsulas de levodopa de dosis alta para uso pulmonar - Google Patents

Cápsulas de levodopa de dosis alta para uso pulmonar Download PDF

Info

Publication number
ES2844153T3
ES2844153T3 ES13852876T ES13852876T ES2844153T3 ES 2844153 T3 ES2844153 T3 ES 2844153T3 ES 13852876 T ES13852876 T ES 13852876T ES 13852876 T ES13852876 T ES 13852876T ES 2844153 T3 ES2844153 T3 ES 2844153T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
capsule
powder
levodopa
dispenser
density
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13852876T
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin D Kee
Ernest D Penachio
Abhijit Kamerkar
Michael M Lipp
Richard P Batycky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Civitas Therapeutics Inc
Original Assignee
Civitas Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/679,245 external-priority patent/US8545878B1/en
Application filed by Civitas Therapeutics Inc filed Critical Civitas Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2844153T3 publication Critical patent/ES2844153T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
    • A61J3/074—Filling capsules; Related operations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/04—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles
    • B65B1/16—Methods of, or means for, filling the material into the containers or receptacles by pneumatic means, e.g. by suction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/20—Reducing volume of filled material
    • B65B1/26—Reducing volume of filled material by pneumatic means, e.g. suction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B1/00—Packaging fluent solid material, e.g. powders, granular or loose fibrous material, loose masses of small articles, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
    • B65B1/30—Devices or methods for controlling or determining the quantity or quality or the material fed or filled
    • B65B1/36—Devices or methods for controlling or determining the quantity or quality or the material fed or filled by volumetric devices or methods
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
    • B65B63/00—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged
    • B65B63/02—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged for compressing or compacting articles or materials prior to wrapping or insertion in containers or receptacles
    • B65B63/028—Auxiliary devices, not otherwise provided for, for operating on articles or materials to be packaged for compressing or compacting articles or materials prior to wrapping or insertion in containers or receptacles by pneumatic means

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Basic Packing Technique (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)

Abstract

Una cápsula para su uso en un dispositivo de inhalación en donde dicha cápsula se llena con un polvo seco que comprende levodopa en donde la cubierta de la cápsula comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y dióxido de titanio.

Description

DESCRIPCIÓN
Cápsulas de levodopa de dosis alta para uso pulmonar
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad debilitante causada por la muerte de las neuronas de dopamina en el sistema nervioso central. Los pacientes con enfermedad de Parkinson experimentan síntomas de temblores, lentitud para moverse, y dificultad para caminar que les alteran la vida. Mientras no existen fármacos que curen la enfermedad o detengan su progresión, existen varios fármacos para ayudar con los síntomas. El fármaco más comúnmente usado y el fármaco que todos los pacientes de Parkinson finalmente usan es la levodopa. La levodopa (también denominada en la presente descripción "levodopa") se suministra actualmente en comprimidos con o sin uno o dos fármacos más. Los otros fármacos típicamente funcionan para evitar que el cuerpo metabolice la levodopa antes de que pueda hacer efecto. Muchos pacientes inicialmente responden bien al tratamiento con levodopa, pero con el tiempo el efecto disminuye. Los pacientes típicamente comienzan a aumentar la dosis de levodopa a medida que avanza la enfermedad. Un paciente en las primeras etapas de la toma de levodopa puede tomar solo 200 mg de levodopa por día, pero un paciente en una etapa posterior podría tomar de 600 a 1200 mg de levodopa al día. Una vez que aumentan las dosis, los pacientes se vuelven propensos a la discinesis. La discinesis son movimientos involuntarios debido a un exceso de levodopa. Cuando las concentraciones de levodopa del paciente bajan, los pacientes experimentan episodios de congelación en donde el paciente tiene una dificultad significativa para moverse. Una vez que ocurre un episodio de congelamiento, el paciente puede tomar una tableta de levodopa, pero debe esperar hasta que la levodopa se absorba para descongelarse. Para complicar aún más el problema de la congelación, los pacientes de Parkinson tienen una motilidad estomacal deficiente que resulta en una absorción lenta del fármaco. Una formulación inhalable de levodopa podría ayudar a los pacientes con estos problemas de congelamiento. Una dificultad para crear un producto de levodopa inhalable es suministrar una dosis suficiente al paciente, ya que la levodopa es un fármaco de dosis alta. Otra dificultad es suministrar un fármaco inhalado a un paciente de Parkinson. Ya que estos pacientes están afectados por el movimiento, necesitan un proceso rápido y sencillo para inhalar la levodopa.
Además de las dificultades anteriores para suministrar levodopa, existen varias dificultades para suministrar dosis altas de cualquier fármaco por vía pulmonar. Un polvo seco que contiene un fármaco puede variar mucho en densidad. La modificación de la densidad del polvo puede afectar la estabilidad y la capacidad del fármaco para llegar a los pulmones de adecuadamente. Sin embargo, optimizar la densidad del polvo inhalable de levodopa permite el suministro efectivo de altas dosis de levodopa al paciente por inhalación. Incluso si se puede alcanzar la densidad apropiada para un fármaco de dosis alta como la levodopa, el vaciado eficaz del polvo de la cápsula también es un factor crítico. Si las características de vaciado de la cápsula son malas, se reduce la dosis aumentada lograda mediante la carga óptima del polvo en la cápsula.
Existe una serie de desafíos importantes para suministrar una dosis alta de levodopa a un paciente de Parkinson y al mismo tiempo mantener estable el producto farmacéutico y fácil de usar para el paciente. Los polvos pulmonares se pueden proporcionar en forma amorfa, ya que las formas amorfas de un compuesto tienen una disolución más rápida y es más probable que muestren un rápido inicio de acción. A pesar de la ventaja de un rápido inicio de acción de un polvo amorfo, los polvos amorfos son difíciles de fabricar y difíciles de mantener estables en condiciones de almacenamiento a largo plazo, como lo requieren las agencias reguladoras de fármacos. Además, llenar grandes volúmenes de polvos amorfos en una cápsula puede ser un desafío debido a las cargas electrostáticas. Para los polvos cristalinos, aumentar la humedad relativa puede reducir la carga electrostática del polvo y permitir un mejor llenado de la cápsula, pero aumentar la humedad relativa no es una opción viable para un polvo amorfo. Los polvos amorfos se vuelven propensos a transiciones de amorfas a cristalinas bajo una humedad relativa elevada. Por tanto, existe una dificultad significativa para identificar un polvo amorfo de acción rápida que sea estable con una carga electrostática baja. El documento US7879358 B2 describe un método para tratar a un paciente con enfermedad de Parkinson, que comprende: administrar al tracto respiratorio del paciente partículas que incluyen aproximadamente 90 por ciento en peso o más de levodopa, y una sal en donde la formulación contiene menos del 10 % en peso de una sal, y un azúcar no reductor, en donde las partículas se suministran al sistema pulmonar.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una cápsula para su uso en un dispositivo de inhalación en donde dicha cápsula está llena con un polvo seco que comprende levodopa en donde la cubierta de la cápsula comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y dióxido de titanio. La invención proporciona además una cápsula que contiene una composición de polvo inhalable en donde la composición comprende aproximadamente 75 % en peso o más de levodopa, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y una sal caracterizada por una densidad de trabajo de menos de aproximadamente 0,1 g/cm3. La invención proporciona además una cápsula que contiene una composición de polvo inhalable en donde la composición comprende aproximadamente 75 % en peso o más de levodopa, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y una sal caracterizada por una densidad de trabajo de menos de aproximadamente 0,1 g/cm3 en donde el material de la cápsula comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y dióxido de titanio. La presente invención también proporciona un método y un aparato dosificador para dispensar polvos de baja densidad y alto flujo en cápsulas con pesos de llenado objetivo altos con precisión y repetitividad. El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. Cualquiera de las referencias en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los productos (compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos) de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia o diagnóstico. Cualquier "modalidad" o "ejemplo" que se divulgue en la descripción pero que no esté cubierto por las reivindicaciones debe considerarse tal como se presenta sólo con fines ilustrativos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un esquema de una instalación de humidificación de gas de purga que mediante el uso de un recipiente a presión.
La Figura 2A es un esquema de un estándar frente a la configuración para la introducción de gas de purga.
La Figura 2B es un esquema de una configuración en ángulo para la introducción del gas de purga.
La Figura 3A es un esquema de una purga de entrada en ángulo configurada con una corriente de purga orientada hacia abajo de 0°.
La Figura 3B es un esquema de una purga de entrada en ángulo configurada con una corriente de purga orientada hacia arriba de 0°.
La Figura 3C es un esquema de una purga de entrada en ángulo configurada con una corriente de purga orientada hacia abajo de 25-30°.
La Figura 3D es un esquema de una purga de entrada en ángulo configurada con una corriente de purga orientada hacia arriba de 25-30°.
La Figura 4 es un esquema de la vista lateral de una configuración de dosificador de paso total.
La Figura 5 es un esquema de las etapas del proceso en la operación de llenado de cápsulas mediante el uso el dosificador de paso total. El proceso se muestra en cinco etapas. La etapa 1 muestra el dosificador sumergido en el lecho de polvo. La etapa 2 muestra el vacío aplicado al dosificador que empuja el polvo hacia el dosificador. La etapa 3 muestra la aplicación de vacío continuada y el dosificador se movió desde el lecho de polvo a la estación de llenado de cápsulas. La etapa 4 muestra la aplicación de vacío continuada y el dosificador colocado sobre una cápsula vacía en la estación de llenado de cápsulas. La etapa 5 muestra el vacío interrumpido y la presión de expulsión aplicada al dosificador expulsando el polvo del dosificador a la cápsula vacía de esta manera se llena la cápsula.
La Figura 6 es una tabla que muestra las especificaciones ilustrativas para varias cápsulas de gelatina usadas en combinación con el dosificador de la invención.
Descripción detallada de la invención
Las cápsulas de acuerdo con la invención son para su uso en un dispositivo de inhalación y contienen, como polvo inhalable, levodopa mezclada con uno o más excipientes fisiológicamente aceptables, caracterizados porque el polvo tiene una densidad de trabajo (también denominada en la presente descripción como "densidad en masa") de aproximadamente 100 g/L o menos, que también se puede expresar como aproximadamente 0,1 g/cm3 o menos. Debido a que la levodopa es un fármaco de dosis alta y el suministro de grandes cantidades de levodopa es difícil para el suministro pulmonar, sería conveniente tener un polvo de baja densidad. Un polvo de baja densidad podría permitir una dosis significativamente mayor de levodopa por cápsula que un polvo de densidad promedio. Una dificultad es que los polvos de levodopa de baja densidad son difíciles de conseguir y, al mismo tiempo, permiten un polvo que se puede llenar fácilmente en una cápsula. En una modalidad, la invención proporciona cápsulas que contienen un polvo inhalable que comprende levodopa, en donde la cápsula tiene características de vaciado superiores tras el suministro del polvo desde la cápsula tras la activación cuando se usa junto con un inhalador. El vaciado superior de la cápsula es una característica importante de una cápsula que contiene un polvo inhalable que comprende levodopa.
Las cápsulas para inhalación de acuerdo con la invención se llenan con polvo inhalable que contiene levodopa, en donde el polvo tiene una densidad de trabajo de menos de aproximadamente 0,1 g/cm3. En una modalidad, el polvo tiene una densidad de trabajo de aproximadamente 0,01 g/cm3, 0,02 g/cm3, 0,03 g/cm3, 0,04 g/cm3, 0,05 g/cm3, 0,06 g/cm3, 0,07 g/cm3, 0,08 g/cm3, 0,9 g/cm3 o 0,1 g/cm3. En una modalidad, el polvo tiene una densidad de trabajo de aproximadamente 0,01 g/cm3 a 0,1 g/cm3 y preferentemente de aproximadamente 0,02 g/cm3 y 0,08 g/cm3.
El término “densidad de trabajo” como se usa en la presente es intercambiable con el término “densidad en masa” y se define en la presente descripción como el peso del polvo (m) dividido por el volumen que ocupa (Vo) y se expresa en la presente descripción como gramos por litro (g/L) según lo determinado por la medición en un cilindro graduado. Brevemente, un cilindro graduado se pesa primero, se llena con polvo sin compactar, se nivela si es necesario sin compactar y se pesa nuevamente. El volumen aparente sin resolver se lee a la unidad graduada más cercana. La densidad de trabajo se calcula mediante la fórmula m/Vo. La densidad de trabajo además puede expresarse, por ejemplo, en gramos por centímetro cúbico (g/cm3). En una modalidad, la densidad de trabajo es menos de 0,1 g/cm3. En una modalidad, la densidad de trabajo varía de aproximadamente 0,01 g/cm3 a aproximadamente 0,1 g/cm3. En una modalidad, la densidad de trabajo varía de aproximadamente 0,02 g/cm3 a aproximadamente 0,08 g/cm3 y preferentemente de aproximadamente 0,02 g/cm3 a aproximadamente 0,05 g/cm3.
En una modalidad, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo entre aproximadamente 0,03 g/cm3 a aproximadamente 0,06 g/cm3. En otra modalidad, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo entre aproximadamente 0,04 g/cm3 a aproximadamente 0,05 g/cm3. En una modalidad adicional, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo de aproximadamente 0,04 g/cm3. En una modalidad adicional, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo de aproximadamente 0,045 g/cm3. En una modalidad adicional, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo de aproximadamente 0,05 g/cm3. En una modalidad adicional, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo de aproximadamente 0,035 g/cm3. En una modalidad adicional, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo de aproximadamente 0,03 g/cm3. En una modalidad, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo entre aproximadamente 0,03 g/cm3 a aproximadamente 0,05 g/cm3. En otra modalidad, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo entre aproximadamente 0,04 g/cm3 a aproximadamente 0,06 g/cm3. En otra modalidad, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo entre aproximadamente 0,05 g/cm3 a aproximadamente 0,06 g/cm3. En otra modalidad, las cápsulas contienen polvo con una densidad de trabajo entre aproximadamente 0,06 g/cm3 a aproximadamente 0,07 g/cm3.
El polvo inhalable contenido en las cápsulas de la invención comprende al menos 50 % en peso de levodopa en peso de sólidos en el polvo. En algunas modalidades, el polvo inhalable en una cápsula de esta invención puede contener al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 % en peso en seco o más levodopa. En una modalidad, el polvo inhalable contiene aproximadamente 75 % en peso en seco o más de levodopa. En una modalidad, el polvo inhalable contiene aproximadamente 85 % en peso en seco en peso o más levodopa. En una modalidad, el polvo inhalable en la cápsula contiene aproximadamente 90 % en peso en seco en peso o más de levodopa. En una modalidad, el polvo inhalable en la cápsula contiene entre 80-95 % en peso en seco de levodopa de sólidos en el polvo. En una modalidad, el polvo inhalable en la cápsula contiene entre 85-95 % en peso en seco de levodopa de sólidos en el polvo. En una modalidad, el polvo inhalable en la cápsula contiene entre 88-92 % en peso en seco de levodopa de sólidos en el polvo.
El polvo para inhalación puede contener excipientes adicionales. Ejemplos de excipientes incluyen sales tales como cloruro de sodio (NaCl), citrato de sodio, lactato de sodio, y cloruro de potasio y fosfolípidos tales como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dilauroilfosfatidilcolina (DLPC), fosfatidilcolina disaturada (DSPC). En una modalidad, la cápsula contiene un polvo que comprende 90 % de levodopa, 8 % de dipalmitoilfosfatidilcolina, y 2 % de cloruro de sodio medido como % de sólidos en el polvo. En una modalidad, la cápsula contiene un polvo inhalable que tiene una relación de peso en seco de 90:8:2 de levodopa:DPPC:NaCl. En otra modalidad, la cápsula contiene un polvo inhalable que tiene una relación de peso en seco de 90:5:5 de levodopa:DPPC:NaCl.
Las cápsulas de la invención que comprenden los polvos inhalables son útiles para el suministro de levodopa al sistema pulmonar, en particular al pulmón profundo. La cubierta de las cápsulas de la invención comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y dióxido de titanio. El polvo inhalable contenido en la cápsula de la invención se caracteriza por una fracción de partículas finas (FPF), dimensiones geométricas y aerodinámicas y por otras propiedades, como se describe en más detalle más abajo.
El análisis gravimétrico, mediante el uso de impactadores de cascada, es un método para medir la distribución de tamaño de partículas en el aire. El impactador de cascada Andersen (ACI) es un impactador de ocho etapas que puede separar los aerosoles en nueve fracciones distintas en base al tamaño aerodinámico. Los límites de tamaño de cada etapa dependen del régimen de flujo a la que se opera el ACI. Preferentemente, el ACI se calibra a 60 L/min. En una modalidad, se usa un ACI colapsado de dos etapas para la optimización de partículas. El ACI colapsado de dos etapas consiste de las etapas 0, 2 y F del ACI de ocho etapas y permite la recolección de dos fracciones de polvo separadas. En cada etapa, una corriente de aerosol pasa a través de las toberas y choca con la superficie. Las partículas en la corriente de aerosol con una inercia suficientemente grande impactarán sobre la placa. Las partículas más pequeñas que no tienen suficiente inercia para impactar en la placa permanecerán en la corriente de aerosol y se transportarán a la siguiente etapa.
El ACI se calibra de modo que la fracción de polvo que se recoge en una primera etapa se denomine en la presente descripción "fracción de partículas finas" o "FPF". La FPF corresponde al porcentaje de partículas que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 5,6 pm. La fracción de polvo que pasó la primera etapa del ACI y se deposita en el filtro de recolección se denomina "FPF (3,4)". Esto corresponde al porcentaje de partículas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,4 pm.
Se ha demostrado que la FPF se correlaciona con la fracción del polvo que se deposita en los pulmones del paciente, mientras que se ha demostrado que la FPF (3,4) se correlaciona con la fracción del polvo que alcanza el pulmón profundo de un paciente. De acuerdo con la invención, la FPF del polvo inhalable de la dosis nominal contenida en la cápsula (es decir, el porcentaje de partículas en el polvo contenido en la cápsula que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,6 pm) es de aproximadamente 40 % o más. En una modalidad, la FPF de la dosis nominal de polvo inhalable contenido en la cápsula es de aproximadamente 50 %, 60 %, o 70 %, o 80 %, o 90%. En una modalidad, la FPF es de aproximadamente 50 % a aproximadamente 60 % de la dosis nominal de polvo inhalable contenido en el inhalador. En una modalidad, la FPF es de aproximadamente 55 % a aproximadamente 65 % de la dosis nominal de polvo inhalable contenido en el inhalador. En una modalidad, la FPF es de aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 % de la dosis nominal de polvo inhalable contenido en el inhalador. En una modalidad, la FPF es de aproximadamente 57 % a aproximadamente 62 % de la dosis nominal de polvo inhalable contenido en el inhalador. En una modalidad, la FPF es de aproximadamente 50 % a aproximadamente 69 % de la dosis nominal de polvo inhalable contenido en el inhalador. En una modalidad, la FPF es de aproximadamente 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, o 65 % de la dosis nominal de polvo inhalable contenido en el inhalador.
Como se usa en la presente, el término "dosis nominal de polvo" es la cantidad total de polvo retenido en la cápsula. Como se usa en la presente, el término "dosis nominal de fármaco" es la cantidad total de levodopa contenida en la dosis nominal de polvo. La dosis nominal de polvo está relacionada con la dosis nominal de fármaco por el por ciento de carga de fármaco en el polvo.
En una modalidad, la dosis nominal de polvo es de 25-50 mg en peso en seco. En una modalidad adicional, la dosis nominal de polvo es de 25-40 mg en peso en seco. En otra modalidad más, la dosis nominal de polvo es 30-35 mg en peso en seco o 32-38 mg en peso en seco.
Otro método para medir la distribución del tamaño de las partículas en el aire es el impactador líquido de múltiples etapas (MSLI). El Impactador líquido de múltiples etapas (MSLI) opera con los mismos principios que el Impactador en cascada Anderson (ACI), pero en lugar de ocho etapas hay cinco en el MSLI. Adicionalmente, en lugar de que cada etapa consiste de una placa sólida, cada etapa MSLI consta de una frita de vidrio humedecida con metanol. La etapa húmeda se usa para prevenir el rebote y el rearrastre, que puede ocurrir mediante el uso del ACI. El MSLI se usa para proporcionar una indicación de la dependencia del régimen de flujo del polvo. Esto se puede lograr al operar el MSLI a 30, 60, y 90 L/min y medir la fracción de polvo recolectada en la etapa 1 y el filtro de recolección. Si las fracciones en cada etapa permanecen relativamente constantes en los diferentes regímenes de flujo, se considera que el polvo se acerca a la independencia del régimen de flujo.
En una modalidad, los polvos inhalables de la invención tienen una densidad de compactación de menos de aproximadamente 0,4 gcm3. Por ejemplo, las partículas tienen una densidad de compactación inferior a aproximadamente 0,3 g/cm3, o una densidad de compactación inferior a aproximadamente 0,2 g/cm3, una densidad de compactación inferior a aproximadamente 0,1 g/cm3. La densidad de compactación puede medirse mediante el uso de instrumentos conocidos para los expertos en la técnica, tales como el ensayador de densidad de compactación controlado por microprocesador de plataforma dual (Vankel, NC) o un instrumento GEOPYC™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA, 30093). La densidad de compactación es una medida estándar de la densidad de masa de la envoltura. La densidad de compactación puede determinarse mediante el uso del método de USP de densidad en masa y densidad de compactación, convención de la Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville, Md., 10mo Suplemento, 4950-4951, 1999. Las características que pueden contribuir a una baja densidad de compactación incluyen la textura irregular de la superficie y la estructura porosa. La densidad de masa de la envoltura de una partícula isotrópica se define como la masa de la partícula dividida por el volumen de envoltura de la esfera mínima dentro del cual puede encerrarse. En una modalidad de la invención, las partículas tienen una densidad de masa de envoltura de menos de aproximadamente 0,4 g/cm3.
El polvo inhalable de la invención tiene un tamaño de partícula preferido, por ejemplo, un diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) de al menos aproximadamente 1 micra (pm). El diámetro de las partículas secadas por pulverización, por ejemplo, el VMGD, se puede medir mediante el uso de un instrumento de difracción láser (por ejemplo, Helos, fabricado por Sympatec, Princeton, NJ). Otros instrumentos para medir diámetro de partícula se conocen bien en la técnica. El diámetro de las partículas en una muestra variará en dependencia de factores tales como la composición de las partículas y los métodos de síntesis. La distribución del tamaño de partículas en una muestra puede seleccionarse para permitir una deposición óptima dentro de los sitios objetivos dentro del tracto respiratorio. Las partículas del polvo inhalable de la invención tienen preferentemente un "diámetro aerodinámico medio de masa" (MMAD), también denominado en la presente descripción "diámetro aerodinámico", entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm o cualquier subintervalo comprendido entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm. Por ejemplo, pero no limitado a, el MMAD está entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm, o el MMAD está entre aproximadamente 3 pm y aproximadamente 5 pm. Experimentalmente, el diámetro aerodinámico puede determinarse empleando un método de sedimentación gravitacional, por lo que el tiempo para que un conjunto de partículas de polvo se asiente a cierta distancia se usa para inferir directamente el diámetro aerodinámico de las partículas. Un método indirecto para medir el diámetro aerodinámico mediano de la masa (MMAD) es el impactador líquido de múltiples etapas (MSLI). El diámetro aerodinámico, daero, puede calcularse a partir de la ecuación:
dger—dg> /pcompac
donde dg es el diámetro geométrico, por ejemplo, el MMGD, y p es la densidad del polvo.
En una modalidad, las partículas tienen un diámetro geométrico medio de masa (MMGD) de entre aproximadamente 5 pm y aproximadamente 18 pm. En otra modalidad, las partículas tienen un diámetro geométrico medio de masa (MMGD) de entre aproximadamente 5 pm y aproximadamente 12 pm. En otra modalidad, las partículas tienen un diámetro geométrico medio de masa (MMGD) de entre aproximadamente 8 pm y aproximadamente 10 pm. En otra modalidad, las partículas tienen un diámetro geométrico medio de masa (MMGD) de entre aproximadamente 8 pm y aproximadamente 15 pm.
Los polvos para su uso en cápsulas de esta invención se producen típicamente mediante secado por pulverización. En algunos casos, el secado por pulverización puede producir partículas extremadamente secas que pueden tener malas propiedades de manipulación y pueden ser difíciles de compactar en una cápsula de una manera densa. Una fuente de nitrógeno con un nivel de humedad especificado puede fluir sobre, por, o a través del polvo seco para agregar un contenido de humedad específico al polvo seco. Tal humedad puede proporcionar la densidad de trabajo deseada del polvo. Los métodos de secado por pulverización de acuerdo con la invención se describen en los Ejemplos en la presente descripción y en lasnúmeros de patente de Estados Unidos: 6,848,197 y 8,197,845.
El polvo inhalable que comprende levodopa como se describió anteriormente se usa para llenar cápsulas adecuadas para su uso en un inhalador. El término "material de la cápsula", como se usa en la presente se refiere al material del que está hecha la cubierta de la cápsula para inhalación. La cubierta de la cápsula también se refiere en la presente descripción como la "cubierta de cápsula" o la "cubierta de la cápsula". La cubierta de la cápsula de la invención comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y dióxido de titanio.
El material de la cápsula comprende HPMC y dióxido de titanio. En una modalidad, el material de la cápsula comprende además carragenina.
En una modalidad adicional, el material de la cápsula comprende además cloruro de potasio. En una modalidad adicional más, el material de la cápsula comprende HPMC, carragenina, cloruro de potasio, y dióxido de titanio. En una modalidad, el tamaño de la cápsula se selecciona de 000, 00, 0, 1, o 2. En una modalidad específica, el tamaño de la cápsula es 00. En una modalidad específica, el material de la cápsula comprende HPMC y dióxido de titanio y el tamaño de la cápsula es 00.
En una modalidad, una cápsula de 00 contiene entre 15 y 50 gramos de levodopa en peso en seco. En otra modalidad, una cápsula de 00 contiene entre 20 y 40 gramos de levodopa en peso en seco. En otra modalidad, una cápsula de 00 contiene entre 25 y 35 gramos de levodopa en peso en seco. En otra modalidad, una cápsula de 00 contiene aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40 gramos de levodopa en peso en seco.
En un aspecto de la invención, los polvos tienen una carga electrostática baja para permitir una alta dispersión de la cápsula.
La invención proporciona además un método y un aparato dosificador para dispensar polvos de baja densidad y alto flujo en cápsulas con pesos de llenado objetivo altos con precisión y repetitividad. Con referencia a la Figura 4, se describe el dosificador 20 de la invención. El dosificador de la invención también se denomina en la presente descripción como el "dosificador de paso total" porque el diámetro interior de la cámara del dosificador, medido en el tamiz de malla 26 es grande, aproximadamente de 0,280 a 0,315 pulgadas y es preferentemente de 0,286 pulgadas. Este es más grande que el diámetro interior de la cámara del dosificador de un dosificador de tamaño estándar que típicamente tiene un diámetro de 0,250 pulgadas. El diámetro interior más grande de la cámara dosificadora del dosificador de la presente invención permite retener más polvo debido a la caída de presión a través del polvo.
Al continuar con la referencia a la Figura 4, el dosificador 20 tiene preferentemente la forma de un tubo que se estrecha desde la parte superior 50 del dosificador hasta la parte inferior 56 del dosificador y tiene un paso axial en el mismo que forma una cavidad alargada. Un émbolo estacionario 22 está dispuesto dentro de la cavidad. Un tamiz de malla extraíble 26 que tiene un área que es igual a nd2/4 (en donde d es el diámetro interior de la cámara del dosificador medido en el tamiz de malla) y un tamaño de malla que es menor que el diámetro medio de la masa (D50) del polvo seco se dispone entre el émbolo estacionario 22 y la parte inferior 56 del dosificador. Una cámara de dosificación 27 de una altura predeterminada está definida por el espacio entre el tamiz de malla 26 y la parte inferior 56 del dosificador para recibir polvo de una fuente de polvo y retener el polvo hasta que se expulsa al interior de la cápsula. En una modalidad, la altura de la cámara del dosificador está en el intervalo de 5 mm a 20 mm. La altura de la cámara del dosificador puede elegirse para adaptarse al peso de llenado requerido de la cápsula. Al menos una bomba de vacío está conectada de manera operativa al dosificador a través de un medio de enlace, tal como un puerto 24, y es capaz de arrastrar polvo seco a la cámara 27 del dosificador desde una fuente de polvo y compactar el polvo en un tapón de polvo que tiene una densidad en masa predeterminada antes de expulsar el tapón de polvo en una cápsula. Y, al menos una fuente de presión positiva conectada operativamente al dosificador y capaz de proporcionar presión positiva para expulsar el tapón de polvo del dosificador.
El tamiz de malla 26 está diseñado para ser extraíble y reemplazable y para permitir que los polvos se llenen en base a la geometría y las características. Se necesita un tamiz de malla 26 para evitar que el polvo se desplace hacia la bomba de vacío conectada operativamente al dosificador y obstruya el sistema. Esto mantiene un vacío constante durante el transcurso de una corrida de llenado, lo que mantiene la precisión en el peso de llenado objetivo. Si el polvo pasara por el tamiz de malla 26, los pesos de llenado continuarían cayendo a medida que avanza el proceso de llenado. El tamaño de malla del tamiz 26 es más pequeña que el D50 del polvo dado para asegurar que el polvo no obstruya las líneas. Si el tamaño de partícula es mayor, puede usarse una malla más grande para minimizar la resistencia y, por lo tanto, maximizar los pesos de llenado. En una modalidad, el tamiz de malla es un tamiz de malla de 2 micrones. En una modalidad, el tamiz de malla es un tamiz de malla de 5 micrones.
En una modalidad, el dosificador 20 está conectado operativamente a al menos una bomba de vacío. En una modalidad, el dosificador está conectado de forma operativa a al menos dos bombas de vacío. El dosificador 20 puede conectarse a una o más bombas de vacío a través de, por ejemplo, uno o más puertos 24.
En una modalidad, el dosificador 20 está conectado operativamente a una fuente de presión positiva adecuada para aplicar presión positiva para expulsar un tapón de la cámara del dosificador 27 a una cápsula. En una modalidad, la fuente de presión positiva es una fuente que contiene nitrógeno, tal como un tanque de nitrógeno.
Con referencia ahora a la Figura 5, para operar el dosificador de paso total de la invención, el polvo se carga en la tolva y se transporta al cuenco 52 a través de una barrena para eliminar el aire y mantener la altura del lecho de polvo 51 durante todo el recorrido de llenado. La altura del lecho 51 se mantiene a una altura del doble de la altura de carrera del dosificador. Como se usa en la presente, la frase "altura de carrera" significa la medida desde la parte inferior 56 del dosificador hasta el tamiz de malla 26.
El colector 60 es común a los sistemas de presión positiva y negativa usados. En una modalidad, el vacío se genera mediante dos bombas de vacío para lograr una presión de —latm (-98 KPa). La baja presión crea un gran diferencial de presión (AP) a través del tamiz de malla 26.
De acuerdo con la invención, un diseño de gran vacío y gran calibre puede permitir que se logren altos pesos de llenado para los polvos dados. Una vez que el dosificador 20 llenado con está alineado sobre la cápsula 62, preferentemente una cápsula de tamaño 00, el colector 60 pasa a presión positiva para expulsar el tapón 64 del dosificador a la cápsula 62. Como se usa en la presente, el término "tapón" se refiere al polvo compactado después de que se ha aplicado el vacío a través del dosificador como se muestra en la Figura 5 elemento 64. La presión de "empuje" generada es suficiente para eliminar el polvo del dosificador 20. Demasiada presión da como resultado que el tapón 64 se rompa y se expulse de la cápsula 62 debido a la densidad y fluidez del polvo. Una presión demasiado pequeña da como resultado que el tapón 64 no se expulse completamente del dosificador.
La altura del lecho, el vacío y la presión de empuje permiten lograr el alto peso de llenado. La precisión se logra al ajustar la altura de la carrera, lo que hace pequeños ajustes posteriores al peso de llenado previsto.
Las ventajas del dosificador mejorado de la invención es que el arreglo de dosificación al vacío permite que las partículas de baja densidad y alto flujo (por ejemplo, partículas que no se adhieren entre sí) se llenen con pesos de llenado objetivo altos con precisión y repetitividad. La desviación estándar relativa (RSD) para los polvos de levodopa, tales como el lleno de polvo de 90:8:2 de levodopa:DPPC:NaCl por cada ejecución es inferior al 4 % para un lleno de cápsula de 32 mg mediante el uso de una cápsula de 00. El alto vacío usado, —1 atmósferas, compacta el polvo de baja densidad para permitir que se llenen aproximadamente 50 mg de polvo en una cápsula de HPMC de tamaño 00. La Figura 6 es una tabla que muestra especificaciones técnicas ilustrativas para varias cápsulas de gelatina usadas de acuerdo con el dosificador de la invención.
Por lo tanto, en una modalidad, la invención comprende un método para llenar una cápsula mediante el uso del dosificador de la invención, que comprende el método las etapas de: crear un vacío a baja presión dentro del dosificador; colocar el dosificador en un recipiente llenado con polvo y arrastrar el polvo a la cámara del dosificador; mantener el polvo en la cámara del dosificador con el vacío de baja presión para formar un tapón de polvo que tiene una densidad en masa predeterminada y expulsar el tapón de polvo a una cápsula.
En una modalidad, la densidad en masa del tapón de polvo está entre aproximadamente 0,02 g/cm3 a aproximadamente 0,05 g/cm3. En una modalidad, la cápsula es una cápsula de tamaño 00. En una modalidad, el tapón de polvo comprende entre aproximadamente 15 y 50 miligramos de polvo. En una modalidad, el tapón de polvo comprende entre aproximadamente 25 y 35 miligramos de polvo.
En una modalidad, al menos una bomba de vacío alcanza una presión de aproximadamente -1 atmósfera (atm). En una modalidad, al menos dos bombas de vacío alcanzan una presión de aproximadamente -1 atm.
En una modalidad, el diámetro de la cámara dosificadora medido en el tamiz de malla está entre 0,280 y 0,315 pulgadas. En una modalidad, el diámetro de la cámara del dosificador, medido en el tamiz de malla es de 0,286 pulgadas. En una modalidad, la tolva se llena con polvo para lograr una altura del lecho que es el doble de la altura de carrera del dosificador.
En una modalidad, el dosificador llena una cápsula de 00 con aproximadamente 25 a 50 mg de polvo. En una modalidad, el dosificador llena la cápsula de 00 con al menos 30 mg de polvo seco.
En una modalidad, el dosificador llena 2 o más cápsulas 00 con aproximadamente 30 mg o más de polvo seco en donde la desviación estándar relativa en la cantidad de polvo llenada en todas las cápsulas es menos del 4 %.
Las cápsulas de la invención son particularmente adecuadas para su uso en un inhalador de polvo seco para el suministro de una composición de polvo seco que comprende levodopa a un paciente que padece, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson y que necesita tratamiento con levodopa. El paciente que necesita tratamiento puede requerir terapia de mantenimiento para la enfermedad de Parkinson o terapia de rescate para la enfermedad de Parkinson, tal como sería necesaria en el caso de un episodio agudo y/o de congelamiento debido a la enfermedad de Parkinson. En una modalidad, las cápsulas se usan en un inhalador de polvo seco para suministrar una cantidad efectiva de la composición de polvo seco al paciente en una sola respiración como se describe en los números de patente de Estados Unidos, 6,858,199 y 7,556,798.
Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad necesaria para lograr el efecto o la eficacia deseados. Las cantidades efectivas reales del fármaco pueden variar de acuerdo con el fármaco específico o una combinación del mismo que se utilice, la composición particular formulada, el modo de administración, y la edad, peso, condición del paciente, y gravedad del episodio que se trata. En el caso de un precursor de dopamina, agonista o combinación de los mismos, es una cantidad que reduce los síntomas de Parkinson que requieren terapia. Las dosificaciones para un paciente particular se describen en la presente descripción y pueden determinarse por un experto en la técnica mediante el uso de consideraciones convencionales (por ejemplo, por medio de un protocolo farmacológico convencional apropiado). Por ejemplo, las cantidades efectivas de levodopa oral varían de aproximadamente 50 miligramos (mg) a aproximadamente 500 mg. En muchos casos, un programa de tratamiento continuo con levodopa (oral) es de 100 mg ocho (8) veces al día.
Se puede proporcionar la administración de más de un precursor de dopamina, agonista o combinación de los mismos, en particular levodopa, carbidopa, apomorfina, y otros fármacos, simultáneamente o secuencialmente en el tiempo. Por ejemplo, a menudo se administra carbidopa o benserazida para asegurar que la actividad de la carboxilasa periférica se interrumpa por completo. Pueden emplearse vías de administración intramuscular, subcutánea, oral y otras. En una modalidad, estos otros agentes se suministran al sistema pulmonar. Estos compuestos o composiciones se pueden administrar antes, después o al mismo tiempo. En una modalidad preferida, las partículas que se administran al tracto respiratorio incluyen tanto Levodopa como carbidopa. El término "coadministración" se usa en la presente descripción para significar que el precursor de dopamina específico, agonista o combinación de los mismos y/u otras composiciones se administran en ocasiones para tratar los episodios, así como también las afecciones subyacentes descritas en la presente descripción.
En una modalidad, la terapia crónica con levodopa incluye el uso de las cápsulas de la invención en un inhalador de polvo seco para el suministro pulmonar de levodopa combinada con carbidopa oral. En otra modalidad, se proporciona el suministro pulmonar de levodopa durante el episodio, mientras que el tratamiento crónico puede emplear la administración oral convencional de levodopa/carbidopa. En una modalidad adicional, la terapia crónica con levodopa incluye el uso de las cápsulas de la invención en un inhalador de polvo seco para el suministro pulmonar de levodopa combinada con benserazida oral. En otra modalidad, se proporciona el suministro pulmonar de levodopa durante el episodio, mientras que el tratamiento crónico puede emplear la administración oral convencional de levodopa/benserazida.
La presente invención se entenderá además por referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Este ejemplo resume una serie de estudios que examinan modificaciones realizadas en la operación de secado por pulverización para la producción de una composición de 90:8:2 de levodopa:dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC):cloruro de sodio (NaCl) denominada en la presente descripción "90:8:2". La operación de secado por pulverización de 90:8:2 que se desarrolló para la producción de lotes iniciales de polvos que contienen levodopa implicó la producción de un 90:8:2 de levodopa: DPPC: polvo de NaCl que era completamente amorfo con un contenido de agua de aproximadamente 4 %, una fracción de partículas finas en el intervalo de 50-60 % < 5,4 micras y un peso máximo de llenado de cápsula de aproximadamente 23 mg por cápsula de tamaño 00. Esta combinación de propiedades resultó en una dosis máxima suministrada de levodopa (masa de partículas finas de levodopa) de aproximadamente 12 mg por cápsula, con estos polvos que exhiben un alto grado de carga electrostática y baja densidad en masa (típicamente 0,01 - 0,02 g/cc) y densidad de compactación (típicamente 0,02 - 0,04 g/cc), lo que hizo extremadamente difícil llenar estos polvos de manera reproducible en cápsulas de tamaño 00. En base a esto, se deseaba intentar aumentar la dosis suministrada de levodopa por cápsula a 17 mg o más. Adicionalmente, se deseaba aumentar la estabilidad física de los polvos 90:8:2, ya que también se observó que algunos lotes de polvo experimentaban una conversión de amorfo a cristalino durante el almacenamiento, particularmente para los lotes que se llenaron en condiciones para las que la humedad del laboratorio no fue controlada, por lo que potencialmente exponen estos lotes a una humedad elevada.
Durante la operación de secado por pulverización, el polvo acumulado en las bolsas de filtro en el filtro de producto se expone al ambiente cargado de humedad del filtro de producto debido al vapor de agua que se mueve desde la unidad de secado por pulverización hacia el escape a través de las bolsas de filtro de producto. Cuando este polvo se expulsa de las bolsas de filtro para su recolección, tiende a retener la humedad residual que recogió en el filtro del producto, lo que puede actuar para facilitar una conversión de estado sólido de una forma amorfa a una cristalina, ya sea inmediatamente o en algún momento durante el almacenamiento. Para evitar esta conversión, el polvo debe secarse de manera efectiva antes de la recolección, lo que se logra mediante la introducción de nitrógeno seco como corriente de purga entre el filtro de producto y el recipiente de recolección. Sin embargo, durante esta operación de secado, el polvo se carga electrostáticamente, posiblemente debido a las condiciones completamente secas del gas de purga de nitrógeno entrante. Esta carga electrostática disminuye la densidad en masa del polvo, lo que a su vez disminuye la cantidad de polvo que se puede llenar en una cápsula y, por lo tanto, reduce la masa de partículas finas (FPM) por cápsula. Los métodos y modificaciones indicados más abajo se realizaron y evaluaron para determinar su capacidad para aumentar la FPM al eliminar la carga electrostática en el polvo y/o aumentar la densidad en masa del polvo sin predisponer el polvo a la conversión en estado sólido.
Por tanto, los estudios descritos en la presente descripción se llevaron a cabo con los objetivos de (1) optimizar la masa de partículas finas (FPM) por cápsula, (2) aumentar el peso de llenado de la cápsula y (3) estabilizar la estructura en estado sólido amorfo de la masa secada por pulverización 90:8:2. Se ejecutaron y evaluaron los parámetros del proceso, la operación de la unidad y las modificaciones de la formulación para determinar su efectividad en el logro de los puntos finales (1-3).
Tipos de modificaciones
Se evaluaron tres tipos de modificaciones, (1) modificaciones de operación de la unidad, (2) modificaciones de parámetros de proceso y (3) modificaciones de formulación.
(1) Modificaciones de operación de la unidad
Se estudiaron dos tipos de modificaciones de operación de la unidad, (i) el uso de gas de purga humidificado y (ii) la ionización en línea. De estos dos, el uso de gas de purga humidificado mostró los mejores resultados con respecto a la disminución de la carga electrostática y al aumento del peso máximo de llenado de las cápsulas. Los detalles de esta modificación se describen más abajo.
La exposición a un ambiente húmedo ayuda a disminuir la carga estática almacenada en un material porque la humedad en el aire aumenta la conductividad del aire, de esta manera permite la descarga de gas. Dado que se pensaba que el nitrógeno seco usado como gas de purga para secar el polvo era la causa principal de la generación de carga electrostática en el 90:8:2, la humidificación del polvo del gas de purga puede permitir la disipación de la carga y ayudar a eliminar la carga electrostática almacenada en la superficie de las partículas de polvo. Esto puede actuar para aumentar la densidad en masa, lo que a su vez aumentará la masa de partículas finas por cápsula.
La humidificación del gas de purga se llevó a cabo mediante el uso de dos tipos de configuraciones de entrada de purga (i) una configuración de entrada estándar como se muestra en la Figura 2A, en la que el gas de purga entra en el filtro de producto horizontalmente en la parte inferior del filtro de producto y (ii) una configuración de entrada en ángulo como se muestra en la Figura 2B, en la que el gas de purga entra en el filtro de producto en ángulo con el eje vertical en la parte inferior del filtro de producto.
En una configuración estándar, el polvo expulsado de las bolsas de filtro de producto tiene contacto con el gas de purga seco durante solo una fracción de segundo debido a la estrecha corriente de gas de purga que entra en tal configuración. Al cambiar el ángulo de la entrada de gas de purga, como en la configuración de entrada en ángulo, se puede aumentar el tiempo de exposición del polvo expulsado de las bolsas al gas de purga seco entrante. Esta configuración puede ayudar a eliminar la carga estática de manera más eficiente en comparación con un gas de purga humidificador que ingresa a través de una entrada horizontal estándar, lo que a su vez puede aumentar la masa de partículas finas y disminuir la carga electrostática del polvo.
Con referencia a la Figura 1, la humidificación del gas de purga se llevó a cabo al pasar el gas a través de un recipiente a presión 1 llenado con agua 2 para riego. Se conectó una línea de derivación 3 con una válvula de control 8 en paralelo con el recipiente de presión 1. Al controlar la relación entre la cantidad de nitrógeno que pasa a través del recipiente a presión 1 y la cantidad que lo pasa por derivación, se puede controlar la humedad relativa (HR) resultante del gas de purga. La humedad del gas de purga que sale se midió mediante el uso de un medidor de punto de rocío 4 conectado en serie aguas abajo del aparato 1 de recipiente de presión de humidificación.
El gas de purga pasa entonces a través del rotámetro 5 que funciona para controlar el flujo del gas de purga al filtro de producto y facilita el ajuste del contenido de agua del polvo final. La válvula de mariposa 31 funciona para aislar el filtro de producto del entorno cuando se cambia el recipiente de recolección 7. La válvula de mariposa 32 funciona para aislar el recipiente de recolección del entorno durante la etapa de transferencia del producto desde el recipiente de recolección a un contenedor de retención que se almacena a temperatura y humedad relativa optimizadas.
El gas de purga humidificado se introdujo luego en la parte inferior del aparato de filtro de producto 6 a través de (i) entrada de purga horizontal estándar (Figura 2A), o (ii) configuración de entrada de purga en ángulo (Figura 2B).
En una configuración de entrada en ángulo (Figura 2B), se usó una entrada direccional 9 para la corriente de gas de purga, en oposición a una entrada horizontal estándar 10 (Figura 2A). Esta entrada direccional 9 se puede girar a lo largo de su propio eje y, por tanto, se puede dirigir hacia el filtro de producto 6 o el recipiente de recolección 7, como se muestra en la Figura 1 y las Figuras 3A-D.
Las configuraciones de entrada direccional 9 usadas incluyeron: 0° hacia abajo (Figura 3A), 0° hacia arriba (Figura 3B), ángulo hacia abajo 25-30° (Figura 3C) y ángulo hacia arriba 25-30° (Figura 3D) con elementos entre paréntesis indica el ángulo con el eje vertical del filtro de producto.
Adicionalmente, con la entrada de gas de purga a 0° con respecto al eje vertical, se evaluaron diferentes velocidades de flujo de gas de atomización (25 g/min a 55 g/min).
Condiciones experimentales
El gas de purga se humidificó a diferentes niveles de humedad relativa. El rotámetro para la entrada de gas de purga se fijó en 3,5 g/min o 20 scfh.
Resultados
Configuración estándar
Se observó que los polvos generados mediante el uso de gas de purga de nitrógeno humidificado a diferentes HR tenían tamaños de partículas similares y fracciones de partículas finas en comparación con los polvos fabricados en condiciones de gas de purga estándar de 0 % de humedad relativa (Tabla 1).
Tabla 1: Resultados de FPF y distribución geométrica del tamaño de partícula (gPSD) para polvos producidos mediante el uso de diferentes humedades relativas de ur a.
Figure imgf000010_0002
Sin embargo, la observación visual de los polvos indicó que los polvos eran mucho más densos en comparación con el polvo estándar. Adicionalmente, el análisis de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de estos polvos mostró evidencia de que empezaban a formarse picos cristalinos para los polvos producidos con humedades del gas de purga superiores al 10 %. Se espera que esta cantidad inicial de fase cristalina actúe para catalizar la recristalización adicional de estos polvos tras el almacenamiento, lo que se ha observado que da como resultado disminuciones indeseables en FPF y contenido de agua. Por tanto, se determinó que una humidificación del gas de purga en el intervalo de 5-10 % de h R era óptima con respecto a la disminución de la carga electrostática de los polvos secados por pulverización al utilizar la configuración estándar.
Configuración en ángulo
Los resultados obtenidos del uso de diferentes orientaciones de la entrada del gas de purga y los regímenes de flujo de gas de atomización constante se resumen en la Tabla 2 a más abajo.
Tabla 2: FPF para diferentes orientaciones de entrada de gas de purga con régimen de flujo de gas de atomización constante 22 /min.
Figure imgf000010_0001
El polvo producido con una orientación en ángulo hacia abajo no pudo ser muestreado debido a la carga electrostática muy alta presente cuando se abrió el recipiente de recolección para el muestreo.
Los resultados obtenidos del uso de una sola orientación de la entrada de gas de purga y diferentes regímenes de flujo de gas de atomización se resumen en la Tabla 3 más abajo.
Tabla 3: FPF para orientación de entrada de gas de purga hacia arriba con diferentes regímenes de flujo de gas de atomización.
Figure imgf000011_0002
Visualmente, todos los polvos excepto el producido con orientación en ángulo hacia abajo parecían ser mucho más densos y poseían una cantidad relativamente menor de carga electrostática en comparación con los polvos producidos con la orientación de entrada de gas de purga estándar.
Resultados
Aunque se observó que la humidificación del gas de purga hace que los polvos sean más densos mientras mantiene la FPF y el contenido de agua iguales, se observó que estas formulaciones en algunos casos muestran evidencia de la formación de una fase cristalina a través de XRPD, en particular para las humedades del gas de purga en exceso del 10 %. Como resultado, se determinó que el uso de gas de purga humidificado a más del 10 % de HR no era una opción viable, y el uso de una humedad relativa del gas de purga en el intervalo de 5 a 10 % proporciona un mecanismo para reducir la carga electrostática del polvo y aumentar la densidad del polvo sin disminuir la FPF del polvo ni provocar una conversión de amorfa a cristalina.
(2) Modificaciones de formulación
Se evaluaron formulaciones alternativas al polvo de 90:8:2 de levodopa:DPPC:NaCl para determinar su eficacia en la optimización de la FPF, el peso de llenado y la estabilidad del estado sólido.
Modificación de DPPC: Relación de cloruro de sodio
Se evaluó la eficiencia de los polvos que tenían una relación alternativa de DPPC:NaCl para incrementar la densidad y reducir la carga electrostática de los polvos de levodopa al 90 %. Se planteó la hipótesis de que el aumento del contenido de sal de los polvos podría actuar potencialmente para ayudar a disipar y, por tanto, reducir su carga electrostática.
Diseño experimental:
Se seleccionó inicialmente una relación 4:6 de DPPC:NaCl como punto de partida para evaluar la influencia de una mayor cantidad de cloruro de sodio sobre la FPF y la densidad de los polvos 90:8:2. Las humedades relativas del gas de purga se mantuvieron tanto al 0 % como al 10 %.
Resultados:
Las propiedades físicas y aerodinámicas de los lotes de 90:4:6 de levodopa:DPPC:NaCl producidos al utilizar las condiciones estándar para la formulación 90:8:2 se muestran en la Tabla 4.
Figure imgf000011_0001
Como puede verse en la Tabla 4, los polvos de 90:4:6 de levodopa:DPPC:NaCl producidos poseían densidades aparentes y de compactación sustancialmente más altas que las observadas para los polvos de 90:4:6 de levodopa:DPPC:NaCl elaborados mediante el uso de condiciones similares (típicamente 0,02 g/cc para la densidad en masa y 0,04 g/cc para la densidad de compactación). Dado que este ensayo produjo resultados favorables de densidad en masa y de compactación junto con resultados favorables para FPF y gPSD, se tomó la decisión de evaluar relaciones alternativas adicionales de DPPC:NaCl de 2:8 y 6:4 y comparar los resultados con polvos de 4:6 y control (8:2). Los resultados para los polvos producidos al utilizar las condiciones estándar para las formulaciones 90:8:2 se muestran en la Tabla 5.
T l : R l n líi r r l i n l rn iv DPP :N l n m r i n n l nr l.
Figure imgf000012_0001
Dado que se observó que una relación DPPC:NaCl de 4:6 producía tanto FPF alta como densidad en masa/de compactación alta, esta formulación se replicó para comprobar la reproducibilidad. Los resultados de las pruebas repetidas para la formulación de 90:4:6 de levodopa:DPPC:NaCl se muestran en la Tabla 6 más abajo.
T l : Pr r r i ili v li r :4: l v :DPP :N l.
Figure imgf000012_0002
Formulaciones de levodopa:DPPC:NaCl.
En base a estos resultados, también se produjo y analizó una relación DPPC:NaCl de 5:5. La fracción de partículas finas, las densidades aparente/de compactación y el tamaño de partícula geométrico para tres series de esta formulación se resumen en la Tabla 7 más abajo.
T l 7: R l r r i ili r l f rm l i n : : l v :DPP :N l.
Figure imgf000012_0003
Las formulaciones de 90:5:5 de levodopa:DPPC:NaCl muestran valores de FPF muy convenientes, que están en el mismo intervalo de la formulación estándar de 90:8:2 de levodopa:DPPC:NaCl, y al mismo tiempo muestran valores de densidad en masa y de compactación convenientes que aumentaron sustancialmente en comparación con la formulación 90:8:2 y están en el intervalo de la formulación de 90:4:6 de levodopa:DPPC:NaCl previamente evaluada. Adición de L-leucina, citrato de sodio o cloruro de calcio
La adición de excipientes o la sustitución de excipientes también se investigó como una ruta potencial para optimizar la FPM y la densidad en masa de los polvos 90:8:2. Los excipientes l-leucina, citrato de sodio y cloruro de calcio, que estaban disponibles internamente, se usaron y evaluaron como aditivos o como sustitutos de los excipientes actualmente en la formulación de 90:8:2 de levodopa:DPPC:NaCl.
Configuración experimental
Se evaluó el citrato de sodio como una alternativa potencial al cloruro de sodio, se investigó el cloruro de calcio como otro aditivo de sal potencial para la formulación actual y se evaluó la l-leucina como una alternativa potencial al DPPC. Cuando se usó cloruro de calcio, la cantidad de levodopa se redujo del 90 % al 50 %. La concentración de sólidos para las soluciones a secar por pulverización se mantuvo en 1 g/L.
Observaciones: Los resultados observados cuando se usan l-leucina, citrato de sodio y cloruro de calcio como un aditivo o como un sustituto en la formulación se resumen en la Tabla 8 más abajo.
T l : R l n líi l i i n i i n x i i n l lv : :2.
Figure imgf000013_0001
Discusión
Aunque la adición de l-leucina aumentó la densidad en masa y aparente del polvo, la FPF fue significativamente más bajo que el de la formulación estándar de levodopa:DPPC:NaCl de 90:8:2.
La sustitución de cloruro de sodio por citrato de sodio en la misma relación produjo un peso de llenado de la cápsula de 27,3 mg. Un análisis XRPD del polvo concluyó que mantenía su estado amorfo. Sin embargo, no se pudieron realizar otros ensayos, ya que el rendimiento fue significativamente bajo.
Adición de citrato de sodio y cloruro de calcio, además de aumentar la carga de DPPC y reducir la carga de Levodopa (Levodopa: DPPC: NaCitrato: CaCh de 50:25:15:10) se observó que aumentaba la FPF del polvo al 65 %. Sin embargo, el análisis XRPD del polvo concluyó la presencia de crecimiento de cristales.
Ejemplo 2 Optimización de las operaciones de llenado de cápsulas
El polvo de formulación estándar de 90:8:2 es un polvo de baja densidad con una alta carga electrostática. Debido al alto volumen que ocupan los polvos de baja densidad de 90:8:2, la cantidad de polvo que puede introducirse en una cápsula sin afectar su rendimiento aerodinámico es muy limitada. Cuando tal polvo de baja densidad tiene una carga electrostática alta, se puede ver un alto grado de variabilidad en los pesos de llenado de las cápsulas debido a la interacción constante del polvo cargado con las paredes de las cápsulas y el equipo de llenado. Las operaciones de llenado de cápsulas para tal polvo, que muestra un peso de llenado bajo y una gran variabilidad de peso al mismo tiempo, presentaron un conjunto de desafíos únicos, todos los cuales requirieron modificaciones en el equipo de llenado que ayudaron a lograr los objetivos de peso de llenado sin afectar las propiedades físicas y químicas del polvo.
Este ejemplo resume los experimentos y modificaciones llevados a cabo para optimizar las operaciones de llenado de polvo mediante el uso de la máquina llenadora de cápsulas Harro Hofliger KFM III-C para llenar polvos de 90:8:2 en cápsulas de tamaño 00.
Se evaluaron diferentes variables de KFM III-C y composiciones de formulación bajo diferentes configuraciones de vacío para determinar su efectividad para lograr un peso de llenado óptimo y reproducible con diferentes formulaciones de 90:8:2. Se usaron tres configuraciones de vacío (i) sin vacío para los dosificadores, (ii) Uso de vacío KFM preinstalado para los dosificadores y (iii) Uso de vacío externo para los dosificadores. Para los polvos activos de 90:8:2, se determinó que un dosificador al vacío de diámetro completo asistido por vacío externo de tamaño 00 era la configuración óptima para lograr pesos de llenado precisos y reproducibles en la máquina llenadora de cápsulas KFM III-C. El análisis de esta configuración se describe más abajo.
Rellenado con el uso de vacío externo en el dosificador
En esta configuración de vacío, se usó una bomba de vacío Gast (modelo # 1023-101Q-G608X) como vacío para los dosificadores en lugar del vacío a bordo de la máquina KFM.
Las configuraciones del dosificador y las variables de formulación que se evaluaron para la precisión y reproducibilidad del llenado de la cápsula mediante el uso del vacío externo incluyeron:
(i) Dosificador al vacío de tamaño estándar 00 con levodopa:DPPC:NaCl de 90:4:6,
(ii) Dosificador al vacío de tamaño estándar 00 con levodopa:DPPC:NaCl de 90:8:2,
(iii) Dosificador al vacío de tamaño estándar 00 con levodopa:DPPC:NaCl de 90:5:5,
(iv) Dosificador al vacío de calibre completo de tamaño 00 con levodopa:DPPC:NaCl de 90:8:2, y
(v) Dosificador al vacío de tamaño 00 de paso total, dosificador de inmersión de tamaño 4 y dosificador de inmersión de tamaño 5 con lactosa monohidrato NF.
Dosificador al vacío de tamaño estándar 00 con levodopa:DPPC:NaCl de 90:4:6:
Para este experimento, se usó el dosificador de tamaño estándar 00 para llenar el polvo obtenido por secado por aspersión de una formulación de levodopa:DPPC:NaCl de 90:4:6. Las variables evaluadas para la precisión del peso de llenado en este experimento incluyeron -(i) cuchilla niveladora frente a plataforma para el lecho de polvo, y (ii) altura del lecho de polvo baja frente a alta. Los resultados de este experimento se resumen en la Tabla 9 más abajo.
Tabla 9: Pesos promedio de llenado por modificación de llenado de cápsulas para 90:4:6 mediante el uso de vacío externo.
Figure imgf000014_0002
_____________________
Dosificador al vacío de tamaño estándar 00 con levodopa:DPPC:NaCl de 90:8:2:
En este experimento, se usó un dosificador de tamaño estándar 00 para llenar una formulación de levodopa:DPPC:NaCl de 90:8:2. Las variables evaluadas para la precisión del peso de llenado incluyeron (i) baja altura del lecho de polvo, (ii) uso de una cuchilla y un rastrillo para descomponer el polvo en el lecho de polvo, y (iii) vacío del dosificador alto frente al bajo. El resultado de este experimento se resumen en la Tabla 10.
Tabla 10: Pesos promedio de llenado por modificación de llenado de cápsulas para 90:8:2 mediante el uso de vacío externo.
Figure imgf000014_0001
Dosificador al vacío de tamaño estándar 00 con levodopa:DPPC:NaCl de 90:5:5:
En este experimento, se usó un dosificador de tamaño estándar 00 para llenar una formulación de levodopa:DPPC:NaCl de 90:5:5. En este experimento, solo se evaluó una variable para la precisión del peso de llenado - vacío bajo del dosificador frente al vacío alto del dosificador. Los resultados de este experimento se resumen en la Tabla 11 más abajo.
Tabla 11: Pesos promedio de llenado por modificación de vacío del dosificador para 90:5:5 mediante el uso de vacío externo.
Figure imgf000014_0003
Dosificador al vacío de tamaño 00 de paso total con levodopa:DPPC:NaCl de 90:8:2 y 90:5:5
Con referencia ahora a la Figura 4, un dosificador de paso total 20 es un dosificador al vacío estándar que se ha modificado para aumentar el diámetro interior de la cámara del dosificador en el tamiz de malla 26 a 0,286 pulgadas en comparación con 0,250 pulgadas que es el diámetro interior típico de una cámara de dosificador estándar. El dosificador 20 también se modificó de tal manera que el émbolo del dosificador 22 permanece estacionario, y el polvo se introduce en el dosificador 20 al aplicar vacío y se expulsa del dosificador 20 al aplicar presión de expulsión como se ilustra en el esquema de la Figura 5. El vacío se generó por medio de una bomba unida al dosificador 20 en el puerto 24 con una tubería apropiada. Se añadió un tamiz de malla 26 de dos (2) micras en la parte inferior del émbolo 22 para evitar que el polvo se cruzara e interfiriera con la bomba de vacío y la tubería. La presión de expulsión se proporcionó por medio de nitrógeno comprimido procedente de un tanque de almacenamiento externo.
En este experimento, se usó un dosificador al vacío de paso total para llenar polvo 90:8:2 que se produjo mediante el uso de una capa de gas nitrógeno sobre la fase acuosa. Como se discutió anteriormente, se observó que las formulaciones en polvo 90:5:5 90:8:2 tenían casi el doble de los pesos de llenado originales debido al aumento de la densidad en masa y los valores de la densidad de compactación. Mediante el uso de un dosificador al vacío de paso total, fue posible producir pesos de llenado altos similares mediante el uso del polvo estándar 90:8:290:8:2.
Para lograr el peso de llenado de la cápsula objetivo, se marcó la altura de la cámara del dosificador contra un vacío estándar de -15" Hg, hasta que se produjeron cápsulas que tuvieran suficiente precisión y reproducibilidad del peso de llenado deseado. La temperatura de la habitación se mantuvo alrededor de 20 °C y la humedad relativa de la habitación se mantuvo alrededor del 20 % de HR.
Se llenó un lote de levodopa:DPPC:NaCl de 90:8:2 para un llenado de prueba, seguido de otro lote de la misma composición. Después de producidos estos dos lotes, se llenó un tercer lote con levodopa:DPPC:NaCl de 90:5:5. Los 3 lotes se evalúan para determinar la efectividad del KFM para producir un peso de llenado preciso y reproducible.
Los resultados de este experimento se resumen en la Tabla 12 más abajo.
Tabla 12: Pesos de llenado objetivo y pesos de llenado promedio para la formulación LDOPA:DPPC:NaCl de 90:8:2 llenada mediante el uso de un dosificador al vacío de aso^ total.
Figure imgf000015_0001
Los intentos anteriores de llenado hasta formulaciones de 90:8:2 dieron como resultado un peso de llenado máximo de 23 miligramos por cápsula. Los pesos de llenado obtenidos mediante el uso del dosificador al vacío de paso total son significativamente mayores que en los intentos anteriores. Por ejemplo, se pueden lograr pesos de llenado de 28 a 40 mg. Los ejemplos de pesos de lleno incluyen, pero no se limitan a, 28-32 mg, 30-34 mg, o 35-40 mg.
Dosificador al vacío de tamaño 00, dosificador de inmersión de tamaño 4 y dosificador de inmersión de tamaño 5 con lactosa monohidrato NF: Se usó lactosa monohidrato NF como placebo para la formulación 90:8:2. El peso de lleno objetivo de lactosa fue de 10 mg.
Conclusión
El llenado típico de grandes cantidades de polvo es poco común para productos pulmonares. Los solicitantes han identificado nuevos parámetros y procesos que permiten llenar grandes cantidades de polvo en una cápsula para el suministro pulmonar. Para los polvos activos 90:8:2, puede usarse un dosificador al vacío de diámetro completo asistido por vacío externo tamaño 00 para lograr pesos de llenado máximos más altos (hasta 38 mg o más) en comparación con el peso de llenado máximo anterior de 23 mg visto para el polvo 90:8:2, así como también pesos de llenado precisos y reproducibles en la máquina llenadora de cápsulas KFM III-C.
Adicionalmente, de las tres relaciones de polvos que se evaluaron mediante el uso de esta configuración, el polvo con una relación de levodopa:DPPC:NaCl de 90:8:2 se puede llenar de manera mucho más precisa y reproducible con el peso de llenado objetivo, en comparación con las relaciones 90:5:5 y 90:4:6.
Para el polvo de placebo de lactosa, un dosificador de émbolo de tamaño 5 asistido por vacío externo es la configuración de elección para lograr el peso objetivo deseado de manera precisa y reproducible.
Ejemplo 3-Análisis de materiales de cápsulas y dosis emitida
Se planteó la hipótesis de que ciertos tipos de cápsulas pueden ser útiles para aumentar la dosis emitida de polvo. Se eligieron cápsulas "transparentes" de HPMC y cápsulas "blancas" de HPMC/dióxido de titanio. Las cápsulas "blancas" son ejemplos cubiertos por las reivindicaciones y las cápsulas "transparentes" se usan como referencia. Se proporcionaron dos estaciones de trabajo con un inhalador configurado con tubos de dosis emitida. Se llenaron cápsulas transparentes o blancas hasta 28 mg con polvo de levodopa inhalable (relación de peso en seco de 90:8:2 de levodopa:DPPC:NaCl) preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 hasta una carga objetivo y se colocaron en el inhalador. Se asignó un analista a cada estación y se accionó el inhalador en el tubo ED a 28,3 L/min durante 4,2 segundos y se enjuagó para el contenido. La FPF del contenido se midió mediante el uso de procedimientos estándar. Los analistas también cambiaron de puesto de trabajo y usaron la técnica del inhalador de los demás. Los resultados se proporcionan en las siguientes Tablas 13-20. Las Tablas 13 y 14 muestran la comparación de la cápsula blanca procedente de Shionogi, Inc. en comparación con la cápsula transparente (sin dióxido de titanio). Las Tablas 15 y 16 muestran el mismo estudio, pero los analistas cambiaron de estación de trabajo y usaron la técnica del inhalador de los demás. Las Tablas 17 y 18 son una recopilación de los resultados de las Tablas 15 y 16. Las Tablas 19 y 20 muestran la comparación de una cápsula blanca procedente de Capsugel, Inc. en comparación con la cápsula transparente (sin dióxido de titanio).
T l 1: FPF < N = 1 r nli ri l )
Figure imgf000016_0007
T l 14: FPF < N = 1 r nli ri l
Figure imgf000016_0008
T l 1: FPF < N = r nli ri l
Figure imgf000016_0004
T l 1: FPF < N = r nli ri l
Figure imgf000016_0005
< ^ =
Figure imgf000016_0006
< ^ =
Figure imgf000016_0003
Tabla 19: Dosis total FPF < 56 %
Figure imgf000016_0001
_____________________
Tabla 20: Dosis emitida FPF < 56 %
Figure imgf000016_0002
__________________
Discusión
Los datos muestran que se emitió más polvo de las cápsulas blancas que tienen un material de cápsula que comprende HPMC y dióxido de titanio en comparación con el polvo emitido por las cápsulas transparentes que no contienen dióxido de titanio en el material de la cápsula. Este dato es sorprendente. Sin limitarse a ninguna teoría, se cree que el dióxido de titanio presente en el material de la cápsula reduce la cantidad de polvo que se adhiere a la pared de la cápsula al vaciarse de la cápsula.
Ejemplo 4 Estudios de estabilidad
Propósito
Caracterizar polvo de Levodopa 90/8/2 y 90/5/5 en cápsulas llenas a máquina que han sido expuestas a 75 % de humedad relativa y 25 °C durante 15, 30 y 60 minutos mediante el uso de ACI-3 gravimétrico y XRPD. Se agregaron puntos de tiempo adicionales a los 240 y 360 minutos de exposición, se probaron cápsulas blancas y transparentes con el Lote 41021 (90/8/2).
Diseño experimental: Las muestras del Lote 28100 (90/8/2) y del Lote 28109 (90/5/5) se expusieron a las condiciones preestablecidas en una cámara de humedad y luego se analizaron inmediatamente.
Tabla 21: Sumario de datos cá sulas trans arentes :
Figure imgf000017_0001
T l 22: m ri l l n fr n r n r n :
Figure imgf000017_0002
Materiales y Métodos
1. Material
• Cápsulas de L-Dopa al 90 % llenas a mano pigmentadas en cápsulas blancas y transparentes de HPMC 4 por extracción
• Rellenado con Lote 41018
2. Programa de ensayos
Las cápsulas se almacenarán en una cámara a 25 °C/75 % HR durante los tiempos que se enumeran más abajo en la Tabla 23. Las cápsulas se probarán con la tapa de la cápsula puesta durante la exposición y la tapa retirada durante la exposición para cada tipo de cápsula.
Tabla 23:
Figure imgf000017_0003
3. Resultados
a. gPSD
T l 24: P D
Figure imgf000018_0002
b. XRPD
Tabla 25: XRPD
Figure imgf000018_0003
c. % FPF < 5,6 |jm
Tabla 26: % FPF < 56 m
Figure imgf000018_0001
La patente y la literatura científica a la que se hace referencia en la presente descripción establece el conocimiento que está disponible para los expertos en la técnica.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una cápsula para su uso en un dispositivo de inhalación en donde dicha cápsula se llena con un polvo seco que comprende levodopa en donde la cubierta de la cápsula comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y dióxido de titanio.
2. La cápsula de la reivindicación 1, en donde dicho polvo seco comprende 75 % en peso o más de levodopa.
3. La cápsula de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el 50-70 %, 50-60 % o 55-65 % de las partículas en la dosis nominal de polvo tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,6 micrómetros según se determina mediante análisis gravimétrico mediante el uso de un Impactador en Cascada Andersen (ACI).
4. La cápsula de cualquier reivindicación anterior, en donde el polvo seco tiene una densidad de trabajo de entre 0,01 g/cm3 a 0,1 g/cm3, según se define por el peso del polvo dividido por el volumen que ocupa según se determina mediante la medición en un cilindro graduado.
5. La cápsula de la reivindicación 4, en donde dicha densidad de trabajo está entre 0,02 g/cm3 a aproximadamente 0,05 g/cm3, según se define por el peso del polvo dividido por el volumen que ocupa según se determina mediante la medición en un cilindro graduado.
6. La cápsula de cualquier reivindicación anterior, en donde dicha cápsula es una cápsula de tamaño 00.
7. La cápsula de la reivindicación de cualquier reivindicación anterior, en donde dicho polvo seco comprende además una sal.
8. La cápsula de la reivindicación 6, en donde dicho polvo seco comprende entre 15 y 50 miligramos o entre 25 y 35 miligramos de levodopa.
9. La cápsula de la reivindicación 7, en donde dicha sal es cloruro de sodio.
10. La cápsula de la reivindicación 7, en donde dicho polvo seco comprende además un fosfolípido.
11. La cápsula de la reivindicación 10, en donde dicho fosfolípido es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC).
12. La cápsula de la reivindicación 4, en donde el polvo seco comprende además DPPC y cloruro de sodio.
13. La cápsula de la reivindicación 4 cuando se adjunta a la reivindicación 2, en donde la cápsula se llena con 30 a 50 miligramos de polvo seco.
14. La cápsula de la reivindicación 4 cuando se adjunta a la reivindicación 2, en donde dicho polvo seco comprende de 2 a 8 % de agua en peso o de 5 a 6 % de agua en peso.
ES13852876T 2012-11-09 2013-11-08 Cápsulas de levodopa de dosis alta para uso pulmonar Active ES2844153T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261724781P 2012-11-09 2012-11-09
US13/679,245 US8545878B1 (en) 2012-11-09 2012-11-16 Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use
US13/945,160 US8685442B1 (en) 2012-11-09 2013-07-18 Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use
US201361884319P 2013-09-30 2013-09-30
US201361884315P 2013-09-30 2013-09-30
US201361884436P 2013-09-30 2013-09-30
PCT/US2013/069102 WO2014074795A1 (en) 2012-11-09 2013-11-08 High dose levodopa capsules for pulmonary use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2844153T3 true ES2844153T3 (es) 2021-07-21

Family

ID=50685169

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13852608T Active ES2880271T3 (es) 2012-11-09 2013-11-08 Polvos pulmonares de ultra baja densidad
ES13852876T Active ES2844153T3 (es) 2012-11-09 2013-11-08 Cápsulas de levodopa de dosis alta para uso pulmonar

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13852608T Active ES2880271T3 (es) 2012-11-09 2013-11-08 Polvos pulmonares de ultra baja densidad

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9539211B2 (es)
EP (5) EP2916821B1 (es)
JP (6) JP6347786B2 (es)
KR (6) KR20210152020A (es)
CN (4) CN110833539A (es)
AU (6) AU2013342248B2 (es)
BR (2) BR112015010601B1 (es)
CA (3) CA2890459C (es)
DK (1) DK2916821T3 (es)
ES (2) ES2880271T3 (es)
HK (5) HK1212884A1 (es)
MX (3) MX2015005767A (es)
NZ (4) NZ747376A (es)
PL (1) PL2916821T3 (es)
PT (1) PT2916821T (es)
RU (2) RU2670987C2 (es)
SG (5) SG10201707103SA (es)
WO (3) WO2014074797A1 (es)
ZA (2) ZA201504060B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014074797A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Civitas Therapeutics, Inc. Ultra low density pulmonary powders
MA40910A (fr) * 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
KR101748796B1 (ko) * 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
CA3013513C (en) * 2016-02-06 2023-05-16 Harro Hofliger Verpackungsmaschinen Gmbh Pipette
ITUA20163077A1 (it) * 2016-05-02 2017-11-02 Mg 2 Srl Gruppo di alimentazione per il dosaggio di granuli, in particolare microgranuli, in capsule
GB2550961A (en) * 2016-06-03 2017-12-06 Res Center Pharmaceutical Engineering Gmbh Apparatus for dosing a solid material into at least one receptacle
CN106394953A (zh) * 2016-06-24 2017-02-15 湖南千山制药机械股份有限公司 真空灌装系统
WO2019060797A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. PROCESS FOR PRODUCING POWDERS FOR INHALING
WO2019067708A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE
EP3833964B1 (en) 2018-08-07 2023-07-26 Norton (Waterford) Limited Application of raman spectroscopy for the manufacture of inhalation powders
EP3608015B1 (de) * 2018-08-08 2021-10-06 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Pulverbereitstellungseinrichtung für einen pulverdosierer
CN108995838A (zh) * 2018-09-10 2018-12-14 江西克莱威纳米碳材料有限公司 一种粉体装罐系统
CN109178367B (zh) * 2018-10-15 2021-01-26 楚天科技股份有限公司 用于粉体分装的灌装头和灌装装置
CN110040519A (zh) * 2019-04-30 2019-07-23 裕东（中山）机械工程有限公司 一种定量气固两相流输送装置及定量输送系统
RU2716294C1 (ru) * 2019-10-04 2020-03-11 Владимир Александрович Трусов Двухванная отражательная печь для переплава алюминиевого лома
IT202000008962A1 (it) * 2020-04-24 2021-10-24 Romaco Srl Apparecchiatura per il riempimento di contenitori con un materiale in polvere
TW202237102A (zh) * 2020-12-11 2022-10-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 用於肺部遞送的藥物組合物
EP4201390A1 (de) * 2021-12-21 2023-06-28 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Kapselfüllmaschine zur befüllung zweiteiliger kapseln und verfahren zur befüllung zweiteiliger kapseln

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540059A (en) * 1947-08-02 1951-01-30 American Cyanamid Co Method of and apparatus for measuring and filling powders volumetrically
US3656518A (en) * 1967-03-27 1972-04-18 Perry Ind Inc Method and apparatus for measuring and dispensing predetermined equal amounts of powdered material
US3847191A (en) * 1971-08-23 1974-11-12 T Aronson Means and methods for measuring and dispensing equal amounts of powdered material
IT1069354B (it) * 1976-03-05 1985-03-25 Zanasi Nigris Spa Perfezionamenti nei dosatori volume trici
IT1156553B (it) * 1982-03-03 1987-02-04 Mg 2 Spa Procedimento per prelevare una quantita' prefissata di polvere dall'interno di un recipiente rotante e per depositare tale quantita' all'interno di un fondello di un contenitore di forma qualsiasi e macchina ch attui tale procedimento
JPS59115201A (ja) * 1982-12-10 1984-07-03 武田薬品工業株式会社 粉粒体処理機における粉粒体のシール装置
IT1245757B (it) * 1991-01-15 1994-10-14 Mg 2 Spa Macchina per il dosaggio di prodotti farmaceutici in polvere.
US5111642A (en) * 1991-01-23 1992-05-12 Macofar S.P.A. Machine for the dosage of powders in capsules, in particular for the pharmaceutical industry
US5756123A (en) 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US5826633A (en) * 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
ATE247948T1 (de) * 1996-04-29 2003-09-15 Dura Pharma Inc Verfahren zum inhalieren trockener pulver
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6652837B1 (en) * 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
WO1998029098A1 (en) * 1996-12-31 1998-07-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Processes for spray drying aqueous suspensions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20040028735A1 (en) 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
JP2002511399A (ja) * 1998-04-09 2002-04-16 セラニーズ ベンチャーズ ゲー・エム・ベー・ハー 肺投与のための粒状賦形剤
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
IT1304779B1 (it) * 1998-12-03 2001-03-29 Ima Spa Dosatrice a disco ed a pestelli, a funzionamento intermittente,monogiostra, particolarmente adatta per il confezionamento di dosi
US6858199B1 (en) * 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US6586008B1 (en) 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
GB9926335D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Powderject Res Ltd Apparatus and method for dispensing small quantities of particles
GB2356386A (en) 1999-11-17 2001-05-23 Tagra Biotechnologies Ltd Microencapsulation
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB0014082D0 (en) * 2000-06-10 2000-08-02 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for transferring a defined quantity of powder
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
EP1345629A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6848197B2 (en) 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
EP1390699B1 (en) * 2001-04-20 2007-10-17 Glaxo Group Limited Metering method for particulate material
EP1397134A2 (en) 2001-05-25 2004-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative therof for treating obstructive airways
US6531153B2 (en) 2001-05-29 2003-03-11 Drugtech Corporation Composition with sustained release of levodopa and carbidopa
US7122143B2 (en) * 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US6767200B2 (en) * 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
AU2002352836B2 (en) 2001-11-20 2005-09-29 Alkermes, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
AU2003230689B2 (en) 2002-03-20 2006-06-29 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
US20110123574A1 (en) * 2002-03-20 2011-05-26 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US7754242B2 (en) 2002-03-20 2010-07-13 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
DK1485154T3 (da) 2002-03-20 2008-08-04 Alkermes Inc Pulverinhalationsindretning
PT2630954T (pt) * 2002-03-20 2017-01-05 Civitas Therapeutics Inc Administração pulmonar de levodopa
US8003080B2 (en) * 2002-05-13 2011-08-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of drug amines through an inhalation route
PT1515890E (pt) * 2002-06-27 2012-10-18 Novartis Ag Dispositivo e método para controlar o escoamento de um pó
US6941980B2 (en) * 2002-06-27 2005-09-13 Nektar Therapeutics Apparatus and method for filling a receptacle with powder
PT1531794T (pt) 2002-06-28 2017-09-14 Civitas Therapeutics Inc Epinefrina inalável
ITBO20020525A1 (it) * 2002-08-08 2004-02-09 Ima Spa Macchina opercolatrice.
ES2379075T3 (es) * 2002-11-26 2012-04-20 Universiteit Gent Proceso y aparato para granulación húmeda continua de material en polvo
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
AU2004231342A1 (en) * 2003-04-14 2004-11-04 Vectura Ltd Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
DE20309279U1 (de) * 2003-06-12 2004-10-21 Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH Filterkolbenvorrichtung zum Abfüllen von pulvrigem Schüttgut
US7134459B2 (en) * 2003-06-12 2006-11-14 Symyx Technologies, Inc. Methods and apparatus for mixing powdered samples
EP1635762B1 (en) 2003-06-13 2021-03-03 Civitas Therapeutics, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
KR20070007075A (ko) * 2003-12-31 2007-01-12 사이덱스 인크 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형
SE0401842D0 (sv) * 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
GB0425758D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US20060216345A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition including paroxetine
US20060222699A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Jonathan Gilinski Flavored vegetarian cellulose capsule and methods for producing said capsule.
EP1917301B1 (en) * 2005-08-05 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Compositions exhibiting improved flowability
AR055106A1 (es) 2005-08-05 2007-08-08 Osmotica Pharmaceutical Argent Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa
DE102005039765A1 (de) * 2005-08-23 2007-03-01 Robert Bosch Gmbh Sensiervorrichtung
GB0523576D0 (en) * 2005-11-18 2005-12-28 Theradeas Ltd Drug composition and its use in therapy
WO2007092088A1 (en) * 2005-12-28 2007-08-16 Nektar Therapeutics Compositions comprising amphotericin b
EP2174637B1 (en) * 2005-12-29 2013-02-13 MG2 S.r.l Machine for filling capsules with a product
JP5457830B2 (ja) * 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
US20080063722A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Advanced Inhalation Research, Inc. Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI)
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
KR101170283B1 (ko) 2006-10-27 2012-07-31 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 경질 캡슐 및 이의 제조 방법
CA2673511A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2008156586A2 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Alkermes, Inc. Inhalation device for powdered substances
PE20090907A1 (es) * 2007-07-21 2009-08-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
WO2009026434A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Alkermes, Inc. Pulmonary pharmaceutical formulations
GB2454480A (en) 2007-11-07 2009-05-13 Vectura Group Plc Pulmonary inhalation of levodopa containing compositions in the treatment of Parkinsons disease and other central nervous system disorders
US8485180B2 (en) * 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2655921T3 (es) * 2008-06-13 2018-02-22 Mannkind Corporation Un inhalador de polvo seco y sistema para administración de fármacos
WO2009150228A2 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
US20110268666A1 (en) 2008-09-29 2011-11-03 Yissum Research Development Company of the Research University of Jerusalem, Ltd. Novel gastroretentive delivery system
IT1390803B1 (it) * 2008-09-30 2011-10-19 Mg2 Srl Apparecchiatura per la dosatura di materiali pulverulenti o granulari in capsule o similari
US8399513B2 (en) 2008-10-20 2013-03-19 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate hydrate
JP2012509922A (ja) * 2008-11-27 2012-04-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規粉末化結晶質吸入薬
WO2010111680A2 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
SG10201401712QA (en) * 2009-04-24 2014-08-28 Iceutica Pty Ltd Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders
IT1394027B1 (it) * 2009-05-11 2012-05-25 Mg 2 Srl Macchina per il riempimento di capsule con prodotti farmaceutici
US8359815B2 (en) * 2009-05-11 2013-01-29 Mg 2—S.R.L. Machine for filling capsules with pharmaceutical products
GB0918450D0 (en) * 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
RU2445119C2 (ru) * 2010-05-25 2012-03-20 Сергей Викторович Чепур Фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения
US20120164233A1 (en) 2010-07-30 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole
WO2012030664A1 (en) * 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
TW201304822A (zh) * 2010-11-15 2013-02-01 Vectura Ltd 組成物及用途
JP2016500690A (ja) 2012-10-22 2016-01-14 サイヴィタス セラピューティックス，インコーポレイテッド パーキンソン病の迅速な軽減のためのレボドパ製剤
NZ747373A (en) 2012-10-22 2020-02-28 Civitas Therapeutics Inc Reducing inter-patient variability of levodopa plasma concentrations
US8545878B1 (en) 2012-11-09 2013-10-01 Civitas Therapeutics, Inc. Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use
WO2014074797A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Civitas Therapeutics, Inc. Ultra low density pulmonary powders
BR112016024502A8 (pt) 2014-04-21 2021-06-29 Civitas Therapeutics Inc uso de uma dose de partículas finas (fdp) de levodopa na fabricação de um medicamento

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014074797A8 (en) 2014-06-26
JP2018150355A (ja) 2018-09-27
EP2916826B1 (en) 2021-04-28
HK1213187A1 (zh) 2016-06-30
SG11201503547TA (en) 2015-06-29
CA2890454C (en) 2020-10-27
BR112015010601A8 (pt) 2018-01-16
CN110833539A (zh) 2020-02-25
PL2916821T3 (pl) 2021-07-05
BR112015010601B1 (pt) 2022-07-19
SG10201707103SA (en) 2017-10-30
NZ708682A (en) 2017-11-24
EP2916821A4 (en) 2016-08-03
CA2890451C (en) 2022-07-19
AU2013342246A1 (en) 2015-07-02
KR20150108816A (ko) 2015-09-30
EP2916826A4 (en) 2016-07-27
MX2015005768A (es) 2015-11-25
EP2925611B1 (en) 2022-03-09
KR102337781B1 (ko) 2021-12-09
ES2880271T3 (es) 2021-11-24
CN104918607A (zh) 2015-09-16
RU2015121092A (ru) 2017-01-10
AU2013342246B2 (en) 2018-03-29
BR112015010603B1 (pt) 2022-10-11
AU2013342247C1 (en) 2017-12-21
CA2890459C (en) 2022-08-23
US20180036253A1 (en) 2018-02-08
KR20210152020A (ko) 2021-12-14
KR20230116102A (ko) 2023-08-03
KR102389785B1 (ko) 2022-04-22
RU2676093C2 (ru) 2018-12-26
SG10201706465XA (en) 2017-09-28
JP2018162258A (ja) 2018-10-18
AU2018222983B2 (en) 2020-02-27
JP2015536988A (ja) 2015-12-24
JP6836834B2 (ja) 2021-03-03
SG10202109328QA (en) 2021-10-28
JP2015536197A (ja) 2015-12-21
US10238607B2 (en) 2019-03-26
HK1213535A1 (zh) 2016-07-08
EP2925611A1 (en) 2015-10-07
EP2925611A4 (en) 2016-09-07
CN105120843A (zh) 2015-12-02
AU2018204674A1 (en) 2018-07-12
SG11201503543PA (en) 2015-06-29
NZ708684A (en) 2019-09-27
CN109106697B (zh) 2022-02-15
RU2670987C2 (ru) 2018-10-29
AU2013342248A1 (en) 2015-07-02
AU2018204674B2 (en) 2019-09-19
JP6669808B2 (ja) 2020-03-18
AU2013342247B2 (en) 2017-09-21
KR20210062730A (ko) 2021-05-31
JP6721629B2 (ja) 2020-07-15
MX2020012506A (es) 2021-02-15
CA2890451A1 (en) 2014-05-15
WO2014074795A1 (en) 2014-05-15
KR102257164B1 (ko) 2021-05-26
WO2014074796A1 (en) 2014-05-15
NZ747376A (en) 2020-02-28
AU2013342247A1 (en) 2015-07-02
US20150342885A1 (en) 2015-12-03
EP2916826A1 (en) 2015-09-16
MX2015005767A (es) 2015-11-25
CA2890459A1 (en) 2014-05-15
CN104918607B (zh) 2018-10-12
EP2916821A1 (en) 2015-09-16
US9539211B2 (en) 2017-01-10
WO2014074797A1 (en) 2014-05-15
ZA201504058B (en) 2016-11-30
AU2017279626B2 (en) 2019-09-12
HK1213186A1 (zh) 2016-06-30
EP3957301A1 (en) 2022-02-23
EP2916821B1 (en) 2020-10-21
AU2017279626A1 (en) 2018-01-18
US20150342890A1 (en) 2015-12-03
EP3815679A1 (en) 2021-05-05
KR20220054703A (ko) 2022-05-03
HK1212884A1 (zh) 2016-06-24
AU2013342248B2 (en) 2018-05-31
BR112015010601A2 (es) 2017-08-15
JP2015536989A (ja) 2015-12-24
CN109106697A (zh) 2019-01-01
JP6347786B2 (ja) 2018-06-27
JP2019213867A (ja) 2019-12-19
PT2916821T (pt) 2021-01-21
ZA201504060B (en) 2016-04-28
US9642812B2 (en) 2017-05-09
MX371008B (es) 2020-01-13
HK1214957A1 (zh) 2016-08-12
KR20150110480A (ko) 2015-10-02
DK2916821T3 (da) 2021-01-18
JP6348501B2 (ja) 2018-06-27
NZ733459A (en) 2019-09-27
RU2015121091A (ru) 2017-01-10
CA2890454A1 (en) 2014-05-15
AU2018222983A1 (en) 2018-09-20
BR112015010603A2 (pt) 2017-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2844153T3 (es) Cápsulas de levodopa de dosis alta para uso pulmonar
US9393210B2 (en) Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use