JP2016500690A - パーキンソン病の迅速な軽減のためのレボドパ製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年10月22日に出願した米国仮出願第61/716,740号;2013年4月18日に出願した同第61/813,605号および2013年4月19日に出願した同第61/813,725号の利益を主張するものである。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
半減期(T1/2)は、体液または組織中の薬物濃度(C)がC/2の濃度に到達する時間である。
式中、dは常に3μmよりも大きい。例えば、エンベロープ質量密度μ=0.1g/cm3を示す空気力学的に軽い粒子は、9.5μmと同じくらい大きいエンベロープ直径を有する粒子の最大沈着を示す。増大した粒径は、粒子間接着力を減少させる(Visser,J.,Powder Technology,58:1−10)。したがって、大きな粒径は、食作用損失の低下の一因になることに加えて、低エンベロープ質量密度の粒子の肺深部へのエアロゾル化の効率を高める。
要約
90/8/2乾燥粉末レボドパ製剤を提供して、成人の健康なボランティアにおける経口レボドパと比較して90/8/2肺レボドパ粉末の投与後の安全性、忍容性およびレボドパ薬物動態(PK)を評価した。これらの実施例に記載の肺レボドパ粉末は、全て乾燥重量で90%のレボドパ、8%のジパルミトイルホスファチジルコリンおよび2%の塩化ナトリウムの粒子から構成されており、これを「90/8/2」と呼ぶ。このデータは、90/8/2の一回用量の吸入後のレボドパPKおよび絶食または摂食条件下での経口投与レボドパ(LD)との比較、ならびにカルビドパ(CD)による前治療がある場合およびない場合のPKの比較を説明する。これは、以下のような健康な成人男性および女性の被験体での2部試験であった:パートA−経口レボドパと比較した用量増大セグメント;およびパートB−90/8/2±カルビドパ前治療セグメント。
・吸入された90/8/2は、血漿レボドパ濃度の急激な増加をもたらした;
・CmaxおよびAUCに基づくレボドパに対する全身曝露は、経口薬物投与と比較して、90/8/2吸入での投与後の最初の10分間にわたってはるかに大きかった;
・治療的に適切であり得るレボドパ血漿濃度は、健康な成人において20〜50mgの微粒子用量の吸入後5〜10分以内に達成された;
・血漿レボドパ濃度の被験体間の変動は、経口投与と比較して吸入後でかなり少なく、肺投与で期待されるものであった;
・全身レボドパ暴露は、投与されたレボドパ微粒子用量に比例した;
・薬物動態学的モデリングは、吸入用90/8/2が経口投与よりもはるかに短い遅延時間およびより速い吸収速度を有することを示した;
・吸入後の用量正規化(推定微粒子用量に基づく)暴露は、経口投与と比較して、AUCに基づいて1.3〜1.6倍、およびCmaxに基づいて1.6〜2.9倍大きかった;
・カルビドパ前治療の非存在下で血漿レボドパクリアランスは約4倍大きく、かつレボドパ暴露は低下した。
この実施例では、標準的な経口薬に対する断続的で不十分な応答を経験するパーキンソン病患者における運動症状の変動(「オフエピソード」)のエピソード治療として、90/8/2を試験した。90/8/2は、患者の既存のドーパデカルボキシラーゼ阻害剤(すなわち、カルビドパまたはベンセラジド)包括的パーキンソン病薬物療法の補助として使用されてもよい。本研究は、90/8/2を用いたヒトにおける最初の研究であり、成人の健康なボランティアにおける経口レボドパと比較した90/8/2投与後の安全性、忍容性およびレボドパ薬物動態(PK)を評価するように計画されたものである。
これは、以下のような健康な成人の男性および女性の被験体での2部試験であった:
・パートA:経口レボドパと比較した用量増大セグメント、
・パートB:90/8/2±カルビドパ前治療セグメント。
計画A:CD前治療がある90/8/2
計画B:CD前治療が無い90/8/2
非コンパートメント解析
データ分析を、各被験体および各治療の血漿濃度ならびに時間について実施した。非コンパートメント解析をWINNONLIN(登録商標)プロフェッショナルバージョン5.3を用いて行った。時間ゼロ〜最後の測定可能な時点(AUC0−t)の曲線下面積を、線形台形法を用いて推定した。最後の3以上の時点にわたる線形回帰を用いて、以下の式から最終半減期(T1/2)およびゼロ〜無限大のAUC(AUC0−∞)を推定するために用いられる消失速度定数(λ)を推定した:
薬物動態モデリングを、WINNONLIN(登録商標)プロフェッショナルバージョン5.3を用いて行った。多数の異なるモデルを、遅延時間の有無で1つおよび2つのコンパートメントモデルを含めて評価した。全ての評価モデルは、一次入力を有していた。モデルを、Aikaike情報基準、残差平方和、推定パラメータの相対値およびそれぞれの標準誤差推定値、観察および予測される濃度の相関関係、ならびに予測濃度と観察濃度間の変動の一般的な傾向を含む多数の診断基準に基づいて評価した。
10〜50mgのレボドパFPDの用量で吸入により投与された90/8/2は、健康な成人において用量に比例した血漿レボドパ濃度を急速に増加させ、20〜50mgのレボドパ微粒子の投与後5〜10分以内に治療的に適切であり得るレベル(400〜500ng/mL)に達した。
クロスオーバー計画でカルビドパ前治療がある場合および無い場合での40mgのレボドパFPD90/8/2が吸入された、本研究のパートBからの血漿濃度を図7に示す。最高血漿濃度および暴露は、カルビドパ前治療がある場合により高かった。血漿レボドパのクリアランスは、CD前治療がない場合に約4倍速かった。同様に、CD前治療がない場合CmaxおよびAUCは低く、かつTmaxおよびT1/2はいくぶんか短かった(表8)。
本研究の主な研究結果は以下の通りであった:(i)吸入された90/8/2は血漿レボドパ濃度の急激な増加をもたらした;(ii)CmaxおよびAUCに基づくレボドパに対する全身曝露は、経口薬物投与に比べて90/8/2吸入による投与後の最初の10分間にわたってはるかに大きかった;(iii)治療的に適切であり得る血漿レボドパ濃度は、健康な成人において20〜50mgのレボドパ微粒子用量の90/8/2投与後5〜10分以内に達成された;(iv)血漿レボドパ濃度の被験体間の変動は、経口投与と比較して吸入後にかなり少なかった;(v)全身レボドパ暴露は、投与されるレボドパ微粒子用量に比例していた;(vi)薬物動態学的モデリングは、吸入された90/8/2が経口投与よりもはるかに短い遅延時間および速い吸収速度を有することを示した;(vii)吸入後の用量正規化(推定される微粒子用量に基づく)暴露は、経口投与と比較してAUCに基づいて1.3〜1.6倍高く、かつCmaxに基づいて1.6〜2.9倍高かった;(viii)血漿レボドパクリアランスは約4倍高く、かつレボドパ暴露はカルビドパ前治療の非存在下で減少した。
肺レボドパの2つの用量(治験薬25mgおよび50mg)を試験するフェーズ2の研究は、3つの治療群(プラセボ、25mgおよび50mg)を有する多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回投与、クロスオーバー計画であり、「非盲検」経口シネメット治療を含んだ。本研究で治療された24(24)人の患者は、各来院時にL−ドーパの血漿レベル、運動反応、および安全性の連続評価を受けた。これらの患者はオフ状態で治験薬が投与され、連続評価を投与前に開始して投与後180分まで継続した。運動機能を、タッピング試験、統一パーキンソン病評価尺度パートIII(UPDRS III)、ならびに「意味のある」オンおよびオフの主観的評価を用いて測定した。監視した安全性パラメータには、肺機能、臨床検査データ、EGC、およびバイタルサイン(血圧、心拍数、および起立性血圧)が含まれた。この研究は、パーキンソン病患者における肺レボドパの安全性および忍容性を評価するために、運動機能に対する肺レボドパ効果の時間、大きさ、ならびに持続性を測定するように設計した。
Claims (63)
- パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
パーキンソン病患者に少なくとも1用量のレボドパを吸入により投与することを含み、
吸入によるレボドパの投与の約10分以内に、前記患者の血漿レボドパ濃度が投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して少なくとも約200ng/ml増加し、かつ
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約15分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、
方法。 - 前記用量が約10mg〜約75mgのレボドパを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が塩を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記用量がリン脂質を含む、請求項1に記載の方法。
- 吸入によるレボドパ用量の投与後約10分における前記患者の血漿中のレボドパのAUCが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して、投与される4mgのレボドパごとに少なくとも約1000ng−分/mlで増加する、請求項1に記載の方法。
- 吸入によるレボドパ用量の投与後約10分における前記血漿中のレボドパのAUCが、吸入によるレボドパの投与前の患者の血漿レボドパ濃度と比較して、投与される4mgのレボドパごとに少なくとも約1000〜1500ng−分/mlで増加する、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が約12mg〜約35mgのレボドパを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者へのドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の同時投与をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約20分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約30分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約60分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項1に記載の方法。
- 前記レボドパの用量が少なくとも約10mgのレボドパを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が10分以内に約1000ng/mlを超えて増加しない、請求項1に記載の方法。
- パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
パーキンソン病患者に少なくとも1用量のレボドパを吸入により投与することを含み、
投与の約10分以内に、前記患者の血漿レボドパ濃度が、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して送達される10mgのレボドパごとに少なくとも約200ng/mlで増加し、前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約15分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、
方法。 - 前記用量が約10mg〜約75mgのレボドパを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記投与量が塩を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記投与量がリン脂質を含む、請求項14に記載の方法。
- 吸入によるある用量のレボドパの投与後約10分における前記患者の血漿中のレボドパのAUCが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して投与される4mgのレボドパごとに少なくとも約1000ng−分/mlで増加する、請求項14に記載の方法。
- 吸入によるレボドパ用量の投与後約10分における前記血漿中のレボドパのAUCが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して投与される4mgのレボドパごとに少なくとも約1000〜1500ng−分/mlで増加する、請求項14に記載の方法。
- 前記用量が約12mg〜約35mgのレボドパを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記患者へのドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の同時投与をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約20分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項14に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約30分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項14に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約60分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項14に記載の方法。
- 前記レボドパの用量が少なくとも約10mgのレボドパを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が10分以内に約1000ng/mlを超えて増加しない、請求項14に記載の方法。
- パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
患者に約20mg〜約75mgのレボドパを吸入により投与することを含み、
前記患者が前記吸入の10分以内に運動症状の変動の即時軽減を受け、かつ
前記患者が少なくとも30分の間前記軽減を維持する、
方法。 - 前記患者に経口投与量のレボドパを投与することをさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 前記運動症状の変動の軽減が少なくとも4時間維持される、請求項27に記載の方法。
- 前記パーキンソン病患者がステージ2、3または4のパーキンソン病患者である、請求項1に記載の方法。
- 前記レボドパの投与量が中枢神経系の食物効果によって影響されない、請求項1に記載の方法。
- パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
患者に約20mg〜約75mgのレボドパを吸入により投与することを含み、CmaxOral/AUCOralで除算したCmaxPul/AUCPulが比較用量のレボドパにおいて1より大きい、
方法。 - パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
1以上の投与量のレボドパを吸入により投与することを含み、
T1/2/Tmaxの比が1/2未満である、
方法。 - 前記比が1/5未満である、請求項33に記載の方法。
- 前記ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤が吸入によるレボドパの投与前、投与と同時または投与後に前記患者に投与される、請求項8に記載の方法。
- レボドパの用量がレボドパを乾燥重量で90%、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)を乾燥重量で8%および塩化ナトリウムを2%含む、請求項1に記載の方法。
- パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
患者に約20mg〜約75mgのレボドパを投与することを含み、
CmaxOral/AUCOralで除算したCmaxPul/AUCPulが比較用量のレボドパにおいて1より大きい、
方法。 - パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
前記患者の血漿レボドパレベルが約200〜500ng/mlで増加するように前記患者にレボドパを投与することを含む、
方法。 - 前記レボドパが経口経路、肺経路または非経口経路によって投与される、請求項38に記載の方法。
- 前記血漿レボドパレベルが200〜400ng/ml、300〜400ng/ml、350〜450ng/mlまたは約400ng/ml増加する、請求項38に記載の方法。
- 前記レボドパが肺経路により投与され、かつ肺系へ約25〜40mgのレボドパ用量である、請求項38に記載の方法。
- 前記患者が前記レボドパの投与の20分以内にUPDRSスコアにおける少なくとも100%の改善を有する、請求項38に記載の方法。
- パーキンソン病患者集団における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
経口レボドパの第1の平均1日用量を摂取する第1のパーキンソン病患者に吸入により少なくとも1用量のレボドパを投与することと、 経口レボドパの第2の平均1日用量を摂取する第2のパーキンソン病患者に吸入により少なくとも1用量のレボドパを投与することを含み、
両方の患者で同じ用量の肺レボドパの投与に比べ吸入による前記レボドパの投与の20分以内に運動症状が低下する、
方法。 - 前記経口レボドパの第1の平均1日用量が経口レボドパの第2の平均1日用量よりも高い、請求項43に記載の方法。
- 前記経口レボドパの第1の平均1日用量が経口レボドパの第2の平均1日用量よりも高く、かつレボドパの両方の平均1日用量が200mg〜2500mgの範囲である、請求項43に記載の方法。
- 前記レボドパの第1の平均1日用量が400mg〜700mgである、請求項43に記載の方法。
- 前記レボドパの第2の平均1日用量が700mg〜2000mgである、請求項43に記載の方法。
- 前記レボドパの第1の平均1日用量が400mg〜700mgである、請求項43に記載の方法。
- 前記レボドパの第2の平均1日用量が1000mg〜2000mgである、請求項43に記載の方法。
- 前記方法が2人を超える患者に前記肺レボドパを投与することをさらに含み、前記患者が1日あたり200mg〜3000の範囲の複数の異なる平均1日経口用量のレボドパを摂取する、請求項43に記載の方法。
- 吸入によるレボドパの投与の約10分以内に、患者の血漿レボドパ濃度が投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して少なくとも約200ng/mlで増加し;かつ前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約15分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項43に記載の方法。
- 前記肺レボドパ用量が約10mg〜約75mgのレボドパを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記肺レボドパ用量が塩を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記肺レボドパ用量がリン脂質を含む、請求項43に記載の方法。
- 吸入によるある用量のレボドパの投与後約10分における患者の血漿中のレボドパのAUCが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して投与される4mgのレボドパごとに少なくとも約1000ng−分/mlで増加する、請求項51に記載の方法。
- 吸入によるレボドパ用量の投与後約10分における前記血漿中のレボドパのAUCが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して投与される4mgのレボドパごとに少なくとも約1000〜1500ng−分/mlで増加する、請求項51に記載の方法。
- 前記肺レボドパ用量が約12mg〜約35mgのレボドパを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記患者へのドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の同時投与をさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約20分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項43に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約30分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項43に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約60分の間少なくとも約200ng/mlの前記増加を維持する、請求項43に記載の方法。
- 前記レボドパの用量が少なくとも約10mgのレボドパを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記患者の血漿レボドパ濃度が10分以内に約1000ng/mlを超えて増加しない、請求項43に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
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