ES2886529T3 - Formulaciones de levodopa para el alivio rápido de la enfermedad de Parkinson - Google Patents

Abstract

Levodopa para su uso en un procedimiento para proporcionar un alivio rápido de las fluctuaciones motoras en un paciente con enfermedad de Parkinson que comprende: administrar al menos una dosis de partículas finas (FPD) de 20 mg a 50 mg de levodopa por inhalación a un paciente con enfermedad de Parkinson, comprendiendo dicha dosis un 90 % en peso seco de levodopa, un 8 % en peso seco de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y un 2 % en peso seco de cloruro de sodio, y teniendo las partículas de la FPD un diámetro aerodinámico inferior a 5,6 μm; en la que en los 10 minutos siguientes a la administración de levodopa por inhalación, la concentración de levodopa en plasma del paciente aumenta al menos 200 ng/ml pero no más de aproximadamente 1000 ng/ml en comparación con la concentración de levodopa en plasma del paciente antes de la administración; y en la que la concentración plasmática de levodopa de dicho paciente mantiene dicho aumento de al menos 200 ng/ml durante un periodo de tiempo de al menos 15 minutos tras la administración.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de levodopa para el alivio rápido de la enfermedad de Parkinson

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Parkinson se caracteriza neuropatológicamente por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en los ganglios basales y neurológicamente por tremores debilitantes, lentitud de movimientos y problemas de equilibrio. Se calcula que más de un millón de personas padecen la enfermedad de Parkinson. Casi todos los pacientes reciben el precursor de la dopamina levodopa o "L-Dopa", a menudo junto con el inhibidor de la dopa-decarboxilasa, la carbidopa. La L-Dopa controla adecuadamente los síntomas de la enfermedad de Parkinson en las primeras fases de la misma. Sin embargo, tiende a perder eficacia después de un período que puede variar de varios meses a varios años en el curso de la enfermedad.

Un ejemplo de la disminución de la eficacia de la L-Dopa es el desarrollo de fluctuaciones motoras en un sujeto en tratamiento. Por "fluctuaciones motoras" se entiende que un sujeto comienza a mostrar una respuesta variable a la terapia de sustitución de la dopamina, de manera que durante períodos de tiempo los agentes terapéuticos muestran una buena eficacia, mientras que durante otros períodos de tiempo los agentes parecen tener poco efecto. Las fluctuaciones motoras pueden manifestarse como un "desgaste de la eficacia", la eficacia del tratamiento con L-Dopa no dura tanto como se observó inicialmente, y se produce un síndrome de "activación-inactivación" en el que el paciente experimenta fluctuaciones incapacitantes de la movilidad. Gradualmente, a lo largo de un periodo de tiempo, la eficacia de la L-Dopa (llamada "a tiempo") puede reducirse hasta el punto de que la utilidad de los tratamientos dopaminérgicos se vea gravemente limitada.

Se cree que los efectos variables de la L-Dopa en los pacientes con la enfermedad de Parkinson están relacionados, al menos en parte, con la semivida plasmática de la L-Dopa que tiende a ser muy corta, en el intervalo de 1 a 3 horas, incluso cuando se coadministra con carbidopa. En las primeras fases de la enfermedad, este factor se ve mitigado por la capacidad de almacenamiento de dopamina de las neuronas estriatales afectadas. La L-Dopa es captada y almacenada por las neuronas y se libera con el tiempo. Sin embargo, a medida que la enfermedad avanza, las neuronas dopaminérgicas se degeneran, lo que provoca una disminución de la capacidad de almacenamiento de dopamina.

En consecuencia, los efectos positivos de la L-Dopa se relacionan cada vez más con las fluctuaciones de los niveles plasmáticos de L-Dopa. Además, los pacientes tienden a desarrollar problemas relacionados con el vaciado gástrico y la mala absorción intestinal de la L-Dopa. El vaciado gástrico errático de la levodopa contribuye a las fluctuaciones aleatorias de la movilidad. Los pacientes presentan oscilaciones cada vez más marcadas en los síntomas de la enfermedad de Parkinson, que van desde la vuelta a los síntomas clásicos de la enfermedad de Parkinson, cuando los niveles plasmáticos descienden, hasta la llamada discinesia, cuando los niveles plasmáticos se elevan temporalmente demasiado tras la administración de L-Dopa.

Sigue existiendo la necesidad de proporcionar un alivio rápido de las fluctuaciones motoras en un paciente con Parkinson en el que ese efecto se produzca en un periodo de tiempo clínicamente significativo y en el que el efecto permita al paciente una duración suficiente de la respuesta.

EL documento US RE43,711 E divulga un procedimiento para tratar a un paciente con la enfermedad de Parkinson, el procedimiento incluye la administración al tracto respiratorio del paciente de partículas que incluyen más de un 90 por ciento en peso ( % en peso) de levodopa. Las partículas se suministran al sistema pulmonar del paciente, preferentemente a los alvéolos o al pulmón profundo.

Sumario de la invención

La invención se refiere a la Levodopa para su uso en un procedimiento para proporcionar un alivio rápido de las fluctuaciones motoras en un paciente con enfermedad de Parkinson que comprende:

administrar al menos una dosis de partículas finas (FPD) de 20 mg a 50 mg de levodopa por inhalación a un paciente con enfermedad de Parkinson, comprendiendo dicha dosis un 90 % en peso seco de levodopa, un 8 % en peso seco de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y un 2 % en peso seco de cloruro de sodio, y las partículas de la FPD tienen un diámetro aerodinámico inferior a 5,6 pm;

en el que en los 10 minutos siguientes a la administración de levodopa por inhalación, la concentración de levodopa en plasma del paciente aumenta al menos 200 ng/ml pero no más de aproximadamente 1000 ng/ml en comparación con la concentración de levodopa en plasma del paciente antes de la administración; y

en el que la concentración plasmática de levodopa de dicho paciente mantiene dicho aumento de al menos 200 ng/ml durante un periodo de tiempo de al menos 15 minutos tras la administración.

Las características preferidas de la invención se exponen en las reivindicaciones dependientes del presente documento.

La presente invención proporciona un rápido alivio de las fluctuaciones motoras en un paciente con la enfermedad de Parkinson, a la vez que proporciona una mayor duración del efecto. En el presente documento se describen procedimientos que comprenden la administración pulmonar de levodopa por inhalación a concentraciones terapéuticamente eficaces de manera que la concentración de levodopa en el plasma del paciente aumenta en al menos aproximadamente 200 ng/ml en 10 minutos o menos después de la inhalación en comparación con la concentración de levodopa en el plasma del paciente antes de la inhalación de la levodopa y en la que la concentración en el plasma del paciente permanece aumentada en al menos aproximadamente 200 ng/ml durante un período de tiempo de al menos 15 minutos después de la inhalación. La presente invención es particularmente útil en el tratamiento de las fluctuaciones motoras que surgen como resultado de niveles plasmáticos de levodopa mal controlados en un paciente.

Breve descripción de los dibujos

FIG. 1: Datos de la concentración plasmática media de levodopa frente al tiempo tras la inhalación de 90/8/2 y la administración de levodopa por vía oral.

FIG. 2: Datos de la concentración plasmática media de levodopa frente al tiempo tras la inhalación de 90/8/2 en comparación con la administración oral.

FIG. 3: Concentraciones plasmáticas de levodopa en sujetos individuales tras la inhalación de 50 mg de 90/8/2 o la administración oral de 100 mg de levodopa (Cd /LD 25/100 mg) en condiciones de alimentación y ayuno. FIG. 4: AUC 0-~ frente a dosis de partículas finas 90/8/2 de levodopa.

FIG. 5: Cmáx frente a dosis de partículas finas 90/8/2 de levodopa.

FIG. 6: Modelización farmacocinética de las concentraciones plasmáticas medias. Los símbolos representan las concentraciones medias observadas y las líneas representan las concentraciones predichas por el modelo. FIG. 7: Concentraciones plasmáticas medias de levodopa con y sin pretratamiento de carbidopa (CD).

FIG. 8: Las concentraciones de levodopa en plasma de los pacientes se comparan con las puntuaciones de la UPDRS.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

El tiempo de semivida (Ty2) es el tiempo que tarda una concentración (C) de un fármaco en un fluido corporal o un tejido en alcanzar la concentración C/2.

"CmáxPul" significa la concentración plasmática máxima observada (Cmáx) medida tras la administración pulmonar. "Cmáx°ral": significa la concentración plasmática máxima observada, medida tras la administración oral.

El área bajo la curva, AUC, corresponde a la integral de la concentración plasmática en un intervalo de tiempo determinado. El AUC se expresa en unidades de masa (mg, g) * l¡tro-1*hora, y es una medida de la biodisponibilidad de un fármaco.

"AUCPul" significa el área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (AUC), medida tras la administración pulmonar. "AUCoral" significa el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC), medida tras la administración oral.

El término "coeficiente de variación" (CV), que se expresa como %CV, se define como la relación entre la desviación estándar a y la media p

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "dosis nominal" o "dosis nominal en polvo" significa el porcentaje de levodopa que está presente en la masa total de partículas contenidas en el receptáculo y representa la cantidad máxima de levodopa disponible para su administración al paciente.

La fracción de partículas finas" o "FPF" corresponde al porcentaje de partículas en la masa de partículas presentes en el receptáculo que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 5,6 pm.

El término "dosis de partículas finas", tal como se utiliza en el presente documento, se define como la dosis nominal multiplicada por la FpF.

Lista de abreviaturas

(continuación)

Las características y otros detalles de la invención se describirán ahora más particularmente y se señalarán en las reivindicaciones. Se entenderá que las realizaciones particulares de la invención se muestran a modo de ilustración y no como limitaciones de la invención. Las características principales de esta invención pueden emplearse en diversas realizaciones sin apartarse del alcance de la invención. Tal y como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una, uno" y "el, la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Una "dosis de levodopa", tal y como se utiliza este término en el presente documento, significa una formulación que comprende una cantidad de levodopa en una forma de dosificación adecuada para su administración a un paciente por inhalación. Una dosis de levodopa comprende partículas que contienen levodopa. Las partículas y los procedimientos para suministrar levodopa al sistema respiratorio se describen, por ejemplo, en el documento U.S. Pat. No: 6,514,482 y la reemisión de U.S. Pat No RE43711. Las partículas se presentan preferentemente en forma de polvo seco y se caracterizan por una fracción de partículas finas (FPF), por sus dimensiones geométricas y aerodinámicas y por otras propiedades, como se describe más adelante.

El análisis gravimétrico, que utiliza impactadores en cascada, es un procedimiento de medición de la distribución del tamaño de las partículas en el aire. El impactador en cascada Andersen (ACI) es un impactador de ocho etapas que puede separar los aerosoles en nueve fracciones distintas en función del tamaño aerodinámico. Los cortes de tamaño de cada etapa dependen del caudal al que funcione el ACI. Preferentemente, el ACI está calibrado a 60 L/min.

Para la optimización de las partículas se puede utilizar un ACI colapsado en dos etapas. El ACI colapsado de dos etapas consiste en las etapas 0, 2 y F del ACI de ocho etapas y permite la recolección de dos fracciones de polvo separadas. En cada etapa, una corriente de aerosol pasa por las boquillas e incide en la superficie. Las partículas de la corriente de aerosol con una inercia suficientemente grande impactarán contra la placa. Las partículas más pequeñas que no tienen suficiente inercia para impactar en la placa permanecerán en la corriente de aerosol y serán transportadas a la siguiente etapa.

El ACI está calibrado para que la fracción de polvo que se recoge en una primera etapa se denomine fracción de partículas finas FPF (5.6). Este FPF corresponde al % de partículas que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 5,6 |jm. La fracción de polvo que ha pasado la primera etapa del a C i y se deposita en el filtro de recolección se denomina FPF (3.4). Esto corresponde al % de partículas que tienen un diámetro aerodinámico inferior a 3,4 jm .

Se ha demostrado que la fracción FPF (5,6) se correlaciona con la fracción del polvo que se deposita en los pulmones del paciente, mientras que la FPF(3,4) se correlaciona con la fracción del polvo que llega al pulmón profundo de un paciente.

La FPF de al menos el 50 % de las partículas divulgadas en el presente documento es inferior a aproximadamente 5,6 jm . Por ejemplo, pero sin limitarse a ello, la FPF de al menos el 60 %, o el 70 %, o el 80 %, o el 90 % de las partículas es inferior a aproximadamente 5,6 jm .

Otro procedimiento para medir la distribución del tamaño de las partículas transportadas por el aire es el impinger líquido multietapa (MSLI). El Impactador de Líquidos Multietapa (MSLI) funciona según los mismos principios que el Impactador en Cascada Anderson (ACI), pero en lugar de ocho etapas hay cinco en el MSLI. Además, en lugar de que cada etapa consista en una placa sólida, cada etapa MSLI consiste en una frita de vidrio humedecida con metanol. La etapa húmeda se utiliza para evitar el rebote y el reentrenamiento, que puede producirse utilizando el ACI. El MSLI se utiliza para proporcionar una indicación de la dependencia del caudal del polvo. Esto puede lograrse operando el MSLI a 30, 60 y 90 L/min y midiendo la fracción de polvo recogido en la etapa 1 y en el filtro de recolección. Si las fracciones de cada etapa permanecen relativamente constantes a través de los diferentes caudales, se considera que el polvo se aproxima a la independencia del caudal.

Las partículas usadas en la invención pueden tener una densidad de toma inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3. Las partículas que tienen una densidad de toma inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3 se denominan en el presente documento "partículas aerodinámicamente ligeras". Por ejemplo, las partículas tienen una densidad de toma inferiora aproximadamente 0,3 g/cm3, o una densidad de toma inferior a aproximadamente 0,2 g/cm3, una densidad aparente inferior a aproximadamente 0,1 g/cm3. La densidad aparente puede medirse utilizando instrumentos conocidos por los expertos en la técnica, tal como el probador de densidad aparente controlado por microprocesador de doble plataforma (Vankel, NC) o un instrumento Ge OPYC™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA 30093). La densidad aparente es una medición estándar de la densidad de la masa de la envoltura. La densidad aparente puede determinarse utilizando el procedimiento de la USP Bulk Density and Tapped Density, United States Pharmacopia convention, Rockville, MD, 10th Supplement, 4950-4951, 1999. Entre las características que pueden contribuir a una baja densidad aparente se encuentran la textura superficial irregular y la estructura porosa.

La densidad de masa de la envoltura de una partícula isotrópica se define como la masa de la partícula dividida por el volumen mínimo de la envoltura de la esfera dentro de la cual puede ser encerrada. Las partículas utilizadas en la invención pueden tener una densidad de masa de envoltura inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3.

Las partículas utilizadas en la invención pueden tener un tamaño preferido, por ejemplo, un diámetro geométrico medio de volumen (VMGD) de al menos aproximadamente 1 micrón (pm). El VMGd puede ser de aproximadamente 1 pm a 30 pm, o cualquier subintervalo comprendido entre aproximadamente 1 pm y 30 pm, por ejemplo, pero sin limitarse a ello, de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 30 pm, o de aproximadamente 10 pm a 30 pm. Por ejemplo, las partículas tienen un VMGD que oscila entre 1 pm y 10 pm, o entre 3 pm y 7 pm, o entre 5 pm y 15 pm o entre 9 pm y 30 pm. Las partículas tienen un diámetro medio, un diámetro medio de la masa (MMD), un diámetro medio de la envoltura de la masa (MMED) o un diámetro geométrico medio de la masa (MMGD) de al menos 1 pm, por ejemplo, 5 pm o cerca o mayor de aproximadamente 10 pm. Por ejemplo, las partículas tienen un MMGD superior a aproximadamente 1 pm y que va hasta aproximadamente 30 pm, o cualquier subintervalo comprendido entre aproximadamente 1 pm y 30 pm, por ejemplo, pero sin limitarse a ello, de aproximadamente 5 pm a 30 pm o de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 30 pm.

El diámetro de las partículas secadas por pulverización, por ejemplo, el VMGD, puede medirse utilizando un instrumento de difracción láser (por ejemplo Helos, fabricado por Sympatec, Princeton, NJ). Otros instrumentos para medir el diámetro de las partículas son bien conocidos en la técnica. El diámetro de las partículas de una muestra variará dependiendo de factores tales como la composición de las partículas y los procedimientos de síntesis. La distribución del tamaño de las partículas en una muestra puede ser seleccionada para permitir una deposición óptima en los sitios objetivo dentro del tracto respiratorio.

Las partículas aerodinámicamente ligeras tienen preferentemente un "diámetro aerodinámico medio de la masa" (MMAD), también denominado en el presente documento "diámetro aerodinámico", entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm o cualquier subintervalo comprendido entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm. Por ejemplo, el MMAD está entre 1 pm y 3 pm aproximadamente, o el MMAD está entre 3 pm y 5 pm aproximadamente.

Experimentalmente, el diámetro aerodinámico puede determinarse empleando un procedimiento de asentamiento gravitacional, mediante el cual el tiempo que tarda un conjunto de partículas en asentarse una cierta distancia se utiliza para inferir directamente el diámetro aerodinámico de las partículas. Un procedimiento indirecto para medir el diámetro aerodinámico medio de la masa (MMAD) es el impulsor líquido multietapa (MSLI).

El diámetro aerodinámico, daer, puede estimarse a partir de la ecuación:

donde dg es el diámetro geométrico, por ejemplo el MMGD, y p es la densidad del polvo.

Las partículas que tienen una densidad de toma inferior a aproximadamente 0,4 g/cm3, diámetros medios de al menos aproximadamente 1 pm, por ejemplo, al menos 5 pm, y un diámetro aerodinámico de entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm, preferentemente entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm, son más capaces de escapar a la deposición inercial y gravitacional en la región orofaríngea, y se dirigen a las vías respiratorias, particularmente al pulmón profundo. El uso de partículas más grandes y porosas es ventajoso, ya que son capaces de convertirse en aerosol más eficientemente que las partículas de aerosol más pequeñas y densas, como las que se utilizan actualmente para las terapias de inhalación.

En comparación con las partículas más pequeñas y relativamente más densas, las partículas más grandes aerodinámicamente ligeras, que preferentemente tienen un diámetro medio de al menos 5 pm, también pueden evitar potencialmente con más éxito el engullimiento fagocítico por parte de los macrófagos alveolares y la eliminación de los pulmones, debido a la exclusión por tamaño de las partículas del espacio citosólico de los fagocitos. La fagocitosis de las partículas por parte de los macrófagos alveolares disminuye precipitadamente a medida que el diámetro de las partículas aumenta más allá de unas 3 pm. Kawaguchi, H., et al., Biomaterials, 7: 61-66 (1986) Krenis, L.J. and Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748-750 (1961); y Rudt, S. y Muller, R.H., J. Contr. Rel., 22: 263-272 (1992). Para las partículas de forma estadísticamente isotrópica, tal como las esferas con superficies rugosas, el volumen de la envoltura de la partícula es aproximadamente equivalente al volumen del espacio citosólico necesario dentro de un macrófago para la fagocitosis completa de la partícula.

Las partículas pueden fabricarse con el material, la rugosidad de la superficie, el diámetro y la densidad de toma apropiados para la administración localizada en regiones seleccionadas del tracto respiratorio, tales como el pulmón profundo o las vías respiratorias superiores o centrales. Por ejemplo, pueden utilizarse partículas de mayor densidad o tamaño para la administración en las vías respiratorias superiores, o bien puede administrarse una mezcla de partículas de distinto tamaño en una muestra, provistas del mismo o diferente agente terapéutico, para dirigirse a diferentes regiones del pulmón en una sola administración. Las partículas que tienen un diámetro aerodinámico que oscila entre aproximadamente 3 a aproximadamente 5 pm son las preferidas para su administración en las vías respiratorias centrales y superiores. Se prefiere que las partículas tengan un diámetro aerodinámico que oscile entre aproximadamente 1 a aproximadamente 3 pm para su administración en el pulmón profundo.

La impactación inercial y la sedimentación gravitacional de los aerosoles son los mecanismos de deposición predominantes en las vías respiratorias y los acinos de los pulmones durante las condiciones normales de respiración. Edwards, D.A., J. Aerosol Sci., 26: 293-317 (1995). La importancia de ambos mecanismos de deposición aumenta en proporción a la masa de los aerosoles y no al volumen de las partículas (o de la envoltura). Dado que el lugar de deposición del aerosol en los pulmones está determinado por la masa del aerosol (al menos para las partículas de diámetro aerodinámico medio superior a 1 pm aproximadamente), la disminución de la densidad de la toma mediante el aumento de las irregularidades de la superficie de las partículas y de la porosidad de las mismas permite la administración de mayores volúmenes de envoltura de las partículas en los pulmones, siendo todos los demás parámetros físicos iguales.

Las partículas de baja densidad de toma tienen un diámetro aerodinámico pequeño en comparación con el diámetro real de la esfera de envoltura. El diámetro aerodinámico, daer, está relacionado con el diámetro de la esfera de envoltura, d (Gonda, I., "Physico-chemical principles in aerosol delivery", en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 (eds. D.J.A. Crommelin y K.K. Midha), pp. 95-117, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1992)), mediante la fórmula simplificada:

donde la densidad de la masa de la envoltura está en unidades de g/cm3.

La deposición máxima de partículas de aerosol monodispersas en la región alveolar del pulmón humano (~60 %) se produce para un diámetro aerodinámico de aproximadamente daer=3pm. Heyder, J. et al., J. Aerosol Sci: 811-825 (1986). Debido a su pequeña densidad de masa de envoltura, el diámetro real d de las partículas aerodinámicamente ligeras que comprenden un polvo inhalado monodisperso que presentará una deposición pulmonar profunda máxima es:

donde d es siempre mayor que 3pm. Por ejemplo, las partículas aerodinámicamente ligeras que presentan una densidad de masa de envoltura, p = 0,1 g/cm3, mostrarán una deposición máxima para las partículas que tengan diámetros de envoltura tan grandes como 9,5pm. El aumento del tamaño de las partículas disminuye las fuerzas de adhesión entre ellas. Visser, J., Powder Technology, 58: 1-10. Así, el gran tamaño de las partículas aumenta la eficiencia del suministro en aerosol hacia el pulmón profundo para las partículas de baja densidad de masa de la envoltura, además de contribuir a una menor pérdida fagocítica.

El diámetro aerodinámico puede ser calculado para proporcionar la máxima deposición dentro de los pulmones. Anteriormente, esto se lograba mediante el uso de partículas muy pequeñas de menos de aproximadamente cinco micrones de diámetro, preferentemente entre uno y aproximadamente tres micrones, que luego se someten a la fagocitosis. La selección de partículas de mayor diámetro, pero suficientemente ligeras (de ahí la caracterización de "aerodinámicamente ligeras"), da como resultado un suministro equivalente a los pulmones, pero las partículas de mayor tamaño no son fagocitadas. Se puede obtener un mejor suministro si se utilizan partículas con una superficie rugosa o irregular en relación con las que tienen una superficie lisa.

Las partículas utilizadas en la invención pueden tener una densidad de masa de envoltura, también denominada en el presente documento "densidad de masa", de menos de aproximadamente 0,4 g/cm3 La densidad de las partículas puede ser de aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, menos de 0,1, de 0,02 a 0,05, de 0,02 a 0,06 g/cm3. La densidad de masa y la relación entre la densidad de masa, el diámetro medio y el diámetro aerodinámico se discuten en el documentode Patente U.S. No. 6.254.854, concedida el 3 de julio de 2001 a Edwards, et al.

Las partículas que tienen composiciones y propiedades aerodinámicas descritas anteriormente pueden producirse por varios procedimientos, incluyendo, pero no limitándose a, el secado por pulverización. En general, las técnicas de secado por pulverización se describen, por ejemplo, en K. Masters en "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, Nueva York, 1984.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad necesaria para lograr el efecto o la eficacia deseados. Las cantidades efectivas reales de fármaco pueden variar según el fármaco específico o la combinación de los mismos que se utilice, la composición particular formulada, el modo de administración y la edad, el peso, el estado del paciente y la gravedad del episodio que se esté tratando. En el caso de un precursor de la dopamina, un agonista o una combinación de los mismos, es una cantidad que reduce los síntomas del Parkinson que requieren terapia. Las dosificaciones para un paciente en particular se describen en el presente documento y pueden ser determinadas por un experto en la técnica utilizando consideraciones convencionales (por ejemplo, mediante un protocolo farmacológico adecuado y convencional).

La administración de partículas al sistema respiratorio puede realizarse por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, las partículas se suministran desde un dispositivo de inhalación tal como un inhalador de polvo seco (DPI). También pueden emplearse inhaladores de dosis medida (MDI), nebulizadores o técnicas de instilación.

El suministro de partículas al sistema pulmonar puede realizarse mediante los procedimientos descritos en el documento de patente U.S. 6.858.199 titulada, "High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol", y el documento de Patente U.S. 7.556.798 titulada Highly Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol". Tal y como se describen en las mismas, las partículas se mantienen, contienen, almacenan o encierran en un receptáculo. El receptáculo, por ejemplo la cápsula o el blíster, tiene un volumen de al menos aproximadamente 0,37 cm3 y puede tener un diseño adecuado para su uso en un inhalador de polvo seco. También pueden emplearse recipientes más grandes que tengan un volumen de al menos aproximadamente 0,48 cm3, 0,67 cm3 o 0,95 cm3. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "receptáculo" incluye, pero no se limita a, por ejemplo, una cápsula, un blíster, un pocillo contenedor cubierto con película, una cámara y otros medios adecuados para almacenar partículas, un polvo o una composición respirable en un dispositivo de inhalación conocido por los expertos en la técnica. Los receptáculos pueden ser cápsulas, por ejemplo, cápsulas diseñadas con un tamaño de cápsula particular, como 2, 1, 0, 00 o 000. Pueden obtenerse cápsulas adecuadas, por ejemplo, de Shionogi (Rockville, MD). La cubierta de la cápsula puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La cubierta de la cápsula puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y dióxido de titanio. Los blísteres pueden obtenerse, por ejemplo, de Hueck Foils, (Wall, NJ). Otros recipientes y otros volúmenes de los mismos adecuados para su uso en la presente invención son conocidos por los expertos en la técnica.

La administración de L-Dopa al sistema pulmonar puede realizarse en un pequeño número de pasos, y preferentemente en un único paso activado por la respiración. Al menos el 50 % de la masa de las partículas almacenadas en el receptáculo del inhalador puede suministrarse al sistema respiratorio del sujeto en un solo paso activado por la respiración. Al menos el 60 %, preferentemente al menos el 70 % y preferentemente al menos el 80 % de las partículas almacenadas en el receptáculo del inhalador pueden ser suministradas al sistema respiratorio del sujeto en un solo paso activado por la respiración. Se pueden suministrar al menos de 1 a 80 miligramos de L-Dopa mediante la administración, en una sola respiración, de las partículas del tracto respiratorio de un sujeto incluidas en el receptáculo. Preferentemente, también se pueden suministrar al menos 10 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 75 y 80 miligramos.

El suministro de partículas al sistema pulmonar en un solo paso accionado por la respiración se mejora empleando partículas que se dispersan a energías relativamente bajas, tales como, por ejemplo, a energías típicamente suministradas por la inhalación de un sujeto. Estas energías se denominan en el presente documento como "bajas" Tal y como se utiliza en el presente documento, la "administración de baja energía" se refiere a la administración en la que la energía aplicada para dispersar y/o inhalar las partículas está en el intervalo típicamente suministrado por un sujeto durante la inhalación.

En el presente documento se describen procedimientos para suministrar eficazmente partículas de polvo al sistema pulmonar. Por ejemplo, pero sin limitarse a , al menos aproximadamente 60 %, preferentemente al menos aproximadamente 70 % o preferentemente al menos aproximadamente 80 % de la dosis nominal de polvo se suministra realmente.

Las composiciones divulgadas en el presente documento pueden comprender partículas tales como partículas de polvo seco adecuadas para la administración pulmonar que comprenden aproximadamente 60-99 % en peso (peso seco) de levodopa. Son particularmente preferidas las partículas que incluyen aproximadamente 75 % en peso o más de levodopa y aún más preferentemente comprenden aproximadamente 90 % en peso o más de levodopa. Las partículas pueden consistir enteramente en L-Dopa o pueden incluir además uno o más componentes adicionales. Ejemplos de tales componentes adicionales adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfolípidos, aminoácidos, azúcares y sales. Ejemplos específicos de fosfolípidos incluyen, pero no se limitan a las fosfatidilcolinas dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), dipalmitoil fosfatidiletanolamina (DPPE), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), dipalmitoil fosfatidil glicerol (DPPG) o cualquier combinación de los mismos. La cantidad de fosfolípidos, por ejemplo, DPPC, presente en las partículas de la invención es generalmente inferior al 10 % en peso.

Las sales incluyen una pequeña cantidad de una sal electrolítica fuerte, tales como, por ejemplo, cloruro de sodio (NaCl). Otras sales que pueden emplearse son citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio, fluoruro de sodio, sulfato de sodio y carbonato de calcio. Generalmente, la cantidad de sal presente en las partículas es inferior al 10 % en peso, por ejemplo, inferior al 5 % en peso.

En la presente invención, la formulación de levodopa adecuada para la administración pulmonar a un paciente por inhalación comprende, el 90 % en peso de levodopa, el 8 % en peso de dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) y el 2 % en peso de cloruro de sodio y se denomina en el presente documento "90/8/2".

La presente invención proporciona un rápido alivio de las fluctuaciones motoras en un paciente con enfermedad de Parkinson. La invención es particularmente útil para el tratamiento de las fluctuaciones motoras que surgen como resultado de niveles plasmáticos de levodopa mal controlados en un paciente.

Los procedimientos divulgados en el presente documento pueden comprender la administración pulmonar de levodopa por inhalación a concentraciones terapéuticamente eficaces, de manera que la concentración de levodopa en el plasma del paciente aumente en al menos aproximadamente 200 ng/ml en 10 minutos o menos después de la inhalación, en comparación con la concentración de levodopa en el plasma del paciente antes de la inhalación de la levodopa, y en la que la concentración plasmática del paciente permanezca aumentada en al menos aproximadamente 200 ng/ml durante un período de tiempo de al menos 15 minutos después de la inhalación.

En una realización, la concentración de levodopa en plasma del paciente mantiene un aumento de al menos aproximadamente 200 ng/ml durante un período de tiempo de al menos aproximadamente 20 minutos después de la administración. En una realización, la concentración plasmática de levodopa del paciente mantiene dicho aumento de al menos aproximadamente 200 ng/ml durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 30 minutos después de la administración. En una realización, la concentración plasmática de levodopa del paciente mantiene dicho aumento de al menos aproximadamente 200 ng/ml durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 60 minutos después de la administración. En otras realizaciones, el aumento es superior a 200ng/ml, de 200 a 500ng/ml, de 300 a 400ng/ml o de 250 a 450 ng/ml. La concentración plasmática de levodopa del paciente no aumenta más de aproximadamente 1000 ng/ml en 10 minutos.

Un procedimiento divulgado en el presente documento proporciona un rápido alivio de las fluctuaciones motoras en un paciente con enfermedad de Parkinson que comprende la administración de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 75 mg de levodopa a un paciente por inhalación, en el que dicho paciente recibe un alivio inmediato de las fluctuaciones motoras dentro de los 10 minutos de dicha inhalación, y en el que dicho paciente mantiene dicho alivio durante un período de al menos 30 minutos.

De acuerdo con la invención, el área bajo la curva (AUC) de levodopa en el plasma del paciente a aproximadamente 10 minutos después de la administración de una dosis de levodopa por inhalación puede aumentar en al menos aproximadamente 1000 ng-min/ml por cada 4 mg de levodopa administrados en comparación con la concentración de levodopa en el plasma del paciente antes de la administración de levodopa por inhalación. El AUC de dicha levodopa en el plasma a aproximadamente 10 minutos después de la administración de una dosis de levodopa por inhalación puede aumentar en al menos aproximadamente 1000-1500 ng-min/ml por cada 4 mg de levodopa administrados en comparación con la concentración de levodopa en el plasma del paciente antes de la administración de levodopa por inhalación.

Dentro de aproximadamente 10 minutos de la administración de una dosis de levodopa por inhalación, la concentración plasmática de levodopa del paciente puede aumentar en al menos aproximadamente 175 ng/ml por cada 10 mg de levodopa administrados en comparación con la concentración plasmática de levodopa del paciente antes de la administración de levodopa por inhalación, en el que dicha concentración de levodopa en plasma del paciente mantiene dicho aumento de al menos aproximadamente 175 ng/ml durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 15 minutos, preferentemente aproximadamente 20 minutos, preferentemente aproximadamente 25 minutos, preferentemente aproximadamente 30 minutos, preferentemente aproximadamente 45 minutos o preferentemente aproximadamente 60 minutos después de la administración.

Se divulga en el presente documento un procedimiento para proporcionar un alivio rápido de las fluctuaciones motoras en un paciente con la enfermedad de Parkinson que comprende la administración de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 75 mg de levodopa a un paciente por inhalación, donde la CmáxPul/AUCPul dividida por la CmáxOral/AUCOral es mayor que 1, en el que la dosis de levodopa administrada por vía oral es relativamente la misma que la dosis administrada por vía pulmonar.

En una realización, la relación T1/2 / Tmáx es inferior a A y preferentemente inferior a 1/5.

La dosis utilizada en cualquiera de los procedimientos divulgados en el presente documento comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 75 mg de levodopa administrados al paciente. La dosis puede comprender desde aproximadamente 12 mg hasta aproximadamente 35 mg de levodopa. La dosis de levodopa puede comprender al menos aproximadamente 10 mg. de levodopa, preferentemente al menos aproximadamente 25 mg de levodopa, preferentemente al menos aproximadamente 35 mg de levodopa, preferentemente al menos aproximadamente 50 mg de levodopa y preferentemente al menos aproximadamente 75 mg de levodopa.

Se divulga enn el presente documento, la cantidad de levodopa suministrada al sistema pulmonar puede ser de aproximadamente 25 a aproximadamente 60 mg de levodopa tras la inhalación de una o más cápsulas. La cantidad de levodopa suministrada al sistema pulmonar puede ser de aproximadamente 35 a 55 mg, de aproximadamente 30 a 50 mg, de aproximadamente 40 a 50 mg, de aproximadamente 45 a 55 mg tras la inhalación de una o más cápsulas.

El rápido alivio motor o los aumentos plasmáticos de levodopa pueden producirse tras la inhalación del polvo en una cápsula de levodopa. El rápido alivio motor o los aumentos plasmáticos de levodopa pueden producirse tras la inhalación del polvo en dos, tres, cuatro o cinco cápsulas.

La dosis utilizada en cualquiera de los procedimientos divulgados en el presente documento puede contener una sal. La dosis utilizada en cualquiera de los procedimientos divulgados en el presente documento puede contener un fosfolípido.

En una realización, la invención comprende además la coadministración de un inhibidor de la dopa descarboxilasa al paciente. En una realización, el inhibidor de la dopa descarboxilasa se administra al paciente antes de la administración de levodopa por inhalación, simultáneamente con la administración de levodopa por inhalación o después de la administración de levodopa por inhalación.

En una realización, la invención puede comprender además la administración de una dosis oral de levodopa a dicho paciente.

La invención puede comprender el mantenimiento del alivio de las fluctuaciones motoras durante un período de al menos 2 horas, preferentemente al menos 3 horas, preferentemente al menos 4 horas, preferentemente al menos 5 horas y más preferentemente al menos 6 horas o más.

En una realización, el paciente con enfermedad de Parkinson es un paciente con enfermedad de Parkinson en etapa 2, 3 o etapa 4.

De acuerdo con la invención, las dosificaciones de levodopa pueden no verse afectadas por un efecto alimentario del sistema nervioso central.

La dosis de levodopa utilizada en la invención comprende 90 % en peso de levodopa, 8 % en peso de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y 2 % en peso de cloruro de sodio.

La administración de más de un precursor de la dopamina, inhibidor de la DOPA descarboxilasa o combinaciones de los mismos, incluyendo, pero sin limitarse a, L-Dopa, carbidopa, apomorfina y benserazida puede proporcionarse, ya sea simultánea o secuencialmente en el tiempo a la administración de levodopa por inhalación de acuerdo con la invención. La administración de más de un precursor de la dopamina o inhibidor de la DOPA descarboxilasa puede administrarse por vía intramuscular, subcutánea, oral y otras vías de administración. Estos otros agentes también pueden ser coadministrados a través del sistema pulmonar. Estos compuestos o composiciones pueden administrarse antes, después o al mismo tiempo que la administración pulmonar de levodopa por inhalación y se consideran "coadministrados" cuando se utilizan junto con la administración de levodopa por inhalación de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento.

El paciente puede no requerir la coadministración de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa o puede permitir una dosis menor o menos frecuente de un inhibidor de la DOPA descarboxilasa. El paciente puede no requerir la coadministración de carbidopa o puede permitir una dosis menor o menos frecuente de carbidopa en comparación con un paciente que recibe L-Dopa por vía oral. El paciente puede no requerir la coadministración de benserazida o puede permitir una dosis menor o menos frecuente de benserazida en comparación con un paciente que recibe L-Dopa por vía oral. La relación entre la dependencia de la carbidopa entre la levodopa administrada por vía pulmonar y la levodopa administrada por vía oral puede ser:

donde "sin CD" significa sin carbidopa, "con CD" significa con carbidopa, "INN" se refiere a la vía pulmonar, y oral se refiere a la vía oral de administración de levodopa al paciente.

Puede ser necesaria una dosis precisa de levodopa para activar a un paciente. Por ejemplo, una dosis de levodopa debe aumentar la concentración plasmática de levodopa del paciente entre aproximadamente 200 ng/ml y 500 ng/ml. Curiosamente, este pequeño aumento de la concentración de levodopa se aplica a un amplio intervalo de esquemas de dosificación de los pacientes. Un paciente que puede necesitar tener un nivel plasmático de 1500-2000 ng/ml de levodopa para estar "activado" puede activarse con 200-500 ng/ml de levodopa en el plasma, mientras que un paciente que puede necesitar tener un nivel plasmático de 500-1000 ng/ml de levodopa para estar "activado" puede activarse con 200-500 ng/ml de levodopa en el plasma. Más específicamente, se puede activar un paciente aumentando la concentración plasmática del paciente en 200-400 ng/ml, 250-450 ng/ml 300-400 ng/ml o aproximadamente 375-425 ng/ml.

El aumento de la concentración plasmática del paciente en 200-500 ng/ml puede realizarse de diversas maneras. El paciente puede recibir levodopa por vía oral, por vía pulmonar o por vía parenteral. Si se administra por vía pulmonar, se podría proporcionar al paciente una dosis de 25-50 mg de levodopa al sistema pulmonar del paciente. La dosis suministrada al sistema pulmonar del paciente puede ser de 25-35 mg, 27-32 mg, 28-32 mg, 29-31 mg o aproximadamente 30 mg. El suministro de la dosis al sistema pulmonar del paciente puede realizarse de diversas maneras. Una cápsula puede contener 35-40 mg de polvo de levodopa, dicha cápsula puede proporcionar un 40-60 % del polvo en la cápsula al sistema pulmonar del paciente, y dicho polvo puede comprender un 75-98 % de levodopa.

Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención.

Ejemplo 1

Sumario

Se proporcionó una formulación de levodopa en polvo seco 90/8/2 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética (PK) de la levodopa tras la administración del polvo de levodopa pulmonar 90/8/2 en comparación con la levodopa oral en voluntarios adultos sanos. El polvo de levodopa pulmonar descrito en estos ejemplos está compuesto por partículas de 90 % de levodopa, 8 % de dipalmitoilfosfatidilcolina y 2 % de cloruro de sodio, todo ello en peso seco, y se denomina en el presente documento "90/8/2". Estos datos proporcionan una descripción de la PK de la levodopa tras dosis únicas inhaladas de 90/8/2 y una comparación con la levodopa (LD) administrada por vía oral en condiciones de ayuno o alimentación, así como una comparación de la PK con y sin tratamiento previo con carbidopa (CD). Se trata de un estudio en dos partes en sujetos adultos sanos, hombres y mujeres, como se indica a continuación: Parte A- Segmento de escalada de dosis con comparación con levodopa oral; y Parte B-90/8/2 más o menos un segmento de pretratamiento con carbidopa.

La parte A fue un estudio abierto, cruzado de 3 períodos, de dosis única ascendente. Cada sujeto recibió una dosis oral única de CD/LD (25/100 mg) en estado de alimentación o ayuno en una sesión, y dos dosis diferentes de 90/8/2 inhalada (10 y 30 mg o 20 y 50 mg de dosis de partículas finas de levodopa (FPD), en dosis únicas ascendentes, en dos sesiones de tratamiento diferentes. Se inscribieron dos grupos de nueve sujetos cada uno.

La parte B fue un estudio abierto, aleatorizado, de dos períodos, cruzado y equilibrado. Ocho sujetos se sometieron a una evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la Fc de la levodopa tras la administración de una dosis única inhalada de 90/8/2 (40 mg de levodopa FPD) con y sin tratamiento previo con CD.

Se recolectaron muestras de sangre durante 24 horas y las concentraciones de levodopa en plasma fueron determinadas por Simbec Research Limited (Reino Unido) utilizando un ensayo validado de cromatografía líquida -espectrometría de masas en tándem (LC-MS-MS) con un límite inferior de cuantificación de 9,84 ng/ml. El análisis farmacocinético se llevó a cabo mediante procedimientos no compartimentales, seguidos de la modelización de la PK mediante un modelo de dos compartimentos con un tiempo de retardo. 90/8/2 administrado por inhalación a dosis de 10 a 50 mg de levodopa FPD produjo concentraciones plasmáticas de levodopa rápidamente crecientes y proporcionales a la dosis, alcanzando niveles potencialmente relevantes desde el punto de vista terapéutico en 5 a 10 minutos después de dosis de partículas finas de 20 a 50 mg en adultos sanos.

Las concentraciones plasmáticas de levodopa después de la inhalación de 90/8/2 aumentaron más rápidamente que las que siguieron a la administración oral en la condición de ayuno y mucho más rápido que las de las condiciones de alimentación. La exposición durante los primeros diez minutos tras la administración del fármaco expresada como el área parcial bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo, AUC de 0 a 10 minutos (AUC⁰-¹⁰m) y como la concentración plasmática máxima observada durante los primeros diez minutos tras la dosis (Cmáx,iom) indicaron una exposición sistémica mucho más temprana tras la inhalación de 90/8/2 en comparación con la administración oral.

La variabilidad entre sujetos de las concentraciones plasmáticas se redujo en gran medida con la inhalación en comparación con la administración oral y con lo que se habría esperado con la administración pulmonar. El análisis también indicó que la administración oral en estado de ayuno conducía a una absorción más rápida en comparación con el estado de alimentación, pero todavía mucho más lenta que tras la inhalación. La modelización farmacocinética indicó un tiempo de retardo de aproximadamente 9 a 10 minutos tras la administración oral en estado de alimentación o ayuno, en comparación con un tiempo de retardo de menos de 0,5 minutos tras la inhalación de 90/8/2. Además, la semivida de absorción fue más corta tras la inhalación en comparación con la administración oral.

Tras la inhalación de 90/8/2, la exposición sistémica a la levodopa fue proporcional a la dosis de 90/8/2 administrada. La Cmáx y el AUC normalizados por dosis fueron muy similares en las dosis 90/8/2 administradas. La exposición normalizada por dosis (basada en la dosis estimada de partículas finas) tras la inhalación fue de 1,3 a 1,6 veces mayor según el AUC y de 1,6 a 2,9 veces mayor según la Cmáx en comparación con la administración oral. Como se ha descrito en la literatura, tras la administración oral, se observó una reducción considerable de la Cmáx y una prolongación de la Tmáx en los sujetos alimentados; sin embargo, el AUC fue similar entre los sujetos alimentados y en ayunas.

Las concentraciones plasmáticas de la parte B del estudio, en la que se inhaló una dosis de 40 mg de partículas finas de 90/8/2 con o sin pretratamiento de carbidopa en un diseño cruzado, demostraron una rápida absorción con una concentración plasmática que alcanzó niveles potencialmente terapéuticos. El aclaramiento plasmático de la levodopa fue aproximadamente cuatro veces más rápido sin el pretratamiento con CD. En consecuencia, la Cmáx y el AUC fueron más bajos y la Tmáx y el T^1/2 fueron algo más cortos sin el pretratamiento con CD. Los principales resultados de este estudio fueron:

• La inhalación de 90/8/2 produjo un rápido aumento de las concentraciones plasmáticas de levodopa;

• La exposición sistémica a la levodopa basada en la Cmáx y el AUC fue mucho mayor durante los primeros 10 minutos después de la dosis con la inhalación 90/8/2 en comparación con la administración del fármaco por vía oral;

• Las concentraciones plasmáticas de levodopa potencialmente relevantes se alcanzaron entre 5 y 10 minutos después de la inhalación de dosis de partículas finas de 20 a 50 mg en adultos sanos;

• La variabilidad entre sujetos de las concentraciones plasmáticas de levodopa fue considerablemente menor tras la inhalación en comparación con la administración oral y con lo que cabría esperar de la administración pulmonar;

• La exposición sistémica a la levodopa fue proporcional a la dosis de partículas finas de levodopa administrada;

• Los modelos farmacocinéticos indicaron que el 90/8/2 inhalado tenía tiempos de retardo mucho más cortos y tasas de absorción más rápidas que la administración oral;

• La exposición normalizada por dosis (basada en la dosis estimada de partículas finas) tras la inhalación fue de 1,3 a 1,6 veces mayor según el AUC y de 1,6 a 2,9 veces mayor según la Cmáx en comparación con la administración oral;

• El aclaramiento plasmático de levodopa fue aproximadamente cuatro veces mayor y la exposición a la levodopa se redujo en ausencia de pretratamiento con carbidopa.

Introducción

En este ejemplo, el 90/8/2 ha sido probado como un tratamiento episódico de las fluctuaciones motoras ("episodios inactivos") en pacientes con la enfermedad de Parkinson que experimentan una respuesta inadecuada intermitente a sus medicamentos orales estándar. El 90/8/2 puede utilizarse como un complemento del régimen de medicación existente del paciente para la enfermedad de Parkinson que incluya un inhibidor de la dopadecarboxilasa (es decir, carbidopa o benserazida). Este estudio fue el primero en humanos con 90/8/2 y está diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética (PK) de la levodopa tras la administración de 90/8/2 en comparación con la levodopa oral en voluntarios adultos sanos.

Los resultados de seguridad y tolerabilidad se han probado en ensayos clínicos. Este análisis de datos PK proporciona una descripción de la PK de la levodopa tras dosis únicas inhaladas de 90/8/2 y una comparación con la levodopa (LD; L-Dopa) administrada por vía oral en condiciones de ayuno o alimentación, así como una comparación de la Pk de la levodopa con y sin tratamiento previo con carbidopa (CD). La levodopa oral se administró como un preparado combinado de carbidopa/levodopa prescrito de forma rutinaria.

Diseño y objetivos del estudio

Se trata de un estudio en dos partes en sujetos adultos sanos, hombres y mujeres, de la siguiente manera:

• Parte A: Segmento de escalada de dosis en comparación con la levodopa oral.

• Parte B: 90/8/2 ± Segmento de pretratamiento.con carbidopa

El objetivo farmacocinético principal de la Parte A del estudio fue investigar la farmacocinética de la levodopa tras la administración de dosis únicas inhaladas de 90/8/2 en adultos sanos. Los objetivos secundarios eran explorar la proporcionalidad de la dosis de levodopa tras la administración de una dosis única inhalada y comparar la PK de 90/8/2 con la levodopa oral administrada en estado de ayuno o de alimentación. El objetivo de la Parte B era comparar la tolerabilidad y la farmacocinética de 90/8/2 con y sin tratamiento previo con carbidopa.

La parte A fue un estudio abierto, cruzado de 3 períodos, de dosis única ascendente. Todos los sujetos fueron tratados con carbidopa oral un día antes y el día del tratamiento con el fármaco del estudio. Cada sujeto recibió una única dosis oral de CD/LD (25/100 mg) en estado de alimentación o ayuno en una sesión, y dos dosis inhaladas diferentes de 90/8/2, en dosis únicas ascendentes, en dos sesiones diferentes. Se inscribieron dos grupos de nueve sujetos cada uno. El diseño del estudio de la Parte A se describe en la Tabla 1:

Tabla 1: Parte A Diseño del estudio.

La parte B fue un estudio abierto, de dos períodos, cruzado y equilibrado. Tras la revisión preliminar de los datos de seguridad y PK de la Parte A, ocho sujetos se sometieron a una evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la PK de la levodopa tras la administración de una dosis única inhalada de 90/8/2 (40 mg de levodopa FPD) con y sin pretratamiento con CD de forma aleatoria y equilibrada, de modo que un número igual de sujetos recibió una de las dos secuencias de dosificación A->B o B->A, definidas como sigue:

Régimen A: 90/8/2 con pretratamiento de CD

Régimen B: 90/8/2 sin pretratamiento de CD

Los tratamientos con carbidopa en las partes A y B del estudio se estandarizaron según el programa de la Tabla 2. En la Parte A, se tomaron muestras de sangre antes de la dosis y después de la administración oral de CD/LD a los 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120 min, 4, 8, 16 y 24h. Durante las sesiones de tratamiento por inhalación 90/8/2 en las Partes A y B, se recogieron muestras a las mismas horas, más muestras adicionales a los 1, 2 y 5 minutos. Las concentraciones de levodopa en plasma fueron determinadas por Simbec Research Limited utilizando un ensayo validado de cromatografía líquida - espectrometría de masas en tándem (LC-MS-MS) con un límite inferior de cuantificación de 9,84 ng/ml (2, 3).

Tabla 2: Programa de tratamiento con Carbidopa.

(continuación)

Procedimientos de análisis farmacocinético

Análisis no compartimentado

El análisis de datos se realizó sobre las concentraciones plasmáticas y el tiempo para cada sujeto y cada tratamiento. El análisis no compartimental se realizó con WINNONLIN® professional versión 5.3. El área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el último punto temporal medible (AUCo-t) se estimó mediante el procedimiento trapezoidal lineal. Se utilizó la regresión lineal sobre los últimos tres o más puntos de tiempo para estimar la constante de la tasa de eliminación (A) que se utilizó para estimar la semivida terminal (T^1/2) y el a Uc de cero a infinito (AUC⁰- ) a partir de las siguientes ecuaciones

Ti/2= ln (2)/l

AUCo-00 = AUCo-t CtA-donde Ct es la última concentración medible predicha por la línea de regresión. El aclaramiento sérico dividido por la biodisponibilidad (CL/F) y el volumen aparente de distribución en la fase terminal dividido por la biodisponibilidad (Vz/F) se estimaron a partir de las ecuaciones siguientes:

CL/F - Dosis/AUC^o-^m

Vz/F= Dosis/(A* AUCo-o)

la concentración máxima (Cmáx) y el tiempo en que se observó (Tmáx) se determinaron directamente a partir de los datos.

El AUC parcial durante los primeros 10 minutos después de la administración del fármaco (AUC 0-10m) se calculó por el procedimiento trapezoidal. La concentración plasmática máxima observada durante los primeros 10 minutos (Cmáx, 10m) se determinó como la concentración plasmática más alta observada desde la dosificación hasta el tiempo de muestreo de 10 minutos inclusive. Las relaciones de exposición por inhalación a vía oral se calcularon para cada sujeto dividiendo la Cmáx o el AUC normalizados tras la inhalación 90/8/2 por el parámetro normalizado tras la administración oral. La relación de exposición basado en el AUC es la biodisponibilidad relativa del fármaco inhalado respecto al oral. Se calculó un parámetro adicional, el tiempo para alcanzar la mitad de la concentración plasmática máxima observada, (TCmáx⁵0) (Microsoft Excel) mediante interpolación lineal entre los dos puntos temporales con las concentraciones plasmáticas que se sitúan entre la concentración plasmática calculada a partir de la Cmáx dividida por dos.

Modelización farmacocinética

La modelización farmacocinética se realizó utilizando WINNONLIN®, versión profesional 5.3. Se evaluaron varios modelos diferentes, incluyendo modelos de uno y dos compartimentos con y sin tiempos de retardo. Todos los modelos evaluados tenían entrada de primer orden. Los modelos se evaluaron basándose en una serie de criterios de diagnóstico, como el criterio de información de Aikaike, la suma de los residuos al cuadrado, los valores relativos de los parámetros estimados y sus respectivas estimaciones de error estándar, la correlación de las concentraciones observadas y predichas, y las tendencias generales de variación entre las concentraciones predichas y las observadas.

El modelo que mejor describió la mayoría de las curvas de concentración plasmática frente al tiempo fue un modelo de dos compartimentos con un tiempo de retardo (modelo WINNONLIN® 12). La mayoría de los conjuntos de datos de los sujetos que recibieron 90/8/2 inhalados también fueron bien descritos por un modelo sin tiempo de retardo porque los tiempos de retardo estimados de estos sujetos fueron muy cortos, menos de un minuto en la mayoría de los casos. Sin embargo, para la comparación con los conjuntos de datos de las administraciones orales, se utilizó el modelo de tiempo de retardo para todos los sujetos y todos los tratamientos. La mayoría de los conjuntos de datos se describieron mejor con un modelo de dos compartimentos que con un modelo de un compartimento. En algunos casos no se pudo ajustar un modelo de un solo compartimento. Para los casos en los que un modelo de un compartimento era mejor, según los criterios de diagnóstico estadístico, la diferencia entre los dos modelos era muy pequeña. Por lo tanto, se presentan en el presente documento los resultados de la modelización mediante un modelo de dos compartimentos. El modelo, de esquema de dos compartimentos 1, genera estimaciones para el volumen de distribución dividido por la fracción de dosis absorbida (V/F), el tiempo de retardo (Tlag), las constantes de la tasa asociadas a la absorción y eliminación, k01 y k10, respectivamente, y las constantes de la tasa intercompartimental, k12 y k21. Las constantes de la tasa asociadas a las fases de distribución y eliminación de la curva, a y p, se calculan a partir de k12, k21 y k10. Otros parámetros secundarios calculados a partir de los parámetros primarios son el AUC, la Cmáx, la Tmáx, la Cl/F y las semividas asociadas a las fases de absorción, distribución y eliminación de la curva (Ti/²k01, T i/2a, T1/2p). El modelo está representado por la ecuación

Ct es la concentración plasmática de levodopa en el momento t después de la administración, A, B y C son los interceptos del eje y de las fases de distribución, eliminación y absorción de la curva y se calculan a partir de las constantes de dosis, volumen y de la tasa

Se utilizó una ponderación uniforme en todos los análisis y las concentraciones plasmáticas notificadas como inferiores al nivel de cuantificación del ensayo (BLQ, <9,84 ng/ml) se trataron como valores perdidos. No se excluyó ningún punto de datos de los análisis.

Resultados y discusión

El 90/8/2 administrado por inhalación a dosis de 10 a 50 mg de levodopa FPD produjo concentraciones plasmáticas de levodopa rápidamente crecientes y proporcionales a la dosis, alcanzando niveles potencialmente relevantes desde el punto de vista terapéutico (400 a 500 ng/ml) en un plazo de 5 a 10 minutos tras dosis de partículas finas de 20 a 50 mg de levodopa en adultos sanos.

La FIG. 1 presenta las concentraciones plasmáticas medias de levodopa tras la inhalación de 90/8/2 y tras una dosis oral de 100 mg en condiciones de alimentación y ayuno. Se calcularon los valores individuales y los gráficos de concentración frente al tiempo para cada dosis inhalada de 10 mg, 20 mg, 30 mg y 50 mg de levodopa, respectivamente, así como 100 mg de levodopa por vía oral en condiciones de alimentación y ayuno y con y sin pretratamiento de carbidopa.

Las concentraciones plasmáticas de levodopa después de la inhalación de 90/8/2 aumentaron más rápidamente que las que siguieron a la administración oral en la condición de ayuno y mucho más rápidamente que las de las condiciones de alimentación. Las concentraciones plasmáticas potencialmente relevantes se alcanzaron aproximadamente cinco minutos después de la inhalación de 90/8/2. A los cinco minutos de la inhalación de 90/8/2, de 20 a 50 mg de FPD, las concentraciones plasmáticas eran de 400 a 500 ng/ml o más, un intervalo que se ha observado de potencial relevancia terapéutica (4). Las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras la administración de 90/8/2, 40 y 50 mg de FPD estuvieron en el mismo intervalo que las observadas tras la dosificación de CD/LD por vía oral (25/100 mg) (FIG. 3).

LA FIG. 2 muestra las concentraciones plasmáticas medias durante los primeros diez minutos en comparación con las que se producen tras la administración oral. La exposición durante los primeros diez minutos tras la administración del fármaco se expresa tanto como el AUC de 0 a 10 minutos (AUC0-1om) como la concentración plasmática máxima observada durante los primeros diez minutos (Cmáx,iom) en la Tabla 3. En algunos individuos la Cmáx,iom se observó en menos de 10 minutos.

La administración oral en estado de ayuno conduce a una absorción más rápida en comparación con el estado de alimentación, pero todavía es mucho más lenta que después de la inhalación. Como se ha descrito en la literatura (5), tras la administración oral, se observó una reducción considerable de la Cmáx y una prolongación de la Tmáx en los sujetos alimentados; sin embargo, el AUC (Tabla 5) fue similar entre los sujetos alimentados y en ayunas.

Tabla 3: Exposición a la levodopa tras la inhalación de 90/8/2 o la administración de levodopa por vía oral.

La variabilidad entre sujetos de las concentraciones plasmáticas tras el tratamiento fue mucho menor tras la inhalación de 90/8/2 que tras la administración oral. Como se ve en la FIG. 3, tras la inhalación (símbolos rellenos), las concentraciones plasmáticas en la mayoría de los sujetos que recibieron 50 mg de 90/8/2 estaban por encima de 400 ng/ml a los 10 minutos de la dosis, algunos estaban por encima de 400 ng/ml a los 5 minutos y todos a los 20 minutos. Tras la administración oral (símbolos abiertos), la respuesta fue mucho más lenta y ningún sujeto se acercó a los 400 ng/ml a los 10 minutos de la dosis. Los datos de concentración plasmática individual y de variabilidad para otros grupos de dosis, indican que a dosis de levodopa FPD de 20 mg y superiores se alcanzaron concentraciones plasmáticas superiores a 400 ng/ml en algunos sujetos a los 5 o 10 minutos de la dosificación y las respuestas fueron mucho menos variables que tras la administración oral. La magnitud de la variabilidad expresada como el %CV de las concentraciones plasmáticas dentro de un grupo de tratamiento en un tiempo de muestreo determinado, que se muestra en la Tabla 4, demuestra que dentro de los primeros 30 minutos de la dosificación la variabilidad en los sujetos tratados con 90/8/2 fue menos de la mitad de la observada en el grupo oral en ayunas y aproximadamente cinco veces menor que en todos los sujetos orales (alimentados y en ayunas combinados).

Tabla 4: Variabilidad de las concentraciones plasmáticas de levodopa ( %CV).

En la Tabla 5 se muestra un sumario de los parámetros farmacocinéticos estimados por el análisis no compartimental. Las estimaciones de los parámetros para los individuos se determinaron a partir de los análisis PK no compartimentados para cada dosificación inhalada de 10 mg, 20 mg, 30 mg y 50 mg, así como para la dosis oral de 100 mg en condiciones de ayuno y alimentación y con y sin pretratamiento de CD. Los resultados indican que la exposición a la levodopa fue proporcional a la dosis 90/8/2 administrada. La Cmáx y el AUC normalizados por dosis son muy similares para todas las dosis de 90/8/2. La proporcionalidad de la dosis se ilustra además en la FIG. 4 y FIG. 5. El T^1/2 es similar para todas las dosis.

Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos de la levodopa (media ± SD) estimados por análisis no compartimental.

La biodisponibilidad de la 90/8/2 inhalada en relación con la levodopa oral se calculó para sujetos individuales a partir de las relaciones del AUCo-~ normalizado por dosis. Como cada sujeto de la Parte A del estudio recibió una dosis oral y dos dosis inhaladas, se determinaron dos estimaciones de biodisponibilidad para cada sujeto, una para cada dosis inhalada. También se realizaron cálculos de la exposición relativa a partir de los valores Cmáx normalizados por la dosis. Los cálculos se realizaron por separado para las dosis orales administradas en condiciones de alimentación y de ayuno. Las medias y desviaciones estándar para los cálculos de biodisponibilidad relativa se presentan en la Tabla 6. Los valores individuales se calcularon como exposiciones relativas a la levodopa tras la inhalación de 90/8/2 (dosis de partículas finas de levodopa de 10-50 mg) en comparación con la administración oral de carbidopa/levodopa de 25/100 mg) calculada a partir de la Cmáx normalizada por dosis. No parece haber una diferencia importante entre los sujetos alimentados y en ayunas o entre los grupos de dosis. La exposición normalizada por dosis (basada en la dosis estimada de partículas finas) tras la inhalación fue aproximadamente de 1,3 a 1,6 veces mayor según el AUC y de 1,6 a 2,9 veces mayor según la Cmáx en comparación con la administración oral.

Tabla 6: Relaciones de exposición (media ± SD) de 90/8/2 inhalado en relación con Levodooa oral

Los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo se describieron mejor mediante un modelo de dos compartimentos con entrada de primer orden y un tiempo de retardo. La modelización se realizó sobre conjuntos de datos individuales y se prepararon gráficos de concentración observada y predicha frente al tiempo utilizando el modelo 12 de WINNONLlN®. En algunos casos, las estimaciones de la semivida terminal (T-^p) eran muy grandes debido a que algunos puntos de la fase terminal de la curva tenían concentraciones similares o fluctuantes, lo que daba lugar a una pendiente plana. En muchos de estos casos, el gran T¹/²P produjo una estimación muy grande para el AUC. Otras variaciones en las estimaciones de los parámetros del modelo provocaron algunos valores aberrantes en algunas estimaciones de los parámetros. Estos valores no se excluyeron del análisis de los datos ni se trataron estadísticamente como valores atípicos. En cambio, los datos se resumen por el valor de la mediana en lugar de la media. Así, los valores inusualmente altos o bajos permanecen en los datos presentados, pero no ejercen una influencia indebida en las estadísticas de resumen del grupo.

Los resultados de la modelización farmacocinética mostrados en la Tabla 7 indican que hubo un tiempo de retraso de aproximadamente nueve minutos tras la administración oral. En comparación, el tiempo de retraso asociado a la inhalación de 90/8/2 fue insignificante, menos de 0,5 minutos. Además, la tasa de absorción de la 90/8/2 inhalada fue más rápida (T¹/²k⁰¹ más corto) que tras la administración oral en estado de ayuno y aproximadamente diez veces más rápida que la absorción en estado de alimentación. El tiempo de retardo mucho más corto y la tasa de absorción más rápida después de la inhalación de 90/8/2 explican la mayor exposición sistémica observada dentro de los primeros 5 a 10 minutos después de la dosis en comparación con la administración oral. El parámetro calculado, el tiempo para alcanzar el 50 % de la Cmáx (TCmáx⁵⁰) también indica que la inhalación de 90/8/2 produjo una exposición sistémica más temprana de la levodopa que la administración oral. A excepción de la administración oral en estado alimentado, la absorción fue mucho más rápida que la eliminación.

Los efectos combinados del tiempo de retardo y las tasas de absorción en las concentraciones plasmáticas en los primeros minutos después de la administración se ilustran en la FIG. 6 que presenta la modelización farmacocinética de los datos de concentración plasmática media. Este gráfico muestra las concentraciones predichas por el modelo farmacocinético para la inhalación de 90/8/2 y la administración oral de levodopa durante los primeros sesenta minutos después de la dosis. Los símbolos representan las concentraciones medias observadas y las líneas representan las concentraciones predichas por el modelo farmacocinético. La buena correlación entre los valores previstos y los observados indica que el modelo describe muy bien los datos. La figura también ilustra las otras observaciones del estudio, según las cuales la inhalación de 90/8/2 produce un rápido aumento de las concentraciones plasmáticas de levodopa, pueden alcanzarse concentraciones plasmáticas potencialmente relevantes en los 5 a 10 minutos siguientes a la dosificación y la exposición es proporcional a la dosis.

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos (valores medios) estimados por la modelización farmacocinética

Parte b

Las concentraciones plasmáticas de la Parte B del estudio en el que se inhaló 90/8/2, 40 mg de levodopa FPD con o sin pretratamiento de carbidopa en un diseño cruzado se muestran en la FIG. 7. Las concentraciones plasmáticas máximas y la exposición fueron mayores con el pretratamiento de carbidopa. El aclaramiento plasmático de la levodopa fue aproximadamente cuatro veces más rápido sin el pretratamiento con CD. En consecuencia, la Cmáx y el AUC fueron menores y la Tmáx y el T^1/2 fueron algo más cortos sin el pretratamiento con CD (Tabla 8).

Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos de la levodopa (media ± SD) estimados por análisis no compartimental tras la inhalación de 40 mg 90/8/2 con y sin pretratamiento de carbidopa.

Conclusiones

Los principales resultados de este estudio fueron: (i) que la inhalación de 90/8/2 dio lugar a un rápido aumento de las concentraciones plasmáticas de levodopa; (ii) la exposición sistémica a la levodopa, basada en la Cmáx y el AUC, fue mucho mayor durante los primeros 10 minutos después de la dosis de inhalación de 90/8/2, en comparación con la administración oral del fármaco; (iii) las concentraciones plasmáticas de levodopa potencialmente relevantes desde el punto de vista terapéutico se alcanzaron en un plazo de 5 a 10 minutos después de dosis de 90/8/2 de 20 a 50 mg de levodopa en partículas finas en adultos sanos; (iv) La variabilidad entre sujetos de las concentraciones de levodopa en plasma fue considerablemente menortras la inhalación en comparación con la administración oral; (v) La exposición sistémica a la levodopa fue proporcional a la dosis de partículas finas de levodopa administrada; (vi) Los modelos farmacocinéticos indicaron que la inhalación de 90/8/2 tuvo tiempos de retardo mucho más cortos y tasas de absorción más rápidas que la administración oral; vii) La exposición normalizada por dosis (basada en la dosis estimada de partículas finas) tras la inhalación fue de 1,3 a 1,6 veces mayor según el AUC y de 1,6 a 2,9 veces mayor según la Cmáxen comparación con la administración oral; y viii) El aclaramiento plasmático de la levodopafue aproximadamente cuatro veces mayor y la exposición a la levodopa se redujo en ausencia de pretratamiento con carbidopa.

Ejemplo 2

Un estudio de fase 2 que probó dos dosis de levodopa pulmonar (25 mg y 50 mg del fármaco del estudio) fue un diseño multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis única y cruzado con tres brazos (placebo, 25 mg y 50 mg) e incluyó un brazo de Sinemet oral "abierto". Los veinticuatro (24) pacientes tratados en este estudio se sometieron a evaluaciones seriadas de los niveles plasmáticos de L-dopa, la respuesta motora y la seguridad en cada visita. A los pacientes se les administró el fármaco del estudio en estado OFF con las evaluaciones seriadas que comenzaron antes de la dosis y continuaron hasta 180 minutos después de la misma. La función motora se midió utilizando una prueba de tapping, la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson Parte III (UPDRS III), y la evaluación subjetiva de "significativo" ON y OFF. Los parámetros de seguridad que se monitorizaron fueron la función pulmonar, los datos del laboratorio clínico, los EGC y los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca y presión arterial ortostática). Este estudio fue diseñado para medir el tiempo, la magnitud y la durabilidad del efecto de la levodopa pulmonar sobre la función motora, para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la levodopa pulmonar en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Al comparar los parámetros farmacocinéticos con los farmacodinámicos, los inventores descubrieron una curva sorprendentemente pronunciada entre los pacientes que se encontraban en estado inactivo y los que estaban en estado activo. En la Figura 8, se comparan las concentraciones de levodopa en plasma de los pacientes con las puntuaciones de la UPDRS. La UPDRS es una prueba estándar para que los pacientes de la enfermedad de Parkinson comprueben su respuesta al tratamiento farmacológico y la progresión de la enfermedad. Como puede verse en la Figura 8, hay una diferencia muy pequeña en la concentración plasmática de levodopa entre un paciente que está activo y un paciente que está inactivo. Tan sólo 200-400 ng/ml de concentración plasmática de levodopa marcan la diferencia entre estar en estado inactivo y estar en estado activo. Lo que realmente llama la atención es que de los cuatro pacientes diferentes que se muestran en el presente documento, todos tienen concentraciones plasmáticas basales de levodopa significativamente diferentes. Los diferentes niveles basales de levodopa en plasma se relacionan con el hecho de que cada paciente tiene una dosis efectiva diferente o una concentración efectiva para que la levodopa tenga un efecto en cada paciente. A pesar de las diferentes dosis efectivas o concentraciones efectivas entre una población de pacientes, el aumento de la concentración plasmática necesario para pasar de la inactivación a la activación es muy pequeño.

La literatura científica y de patentes a la que se hace referencia en el presente documento establece los conocimientos disponibles para los expertos en la técnica.

Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a las realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención que abarcan las reivindicaciones adjuntas. También debe entenderse que las realizaciones en el presente documento descritas no son mutuamente excluyentes y que las características de las diversas realizaciones pueden combinarse en su totalidad o en parte de acuerdo con la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Levodopa para su uso en un procedimiento para proporcionar un alivio rápido de las fluctuaciones motoras en un paciente con enfermedad de Parkinson que comprende:

administrar al menos una dosis de partículas finas (FPD) de 20 mg a 50 mg de levodopa por inhalación a un paciente con enfermedad de Parkinson, comprendiendo dicha dosis un 90 % en peso seco de levodopa, un 8 % en peso seco de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y un 2 % en peso seco de cloruro de sodio, y teniendo las partículas de la FPD un diámetro aerodinámico inferior a 5,6 pm;

en la que en los 10 minutos siguientes a la administración de levodopa por inhalación, la concentración de levodopa en plasma del paciente aumenta al menos 200 ng/ml pero no más de aproximadamente 1000 ng/ml en comparación con la concentración de levodopa en plasma del paciente antes de la administración; y en la que la concentración plasmática de levodopa de dicho paciente mantiene dicho aumento de al menos 200 ng/ml durante un periodo de tiempo de al menos 15 minutos tras la administración.

2. Levodopa para su uso de la reivindicación 1, en la que dicho paciente con enfermedad de Parkinson es un paciente con enfermedad de Parkinson en etapa 2, 3 o etapa 4.

3. Levodopa para su uso de la reivindicación 1, en la que dichas dosificaciones de levodopa no se ven afectadas por un efecto alimentario del sistema nervioso central.

4. Levodopa para su uso de la reivindicación 1, en la que la concentración de levodopa en plasma del paciente aumenta al menos 200 ng/ml por cada 10 mg de levodopa administrados en comparación con la concentración de levodopa en plasma del paciente antes de la administración de levodopa por inhalación.

5. Levodopa para su uso de la reivindicación 1 o 4, en la qjue el procedimiento comprende además la coadministración de un inhibidor de la dopa descarboxilasa al paciente, opcionalmente en la que el inhibidor de la dopa descarboxilasa se administra al paciente antes, simultáneamente o después de la administración de levodopa por inhalación.

6. Levodopa para su uso de la reivindicación 1 o 4, en la que la concentración plasmática de levodopa del paciente mantiene dicho aumento de al menos aproximadamente 200 ng/ml durante un periodo de tiempo de al menos 20 minutos tras la administración, al menos 30 minutos tras la administración o al menos 60 minutos tras la administración.

7. Levodopa para su uso de la reivindicación 1 o 4, en la que la concentración de levodopa en plasma de dicho paciente no aumenta más de 1000 ng/ml en 10 minutos.

8. Levodopa para su uso de la reivindicación 1, en la que los niveles de levodopa en plasma del paciente aumentan entre 200 y 500 ng/ml.

9. Levodopa para su uso de la reivindicación 8, en la que dichos niveles de levodopa en plasma se incrementan en 200-400 ng/ml, 300-400 ng/ml, 350-450 ng/ml o 400 ng/ml.

10. Levodopa para su uso de la reivindicación 8, en la que dicho paciente tiene al menos una mejora del 100 % en la puntuación de la UPDRS en los 20 minutos siguientes a la administración de dicha levodopa.

11. Levodopa para su uso de la reivindicación 1, en la que dicho paciente recibe un alivio inmediato de las fluctuaciones motoras en los 10 minutos siguientes a dicha inhalación; y en la que dicho paciente mantiene dicho alivio durante un período de al menos 30 minutos.

12. Levodopa para su uso de la reivindicación 11, comprendiendo además la administración de una dosificación oral de levodopa a dicho paciente.

13. Levodopa para su uso de la reivindicación 11, en la que dicho alivio de las fluctuaciones motoras se mantiene durante un período de al menos 4 horas.

14. Levodopa para su uso de la reivindicación 1, en la que la relación T1/2/T máx es inferior a 1/2.

15. Levodopa para su uso de la reivindicación 14, en la que dicha relación es inferior a 1/5.