KR20210034047A - 파킨슨 병 치료를 위한 레보도파 및 도파 데카르복실라아제 저해제의 기도 전달 - Google Patents

파킨슨 병 치료를 위한 레보도파 및 도파 데카르복실라아제 저해제의 기도 전달 Download PDF

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존 디. 호크만
켈시 에이치. 새털리
인나 다세브스키
아디트야 알. 다스
스트븐 비. 슈루즈버리
그레고리 제이. 데이비스
바빈 와이. 가제라
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임펠 뉴로파마 인코포레이티드
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Abstract

파킨슨 병 또는 파킨슨 증후군의 치료를 위한 레보도파 및 DDI의 기도 전달에 적합한 건조 약학 조성물이 제공된다. 상기 건조 약학 조성물은 레보도파, 도파 데카르복실라아제 저해제 (DDI) 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 상기 건조 약학 조성물의 단위 투여량 형태 및 상기 건조 약학 조성물을 투여하여 파킨슨 병 또는 파킨슨 증후군 환자를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

파킨슨 병 치료를 위한 레보도파 및 도파 데카르복실라아제 저해제의 기도 전달
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/700,584호 및 2019년 3월 18일에 출원된 62/820,244호에 대한 우선권을 주장하며 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
파킨슨 병(PD)은 흑질에서 도파민성 뉴런들의 손실을 특징으로 하는 신경변성 장애이다. 환자들은 질병의 초기에 떨림 또는 흔들림, 경직, 움직임 둔화 및 걷기 어려움을 포함하는 운동 증상들을 나타낸다. 상기 운동 증상들을 총칭하여 파킨슨 증후군이라 한다. 파킨슨 병이 파킨슨 증후군의 가장 흔한 원인이지만, 파킨슨 증후군은 다양한 독성 손상들로 인해 발생할 수도 있다.
말초 작용 도파 데카르복실라아제 저해제 ("DDI")와 조합된 L-DOPA("레보도파")를 사용한 경구 치료는 PD의 초기 단계 동안의 치료 및 파킨슨 증후군 치료의 초석이다. 그러나, 경구 투여 후 흡수는 매우 가변적으로 혈장 및 뇌 수준에서 변화를 초래한다. 뇌 농도의 변동들은 질병의 운동 증상들이 잘 조절되는 온(ON) 기간과 질병의 운동 증상이 제대로 조절되지 않은 오프(OFF) 에피소드이라고 불리는 운동 기능의 변동들에 기여하고, 장애 운동이상증의 발달에 기여하는 것으로 여겨진다. 또한, 질병의 진행과 함께 운동 기능이 저하됨에 따라 PD 환자들은 연하 곤란을 경험할 수 있으며; 이러한 환자들의 경우 삼키는 어려움으로 레보도파의 경구 섭취가 점점 더 어려워진다.
레보도파의 장관외 투여를 위한 새로운 대안들이 있다. 예를 들어, 최근 경구 흡입에 의한 레보도파의 폐 전달이 승인되었고(Inbrija, Acorda), 비강내 레보도파 투여에 대한 다양한 연구들이 진행되고 있다(INP103, Impel Neuropharma). 그러나 각각의 경우에 레보도파 흡수는 말초 활성 도파 데카르복실라아제 저해제의 수반되는 경구 투여를 필요로 했으며, 따라서 이러한 접근법은 경구 레보도파/DDI를 사용한 기준 치료에 대한 부가물로서 오프 에피소드들의 치료를 위한 레보도파의 장관외 투여에 초점을 맞추었다. 따라서, 경구 DDI를 사용한 부가적인 치료를 필요로 하지 않는 레보도파의 장관외 투여 방법들에 대한 지속적인 요구가 있다.
3. 발명의 개요
본 발명자들은 두 동물 종에서 도파 데카르복실라아제 저해제들이 병용 투여된 레보도파의 치료적 양의 빠르고 재현성 있는 흡수를 가능하게 하는 효과적인 양으로 기도에 투여될 수 있음을 입증하였으며, 이는 처음으로 레보도파의 비강 및 폐 투여 중 경구 DDI의 보조 투여에 대한 필요를 없앤다.
따라서, 제1 측면에서, 파킨슨 병 또는 파킨슨 증후군의 치료를 위한 레보도파 및 DDI의 기도 전달에 적합한 건조 약학 조성물이 제공된다. 상기 건조 약학 조성물은 레보도파, 도파 데카르복실라아제 저해제 (DDI) 및 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
기도 전달은 비강내 투여 또는 경구 흡입에 의한 투여에 의해 영향을 받을 수 있다. 경구 흡입은 본원에서 폐 투여와 동의어로 사용된다.
일부 구현예들에서, 레보도파 및 DDI는 분말에서 복수의 입자들을 형성하고, 상기 복수의 입자들 각각은 레보도파, DDI 또는 둘 모두를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm - 500 μm, 1 μm - 250 μm, 1 μm - 100 μm, 1 μm - 75 μm, 1 μm - 50 μm, 1 μm - 40 μm, 1 μm - 5 μm, 1 μm - 3 μm, 10 μm - 40 μm, 10 μm - 30 μm, 20 μm - 40 μm, 또는 15 μm - 35 μm이다.
일부 구현예들에서, 상기 복수의 입자들은 결정형 또는 무정형 형태이다. 일부 구현예들에서, 상기 복수의 입자들은 무정형 형태이다. 일부 구현예들에서, 상기 복수의 입자들은 분무 건조에 의해 수득된다. 일부 구현예들에서, 상기 복수의 입자들은 부분적으로 결정형 및 부분적으로 무정형 형태이다.
일반적인 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 95 중량% 이하의 레보도파를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 80 중량% 이하의 레보도파를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 50-80 중량%의 레보도파, 50-70 중량%의 레보도파 또는 65-70 중량%의 레보도파를 포함한다.
일반적인 구현예들에서, 상기 DDI는 카르비도파 또는 벤세라자이드이다. 일부 구현예들에서, 상기 DDI는 카르비도파이다. 일부 구현예들에서, 상기 DDI는 벤제라자이드이다.
일반적인 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 30 중량% 이하의 DDI를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 5-30 중량%의 DDI를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 5-20 중량%의 DDI를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 8-25 중량%의 DDI를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 5-15 중량%의 DDI를 포함한다.
건조 약학 조성물에서 레보도파 및 DDI 사이의 중량비는 1:1 내지 12:1일 수 있다. 일부 구현예들에서, 레보도파 및 DDI 사이의 중량비는 1:1 내지 2:1, 2:1 또는 1:1이다. 일부 구현예들에서, 레보도파 및 DDI 사이의 중량비는 3:1 내지 12:1이다. 일부 구현예들에서, 레보도파 및 DDI 사이의 중량비는 4:1 내지 11:1, 10:1 또는 4:1이다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 비이온성 계면활성제를 더 포함한다. 상기 비이온성 계면활성제는 알킬 말토사이드일 수 있다. 상기 알킬 말토사이드는 n-도데실 β-D-말토사이드일 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제는 0.1-10 중량%, 1-5 중량%, 0.8-5 중량%, 0.9-1 중량% 또는 1 중량%로 존재할 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 HPMC를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 DSPC를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 건조 약학 조성물은 1가 무기 양이온의 염을 더 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 염은 NaCl이다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 1-5 중량%의 NaCl, 1-3 중량%의 NaCl, 또는 2-4 중량%의 NaCl을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 68 중량%의 레보도파, 2 중량%의 NaCl, 7 중량%의 벤세라자이드, 16 중량%의 HPMC 및 7 중량%의 DSPC를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 68 중량%의 레보도파, 2 중량%의 NaCl, 6.8 중량%의 카르비도파, 22.2 중량%의 HPMC 및 1 중량%의 n-도데실 β-D-말토사이드를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 63.35 중량%의 레보도파, 1.86 중량%의 NaCl, 6.34 중량%의 카르비도파, 27.02 중량%의 HPMC 및 0.93 중량%의 n-도데실 β-D-말토사이드를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 분무 건조된 조성물이다.
일부 구현예들에서, 기도로의 전달은 비강내 투여에 의해 수행된다. 일부 구현예들에서, 전달은 상기도, 하기도, 또는 둘 모두로이다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 전달 장치를 위한 용기 내에 있다. 상기 용기는 상기 건조 약학 조성물을 캡슐화하는 캡슐일 수 있다. 상기 전달 장치는 비강내 투여 장치 또는 경구 흡입기일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 전달 장치는 파지형, 수동 작동식, 계량된 용량 투여 장치이다. 일부 구현예들에서, 상기 전달 장치는 수동 작동식, 추진제 구동식, 계량된 용량 투여 장치이다. 일부 구현예들에서, 상기 전달 장치는 호흡-작동식 흡입기이다.
다른 측면에서, 상기 건조 약학 조성물을 함유하기 위한 단위 투여량이 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 단위 투여량 형태는 25-150 mg의 레보도파, 35 -140 mg의 레보도파, 35 mg의 레보도파, 50 mg의 레보도파, 70 mg의 레보도파, 100 mg의 레보도파, 또는 140 mg의 레보도파를 함유한다. 일부 구현예들에서, 상기 단위 복용량은 개별적으로 캡슐에 캡슐화된다.
또 다른 측면에서, 파킨슨 병(PD) 또는 파킨슨 증후군 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 환자의 기도를 통해 유효량의 건조 약학 조성물을 전달하는 단계를 포함한다.
상기 전달하는 단계는 비강내 투여 또는 경구 흡입을 포함할 수 있다.
상기 환자는 PD, 또는 뇌염후 파킨슨증, 일산화탄소 중독 후 증후성 파킨슨증 또는 망간 중독 후 증후성 파킨슨증으로부터 선택되는 파킨슨 증후군을 가질 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 환자는 또한 경구 DDI로 치료되고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 또한 경구 DDI 및 경구 레보도파로 치료되고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 경구 DDI 및 경구 레보도파로 치료되지 않고 있다.
일부 구현예들에서, 상기 전달하는 단계는 환자가 오프 에피소드(OFF episode)를 경험할 때 수행된다.
일부 구현예들에서, 유효 용량은 60분 내에 오프 에피소드를 역전시키는데 효과적인 레보도파의 용량이다. 유효 용량은 투여 후 (a) 적어도 200-400 ng/mL의 평균 최고 혈장 레보도파 농도 (Cmax)를 (b) 60분 미만의 레보도파의 Cmax까지의 평균 시간(Tmax)로 제공하기 충분할 수 있다.
일부 구현예들에서, 유효 용량은 25-150 mg의 레보도파, 35-140 mg의 레보도파, 35 mg의 레보도파, 50 mg의 레보도파, 70 mg의 레보도파, 100 mg의 레보도파, 또는 140 mg의 레보도파이다.
일부 구현예들에서, 유효 용량은 단일의 분할되지 않은 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 유효 용량은 복수의 동일하게 분할된 하위 용량들로 투여된다.
상기 전달하는 단계는 전달 장치를 사용하여 수행될 수 있으며, 여기서 전달 장치는 비강내 투여 장치 또는 경구 흡입 투여 장치이다. 일부 구현예들에서, 상기 전달 장치는 파지형, 수동 작동식, 계량된 용량 투여 장치이다. 일부 구현예들에서, 상기 전달 장치는 수동 작동식, 추진제 구동식, 계량된 용량 투여 장치이다. 일부 구현예들에서, 상기 전달 장치는 호흡-작동식 흡입기이다.
본 개시의 다른 특징들 및 이점들은 도면들을 포함하는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변형들이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 실시예들은 단지 예시를 위해 제공되는 것임이 이해되어야 한다.
도 1은 비인간 연장류 정밀 후각 전달(nonhuman primate Precision Olfactory Delivery, "nhpPOD") 장치에 의해 전달되는 L-DOPA 분말의 표시된 양의 비강내 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 데이터는 하기의 실시예 1에 설명된 연구번호 2037-003에서 얻어졌다.
도 2는 도파 데카르복실라아제 저해제, 벤세라자이드를 경구 투여한 원숭이에서 nhpPOD 장치에 의해 전달된 20 mg L-DOPA (다양한 제형들)의 비강내 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 데이터는 하기의 실시예 1에 설명된 연구 2037-004에서 얻어졌다. 20 mg 벌크 L-DOPA (검정선) 데이터는 이전 연구 2037-003으로부터 가져온 것이며 경구 벤세라자이드가 없는 상태에서 측정된 혈장 수준을 비교하기 위해 나타낸 것이다.
도 3a 및 3b는 경구 벤세라자이드를 미리 투여한 원숭이에서 nhpPOD 장치에 의해 비강내 전달된 20 mg L-DOPA (다양한 제형들)의 비강내 투여후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 데이터는 실시예 1에 설명된 바와 같이 연구 2037-006에서 얻어졌으며, 도 3a는 명확성을 위해 오차 막대 없이 결과들을 플로팅하며 도 3b는 오차 막대를 포함한다. 주황선은 20-40 μm의 범위의 직경을 갖는 벌크 분리된 L-DOPA이다 (연구 2037-004로부터의 데이터). 검정선은 벌크 L-DOPA이다 (연구 2037-003으로부터의 데이터). 도 3c는 20 mg L-DOPA(원이 있는 곡선, 연구 2037-006의 그룹 3으로부터의 데이터) 및 DDI로 조합된 제형(직사각형이 있는 곡선, 연구 2037-006의 그룹 5로부터의 데이터)의 비강내 투여후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. L-DOPA 단독 제형으로 처리된 원숭이들은 t= -24, -16, -8 및 -0.75 시간에서 경구 벤세라자이드로 사전 투여 되었으며, L-DOPA 및 DDI 조합 제형으로 처리된 원숭이들은 t = -0.75시간에서 경구 벤세라자이드가 사전 투여되지 않았다.
도 4a 내지 4c는 실시예 1에 설명된 바와 같은, 연구 2037-007 (표 10의 그룹 1-5)에서 얻어진 데이터로부터의 경구 벤세라자이드로 사전 투여된 원숭이들에서 nhpPOD 장치에 의해 전달된 20 mg L-DOPA (다양한 제형들)의 비강내 투여후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타내며, 도 4a는 모든 PK 시점 (0-600분)에 대한 오차 막대가 있는 결과들을 플로팅하고; 도 4b는 보다 짧은 PK 시점(0-150분)에 대하여 명확성을 위해 오차 막대가 없는 결과들을 플로팅하며; 도 4c는 보다 더 짧은 PK 시점(0-45분)에 대하여 오차 막대 없는 결과들을 플로팅한다. 도 4a 내지 4c는 또한 비교를 위한 이전 연구들로부터의 데이터: (i) 52F (연구 2037-006의 그룹 4) (표 9로부터); (ii) 벌크 걸러진 20-40 μm 결정형 L-Dopa (연구 2037-004의 그룹 2) (표 7로부터); (iii) 70A (연구 2037-006의 그룹 1) (L-Dopa:NaCl:HPMC:DSPC 68:2:16:14) (표 9로부터); 및 (iv) 70B (연구 2037-006의 그룹 2) (L-Dopa:NaCl:HPMC:DSPC 68:2:23:7) (표 9로부터)를 포함한다.
도 5a 내지 5e는 실시예 1에 설명된 바와 같은, 연구 2037-007에서 얻어진 데이터로부터, 경구 벤세라자이드를 사전 투여한 원숭이들에서 nhpPOD 장치로 20 mg L-DOPA (다양한 제형들) 전달된 후 개별 동물들에 대한 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 도 5a는 그룹 1의 4마리의 개별 동물들(수컷 1001, 수컷 1002, 암컷 1501, 암컷 1502)에 대한 데이터를 플로팅하고; 도 5b는 그룹 2의 4마리의 개별 동물들 (수컷 2001, 수컷 2002, 암컷 2501, 암컷 2502)에 대한 데이터를 플로팅하고; 도 5c는 그룹 3의 4마리의 개별 동물들 (수컷 3001, 수컷 3002, 암컷 3501, 암컷 3502)에 대한 데이터를 플로팅하고; 도 5d는 그룹 4의 4마리의 개별 동물들 (수컷 4001, 수컷 4002, 암컷 4501, 암컷 4502)에 대한 데이터를 플로팅한다. 표 10에 제공된 바와 같이 각 그룹의 동물들에게 L-DOPA가 투여되었다.
도 6은 경구 벤세라자이드로 전처리하거나(HQ00001) 경구 벤세라자이드로 전처리하지 않은(BG54-126) 렛에서 rPOD 장치로 2.5 mg L-DOPA 제형들의 전달 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 데이터는 실시예 2에서 설명된 바와 같이 연구 PBI-18-057에서 얻어진다. BG54-126 및 HQ00001 제형들은 BG54-126이 제형에 통합된 카르비도파를 갖는 것을 제외하고는 유사한 조성물들을 함유한다.
도 7a는 환자의 비강으로 레보도파 분말 제형들을 비강내 투여하기 위한 장치의 일 구현예이다.
도 7b는 상기 장치의 일 구현예의 부분 단면도이다.
도 7c는 부분 분해도이다.
도 7d는 상기 장치의 일 구현예의 단면도이다.
도 7e는 분해도이다.
도 7f는 상기 장치의 일 구현예의 일부이다.
도 7g는 도 7f의 구현예의 일부의 단면도이다.
도 7h는 상기 장치의 일 구현예의 단면도이다.
도 7i는 팁의 단면도이다.
도 7j는 상기 장치의 일 구현예의 일 부분의 단면도이다.
도 7k 내지 7m은 상기 장치의 팁 및 상기 장치의 일 구현예의 홈의 단면도이다.
도 7n은 상기 장치의 일 구현예의 팁이다.
도 7o는 상기 장치의 일 구현예의 분해도이다.
도 7p는 상기 장치의 일 구현예의 분해도이다.
도 7q는 상기 장치의 일 구현예의 단면도이다.
도 7r은 상기 장치의 일 구현예의 분해도이다.
도 7s는 상기 장치의 제2 구현예의 도면이다.
도 7t는 상기 장치의 제2 구현예의 도면이다.
도 7u는 제2 구현예의 천공 부재의 도면이다.
도 7v는 제2 구현예의 천공 부재의 도면이다.
도 7w는 제2 구현예의 유로의 도면이다.
도 7x는 제2 구현예의 추진제 유로의 도면이다.
도 8은 예시적인 비인간 영장류 정밀 후각 전달 장치를 도시한다.
도 9a는 실시예 1에 설명된 연구 2037-003, 2037-004, 2037-006, 2037-007에 사용된 비인간 영장류 정밀 후각 전달 장치를 도시한다.
도 9b는 도 9a의 비강내 장치의 작동기 본체의 측면도 및 단면도를 도시한다.
도 9c는 도 9a의 비강내 장치의 연장 튜브의 측면도를 도시한다.
도 9d는 도 9c의 연장 튜브의 단부에서의 연결 접속기의 확대도를 도시한다.
도 9e는 도 9a의 비강내 장치의 팁의 측면도 및 단면도를 도시한다.
도 10은 원숭이에서 nhpPOD 장치에 의해 전달된 다양한 제형들에서의 20 mg L-DOPA의 비강내 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 데이터는 실시예 1에 설명된 것과 같이 연구 2037-017에서 얻어졌다. 그룹 1은 L-DOPA의 투여 전에 경구 벤세라자이드로 전처리되었다. 그룹 2-5는 DDI로 전처리되지 않았지만, 투과 증진제(말토사이드, EDTA 또는 프로필렌 글리콜)와 함께 또는 없이 카르비도파를 추가로 함유하는 L-DOPA 제형으로 투여되었다.
도 11은 원숭이에서 nhpPOD 장치에 의해 전달된 다양한 제형들에서 20 mg L-DOPA의 비강내 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 데이터는 실시에 1에 설명된 것과 같이 연구 2037-019에서 얻어졌다. 그룹 1은 L-DOPA의 투여 전에 경구 벤세라자이드로 전처리되었다. 그룹 2-5는 DDI로 전처리되지 않았지만, L-DOPA:카르비도파의 다양한 비율, 10:1, 20:1 또는 4:1로 카르비도파를 추가로 함유하는 L-DOPA 제형들로 투여되었다.
도 12는 Impel 렛 정밀 후각 전달 장치 ("rPOD") ("POD")를 비강내로 사용한, Impel IT 장치("IT")를 경기관지내로 (i.t.) 사용한, 또는 경구 영양법("PO")으로 BG54-140 또는 BG54-141를 비강내로 투여한 후의 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. BG54-140 및 BG54-141 제형들은 BG54-140이 L-DOPA:카르비도파의 10:1 비율로 제형에 통합된 카르비도파를 갖는 것을 제외하고는 유사한 조성물들을 함유한다. 데이터는 실시예 2에서 설명된 바와 같이 연구 PBI-19-056에서 얻어졌다.
도 13은 레보도파 투여 60분 전 경구 벤세라자이드로 전처리하고 I231 POD 장치를 사용하여 35mg (코호트 1), 70mg (코호트 2), 또는 140mg 의 L-DOPA (코호트 3)의 비강내 투여 후 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다. 데이터는 실시예 3에 설명된 IIa상 인간 임상 연구에서 얻어졌다.
도 14는 경구 카르비도파로 전처리하지 않고 I231 POD 장치를 사용하여 L-DOPA:카르비도파를 10:1 비율로 함유하는 제형의 비강내 투여후 L-DOPA 및 카르비도파에 대한 평균 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다 (코호트 4). 데이터는 실시예 3에 설명된 IIa상 인간 임상 연구에서 얻어졌다.
5.1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
"오프(OFF)" 에피소드는 항-파킨슨 치료를 받고 있는 파킨슨 병(PD) 또는 파킨슨 증후군 환자가 ≥30의 UPDRS III 운동 점수를 갖는 기간으로 정의된다.
"말토사이드(Maltosid)"는 N-도데실-β-D-말토피라노사이드 (n-도데실 β-D-말토사이드)를 지칭한다.
약학 조성물은 10% 이하의 잔류 수분 함량을 갖는다면 "건조(dry)"이다.
레포도파의 비강내 투여 또는 경구 흡입에 의한 레보도파의 투여는 레보도파가 각각 비강내 투여 또는 경구 흡입으로 투여될 때, 비강내 투여된 레보도파의 혈장 Cmax가 증가하는 데카르복실라아제 저해제의 이전 경구 투여에 충분한 시간적 근접성에서 데카르복실라아제 저해제로의 경구 투여에 "보조적"이다.
5.1. 그 밖의 해석 규약
입자 크기는 Mastersizer 3000 레이저 회절 입자 크기 분석 장치(Malvern Panalytical)에 의해 보고된 크기이다.
범위: 본 개시 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면들이 범위 형식으로 제시된다. 범위들은 언급된 종점들을 포함한다. 범위 형식의 설명은 단지 편의성과 간결성을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 범위에 대한 설명은 가능한 모든 하위 범위와 해당 범위내의 개별 숫자 값을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위에 대한 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위 뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 숫자들, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
구체적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다.
구체적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "한(a, an)" 및 "그(the)"는 단수 또는 복수로 이해된다. 즉, 관사 "한(a, an)"은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 보다 많은 (즉, 하나 이상)을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, "한 요소"는 하나의 요소 또는 하나 보다 많은 요소를 의미한다.
본 개시에서, "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)", "갖는(having)", "포함하다(include)" "포함하는(including)" 및 이들의 언어적 변형은 미국 특허법에서 그들에게 부여된 의미를 가지며, 명시적으로 언급된 것 이외의 추가 구성 요소의 존재를 허용한다.
구체적으로 언급되거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약"은 당업계의 정상적으로 용인되는 범위내, 예를 들어, 평균의 2 표준 편차로 이해된다.
5.2. 실험 관찰의 요약
본 발명자들은 경구 DDI를 사전 투여하거나 투여하지 않고 레보도파 (L-DOPA)의 다양한 분말 제형들의 비강내 투여 후 약동학(pharmacokineticdis,"PK")를 조사하기 위해 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey) 및 렛(rat)에서 단일 용량 PK 연구들을 수행하였다. 조사된 제형들은 변형되지 않은 결정형 분말 (중간 입자 크기 50 μm), 20-40 μm의 크기 범위를 갖는 결정형 L-DOPA 입자들을 함유하는 걸러진 제형, 다양한 부형제 혼합물들이 포함된 L-DOPA의 분무 건조된 제형들, 및 DDI와 조합된 L-DOPA의 분무 건조된 제형들을 포함한다.
본 발명자들은 몇몇의 분무 건조된 L-DOPA 제형들의 비강내 투여가 인간 환자들에서, 동물의 경우 경구 DDI로 전처리된 경우에서만 오프 에피소드 개선과 상관관계가 있는 것으로 알려진 수준보다 많이 레보도파의 혈중 농도를 급격히 상승시키는 것으로 이어지는 것을 발견했다. 또한 본 발명자들은 DDI를 추가로 함유하는 유사한 L-DOPA 제형들의 비강내 투여가 경구 DDI로 전처리하지 않고도 레보도파의 혈중 수준을 급격히 증가시킨다는 것을 입증하였다. 상기 결과들은 도파 데카르복실라아제 저해제들이 조합되어 투여된 치료량의 레보도파의 신속하고 재현가능한 흡수를 가능하게 하는 효과적인 양으로 기도로 전달될 수 있음을 입증하였으며, 이는 처음으로 비강내 투여 또는 경구 흡입에 의한 레보도파의 기도 전달 동안 경구 DDI의 보조 투여의 필요성을 제거하였다.
본 발명자들은 IIa상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 상승 용량, 안전성 및 약동학/약물역학 연구에서 인간 환자들에게 레보도파의 비강내 전달을 시험하였다. 코호트 1-3에서, 환자들은 경구 벤세라자이드, DDI로 전처리 된 후 레보도파가 비강내로 투여되었다. 코호트 4에서, 환자들은 경구 DDI로 전처리되지 않았다. 대신, 레보도파와 DDI 모두를 포함하는 건조 제형이 비강내로 투여되었다.
코호트 1-3(경구 벤세라자이드 전처리)에서, L-DOPA 농도는 30분의 첫 채혈에서 주간 오프 에피소드를 치료하기 위한 치료 혈액 수준에 도달하였다. 코호트 1-3의 많은 개인들에서, 최고 혈장 농도들이 30분 또는 그 이전에 달성되었다. 코호트 1-3에서 용량 비례 PK 미만이 관찰되었으며, 이는 부분적으로 코 표면 영역으로 전달된 분말의 총량 때문일 수 있다.
코호트 4 (경구 벤세라자이드 전처리가 없는 BG54-140)에서, L-DOPA 농도가 45-90분에서 주간 오프 에피소드를 치료하기 위한 치료 혈중 수준에 도달했으며, L-DOPA 농도의 보다 낮은 가변성과 함께 투여 후 120분까지 높게 유지되었다. POD에 의한 7 mg의 카르비도파의 비강내 투여 후 레보도파의 Cmax는 50 mg의 카르비도파의 경구 투여 후 측정된 Cmax와 유사하였으며, Tmax는 경구보다 대략 4배 빨랐다.
5.3. 건조 약학 조성물
따라서, 제1 측면에서, 건조 약학 조성물들이 제공된다. 상기 조성물들은 레보도파, 도파 데카르복실라아제 저해제 (DDI) 및 적어도 하나의 부형제를 포함하고, 기도로 전달하기에 적합하다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 비강내 투여에 적합한 분말이다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 경구 흡입에 의한 투여(즉, 폐 투여)에 적합한 분말이다.
특정 구현예들에서, 상기 분말은 복수의 개별 레보도파 및 DDI 입자들을 포함한다. 특정 구현예들에서, 레보도파 및 DDI는 개별적으로 분무 건조되고, 레보도파를 함유하는 입자들 및 DDI를 함유하는 입자들은 혼합되어 레보도파 및 DDI 모두를 함유하는 건조 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예들에서, 상기 분말은 레보도파 및 DDI 모두를 포함하는 입자들을 포함한다. 특정 구현예들에서, 레보도파 및 DDI 모두를 포함하는 액상 제형은 레보도파 및 DDI 모두를 포함하는 입자들을 생성하기 위해 분무 건조된다. 특정 구현예들에서, 상기 분말은 레보도파 및 DDI의 개별 입자들뿐만 아니라 레보도파 및 DDI 모두를 포함하는 입자들을 포함한다.
입자 크기 분포들은 기도 내의 특정 해부학적 위치로 입자들을 효율적으로 전달하는데 중요한 것으로 알려져 있다. 기도 내의 원하는 해부학적 위치로 전달하기 위한 최적의 입자 크기 분포들은 다양한 크기 범위들의 흡수(혈장 Cmax, AUC, Tmax 중 하나 이상)를 시험하여 결정될 수 있다. 폐 투여를 위한 최적의 크기 분포들은 예를 들어, Lipp et al. Science Translational Medicine, 8, 360ra136 (2016); Luinstra et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 97 (2015) 22-29; 및 DeLong et al., Journal of Aerosol Medicine, 18 (2005) 452-59에서 이전에 확인되고 설명되었으며, 그들 전체가 본원에 참조로 통합된다. 코 투여를 위한 최적의 크기 분포들은, 예를 들어, Wang et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 101:31-47 (2012); 및 Garmise et. al. AAPS PharmSciTech, 7 (1) Article 10 (2006)에 설명되었으며, 그들 전체가 본원에 참조로 통합된다.
일부 구현예들에서, 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm-500 μm, 1 μm-250 μm, 1 μm-100 μm, 1 μm-75 μm, 1 μm-50 μm, 1 μm-40 μm, 1 μm-5 μm, 1 μm-3 μm, 10 μm-40 μm, 10 μm-30 μm, 20 μm-40 μm, 또는 15 μm-35 μm이다. 일부 구현예들에서, 상기 분말에서의 레보도파 입자 크기 분포의 중앙 직경(D50)은 1 μm-500 μm, 1 μm-250 μm, 1 μm-100 μm, 1 μm-75 μm, 1 μm-50 μm, 1 μm-40 μm, 1 μm-5 μm, 1 μm-3 μm, 10 μm-40 μm, 10 μm-30 μm, 20 μm-40 μm, 또는 15 μm-35 μm이다. 일부 구현예들에서, 상기 분말에서의 DDI 입자 크기 분포의 중앙 직경(D50)은 1 μm-500 μm, 1 μm-250 μm, 1 μm-100 μm, 1 μm-75 μm, 1 μm-50 μm, 1 μm-40 μm, 1 μm-5 μm, 1 μm-3 μm, 10 μm-40 μm, 10 μm-30 μm, 20 μm-40 μm, 또는 15 μm-35 μm이다.
일부 구현예들에서, 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 10 μm-500 μm, 10 μm-400 μm, 10 μm-300 μm, 10 μm-200 μm, 20 μm-200 μm, 20 μm-150 μm, 30 μm-150 μm, 40 μm-150 μm, 30 μm-100 μm, 40 μm-100 μm, 40 μm-80 μm, 40 μm-70 μm, 40 μm-60 μm, 또는 40 μm-50 μm이다. 일부 구현예들에서, 상기 분말에서의 레보도파 입자 크기 분포의 중앙 직경(D50)은 10 μm-500 μm, 10 μm-400 μm, 10 μm-300 μm, 10 μm-200 μm, 20 μm-200 μm, 20 μm-150 μm, 30 μm-150 μm, 40 μm-150 μm, 30 μm-100 μm, 40 μm-100 μm, 40 μm-80 μm, 40 μm-70 μm, 40 μm-60 μm, 또는 40 μm-50 μm이다. 일부 구현예들에서, 상기 분말에서의 DDI 입자 크기 분포의 중앙 직경(D50)은 10 μm-500 μm, 10 μm-400 μm, 10 μm-300 μm, 10 μm-200 μm, 20 μm-200 μm, 20 μm-150 μm, 30 μm-150 μm, 40 μm-150 μm, 30 μm-100 μm, 40 μm-100 μm, 40 μm-80 μm, 40 μm-70 μm, 40 μm-60 μm, 또는 40 μm-50 μm이다.
일부 구현예들에서, 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 0.5 μm-20 μm, 1 μm-20 μm, 1 μm-15 μm, 1 μm-10 μm, 1 μm-8 μm, 1 μm-6 μm, 1 μm-5 μm, 1 μm-4 μm, 2 μm-5 μm, 3 μm-5 μm, 또는 4 μm-5 μm이다. 일부 구현예들에서, 상기 분말에서의 레보도파 입자 크기 분포의 중앙 직경(D50)은 0.5 μm-20 μm, 1 μm-20 μm, 1 μm-15 μm, 1 μm-10 μm, 1 μm-8 μm, 1 μm-6 μm, 1 μm-5 μm, 1 μm-4 μm, 2 μm-5 μm, 3 μm-5 μm, 또는 4 μm-5 μm이다. 일부 구현예들에서, 상기 분말에서의 DDI 입자 크기 분포의 중앙 직경(D50)은 0.5 μm-20 μm, 1 μm-20 μm, 1 μm-15 μm, 1 μm-10 μm, 1 μm-8 μm, 1 μm-6 μm, 1 μm-5 μm, 1 μm-4 μm, 2 μm-5 μm, 3 μm-5 μm, 또는 4 μm-5 μm이다.
다양한 구현예들에서, 상기 조성물은 결정형 형태의 레보도파를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 무정형 형태의 레보도파를 포함한다. 특정 구현예들에서, 무정형 레보도파는 분무 건조에 의해 수득된다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 결정형 형태 및 무정형 형태의 레보도파를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 부분적으로 결정형 및 부분적으로 무정형 형태의 레보도파를 포함한다.
다양한 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 95 중량% 이하의 레보도파, 90 중량% 이하의 레보도파, 85 중량% 이하의 레보도파 또는 80 중량% 이하의 레보도파를 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 조성물은 50-80 중량%의 레보도파, 50-70 중량%의 레보도파, 또는 65-70 중량%의 레보도파를 포함한다.
일반적인 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물의 DDI는 카르비도파 또는 벤세라자이드이다. 일부 구현예들에서, 상기 DDI는 카르비도파이다. 일부 구현예들에서, 상기 DDI는 벤세라자이드이다.
일반적인 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 30 중량% 이하의 DDI를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 5-30 중량%의 DDI 또는 8-25 중량%의 DDI를 포함한다.
일부 구현예들에서, 레보도파와 DDI 사이의 중량비는 1:1 내지 12:1이다. 일부 구현예들에서, 레보도파와 DDI 사이의 중량비는 1:1 내지 2:1, 2:1 또는 1:1이다. 일부 구현예들에서, 레보도파와 DDI 사이의 중량비는 3:1 내지 12:1이다. 일부 구현예들에서, 레보도파와 DDI 사이의 중량비는 4:1 내지 11:1, 10:1 또는 4:1이다.
일반적인 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 비이온성 계면활성제를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 비이온성 계면활성제는 알킬 말토사이드이고, 현재 바람직한 구현예들에서, 상기 알킬 말토사이드는 n-도데실 β-D-말토사이드이다.
일부 구현예들에서, 상기 비온성 계면활성제는 0.1-10 중량%, 보다 바람직하게는 1-5 중량%로 존재한다. 특정 구현예들에서, 상기 비온성 계면활성제는 1 중량%로 존재한다.
다양한 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)를 더 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC)를 더 포함한다.
다양한 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 1가 무기 양이온의 염을 더 포함한다. 일반적인 구현예들에서, 상기 염은 NaCl이다. 특정 구현예들에서, 상기 조성물은 1-5 중량%의 NaCl 또는, 보다 바람직하게는, 2-4 중량%의 NaCl을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 68 중량%의 레보도파, 2 중량%의 NaCl, 7 중량%의 벤세라자이드, 16 중량%의 HPMC, 및 7 중량%의 DSPC를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 68 중량% 레보도파, 2 중량%의 NaCl, 6.8 중량% 카르비도파, 22.2 중량% HPMC, 및 1 중량%의 n-도데실 β-D-말토사이드를 포함한다. 특히 바람직한 구현예들에서, 상기 조성물은 무정형 형태의 레보도파를 포함하는 분무 건조된 조성물이다.
일부 구현예들에서, L-DOPA는 DDI, HPMC 및/또는 말토사이드의 존재하에 분무 건조된다. 다른 구현예들에서, DDI, HPMC 및/또는 말토사이드는 L-DOPA의 분무 건조 후에 첨가된다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1%의 잔류 수분을 포함한다.
5.4. 단위 투여량 형태
다른 측면에서, 단위 투여량 형태가 제공된다, 상기 단위 투여량 형태는 상기 부문 4.3에서 설명된 건조 약학 조성물을 포함한다.
일반적인 구현예들에서, 상기 단위 투여량 형태는 20-150 mg의 레보도파를 함유한다. 특정 구현예들에서, 상기 단위 투여량 형태는 35-140 mg의 레보도파를 함유한다. 특정 구현예들에서, 35 mg의 레보도파, 50 mg의 레보도파, 70 mg의 레보도파, 또는 100 mg의 레보도파를 함유한다.
일반적인 구현예들에서, 상기 단위 투여량 형태는 상기 건조 약학 조성물을 캡슐화하는 캡슐이다. 현재 바람직한 구현예들에서, 상기 캡슐은 경질 캡슐이다. 일부 구현예들에서, 상기 경질 캡슐은 HPMC 경질 캡슐이다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 비강내 장치의 팁에 직접적으로 적재된다(즉, 캡슐 없이). 일 구현예에서, 상기 건조 약학 조성물은 도 9e에 도시된 바와 같이 비강내 장치의 팁의 노즐 및 확산기 사이의 팁에 적재된다.
일부 구현예들에서, 상기 단위 투여량 형태는 투여 장치와 협력하도록 조정된다. 상기 투여 장치는 비강내 투여 장치 또는 경구 흡입기일 수 있다. 상기 투여 장치는 파지형, 수동 작동식, 계량된 용량 투여 장치일 수 있다. 상기 투여 장치는 수동 작동식, 추진제 구동식, 계량된 용량 투여 장치일 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 투여 장치는 호흡 작동식 흡입기이다.
일부 구현예들에서, 하나의 단위 투여량 형태는 캡슐에 개별적으로 캡슐화된다. 일부 구현예들에서, 하나 초과의 단위 투여량들은 캡슐에 캡슐화된다.
5.5. 파킨슨 병의 치료 방법
다른 측면에서, 파킨슨 병 또는 파킨슨 증후군 환자를 치료하는 방법들이 제공된다. 상기 방법들은 레보도파 (L-DOPA) 및 도파 데카르복실라아제 저해제 (DDI)를 포함하는 유효량의 건조 약학 조성물을 환자의 기도에 전달하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 비강내 투여에 의해 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 경구 흡입에 의해 투여된다.
5.5.1. 환자들
본원에서 제공되는 방법들로 치료될 수 있는 환자들은 파킨슨 병 또는 뇌염후 파킨슨증, 일산화탄소 중독 후 증후성 파킨슨증 또는 망간 중독 후 증후성 파킨슨증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 파킨슨 증후군을 갖는다.
일부 구현예들에서, 상기 환자는 경구 DDI로 치료되고 있지 않다. 이들 중 특정 구현예들에서, 상기 환자는 경구 DDI 또는 경구 레보도파로 치료되고 있지 않다. 특정 구현예들에서, 상기 환자들은 레보도파 또는 도파민 작용제를 포함하는 어떠한 도파민성 치료로도 치료되고 있지 않다.
일부 구현예들에서, 상기 환자는 또한 경구 DDI로 치료되고 있다. 이들 중 특정 구현예들에서, 상기 환자는 또한 경구 DDI 및 경구 레보도파로 치료되고 있다. 일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 환자가 오프 에피소드를 경험할 때 투여된다. 예를 들어, 상기 건조 약학 조성물은 항-파킨슨 치료의 경구 투여에도 발생하는 오프 에피소드를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 상기 환자는 건조 약학 조성물로 치료되기 전에 12시간 초과, 24시간 초과, 48시간 초과 또는 1주 초과 동안 상이한 항-파킨슨 치료를 중단하였다.
일부 구현예들에서, 상기 건조 약학 조성물은 파킨슨 병 또는 파킨슨 증후군의 1차 요법으로 사용된다. 일부 경우들에서, 상기 건조 약학 조성물은 파킨슨 병 또는 파킨슨 증후군의 보조 요법으로 사용된다.
5.5.2. 유효 용량
일부 구현예들에서, 유효 용량은 파킨슨 병 또는 파킨슨 증후군과 관련된 증상을 역전시키는데 효과적인 레보도파의 용량이다.
일부 구현예들에서, 유효 용량은 60분내에 오프 에피소드를 역전시키는데 효과적인 레보도파의 용량이다. 일부 구현예들에서, 유효 용량은 투여 후 (a) 적어도 200-400 ng/mL의 평균 최고 혈중 레보도파 농도(Cmax)를 (b) 60분 미만의 레포도파의 Cmax 까지의 평균 시간(Tmax)로 제공하는데 충분한 용량이다.
일부 구현예들에서, 레보도파의 유효 용량은 25-150 mg 또는 35-140 mg이다. 특정 구현예들에서, 레보도파의 유효 용량은 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 105 mg, 또는 140 mg이다.
일부 구현예들에서, 유효 용량은 단일의 분할되지 않은 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 유효 용량은 복수의 균등하게 분할된 하위 용량
들로 투여된다.
5.5.3. 장치
본원에 설명된 방법들에서, 약학 조성물은 전달 장치를 사용하여 기도로 전달된다. 상기 전달 장치는 비강내 투여 장치 또는 경구 흡입 투여 장치일 수 있다.
현재 바람직한 구현예들에서, 상기 장치는 파지형, 수동 작동식, 계량된 용량 비강내 투여 장치이다. 특정 구현예들에서, 상기 장치는 수동 작동식, 추진제 구동식 계량된 용량 비강내 투여 장치이다.
일부 구현예들에서, 상기 장치는 경구 흡입에 의한 투여용 장치이다. 특정 구현예들에서, 상기 장치는 호흡 작동식 흡입기이다.
5.5.3.1. 코 약물 전달 장치
다양한 구현예들에서, 비강내 투여 장치는 미국 특허 번호 9,550,036호에 설명된 코 약물 전달 장치이며, 이 개시는 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
다양한 구현예들에서, 비강내 투여 장치는 도 9a-e에서 설명되고 또한 그 전체가 본원에 참조로 통합되는 미국 특허 번호 9,550,036호에 설명된 비인간 영장류 정밀 후각 전달("nhpPOD") 장치이다. 일 구현예에서, 비강내 장치는 미국 특허 번호 9,550,036호의 도면 1, 2 및 9의 구현예들 중 하나이다. 이들 구현예들에서 약물 화합물은 화합물 챔버로 직접 적재된다.
도 8의 예 nhpPOD 장치는 다음 단락에서 설명된다. 25 μl 하이드로플루오로알칸(227)을 분배하는 계량 용량 흡입기(MDI) 캔(1700)이 플라스틱 작동기 (1702)에 부착된다. 상기 작동기는 50 μm 기공 크기를 갖는 폴리테트라플루오로에틸렌 프릿(1704)과 기체 연통된다. 상기 프릿(1704)은 에어로졸 흐름을 생성하기 위한 POD의 본체(1708)의 내부에 배치된 용량 보유 실린더 (1706)와 연통된다. 작동시 HFA 추진제(1700)는 프릿 직물(1704)을 통과함으로써 기체로 변환된 다음 용량(1706)과 혼합되고 상기 용량 및 추진제 혼합물은 플루오르화 에틸렌-프로필렌 라이너로 덮인 23 게이지 스테인리스 스틸 튜브 노즐 (1710)으로부터 배출되며, 이는 사용 중에 노즐(1710)에 의해 코 상피가 손상되는 것을 방지하기 위한 급속 팁의 외부에 배치되어 있다. 일 구현예에서, 상기 용량(1706)은 보유 실린더 없이 본체(1708)로 직접 적재된다.
5.5.3.2. 의료 단위 용량 용기
다양한 구현예들에서, 비강내 투여장치는 US 2016/0101245 A1에 설명된 의료 단위 용량 용기이며, 이 개시는 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
5.5.3.3. 주입구 인터페이스가 있는 비강내 장치
다양한 구현예들에서, 비강내 투여 장치는 2017년 11월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/589,326호에 설명된 의료 단위 용량 용기이며, 이 개시는 그 전체가 본원에 참조로 통합되고, 완전성을 위해 하기에 반복된다.
도 7a 및 7b에 나타낸 것과 같이, 주입구 인터페이스(714)가 있는 비강내 장치 (700)는 일관된 질량의 화합물(예를 들어, 비강내 제형에 제한되지 않음)을 비강으로 전달하도록 설계된다. 상기 장치 (700)는 좁은 표적 전달 기둥을 이용하여 비강의 특정 영역을 표적으로 삼는다. 상기 장치 (700)는 비강의 상부 1/3, 일 예로, 후각 부위에 화합물을 제공한다. 상기 장치 (700)는 또한 임상의 적재 및 사용을 단순화하도록 설계된다.
도 7b에 나타난 것과 같이, 화합물을 비강내로 전달하기 위한 장치 장치 (700)가 개시되고 설명된다. 상기 장치 (700)는 작동기 본체 (702), 추진제 캐니스터 (704), 및 팁 (706)을 포함한다. 상기 팁 (706)은 외벽 (708) 및 내벽 (710), 출구 채널 (712), 추진제 캐니스터 (704)와 유체 연통되는 주입구 인터페이스 (714) (예를 들어, 제한되지 않지만 칼라, 고리, 밴드, 포트 또는 끈), 화합물 용기 (720), 화합물 용기(720)와 연관된 주입구 인터페이스 (714), 화합물 용기 (720)로의 출구 개구 (716), 화합물 용기 (720)의 출구 개구 (716)와 일치하는 출구 채널 (712), 및 상기 출구 채널 (712)와 일치하는 노즐 (718), 상기 노즐 (718)을 통해 장치 (700)을 빠져나가는 화합물 및 추진제를 포함한다. 화합물 용기 (720)에 포함된 화합물은 액체 또는 분말일 수 있다.
도 7b에 나타난 것과 같이, 비강내 장치 (700)의 제1 구현예에서, 상기 장치 (700)은 추진제 캐니스터 (704)를 포함한다. 상기 추진제 캐니스터 (704)는 화합물 용기 (720)과 관련된 주입구 인터페이스 (714)와 유체 연통되어 추진제 캐니스터 (704)로부터의 추진제가 상기 화합물 용기(720)로 도입될 수 있다. 이 구현예에서, 도 7c에 나타난 것과 같이, 상기 화합물 용기(720)는 캡슐이다. 상기 캡슐은 함께 장착된 두 부분으로 구성될 수 있다. 분리되는 경우 도 7e, 7f 및 7 g에 나타난 것과 같은 캡슐의 일부, 예를 들어 제한되지 않지만 반 캡슐은 장치 (700)와 관련될 수 있다. 사용시, 캡슐은 캡슐 내에 화합물을 함유할 수 있다. 일 예에서, 상기 화합물은 분말이다. 도 7e에 나타난 것과 같이, 캡슐의 개구, 예를 들어, 반 캡슐의 입구는 화합물 용기 (720)로의 출구 개구 (732)를 포함한다. 도 7g에 나타난 것과 같이, 일 예에서, 출구 채널 (712)은 장치 (700)의 팁 (706)을 통한 내경 또는 루멘에 의해 형성된다. 일부 경우들에서, 장치 (700)의 팁 (706)은 예를 들어 도 9e에서 제공되는 바와 같은 상이한 형태를 가질 수 있다. 도 7h에 나타난 것과 같이, 출구 채널 (712)은 내벽 (710) 및 외벽 (708)을 갖는다. 출구 채널 (732)는 장치 (700)의 노즐 (718)과 유체 연통하는 출구 채널 (712)의 외벽 (708)과 맞도록 끼워진다.
도 7f, 7g 및 7j에 나타난 것과 같이, 주입구 인터페이스 (714)는, 예를 들어, 캡슐 및 출구 채널 (712)의 외벽(780)과 접속되고 추진제가 빠져나가는 추진제 캐니스터 (704)와 유체 연통되는 고리, 밴드, 포트, 칼라 또는 끈이다. 도 7c, 7e, 7f, 7k, 7l, 7m, 7n, 7o, 및 7p에 나타난 것과 같이, 주입구 인터페이스 (714)의 홈들 (728a-b)은 추진제 캐니스터 (704)로부터 화합물 용기 (720)로의 추진제 접근을 허용한다. 홈들 (728a-b)의 예는 채널들, 슬롯들, 방사상들 포트 또는 통로들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 홈들 (728a-b)은 추진제가 화합물 용기 (720)로 유동하는 주입구 인터페이스 (714)를 통한 경로를 제공한다. 일 예에서, 복수의 홈들 (728a-b)이 있다. 홈들 (728a-b)은 각각 서로부터 동일한 간격에 있을 수 있다. 그것들은 크기가 서로 같을 수도 있고 크기가 다를 수도 있다. 홈들 (728a-b)은 캡슐의 출구 개구 (732)와 출구 채널 (712)의 외벽 (708)의 연관 지점에서 이어진다.
사용시, 도 7d의 화살표의 방향으로 나타난 바와 같이, 추진제는 홈들 (728a-b)를 통해 화합물 용기 (720)로 흐른다. 출구 채널 (712)은 화합물 용기 (720)의 출구 개구 (732)와 정렬된다. 추진제는 주입구 인터페이스 (714)의 홈들 (728a-b)에서 분말을 휘젓기 위해 화합물 용기 (720)으로 흐르고, 상기 분말 및 추진제는 출구 채널 (712)과 일치하는 출구 개구 (732)를 통해 캡슐을 빠져나간다. 상기 추진제 및 분말 혼합물은 출구 채널 (712)을 지나 노즐 (718)을 통해 운반되고 노즐 (718)의 오리피스 (716)에서 장치 (700)를 빠져 나간다. 일 예에서, 노즐 (718)은 하나 또는 복수의 오리피스 (716)을 갖는다. 노즐 (718)을 빠져 나가는 기둥은 좁은 스프레이 기둥을 갖는다.
이 구현예의 사용의 일 예에서, 사용시 사용자는 미리 채워진 캡슐을 그것의 2개의 반으로 분리한다. 일 예에서, 캡슐은 분말 화합물로 미리 채워져 있다. 반-캡슐은 팁 (706)에 삽입된다. 도 7p 및 7q에 나타난 것과 같이, 팁 (706)은 그 다음 작동기 본체 (702)의 목에 배치된다. 예를 들어, 냉각제 또는 압축 가스 공급원으로부터의 추진 가스는 작동기 본체 (702)를 통해 채워진 분말 캡슐쪽으로 향한다. 팁 (706) 및 캡슐의 주입구 인터페이스 (714) 주위의 홈들 (728a-b)은 추진제 가스 내의 현탁액으로 건조 분말을 휘젓는 추진제 가스의 고속 분출을 도입한다(데이터는 나타내지 않았지만 고속 클로즈업 비디오로 확인 됨). 분말의 교반 및 비말동반을 향상시키는 분출을 생성하기 위해 가스 채널들이 반구형 화합물 용기 (720) 바닥에 접선방향으로 가스를 도입한다. 분말이 현탁되면 그것은 장치 (700)의 출구 개구 (732) 및 출구 채널 (712)를 통해 비워진다.
일반적으로, 제한 오리피스를 통해 분말 제형을 가속화하는 경우 임의의 수축되는 합류점은 분말을 막히게 할 것이다. 이 장치 (700)의 분말은 배출 전 추진 가스 내에 현탁되기 때문에, 장치 막힘 없이 더 스로틀되고 보내질 수 있다. 이것은 보다 많은 분말이 엄청나게 긴 장치 (700) 없이 보다 작은 출구 오리피스 및 노즐 (718)을 통해 전달될 수 있음을 의미한다. 추진제 작동에서 전달 종료까지의 시간은 1초 미만이다.
팁 (706)의 근위 말단에서 가스 흐름을 위한 홈들 (728a-b)은 용량 또는 화합물 용기 (720)의 역할을 하는 캡슐로의 가스 흐름을 촉진한다. 일 예에서, HFA 가스는 분말의 빠른 교반 및 비말동반을 생성하는 캡슐에 있는 분말 용량의 표면으로 향하게 된다(예를 들어, 직각으로). 캡슐의 근위 말단의 반구형 형상은 도 7d에 나타난 것과 같이 팁 (706)의 출구 채널 (712)로의 가스 방향 전환을 촉진한다. 도 7b 및 7d의 화살표는 장치 (700)가 작동된 후 추진제 흐름의 방향을 나타낸다.
추진제 캐니스터 (704)는 장치에 추진력을 제공한다. 추진제 캐니스터 (704)는 압축 가스 또는 액화 추진제의 캐니스터 또는 용기일 수 있다. 압축 가스들은 압축 공기 및 압축 탄화수소들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 예에서, 압축 가스는 질소 또는 이산화탄소이다. 액화 추진제들은 클로로플루오로탄소들 및 하이드로플루오로알칸들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 캐니스터에는 일반적으로 가스 흐름이 제어될 수 있는 추진제 밸브 (722) (도시되지 않음)가 제공될 것이다.
일 예에서, 추진제 캐니스터 (704)는 액체 냉매 추진제만을 함유하는 위약으로 채워질 수 있다. 사용시, 추진제 캐니스터 (704)가 눌려져 계량된 부피의 액체 추진제가 시스템으로 방출된다. 팽창하는 추진제 가스는 장치 (700)의 용량 배출 및 증착을 유도한다. 특정 측면들에서, 추진제 캐니스터는 재사용 가능한 부품이다.
작동기 (702)는 추진제 가스에 대한 가압된 유동 경로를 생성하는 추진제 캐니스터 (704) 및 팁 (706)에 부착하고 밀봉한다. 특정 측면들에서, 작동기 본체 (702)는 재사용 가능한 부품이다.
일 예에서, 화합물 용기 (720)은 표준 크기 3 약물 캡슐이지만, 당업자는 다른 크기의 약물 캡슐을 사용하고 장치 (700)을 이에 맞게 변경하는 방법을 알고 있을 것이다. 또한, 다른 예에서, 화합물 용기 (720)은 캡슐이 아닐 수 있지만 예를 들어 žO플과 같지만 이에 제한되지 않는 화합물을 함유할 수 있는 다른 용기 일 수 있다. 일 예에서, 상기 앰플은 플라스틱으로 만들어 질 수 있으며, 일 예에서 블로우 필 봉인된(blow fill sealed) 앰플일 수 있다. 장치 (700)을 적재하기 위해, 사용자 또는 임상의는 캡슐을 함유하는 미리 충전된 제형을 분리하고, 캡을 폐기하고, 팁 (706) 상에 캡슐 본체를 설치할 것이다. 빈 화합물 용기 (720)은 또한 팁 (706) 상에 화합물 용기 (720)를 설치하기 전 사용시에 임상의에 의해 채워질 수 있다. 특정 예들에서, 캡슐은 일회용 부품이다.
팁 (706)은 적재 동안 화합물 용기 (720)을 수용하고 사용하기 전 작동기 본체 (702)로 가압된다. 추진제 캐니스터 (704)가 활성화 될 때, 팽창하는 추진 가스는 팁 (706)의 주입구 인터페이스 (714) 주위의 방사형 홈들 (728a-b)로부터 화합물 용기 (720)에 도입된다. 결과된 추진 가스 분출들은 분물 제형을 교반하고 비말 동반하며 그 후 팁(706)의 노즐 (718) 말단을 통해 빠져 나간다. 일 예에서, 팁 (706)은 일회용 부품이다.
제2 구현예에서, 추진제 캐니스터 (704)는 주입구 인터페이스 (738)와 유체 연통한다. 도 7t 및 7u에 나타난 것과 같이, 일 예에서 분말을 함유하기 위한 캡슐 (736)은 장치 (700)의 팁 (734)와 관련된다. 장치 (700)의 팁 (734)이 작동기 본체 (702)와 관련됨에 따라, 캡슐 (736)이 천공된다. 캡슐 (736) 형태들의 이러한 천공은 도 7t 및 7u에 도시된 천공 부재 (740) 주위에 맞게 천공된 캡슐에 끼워진다. 도 7v에 나타난 것과 같이, 이 구현예에서, 천공 부재 (742)는 천공된 캡슐 (736)의 출구 개구 (732)와 연관된, 예를 들어, 다만 이에 제한되지 않는 칼라, 고리, 밴드, 포트 또는 끈에 주입구 천공(738)을 형성한다. 주입구 천공 (738)은 추진제 캐니스터 (704)와 유체 연통한다. 추진제 캐니스터 (704)로부터의 추진제는 주입구 천공 (738)의 천공 홈 (746)을 통해 들어가며 천공된 캡슐 (736) 내에 맞게 끼워진 주입구 천공 (738)의 천공 홈을 따라 유동한다. 도 7w에 나타난 것과 같이, 주입구 천공의 천공 지점 (744)에는 복수의 천공 개구들 (748)이 있다. 이러한 제2 구현예에서, 주입구 인터페이스 (714)는 단일 부품으로 완전하게 주조되거나 둘 이상의 부품들로 구성될 수 있다. 일 예에서, 천공 부재 (740)는 주입구 천공 (738)과 연관하여 작용하는 개별적으로 주조된 부품일 수 있다. 추진제 캐니스터 (704)로부터의 추진제는 천공 홈 (746)으로 흐르며 캡슐 (736)에서 분말과 혼합되고 천공 부재 (740)에서 천공 개구 (738)의 바깥으로 흐른다. 천공 부재 (740)의 천공 개구 (748)는 출구 채널 (712)과 일치한다. 도 7x의 화살표는 추진제 흐름의 경로를 나타낸다. 출구 채널 (712)은 노즐 (718)로의 추진제 및 분말 경로를 제공한다. 추진제 및 분말의 혼합물은 노즐 (718)을 통해 장치(700)을 빠져나간다. 노즐 (718)을 통해 장치 (700)을 빠져나가는 기둥은 좁은 기둥이다.
도 7v 및 7w에 나타난 바와 같이, 대안으로서 팁 (734)에 배치되기 전에 수동 분리되는 캡슐은 통합된 캡슐 천공 (742) 및 추진 가스 도입 부품을 포함한다. 캡슐 (736)의 반복 가능한 천공을 생성하기 위해 통합된 천공은 단일 지점, 천공 지점 (744)에 도달한다. 일 예에서, 천공 지점에 분말이 배출될 별도의 방사상 배출 개구들 (748)이 제공된다.
도 7x에 나타난 바와 같이, 인라인 천공 운동으로 추진제 유동 경로가 생성되도록 함으로써 캡슐(736)이 수동 조작 및 분리를 필요로 하지 않기 때문에 사용자가 팁 (734)를 적재하는 것이 더 쉽다. 일 예에서, 주입구 천공 (738)은 장치 (700)의 일부로서 팁 (734)와 통합될 것이다. 일 예에서, 충전된 캡슐 (736)은 장치 (700) 제조동안 작동기 본체 (702) 또는 팁 (734)에 충전 및 설치될 수 있다. 사용시, 사용자가 선형 운동을 적용하면 천공 지점(744)이 미리 충전된 캡슐 (736)으로 이동하여 추진제 작동 전에 투여를 위한 완전한 가스 유동 경로를 생성한다.
실시예 A:
분말 캡슐
일 구현예에서, 장치가 구성되고 시험되었다. 작동 후 화합물 용기의 잔류 분말에 대한 시험이 수행되었다. 상기 장치는 2 이상 그러나 6 미만의 가스 주입구에 대한 홈들이 사용되는 경우 작동 후 잔류물에 의해 결정되는 것과 같은 분말 전달의 동등한 성능을 갖는다. 이 예에서, 홈들은 63mg의 HFA 추진제 및 노즐의 040" 오리피스와 결합된다. 4개의 홈들 (90도 마다)은 균일한 가스 전달을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
용량 질량
용량 질량 재현성 시험이 수행되었다. 용량 전달에 대한 표준 편차는 상기 장치가 일관된 용량 질량을 전달할 수 있음을 보여준다. 장치에 남아 있는 평균 잔여 용량은 <5% 였으며, 이는 상기 장치에서 손실되는 용량이 거의 없음을 나타낸다.
Figure pct00001
5.5.3.4. 복수의 프릿이 있는 비강내 장치
도 9a는 연구 2037-003, 2037-004, 2037-006, 2037-007에서 사용된 다른 예 비인간 영장류 정밀 후각 전달 장치 (900)을 도시하며, 도 9b는 도 9a의 비강내 장치 (900)의 작동기 본체 (910)의 측면도 및 단면도를 도시한다. 장치 (900)은 액체, 분말 또는 이들이 일부 조합인 화합물을 전달할 수 있다. 장치 (900)은 추진제 캐니스터 (905), 작동기 본체 (910), 연장 튜브 (915) 및 팁 (920)을 포함한다. 장치 1과 유사하게, 추진제 캐니스터 (905)는 작동기 본체 (910)과 유체 연통되어 추진제 캐니스터 (905)로부터 방출된 추진제가 작동기 본체 (910)를 통과하고 연장 튜브 (915)를 통과하고 팁 (920)을 통과하여 팁(920)의 출구 개구 (925) 밖으로 이동한다. 화합물이 팁(920)으로 적재될 수 있어 추진제가 팁 (920)을 통해 이동할 때, 상기 추진제가 상기 화합물과 접촉하고 상기 화합물을 출구 개구 (925)로 나아가게 하며, 여기서 상기 추진제 및 화합물은 기둥으로 빠져나간다.
도 9c는 도 9a의 비강내 장치 (900)의 연장 튜브 (915)의 측면도를 도시한다. 연장 튜브 (915)는 작동기 본체 (910) 및 팁 (920) 사이에 유체 연통을 형성하는 내부 채널을 포함하는 튜브이다. 도 9a 내지 9d의 구현예들에서, 각각 연결 인터페이스 940a, 940b(통칭하여 "940"으로 지칭됨)를 통해 연장 튜브 (915)의 제1 단부 (930)는 작동기 본체 (910)에 결합되고 연장 튜브 (915)의 제2 단부 (935)는 팁 (920)에 결합된다. 연결 인터페이스 (940)은 루어 락의 각 측면에 수 또는 암 단부를 갖는 루어 락을 포함한다. 도 9a 내지 9d의 구현예에서, 각 연결 인터페이스 (940)은 2개의 수 단부를 갖는 루어락을 포함한다. 따라서, 연결 인터페이스 (840a)의 수 단부들은 각각 작동기 본체 (910) 및 제1 단부 (930)으로 삽입되고, 연결 인터페이스 (940b)의 암 단부들은 각각 팁 (920) 및 제2 단부 (935)에 삽입된다. 도 9c에 도시된 바와 같이, 제2 단부 (935)는 루어 락의 내부 채널 내에 위치한 복수의 프릿 (945)을 포함할 수 있다. 프릿 (945)는 추진제가 상기 프릿 (945)을 통과할 때 액체 추진제를 기체로 전환하도록 구성될 수 있다. 대안적으로, 도 9b의 연장 튜브 (915)는 액체 추진제를 기체로 전환하도록 구성될 수 있다. 상기 프릿 (945)는 다공성 물질로 구성될 수 있다. 프릿 (945)의 수는 다른 구현예들에서 달라질 수 있다. 프릿의 수가 증가함에 따라, 기둥의 강도가 예를 들어 충격력, 속도, 기둥 폭, 다른 유사한 지표들 또는 이들의 일부 조합 측면에서 감소될 수 있다. 유사하게, 연장 튜브 (915)의 길이는 추진제가 통과할 더 길거나 더 짧은 거지를 갖도록 조정될 수 있다. 기둥의 강도를 보정하는 것은 장치 (900)가 화합물을 비강으로 정확하게 전달하게 할 수 있다. 도 9d는 도 9c의 연장 튜브 (915)의 제2 단부 (935)에서의 연결 인터페이스 (940b)의 확대된 도면을 도시하며- 제1 예시적인 구현에 (950)은 단일 프릿 (945)를 포함하고, 제2 예시적인 구현예 (955)는 계속하여 쌓인 3개의 프릿들 (945)를 포함한다. 프릿 (945)의 수는 화합물의 유형에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 단일 프릿 (945)는 분말 화합물에 사용될 수 있는 반면, 3개의 프릿들 (945)은 액체 화합물에 사용될 수 있거나 그 반대일 수도 있다.
도 9e는 도 9a의 비강내 장치의 팁 (920)의 측면도 및 단면도를 도시한다. 팁 (920)은 코 개구로 삽입되도록 설계된다. 팁 (920)은 화합물을 비강으로 전달하기 위한 내부 채널 (960) 및 출구 개구 (925)를 포함한다. 도 9e의 구현예에서, 팁 (920)은 내부 채널 (960) 내에 안착된 프릿 (945)를 포함한다. 프릿 (945)는 추진제가 프릿 (945)를 통과할 때 액체 추진제를 기체로 전환하도록 구성될 수 있다. 프릿 (945)는 다공성 물질로 구성될 수 있다. 도 9e의 구현예에서, 팁 (920)은 출구 개구 (925) 근처의 팁 (920)의 원위 단부에서 노즐 (965)를 더 포함한다. 노즐 (965)은 사용자의 상부 후각 영역과 같은 비강 내에 화합물의 침착을 향상시킬 수 있다. 일부 구현예들에서, 노즐 (965)는 단일 오리피스를 포함할 수 있으며, 다른 구현예들에서, 노즐 (965)는 복수의 오리피스들(예를 들어 2 내지 11개의 오리피스들)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 팁 (920)은 노즐을 포함하지 않을 수 있다. 팁의 다른 구현예들은 사용자의 비강으로 전달될 화합물들의 상이한 유형에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 분말 화합물을 전달하기 위한 팁은 노즐을 포함하지 않을 수 있는 반면, 액체 화합물을 전달하기 위한 팁은 노즐을 포함할 수 있거나 그 반대 일 수 있다. 또한, 상기 노즐에서 오리피스들의 수는 화합물의 유형에 따라 유사하게 달라질 수 있다. 화합물은 팁 (920)으로 적재되어 상기 화합물이 내부 채널 (960) 내에 함유될 수 있다. 도 9e의 구현예에서, 화합물은 프릿 (945)이 내부 채널 (960) 내에 안착되기 전 팁 (920)의 근위 단부에서의 개구 (970)을 통해 팁 (920)으로 적재된다. 그 다음 프릿 (945)은 팁 (920) 내부에 화합물이 함유되도록 삽입된다. 대안적인 구현예, 예를 들어 팁 (920)이 노즐 (965)를 포함하지 않는 구현예에서, 화합물은 출구 개구 (925)를 통해 팁으로 적재될 수 있다. 도 9e의 배열에서, 추진제는 추진제 캐니스터 (905)로부터 작동기 본체 (910) 및 연장 튜브 (915)를 통과하여 팁 (920)을 통과하고 프릿 (945)에 접촉한 다음 내부 채널 (960) 내에 화합물에 접촉하여 출구 개구 (925)를 통해 화합물을 나아가게 하며, 여기서 상기 추진제 및 화합물은 사용자의 비강 내에 전달되는 기둥으로서 빠져나간다.
5.5.3.5. 호기 전달 시스템
다양한 구현예들에서, 전달 장치는 비깅내 투여용이다. 일부 구현예들에서, 코 전달 장치는 미국 특허 번호 9,468,727; 9,205,208; 9,119,932; 9,072,857; 8,596,278; 8,555,878; 8,327,844; 7,975,690; 7,740,014, 9,132,249; 8,047,202; 7,481,218; 7,934,503; 8,800,555; 9,108,015; 8,590,530; 9,144,652; 8,899,229; 8,171,929, 8,550,073; 9,272,104; 9,038,630; 9,010,325; 8,978,647; 9,067,034; 및 8,522,778에 설명된 것과 같은 장치이고 사용되며, 이 개시들은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 특정 구현예들에서, 상기 장치는 미국 특허 번호 8,511,303; 7,841,337; 7,543,581; 7,347,201; 9,452,272; 및 7,784,460에서 설명된 호기 호흡-구동식 코 전달 장치이고, 이들은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
5.5.3.6. 호흡 작동식 흡입기
다양한 구현예들에서, 전달 장치는 경구 흡입에 의한 투여용이다. 특정 구현예들에서, 상기 장치는 미국 특허 번호 7,032,593; 9,717,866; 및 9,468,728에 설명된 수동 및 호흡 작동식 흡입기이고, 이 개시들은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 호흡 작동식 흡입기는 용량 조절식, 자가 투여형 흡입기일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 장치는 Inbrija 흡입기와 유사한 건조 분말 흡입기이다. 상기 흡입기는 펌프 또는 다른 작동으로 흡입을 조정할 필요가 없을 수 있다.
5.6. 실험예들
본 발명은 하기 실험예들을 참조하여 추가로 설명된다. 이러한 예들은 설명 목적으로만 제공되며 제한하려는 의도는 아니다.
5.6.1. 실시예 1: 비인간 영장류 PK 연구들
비인간 영장류 ("NHP")에서 레보도파의 비강내 투여의 약동학을 평가하기 위해 DDI (카르비도파 또는 벤세라자이드)가 있거나 없는 L-DOPA (레보도파)의 분말 제형들의 시리즈들이 개발되고 제조되었다. 분말 제형 개발의 목표는 비인간 영장류 정밀 후각 전달 ("nhpPOD") 장치를 사용한 비강내 전달 후 혈장 농도를 >200-400 ng/mL로 급격히 증가시키는 제형을 얻기 위한 것으로 상기 제형은 파킨슨 병의 "오프" 에피소드들에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 예상된다.
필리핀 원숭이(cynomolgus monkey)에서의 6개의 단일 용량 PK 연구들은 nhpPOD 장치를 사용하여 비강내 경로로 전달된 다양한 분말 L-DOPA 제형들의 투여 후 PK를 조사하기 위해 수행되었다. 조사된 제형들은 변형되지 않은 결정형 분말 (약 50 μm의 중간 입자 크기), 20-40 μm의 규정된 크기 범위를 갖는 결정형 L-DOPA 입자들이 함유된 걸러진 제형 및 분무 건조된 제형들을 포함했다. 시험된 제형들의 일부는 추가로 도파민 데카르복실라아제 저해제인 벤세라자이드 또는 카르비도파를 포함했다. 분무 건조된 제형들은 HPMC, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 ("DSPC"), 또는 말토사이드와 함께 또는 없이 NaCl을 추가로 함유했다. nhpPOD 장치에 의해 비강내로 전달되는 위약 대조군은 만니콜 또는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose, "MCC")였다. 상기 제형들은 경구 벤세라자이드, 도파민 데카르복실라아제 저해제의 존재 또는 부재하에 전달되었다.
구체적으로, 제1 단일 용량 PK 연구 ("2037-003")에서, 미분화된 결정형 레보도파 분말 (약 50 μm의 중앙 입자 크기)이 도파 데카르복실라아제 저해제 (DDI)인 벤세라자이드로 동물의 경구 전처리 없이 투여되었다. 제2 단일 용량 PK 연구 ("2037-004")에서, L-DOPA의 분무 건조된 제형들이 L-DOPA 투여 전 경구 벤세라자이드를 받은 동물로 투여 되었다. 제3 단일 용량 PK 연구 ("2037-006")에서, L-DOPA, NaCl, HPMC, 말토사이드 및/또는 DSPC를 포함하는 분무 건조된 L-DOPA 제형들이 경구 벤세라자이드의 존재하에 투여되었다. 또한, 벤세라자이드를 추가로 포함하는 유사한 분무 건조된 L-DOPA 제형이 투여되었다. 이 마지막 그룹에서, 동물들은 경구 벤세라자이드로 전처리되었지만 가장 가까운 비강내 투여 이전의 경구 용량은 생략되었다. 제4 단일 용량 PK 연구 ("2037-007")에서, 상이한 농도들 (0.1, 0.5, 1%)의 말토사이드를 포함하는 제2 계약 연구 기관의 분무 건조된 레보도파 제형들이 벤세라자이드의 존재하에 투여되었다. 제5 단일 용량 PK 연구 ("2037-017")에서, 카르비도파 (1:10 카르비도파:L-DOPA)를 추가로 포함하는 분무 건조된 L-DOPA 제형들이 경구 벤세라자이드 없이 투여되었다. 건조 L-DOPA 제형들의 일부는 투과 증진제인 말토사이드, EDTA 또는 프로필렌 글리콜을 추가로 포함했다. 제6 단일 용량 PK 연구 ("2037-019")에서, 상이한 비율들(1:10, 1:20, 1:4 카르비도파:L-DOPA)의 카르비도파를 추가로 포함하는 분무 건조된 L-DOPA 제형들이 경구 벤세라자이드로 전처리되지 않고 투여되었다. 이들 제형들의 일부는 무정형 형태의 카르비도파를 포함하고 일부는 결정형 형태의 카르비도파를 포함한다. 제5 및 제6 연구들에서, 한 그룹의 동물들은 경구 벤세라자이드로 전처리 후 카르비도파 없이 유사한 분무 건조된 L-DOPA 제형으로 처리되었다.
각 연구에서, Cmax 및 Tmax가 측정되었으며 다른 연구들에서 측정된 값들과 비교되었다. 표 1은 각 연구에 대한 특정 실험 조건을 요약한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
주석:
a DDI는 말초 작용 도파 데카르복실라아제 저해제를 지칭한다.
b n-도데실 β-D-말토사이드 ("DDN")이 말토사이드로서 사용되었다.
5.6.1.1. 필리핀 원숭이에서의 단일 용량 비강내 약동학 연구 (비-GLP, 조사 연구 번호 2037-003)
단일 용량 PK 연구가 필리핀 원숭이에서 수행되었으며, 여기서 Teav에 의해 제조된 결정형 레보도파 (L-DOPA) 건조 분말은 nhpPOD 장치(비인간 영장류 정밀 후각 전달 장치)를 사용하여 비강내로 투여되었다. 두 마리의 수컷 원숭이와 두 마리의 암컷 원숭이가 표 2에 나타난 설계에 따라 각각 5개의 그룹으로 할당되었다. 대조군 동물들에게 만니톨 (입자 크기 < 210 μm) 건조 분말을 투여하고, 그룹 2-4에는 변형되지 않은 결정형 L-DOPA (입자 크기 분포의 중앙 직경 (D50) 약 50 μm)을 투여하고 그룹 5에는 입자 크기 범위가 20-40 μm이 되도록 입자 크기가 걸러진 결정형 L-DOPA를 투여했다. 혈액 샘플들 (시점당 1.6 mL 메타중아황산나트륨 안정화제 사용)이 금식한 동물들로부터 모든 그룹에서 투여전, 투여 후 3, 7, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240 및 360분에 수집되었다. 혈장이 전혈로부터 분리되었고 샘플들은 분석전에 동결되었다. PK 비구획분석은 Phoenix WinNonlin (v6.3)을 사용하여 개별 동물 기준으로 수행되었다.
연구 설계가 표 2에서 요약된다.
Figure pct00004
각 그룹에서 계산된 비강 표면적의 cm2 당 용량뿐만 아니라 달성된 총 용량이 표 3에 표시된다.
Figure pct00005
몇몇의 동물들에서, 용량 투여 동안 발버둥 치는 것으로 인해 의도된 용량의 부분적인 전달이 이루어졌다. 이들 동물들은 그룹 2의 한 암컷 및 그룹 3의 한 수컷 및 한 암컷을 포함했다. 그룹 4의 한 수컷은 코/주둥이로부터 붉은 분비물로 인해 각 콧구멍에 제2 용량(분무 3 및 4)이 투여되지 않았다. 이 동물은 양 콧구멍에 1회 용량만이 투여되었기 때문에, 이후에 용량 및 PK 분석을 위해 그룹 3에 배정되었다.
계산된 평균 PK 파라미터들을 표 4에 나타냈으며, 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도 1에 나타냈다. nhpPOD 장치에 의한 투여 후, 비강내로 전달되는 변형되지 않은 L-DOPA 는 용량 의존적 약동학을 갖는다. 또한, 그룹 5 (10 mg, 20-40 μm 걸러짐) 대 그룹 2 (10mg, D50 50 μm)에 대한 AUC 및 Cmax의 약간에 증가에서 나타난 것과 같이(표 4 및 도 1), 작은 입자 크기가 비강 흡수의 속도 및 정도에 대한 긍정적인 영향을 갖는 것이 관찰되었다.
Figure pct00006
변형되지 않은 결정형 L-DOPA의 비강내 투여 후, 용량 의존적 PK가 관찰되었다. 측정된 가장 이른 시점 약물은 3분이 었으며 중앙 Tmax 는 대략 60-90분 이상에서 지연되었다. 보다 작은 입자 크기 L-DOPA가 투여된(20-40 μm) 그룹 5에 대해 나타난 결과들은 변형되지 않은 벌크 결정형 레보도파 (D50　=50　μm) 10 mg 그룹에 비해 약간 더 높은 ACU 및 Cmax가 입증되었기 때문에, 보다 작은 입자 크기가 비강 흡수 및 후속 전신 노출의 속도 및 정도를 증가시킬 수 있음을 시사했다.
40 mg 투여 후 달성된 최대 Cmax는 150 ng/mL이였다. 문헌에 따르면 오프 에피소드 동안 환자들에서 '오프(off)'로부터 '온(on)'으로 전환하려면 200-400 ng/mL의 혈장 L-DOPA 수준이 필요하다(Sci Transl Med. 2016 Oct 12;8(360):360ra136). 예를 들어, 레보도파 분말의 화학적 및 물리적 특성들, 예컨데 결정형 다형 상태 및 입자 크기와 도파 데카르복실라아제 저해제 (DDC 저해제: DDI) 전처리의 결핍과 같은 여러 요인들로 인해 예상 Cmax 보다 더 낮고 예상 Tmax 보다 더 길어질 수 있다.
5.6.1.2. 필리핀 원숭이에서 단일 용량 비강내 약동학 연구 (비-GLP, 연구 2037-004)
단일 용량 PK 연구가 필리핀 원숭이에서 수행되었으며, 여기서 L-DOPA 건조 분말 (걸러진 또는 분무 건조된 제형)은 연구 2037-003에서 사용된 약물 전달 장치와 비교하여 추진제의 영향을 감소하기 위해 최적화된 nhpPOD 장치를 사용하여 비강내로 투여되었다.
표 5에 나타난 설계에 따라 두 마리의 수컷과 두 마리의 암컷을 각각 4 개의 L-DOPA-투여 그룹들에 할당하고 한 마리의 수컷과 암컷을 대조군 그룹에 할당하였다. 각 동물은 벤세라자이드로 경구적으로 전처리되었고(크기 3 캡슐), 대조군 물질 또는 L-DOPA로 비강내로 투여되기 전에 24, 16, 8 및 0.75 시간에 5 mg의 경구 용량이 투여되었다. 대조군 동물들에게는 MCC 분말이 투여되었고, 그룹 2에는 입자 크기 걸러진 결정형 L-DOPA (입자 크기 범위 20-40 μm)가 투여되었으며 그룹 3 내지 5에는 다양한 부형제/ L-DOPA의 분무 건조된 제형들이 투여되었다. 혈액 샘플들 (메타중아황산나트륨 안정화제와 1.6 mL)은 금식된 동물들로부터 투여전, 투여 후 3, 7, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 및 600 분에 수집되었다. 혈장은 전혈로부터 채취되었으며 샘플들은 AIT Bioscience(Indiana, USA)에 의해 분석되기 전 동결되었다. 비구획 PK 분석은 Phoenix WinNonlin (v6.3)을 사용하여 개별 동물 기준으로 수행되었다.
Figure pct00007
달성된 총 용량 및 계산된 비강 표면적의 cm2당 용량이 표 6에 상세하게 설명되었으며 평균 혈장 농도-시간 곡선를 도 2에 나타내었다.
Figure pct00008
동물들은 위약 및 L-DOPA의 비강내 투여를 견뎌냈다. 두 L-DOPA 수컷들은 비강내 용량의 발동 후 머리를 홱 움직였지만 완전한 용량이 전달되었다. 분말의 퍼브가 투여 직후 그룹 3의 하나의 수컷의 콧구멍에 남겨졌다.
모든 동물들에 대한 계산된 평균 PK 파라미터들을 표 7에 나타냈으며 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도 2에 나타내었다. 유사한 약동학이 결정형 입자 크기 걸러진 L-DOPA (20-40 μm) (그룹 2), 분무 건조 L-DOPA:NaCl (그룹 3), 및 분무 건조 L-DOPA (그룹 5)를 함유하는 제형들에서 관찰되었으며, 이는 Cmax 농도가 >900 ng/mL로 '오프' 에피소드 치료의 효능에 필요한 역치보다 훨씬 높은 것을 보여준다. 이들 Cmax 수준은 DDC 저해제인 벤세라자이드의 부재하에 측정된 Cmax 수준에 비해 약 10배로 현저히 높았다(표 4 비교). 이들 제형들에서 관찰된 중앙 Tmax는 45-60분이었으며, 이는 도파 데카르복실라아제 저해제 없는 경우 관찰된 Tmax보다 개선된 것이었다. 분무 건조 L-DOPA:HPMC:NaCl 제형은 다른 제형들보다 약간 더 낮은 Cmax (785 ng/mL) 및 더 긴 Tmax를 야기했다. HPMC는 코 상피 상의 체류시간을 증가시키는 일반적으로 사용되는 부형제이지만 이 결과들은 HPMC가 상피에서 L-DOPA의 흡수 속도를 늦출 수 있음을 시사한다.
Figure pct00009
요약하면, 달성된 최대 평균 혈장 수준은 20 mg의 결정형 입자 크기 걸러진 L-DOPA (Teva)의 전달 후 1,030 ng/mL이였지만, 두 분무 건조 제형들, L-DOPA:NaCl 및 L-DOPA (Bend)는 유사한 Cmax 수준(>900 ng/mL)을 달성하였다. 개선된(보다 빠른) Tmax 값 (45-60 분)이 벤세라자이드가 없이 투여된 L-DOPA와 비교하여(≥90 분; 연구 2037-003) 시험된 모든 L-DOPA 제형들에 대한 이 연구에서 관찰되었다.
노출 수준 (AUC)이 L-DOPA가 경구 벤세라자이드 전처리 (24시간에 걸쳐 5mg x 4 투여)와 함께 최적화된 nhpPOD 장치로 투여된 경우 3 내지 4배 증가했으며, 전체적으로 큰 AUC와 모든 그룹의 긴 반감기는 이 연구에서 시험된 제형과 관계없이 코 상피에서 L-DOPA의 적정한 흡수를 시사한다.
대조군 수컷은 임의의 시점에서 수집된 혈장 샘플들에서 측정 가능한 L-DOPA(< 10 ng/mL의 LOQ)를 갖지 않는다. 그러나 대조군 암컷은 3 에서 120 분까지 수집된 혈장 샘플들에서 낮은 수준의 L-DOPA를 갖는다(12.7 - 20.3 ng/mL). 이것은 L-DOPA의 낮은 내인성 수준으로 인한 것으로 간주되었다.
5.6.1.3. 필리핀 원숭이에서 단일 용량 비강내 약동학 연구 (비-GLP, 연구 2037-006)
제3 단일 용량 PK 연구가 필리핀 원숭이에서 수행되었으며, 여기서 L-DOPA 건조 분말 (분무 건조) 제형들이 nhpPOD 장치를 사용하여 비강내로 투여되었다. 두 마리의 수컷과 두 마리의 암컷 원숭이들이 각각 5개의 그룹에 할당되었다. 표 8에 나타난 설계에 따라 각 그룹에 L-DOPA의 상이한 분무 건조 제형이 투여되었다.
그룹 1-4의 각 동물은 경구 벤세라자이드 (크기 3 캡슐)로 전처리 되어 각 동물이 L-DOPA를 비강내로 투여되기 전 24, 16, 8 및 0.75 시간에5mg의 DDI를 경구 투여 받았다. 그룹 5의 동물들은 L-DOPA 및 벤세라자이드 모두를 함유하는 제형으로 비강내 투여하기 전 24, 16 및 8 시간에 경구 벤세라자이드의 5mg 캡슐로 전처리 되었지만, 비강내 투여 받기전 0.75시간에 경구 벤세라자이드로 전처리 되지 않았다. 그룹 5 동물들은 nhpPOD 장치 치료의 일부로 비강내 벤세라자이드를 받았다.
혈액 샘플들 (메타중아황산나트륨으로 안정화된 1.6 mL)은 금식된 동물들로부터 투여전, 투여후 3, 7, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 및 600분에 모든 그룹의 동물들로부터 수집되었다. 혈장은 전혈로부터 분리되었으며 샘플들은 AIT Bioscience (Indiana, USA)에 의해 분석 전 동결되었다. 비구획 PK 분석은 Phoenix WinNonlin (v6.3)을 사용하여 개별 동물 기준으로 수행되었다.
Figure pct00010
결과들이 표 9 및 도 3a-3c에 표시된다. 시험된 모든 제형들은 제2 PK 연구 (연구 2037-004, 상기 설명됨)에서 시험된 분무 건조 제형들과 비교하여 유사하거나 최대 1.7 배 더 높은 총 노출 (AUC) 및 최대 2.3 배 증가된 Cmax를 달성했다. L-DOPA 및 HPMC/DSPC를 함유하는 그룹들에 대한 측정된 Tmax 값들은 모두 이전 연구에서 시험된 제형들과 비교하여 유사하거나 더 큰 값을 가졌다.
놀랍게도, 그러나, 말토사이드 제형 (그룹 4)에 대한 Tmax는 30분에 관찰된 중앙 Tmax로 상당히 더 짧았으며, 이 그룹의 모든 4마리 원숭이들은 nhpPOD 장치로 L-DOPA 투여 후 7 분 내로 >400 ng/mL의 혈장 L-DOPA 농도를 달성하였다. 이 제품의 목표들 중 하나는 >200-400 ng/mL의 L-DOPA 혈장 농도를 매우 빠르게 달성하여 환자를 '오프'로부터 '온'으로 빠르게 전환하는 것이므로 말토사이드가 함유된 제형은 하기 실시예 3에 설명된 인간 임상 시험의 시험용으로 선택되었다.
또한, L-DOPA 및 벤세라자이드의 조합 제형 (그룹 5)은 경구 벤세라자이드 전처리를 포함하는 비교 L-DOAP 단독 제형(그룹 3) 보다 우수하거나 더 잘 수행했다. 도 3c 및 표 9에 제공된 바와 같이, 상기 조합 제형은 경구 벤세라자이드를 포함하는 비교 L-DOPA 단독 제형들과 비교하여, 경구 벤세라자이드의 부재하에 유사한 총 노출 (AUC) 및 Cmax, 및 보다 짧은 중앙 Tmax를 달성하였다. 데이터는 조합 제형이 DDI의 경구 투여와 무관하게 오프 에피소드를 포함하는 파킨슨 병을 치료할 수 있음을 시사한다.
Figure pct00011
5.6.1.4. 필리핀 원숭이에서 단일 용량 비강내 약동학 연구 (비-GLP, 조사 연구 번호 2037-007)
제4 단일 용량 PK 연구는 필리핀 원숭이에서 수행되었으며, 여기서 L-DOPA 건조 분말 (분무 건조) 제형들은 nhpPOD 장치를 사용하여 비강내로 투여되었다. 10 마리의 수컷과 10 마리의 암컷 원숭이들이 5개의 그룹에 할당되었다. 표 10에 서술된 설계에 따라 각 그룹에 L-DOPA의 상이한 분무 건조 제형이 투여되었다. 각 동물은 경구 벤세라자이드(크기 3 캡슐)로 전처리되어 그룹 1-5의 각 동물이 L-DOPA로 비강내 투여되기 전 24, 16, 8 및 0.75 시간에 5 mg 경구 용량을 받았다.
혈액 샘플들 (메타중아황산나트륨으로 안정화된 1.6 mL)은 금식된 동물들로부터, 투여전, 투여후 3, 7, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 및 600 분에 모든 그룹의 동물들로부터 수집되었다. 혈장을 전혈로부터 분리하였으며 샘플들은 AIT Bioscience (Indiana, USA)에 의해 분석전 동결되었다. 비구획 PK 분석이 개별 동물 기준으로 수행되었다.
Figure pct00012
결과들이 표 11 및 도 4a-c 및 도 5a-e에 표시된다. 시험된 모든 제형들은 도 4a-4c에서 제공된 바와 같이 제3 PK 연구 (연구 2037-006, 상기에서 설명됨)에서 시험된 분무 건조 제형들과 유사한 총 노출 (AUC), Cmax 및 Tmax 값들을 달성했다. 이들 제형들은 제2 PK 연구 (연구 2037-004, 상기에서 설명됨)에서 시험된 분무 건조 제형들과 비교하여 유사하거나 최대 1.7 배 더 큰 총 노출 (AUC) 및 최대 2.3배 증가된 Cmax를 갖는다. 제3 PK 연구는 7% 말토사이드를 포함하는 제형에 대한 Tmax가 말토사이드를 대신하여 DSPC를 포함하는 제형에 대한 Tmax 보다 현저히 더 짧다는 것을 입증했지만, 상이한 농도들(0.1, 0.5, 1%)의 말토사이드를 포함하는 제형들에 대한 Tmax 값은 각각 서로 크게 다르지 않았다.
Figure pct00013
5.6.1.5. 필리핀 원숭이에서 단일 용량 비강내 약동학 연구 (비-GLP, 조사 연구 번호 2037-017)
제5 단일 용량 PK 연구가 필리핀 원숭이에서 수행되었으며, 여기서 L-DOPA 건조 분말(분무 건조) 제형들이 nhpPOD 장치를 사용하여 비강내로 투여되었다. 10마리의 수컷과 10 마리의 암컷 원숭이들이 5개의 그룹에 할당되었다. 각 그룹에 표 12에 서술된 설계에 따라 상이한 L-DOPA의 분무 건조 제형이 투여되었다. 그룹 1의 동물들은 경구 벤세라자이드 (크기 3 캡슐)로 전처리되어 이 그룹의 각 동물이 L-DOPA가 비강내로 투여되기 전 0.75 시간에 5 mg 용량을 받았다. 그룹 2, 3, 4 및 5에 대한 L-DOPA 약물 제형들은 카르비도파를 비강으로 공동 투여했다. 그룹 2-5에 대한 제형들은 투과 향상제를 갖지 않았거나 투과 향상제(말토사이드, EDTA 또는 프로필렌 글리콜)를 가졌지만 모든 제형들은 유사한 조성을 가졌다.
혈액 샘플들 (메타중아황산나트륨으로 안정화된 1.6 mL)이 금식된 동물들로부터, 투여전, 투여후 3, 7, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 및 600 분에 모든 그룹의 동물들로부터 수집되었다. 혈장은 전혈로부터 분리되었으며 샘플들은 AIT Bioscience (Indiana, USA)에 의해 분석 전 동결되었다. 비구획 PK 분석은 개별 동물 기준으로 수행되었다.
Figure pct00014
결과들을 표 13 및 도 10에 나타내었다. 시험된 모든 제형들은 이전에 설명된 PK 연구들에서 시험된 분무 건조 제형들과 비교하여 유사한 총 노출(AUClast), Cmax 및 Tmax를 달성했다. 가장 큰 노출 (AUClast) 및 가장 높은 혈장 농도 (Cmax)를 갖는 제형들은 비강내 L-DOPA 전 0.75시간에 전달된 경구 벤세라자이드와 쌍을 이루는 분무 건조 L-DOPA 제형 및 카르비도파 제형을 갖는 분무 건조 L-DOPA이었으며, 이는 코로 전달된 카르비도파가 코로 전달된 L-DOPA 전 투여된 경구 전달 벤세라자이드와 유사한 적절한 AADC 저해를 제공할 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 경구 및 비강으로 전달된 DDI의 비교에 추가하여, 투과 향상제인 말토사이드, EDTA 및 프로필렌 글리콜은 카르비도파와 함께 L-DOPA를 함유하는 제형들과 비교되었다. 가장 빠른 Tmax (38분)을 발생하는 제형은 투과 향상제로서 프로필렌 글리콜을 함유하는 제형이었다. PD에서 오프 에피소드의 역전의 적응증을 위한 제형을 선택할 때 고려해야 할 중요한 측면은 >200-400 ng/mL의 혈장 수준을 달성하는 시간이며, 이 수준에서 PD 환자들은 약력학적 반응 및 온으로의 전환을 경험한다고 보고되었다. 이 파라미터를 고려할 때, 가장 짧은 시간에서 >200-400 ng/mL(평균적으로)을 달성하는 제형은 투과 향상제로서 말토사이드를 포함하는 카르비도파 제형을 포함하는 분무 건조 L-DOPA였다(도 10; 직사각형이 있는 녹색선). 따라서, 이 연구의 결과는 투과 향상제로서 말토사이드를 포함하는 카르비도파에 대한 L-DOPA의 상이한 비율들에서 평가된 카르비도파와 L-DOPA의 공동투여의 효과를 조사한 제6 NHP PK 연구 (연구 2037-019)로 이어졌다.
Figure pct00015
5.6.1.6. 필리핀 원숭이에서 단일 용량 비강내 약동학 연구 (비-GLP, 조사 연구 번호 2037-019)
제6 단일 용량 PK 연구가 필리핀 원숭이에서 수행되었으며, 여기서 L-DOPA 건조 분말 제형들 (카르비도파를 포함하는 분무 건조 제형들)이 nhpPOD 장치를 사용하여 비강내로 투여되었다. 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 원숭이들이 각각 5개의 그룹에 할당되었다. 각 그룹에 표 14에 서술된 설계에 따라 L-DOPA (그룹 1) 또는 카르비도파를 포함하는 L-DOPA (그룹 2-5)의 분무 건조 제형이 투여되었다. 그룹 1에서, 각 동물은 경구 벤세라자이드 (크기 3 캡슐)로 전처리 되어 각 동물은 L-DOPA로 비강내 투여전 0.75시간에서 5mg 용량을 받았으며, 그룹 2의 L-DOPA 약물 제형들은 제형에서 분무 건조된 카르비도파를 가졌으며 상기 L-DOPA 및 카르비도파는 실질적으로 무정형이었고, 그룹 3, 4, 및 5는 분무 건조 L-DOPA 제형을 GMP 카르비도파 일수화물 (Teva)과 10:1 및 대략 20:1 및 4:1의 L-DOPA:카르비도파의 비율로 혼합하여 제조되었다. 그룹 3, 4, 및 5에서 L-DOPA는 대체로 무정형이었고 카르비도파는 결정형이었다. 그룹 3에 사용된 제형은 제안된 임삼 시험 코호트 4의 대표적인 제형이었다. 그룹 1에서 DDI 벤세라자이드는 경구로 전달되었다. 그룹 2-5에서 DDI 카르비도파는 L-DOPA와 함꼐 비강내로 전달되었다.
혈액 샘플들 (메타중아황산나트륨으로 안정화된 1.6 mL)이 금식된 동물들로부터, 투여전, 투여후 3, 7, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 및 600 분에 모든 그룹의 동물들로부터 수집되었다. 혈장이 전혈로부터 분리되었으며 샘플들은 AIT Bioscience (Indiana, USA)에 의해 분석전 동결되었다. 비구획 PK 분석은 개별 동물 기준으로 수행되었다.
Figure pct00016
결과들이 표 15 및 도 11에 표시된다. 시험된 모든 제형들은 이전에 설명된 PK 연구들에서 시험된 분무 건조 제형들과 비교하여 유사한 총 노출(AUClast), Cmax 및 Tmax를 달성했다. 경구 벤세라자이드를 포함하는 L-DOPA (그룹 1), 10:1의 비율로 카르비도파를 포함하는 L-DOPA의 분무 건조 제형 (그룹 2), 및 대략 10:1 비율 (그룹 3) 또는 대략 4:1 비율(그룹 5)로 GMP 카르비도파와 혼합된 분무 건조 L-DOPA 제형을 포함하는 이 연구에서 시험된 5개의 제형들 중 4개의 전달은 유사한 노출(AUClast)를 발생하였다. 유사하게, 측정된 Cmax 값들은 그룹 1 (경구 벤세라자이드와 함께 비강내로 전달되는 분무 건조 L-DPOA)에서 가장 높았고 그룹 3 (비강내로 전달되는 10:1의 분무 건조 L-DOPA:카르비도파) 및 그룹 5 (비강내로 전달되는 4:1의 분무 건조 L-DOPA:카르비도파)에서 유사했다. 이 결과들은 코로 전달되는 카르비도파가 L-DOPA를 코로 전달하기 전 0.75 시간 투여된 경구 벤세라자이드와 유사한 적절한 도파 데카르복실라아제 저해를 제공할 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 또한, 약동학적 흡수에서의 유사성으로 인해, 이 연구는 무정형 L-DOPA가 무정형 카르비도파 또는 결정형 카르비도파와 함께 공동 제형화 될 수 있으며 유사한 결과들이 예상될 수 있음을 뒷받침한다.
PD에서 오프 에피소드의 치료를 위한 제형을 선택할 때 고려해야 할 중요한 측면은 >200-400 ng/mL의 혈장 수준을 달성하기 위한 시간이며, 이 수준에서 PD 환자들은 약력학적 반응 및 온으로의 전환을 경험한다고 보고되었다. 이 파라미터를 고려할 때, 가장 짧은 시간에서 >200-400 ng/mL(평균적으로)을 달성하는 제형은 그룹 3에서 시험된 제형으로, 이는 카르비도파와 혼합된 분무 건조 L-DOPA 제형(~10:1 비율의 L-DOPA:카르비도파)으로 코호트 1, 2 및 3에서 투여를 위해 임상 시험 INP103-201에서 사용되는 L-DOPA만의 제형에서 현재 사용되는 것과 동일한 부형제를 포함한다. 따라서, 이 연구의 결과들은 임상 코호트 4에서 투여하기 위해 10:1의 L-dopa:카르비도파의 비율로 카르비도포와 혼합된 분무 건조 L-DOPA의 임상 제형 (부형제들을 포함)의 선택을 안내했다(실시예 3 참조).
Figure pct00017
5.6.1.7. 물질들 및 방법들
상술한 연구들을 위한 물질들 및 방법들이 여기에 설명된다.
5.6.1.7.1. 요약
Figure pct00018
5.6.1.7.2. nhpPOD 장치들
부문 5.5.3.4 및 도 9a-9e에서 설명된 nhpPOD 장치는 상기 표 16의 연구들을 수행하기 위해 사용되었다.
5.6.1.7.3. 방법들
레보도파에 대한 NHP 혈장 샘플들의 생물학적 분석
비-GLP 생물분석 방법이 AIT Bioscience (Indianapolis, IN, USA)에서 NHP 혈장내 레보도파의 분석을 개발되었다. 이 방법은 AIT Bioscience for Impel에서 이전에 개발 및 검증된 렛 혈장내 레보도파의 정량화를 위한 검증된 방법을 기반으로 했다.
레보도파 분석을 위한 혈장 샘플들의 제조
메타중아황산나트륨(무균수에서 100 mg/mL 용액의 부피 기준 4%)이 각 혈액 채취 후 수분 내에 안정화제로 첨가되고(예를 들어, 100 mg/mL 메타중아황산나트륨 용액의 10.4 μL이 250 μL의 혈액에 첨가됨) 그 다음 습식 얼음 위에 놓여지기 전에 반전에 의해 완전하고 부드럽게 혼합되었다. 튜브들을 빛으로부터 보호하였으며(예를 들어, 밀폐된 냉각기 안에서 및/또는 알루미늄 호일로 덮음) 일반적으로 수집 후 15분 내에 원심분리했다. 샘플들은 목표로 한 10 분 동안 냉장조건하에 원심분리되었다(+4℃ 및 1500 g RCF로 설정). 혈장이 회수되었으며 마이크로피펫을 사용하여 별도의 튜브들로 옮겨졌으며 드라이 아이스에 놓여져 수송될때까지 -70℃를 유지하도록 설정된 냉동고에 보관되었다.
교정 표준들 및 품질 관리 샘플들의 제조
레보도파의 저장 용액들이 0.1N 과염소산에서 2.00 mg/mL로 제조되었고 2-8℃에서 앰버 유리에 저장되었다.
K2EDTA 강화 NHP 혈장은 100 mg/mL의 수성 메타중아황산나트륨과 NHP 혈장을 4:96 비율로 혼합하여 제조되었다.
교정 표준 (CS) 스파이킹 용액들 (100,000 ng/mL 내지 200 ng/mL)은 저장 용액을 100 mg/mL의 메타중아황산나트륨 용액으로 희석하여 제조하였다. 그 후 CS는 8단계로 5000 내지 10.0 ng/mL의 공칭 농도를 달성하기 위해 이들 스파이킹 용액들을 K2EDTA 강화 NHP 혈장으로 5:95 비율로 희석하여 제조되었다.
QC 스파이킹 용액은 100 mg/mL 메타중아황산나트륨 용액으로 개별 저장 용액을 희석하여 유사하게 제조되었다. 그 다음 QC는 3,750, 300, 30 및 10.0 ng/mL의 공칭 농도를 달성하기 위해 이들 스파이킹 용액들을 K2EDTA 강화 NHP 혈장으로 5:95 비율로 희석하여 제조되었다.
CS 및 QC 풀들이 제조되었으며 -80℃에서 폴리프로필렌 바이알들에 보관된 일회용 분취량들로 세분화되었다. CS 및 QC 풀들의 분취량들은 습식 얼음에서 일회 사용되기 위해 해동되었다.
50.0 μL 부피의 샘플을 1.2 mL 96-웰 플레이트에 분취하고 25.0 μL 내부 표준 용액(2N 과염소산에서 2000 ng/mL L-DOPA-2,5,6-D3)과 혼합하였다. 그 다음 125 μL의 물을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 덮고 상기 혼합물을 격렬하게 흔들고, 와동시켜 혼합하고 원심 분리 하였다. Tomtec Quadra96 액체 처리기를 사용하여, 상청액의 100 μL 분취량을 LC-MS/MS 주입을 위해 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮겼다.
샘플들은 ESI 이온화 기능이 있는 Thermo Scientific TSQ Vantage 삼중 사중극자 질량 분석기와 인터페이스된 Waters Acquity 액체 크로마토그래피에서 분석되었다. 각 추출된 샘플은 30℃에서 평형화된 Acquity HSS C18 컬럼 (2.1 x 50.0 mm; 1.8 μm)에 주입되었다(10.0 μL). 이동상 A는 100-0.1 물-포름산이었다. 이동상 B는 100-0.1 아세토니트릴-포름산이었다.
LC 구배를 하기 표 17에 나타내었다.
Figure pct00019
각 화합물에 대한 머무름 시간, 질량 이동 및 전구체 전하 상태는 다음과 같다:
Figure pct00020
교정 표준 반응들의 피크 면적 비율들은 레보도파에 대한 (1/농도2) 선형 적합을 사용하여 회귀되었다. 회귀 모델은 방법 개발 동안 사용된 농도 범위에서 분석물의 거동을 기반으로 선택되었다.
약동학적 파라미터 계산 및 데이터 분석
레보도파에 대한 혈장 농도-시간 데이터가 약동학적 (PK) 파라미터를 결정하기 위해 사용되었다. 비구획 분석(NCA)이 소프트웨어 Phoenix WinNonlin (v6.3 or 8)을 사용하여 개별 대상 혈장 농도 데이터에 대해 수행되었다.
다음의 약동학적 파리미터들이 결정되었다: 가능한 경우 : Cmax, Tmax, Tlast, AUClast, 및 t1/2. 다양한 추가 약동학적 파라미터들이 Phoenix WinNonlin 소프트웨어에 의해 자동으로 생성되었지만 표시되지는 않았다. 다음의 구성이 분석을 위해 사용되었다:
모델 유형 선택 (혈장 200-202)은 생물학적 매트릭스 (플라즈마)를 기반으로 하며 용량 유형은 투여 경로(혈관 외)를 기반으로 하였다. 관찰된 파라미터들이 분석을 위해 사용되었다. Kel 결정에 대한 허용 기준은 Cmax를 제외하고 명백한 최종 제거 단계에서 적어도 3 개의 시점의 회귀였으며 이와 달리 t1/2는 결정되거나 보고되지 않았다. 공칭 혈액 샘플링 시간들 및 공칭 용량 수준들이 사용되었다. 정량의 하한 미만으로 보고된 농도들은 영 (0)으로 처리되었다.
5.6.2. 실시예 2: 설치류 PK 연구
5.6.2.1. 랫에서 단일 용량 비강내 약동학 연구 (조사 연구 번호 PBI-18-057)
단일 용량 PK 연구가 Sprague-Dawley 렛(226-250g의 체중)으로 수행되었으며, 여기서 L-DOPA 건조 분말 (분무 건조) 제형들이 Impel 렛 정밀 후각 전달 장치 ("rPOD")를 사용하여 벤세라자이드 전처리가 있거나 없이 비강내로 투여되었다. 이 실험에서 사용된 rPOD는 미국 특허 공보 번호 2015/0100042호에 설명된 랫을 위한 비강내 전달 장치이며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 20마리의 수컷 랫이 5개의 그룹에 할당되었다. 각 그룹은 표 19에 서술된 설계에 따라 L-DOPA의 상이한 분무 건조 제형을 투여 받았다.
그룹 1-4의 각 동물은 L-DOPA를 함유하는 제형으로의 비강내 투여전 0.5 시간(t= -0.5 시간)에 3 mg/kg의 경구 벤세라자이드로 전처리되었다. 그룹 5의 동물들은 경구 벤세라자이드로 전처리되지 않고; 대신에 비강내 제형은 레보도파 및 DDI인 카르비도파 모두를 포함했다.
비강내 투여전 대략 5분에 동물들은 노즈콘 상에서 이소플루레인 마취로 마취되었으며 rPOD 장치가 관련 시험 물품과 함께 준비되었다. 비강내 투여후(t=0), 동물들은 정상 조건들에서 마취로부터 회복되도록 허용되었고 층상의 고정된 마이크로-아이솔레이터 케이지에 처리 그룹으로 수용되었다.
혈액 샘플들 (350 μL)은 모든 그룹들의 동물들로부터 비강내 투여 후 5, 15, 30, 60, 120, 및 240분에 꼬리 정맥으로부터 수집되었다. 전혈은 14 μL 의 100 mg/ml 메타중아황산나트륨 용액(Fisher # S244, Di H2O에서 제조)이 미리 적재된 K2EDTA 튜브들(BD #365974)에 수집되었다. 혈액 샘플들은 얼음 상에서 유지되었으며 혈장 생성을 위해 수집의 1 시간 내에 4℃에서 원심분리 되었으며(약 140 μL 혈장/시점 생성), 96-웰 플레이트에서 스냅 냉동되고 후속 생물분석을 위해 드라이 아이스에서 Pxyant Labs으로 운반될 때까지 -80℃에서 보관되었다.
Figure pct00021
평균 혈장 농도-시간 곡선이 도 6에 나타난다. 그것은 경구 벤세라자이드 없이 BG54-126 제제로 처리된 그룹 5가 경구 벤세라자이드 존재하에 HQ00001 제제로 처리된 그룹 4와 유사하거나 더 나은 총 노출 (AUC), Cmax 및 Tmax 값을 나타냄을 보여준다. BG54-126 및 HQ00001은 BG54-126이 비강 제형에 통합된 카르비도파를 갖는 반면 HQ00001은 그렇지 않다는 점을 제외하고는 유사한 조성물들을 함유한다. 따라서 이 결과들은 L-DOPA 및 DDI (예를 들어, BG54-126)를 모두 함유하는 제형이 경구 DDI와 조합된 비강내 레보도파-단독 처리와 비교하여 우수한 혈장 섭취 및 흡수는 아니지만 비슷할 수 있음을 입증하였다. 이 데이터는 기도를 통해 전달된 DDI들이 혈장으로의 L-DOPA의 신속한 갱신 및 흡수를 가능하게 할 만큼 충분히 빠르게 L-DOPA의 분해를 억제할 수 있음을 시사한다.
5.6.2.2. 랫에서 단일 용량 비강내 약동학 연구 (조사 연구 번호 PBI-19-056)
단일 용량 PK 연구가 수컷 Sprague-Dawley 랫들(226-250g의 체중)을 이용하여 수행되었으며, 여기서 L-DOPA 건조 분말 (분무 건조) 제형들이 다음의 3가지 경로 중 하나를 통해 투여되었다: Impel 랫 정밀 후각 전달 장치 ("rPOD")를 사용하여 비강내로(i.n.), 제형들을 폐로 전달하는 Impel IT 장치를 사용하여 기관내로(i.t.), 또는 경구 위관영양법(p.o.)을 통해. 이 실험에서 사용된 rPOD는 미국 특허 공개 번호 2015/0100042호에 설명된 랫을 위한 비강내 전달 장치이며, 이는 본원에 참조로 그 전체가 통합된다. 각 그룹은 표 20에 개요가 서술된 설계에 따라 L-DOPA의 분무 건조 제형들이 투여되었다.
그룹 1 및 2의 동물들에 대한 비강내 투여를 위해, 랫들은 투여전 약 5분에 노즈콘 상에서 이소플루레인 마취로 마취되었고 Impel rPOD 장치가 준비되었다. t=0에서 시험 물품들이 Impel rPOD 장치를 통해 투여되었고 랫들이 정상 조건하에 마취로부터 회복되도록 허용되었고 층상의 고정된 마이크로-아이솔레이터 케이지에 처리 그룹으로 수용되었다. 그룹 1의 각 동물에게 L-DOPA 및 카르비도파를 모두 함유하는 제형인 BG59-140의 5 mg 비강내로(오른쪽 콧구멍) 1회(t=0) 투여되었다. 그룹 2의 각 동물에게 L-DOPA를 함유하는 제형인 GB59-141의 5 mg이 비강내로(오른쪽 콧구멍) 1회(t=0) 투여되었다.
그룹 3 및 4의 동물들에 대한 기관내 투여(IT)를 위해, 동물들은 투여전 약 5분에 100% O2를 갖는 유도 챔버에서 이소플루란을 사용한 마취의 수술면으로 유도되었다. 그 다음 랫에게 16G 입기관튜브가 배치되고 양압호흡기와 연결되었다. 적절한 입기관튜브 배치가 호흡기와 연결된 흉벽의 움직임을 관찰함으로써 확인되었다. t=0에서, 시험 물품들이 Impel IT 장치를 통해 투여되었고 입기관튜브가 제거되었다. 그룹 3의 각 동물에게 L-DOPA 및 카르비도파를 모두 함유하는 제형인 BG59-140의 5 mg이 기관내로(오른쪽 콧구멍) 1회 (t=0) 투여되었다. 그룹 5의 각 동물에게 L-DOPA를 함유하는 제형인 GB59-141의 5 mg이 기관내로(오른쪽 콧구멍) 1회 (t=0) 투여되었다. 그 다음 랫들은 정상 조건하에서 마취로부터 회복되도록 허용되었으며 층상의 고정된 마이크로-아이솔레이터 케이지에 처리 그룹으로 수용되었다.
그룹 5의 경우 시험 물품은 랫 당 2 mL의 부피로 경구 위관영양법(PO)을 통해 투여되었다. 구체적으로 각 동물에게 L-DOPA 및 카르비도파를 모두 함유하는 제형인 BG59-140의 5 mg이 1회 (t=0) 투여되었다. 투여 후, 랫들은 층상의 고정된 마이크로-아이솔레이터 케이지에 처리 그룹으로 수용되었다.
혈액 샘플들(350 μL)이 모든 그룹들의 동물들로부터 투여 후 5, 15, 30, 60, 120 및 240 분에 꼬리 정맥에서 수집되었다. 전혈은 100 mg/mL 메타중아황산나트륨 용액(Fisher # S244, Di H2O에서 제조)의 14 μL로 미리 적재된 K2EDTA 튜브(BD #365974)에 수집되었다. 혈액 샘플들은 얼음상에 유지되었고 혈장 생성을 위해 수집의 한 시간 내에 4℃에서 원심분리 되었고(약 140 μL 혈장/시점 생성), 96-웰 플레이트에서 스냅 냉동되고 후속 생물분석을 위해 드라이 아이스에서 AIT BioScience으로 운반될 때까지 -80℃에서 보관되었다.
Figure pct00022
평균 혈장 농도-시간 곡선을 도 12에 나타내었다. 이 도면은 L-DOPA 및 카르비도파를 모두 함유하는 BG54-140 제형으로 처리된 그룹 1 및 3이 각각 카르비도파 없이 BG54-141로 처리된 그룹 2 및 4와 유사하거 더 나은 총 노출 (AUC), Cmax 및 Tmax 값들을 나타내었음을 보여준다. 따라서, 이 결과들은 L-DOPA 및 카르비도파 모두를 함유하는 제형(예를 들어, BG54-140)이 제형들이 비강내(i.n.) 또는 기관내로 전달되었을 때 L-DOPA 단독 처리와 비교하여 우수한 혈장 섭취 및 흡수는 아니지만 유사할 수 있음을 입증한다. 이들은 또한 기도를 통해 전달된 카르비도파가 혈장으로의 L-DOPA의 신속한 갱신 및 흡수를 가능하게 할 만큼 충분히 빠른 L-DOPA의 분해를 억제할 수 있음을 시사한다.
5.6.3. 실시예 3: L-DOPA 반응성 파킨슨병 환자들에게 경구 벤세라자이드 존재하에 투여된 INP103(POD L-DOPA) 및 경구 벤세라자이드 없이 투여된 INP107(PD L-DOPA/DDI 조합 제형)의 IIa상, 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 상승 용량, 안정성 및 약동학/약력학 연구
5.6.3.1. 연구 설계
L-DOPA(레보도파)의 분말 제형은 인간 대상체들에게 I231 정밀 후각 전달 ("POD") 장치에 의해 전달된 L-DOPA의 안전성, 내성 및 PK/약력학을 입증하기 위해 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 상승 용량 연구에서 시험되었다. 상기 I231 POD 장치는 분말 약물 제형을 비강으로(즉, L-DOPA) 전달하기 위한 파지형, 수동 작동형, 계량된 용량 투여 장치이다.
L-DOPA 반응성 파킨슨병 환자들이 상기 연구에 등록되었다. 이 대상자들은 특발성 파킨슨병 진단을 받은 40세에서 80세 사이의 남성들 또는 여성들로서 그들의 평상시 약물이 없어졌을 때 오프 에피소드를 인식하는 경향이 있거나 인식할 수 있었다. 그들은 L-DOPA 약물에 반응하는 것으로 나타났으며, L-DOPA의 투여시 MDS-UPDRS Part III 운동 검사 점수가 30% 보다 많이 향상되었음을 보여주었다.
대상자들은 코호트 당 적어도 8명의 대상자들이 있는 네 용량 치료 코호트들 중 하나에 등록되었다. 코호트 1, 2 및 3의 모든 대상자들은 INP103 또는 위약을 투여하기 전 60 ± 5분에 경구 DDI인 벤세라자이드 25 mg을 받았다. 코호트 4의 대상자들은 POD 장치를 통해 동일한 제형("INP107")에서 L-DOPA ("INP107")의 용량의 1/10로 카르비도파로 DDI를 받았지만 경구 DDI 치료는 받지 않았다. 0일에(방문 3) 각 코호트의 대상자들은 다음과 같은 치료를 받도록 무작위화 되었다:
Figure pct00023
코호트 1, 2 및 3에서, L-DOPA는 경구 벤세라자이드 하이드로클로라이드 25mg 후 60분에 INP103의 1회 (35 mg), 2회(70mg) 또는 4회 (140mg) 퍼프의 단일 용량들로 비강내 투여되었다. 코호트 4에서, L-DOPA는 10:1의 L-DOPA:카르비도파 비율(70mg L-DOPA 및 7.0mg 카르비도파 (2 캡슐))로 카르비도파를 함유하는 제형인 INP107의 2회 퍼프의 단일 용량들로 비강내 투여되었다. 오프 에피소드가 확인되면 투여가 이루어졌으며 경구 벤세라자이드로의 사전투여는 포함하지 않았다. 위약은 L-DOPA 또는 카르피도파가 없는 불활성의 시각적으로 유사한 제품이었다 (마이크로크리스탈린 셀룰로오스).
대상자들은 INP103, INP107 또는 위약의 투여 후 7일 동안 모니터링 되었다. 모든 대상자들은 투여 후 적어도 240분 동안 입원 환자들로서 관찰되었다. 후속 평가들은 투여 후 7일에 이루어졌다. 안전 측정 위원회(Safety Measuring Committee, SMC)는 현장 및 임상시험수탁기관(contract research organization, CRO)에 의해 수집된 안전성 데이터를 검토하기 위해 코호트 1 및 2의 투여 사이와 다시 2 및 3 사이의 7-14일을 가졌다.
비강내 전달된 L-DOPA의 안정성 및 내성, 약동학 및 약력학은 하기에 설명된 바와 같이 대상자들에서 평가되었다.
안전성 및 내성 평가: 치료 안전성을 평가하기 위한 구체적인 평가들은 다음을 포함한다: 전반적인 이상운동증 평가, 코 검사 (신체 검사의 일부로서), 부작용(AE)의 빈도 및 유형, 수반되는 약물들(대상자의 지연된 보통의 항-PD 아침 용량과 동시에 투여 일들에 투여 후 120분 에서/후에만 허용되는 임의의 단시간 작용하는 항-오프 약물 포함), 임상 실험실 검사, 12-lead ECG들 및 활력징후들(누운 자세 및 일어선 자세의 혈압 포함, 모든 다른 활력징후들은 누운 자세만 포함). 모든 치료된 대상자들은 투여 후 240분 동안 관찰되었고 7일에 후속 평가들을 받았다(적절하게 훈련된/자격을 갖춘 직원에 의해).
약동학 평가: 코호트 1-3에서, PK 혈액 샘플들은 투여 전 15분 및 투여 후 30, 60, 90, 및 120분에 수집되었다. 코호트 4에서, PK 혈액 샘플들은 투여 전 15분 이내 및 투여 (INP103 또는 위약으로) 후 4, 9, 14, 29, 44, 59, 89 및 119분에, 일반적으로 유치 카테터를 통해 수집되었다.
약력학 평가: 전체 MDS-UPDRS 점수의 측정은 모든 방문의 시작 시 수행되었다. MDS-UPDRS Part III 점수의 기준선으로부터의 변화들은 치료 그룹(INP103 35 mg L-DOPA, INP103 70 mg L-DOPA, INP103 140 mg L-DOPA, INP107 70 mg/7.0 mg L-DOPA: 카르비도파, 또는 위약), 시점 (코호트 1, 코호트 2, 코호트 3에서 15, 30, 45, 60, 90 또는 120 분, 및 코호트 4에서 30, 60, 90, 또는 120 분에서) 및 처리 그룹과 시점 사이의 상호 작용을 고정 인자들로 하여 반복 측정을 위한 혼합 모델(Mixed Model for Repeated Measures, MMRM)을 사용하여 추정되었다.
5.6.3.2. 연구 제형
연구 약물들은 L-DOPA:NaCl:HPMC:말토사이드를 68:2:29:1 비율로 함유하는 분무 건조 제형(L-DOPA-전용 제형: INP103) 및 L-DOPA:NaCl:HPMC:말토사이드를 63.35:1.86:27.02:0.93 비율로 함유하는 분무 건조 제형이였으며, 이는 레보도파:카르비도파의 10:1 비율로 카르비도파의 결정형 형태와 혼합되었다(L-DOPA 및 카르피도파 모두를 함유하는 조합 제형; INP107).
5.6.3.3. 연구 결과
이상운동증 평가, 코 검사, 실험실 평가들, 활력징후 평가들(누운 자세 및 일어선 자세의 혈압 포함, 모든 다른 활력징후들은 누운 자세만 포함) 및 ECG 파라미터들은 L-DOPA 및 위약으로 치료된 환자들 사이에서 유의한 차이가 없음을 보여주었다. 이 결과들은 POD에 의해 전달된 L-DOPA가 안전하고 견딜만함을 입증한다.
PK 혈액 샘플들의 L-DOPA 농도들은 도 13-14의 치료 그룹 및 시점에 의한 평균 혈장 농도-시간 곡선들에서 요약된다. 경구 카르비도파와 함께 POD 장치에 의해 투여된 L-DOPA 또는 POD 장치에 의해 카르비도파와 함께 전달된 L-DOPA는 모두 용량 의존적 약동학의 경향을 가졌다.
코호트 1-3 (도 13)에서, L-DOPA 농도는 30분의 첫 채혈에서 주간 오프 에피소드를 치료하는 치료적 혈액 수준에 도달하였다. 코호트 1-3의 많은 개인들에서 최고 혈장 농도들은 30분에 또는 30분 이전에 달성되었다. 코호트 1-3에서 보다 낮은 용량 비례 PK가 관찰되었으며, 이는 부분적으로 코 표면 영역에 전달된 분말의 총량 때문일 수 있다.
코호트 4 (도 14)에서, L-DOPA 농도는 45-90분에 주간 오프 에피소드를 치료하는 치료적 혈액 수준에 도달하였으며, 투여 후 120분까지 높게 유지되었다. 이 L-DOPA의 농도 시간 곡선 모양은 코호트 1-3(도 13)의 곡선 모양과 달랐으며, 이는 국소 및 전신 카르비도파 효과 때문일 수 있다. L-DOPA 농도들의 보다 낮은 가변성은 코호트 4에서 관찰되었으며, 이는 아마 카르비도파의 비강 공동 투여에 의한 것일 것이다. POD에 의한 7mg 카르비도파의 비강내 투여 후 Cmax는 50 mg 카르비도파의 경구 투여 후 측정된 Cmax와 유사했으며, Tmax는 카르비도파의 경구 투여보다 약 4배 빨랐다.
이러한 임상 연구들의 데이터는 경구 카르비도파와 L-DOPA의 비강내 투여 또는 POD 장치에 의한 카르비도파와 함께 L-DOPA의 비강내 투여는 파킨슨 병 및/또는 파킨슨 증후군 환자들의 오프 에프소드 치료의 안전하고 효과적인 방법일 수 있음을 예측한다. 또한, L-DOPA 및 카르비도파 조합 제형의 투여는 레보도파의 치료적 혈장 수준을 달성하기 위한 투여 전 60분에 경구 카르비도파를 투여할 필요성을 제거하였다.
6. 참조에 의한 통합
본원에 인용된 각각 및 모든 특허, 특허 출원 및 공보의 개시들은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
7. 등가물
본 발명은 특정 구현예들을 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 다른 구현예들 및 변형들이 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 구현예들 및 동등한 변형들을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (83)

  1. 건조 약학 조성물로서,
    상기 조성물은 L-DOAP (레보도파), 도파 데카르복실라아제 저해제 (DDI) 및 적어도 하나의 부형제를 포함하고,
    상기 건조 약학 조성물은 기도로의 전달에 적합한, 건조 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 비강내 투여에 적합한 분말인, 건조 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 경구 흡입에 의한 투여에 적합한 분말인, 건조 약학 조성물.
  4. 제2항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말은 (i) 복수의 분리된 레보도파 및 DDI 입자들, 및/또는 (ii) 레보도파 및 DDI 모두를 포함하는 복수의 입자들을 포함하는, 건조 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm 내지 500 μm인, 건조 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm 내지 250 μm인, 건조 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm 내지 100 μm인, 건조 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm 내지 75 μm인, 건조 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm 내지 50 μm인, 건조 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm 내지 40 μm인, 건조 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm 내지 5 μm인, 건조 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 1 μm 내지 3 μm인, 건조 약학 조성물.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 10 μm 내지 40 μm인, 건조 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 10 μm 내지 30 μm인, 건조 약학 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 20 μm 내지 40 μm인, 건조 약학 조성물.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 복수의 입자들의 중앙 직경(D50)은 15 μm 내지 35 μm인, 건조 약학 조성물.
  17. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복수의 입자들은 결정형 또는 무정형 형태인, 건조 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 복수의 입자들은 무정형 형태인, 건조 약학 조성물.
  19. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복수의 입자들은 분무 건조에 의해 수득되는, 건조 약학 조성물.
  20. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복수의 입자들은 부분적으로 결정형이고 부분적으로 무정형 형태인, 건조 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 95 중량% 이하의 레보도파를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 조성물은 80 중량% 이하의 레보도파를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 조성물은 50 내지 80 중량%의 레보도파를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 조성물은 50 내지 70 중량%의 레보도파를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 조성물은 60 내지 70 중량%의 레보도파를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DDI는 카르비도파 또는 벤세라자이드인, 건조 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 DDI는 카르비도파인, 건조 약학 조성물.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 DDI는 벤세라자이드인, 건조 약학 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 30중량% 이하의 DDI를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 5 내지 20중량%의 DDI를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 5 내지 15중량%의 DDI를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레보도파 및 DDI 사이의 중량비는 1:1 내지 12:1인, 건조 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 레보도파 및 DDI 사이의 중량비는 4:1 내지 11:1인, 건조 약학 조성물.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 레보도파 및 DDI 사이의 중량비는 10:1 또는 4:1인, 건조 약학 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하는, 건조 약학 조성물.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 알킬 말토사이드인, 건조 약학 조성물.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 알킬 말토사이드는 n-도데실 β-D-말토사이드인, 건조 약학 조성물.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 0.1 내지 10 중량%로 존재하는, 건조 약학 조성물.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 0.8 내지 5 중량%로 존재하는, 건조 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 0.9 내지 1 중량%로 존재하는, 건조 약학 조성물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 HPMC를 추가로 포함하는, 건조 약학 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 DSPC를 추가로 포함하는, 건조 약학 조성물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 1가 무기 양이온의 염을 추가로 포함하는, 건조 약학 조성물.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 염은 NaCl인, 건조 약학 조성물.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 1 내지 5 중량%의 NaCl을 포함하는, 건조 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 1 내지 3 중량%의 NaCl을 포함하는, 건조 약학 조성물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 68 중량%의 레보도파, 2 중량%의 NaCl, 7 중량%의 벤세라자이드, 16 중량%의 HPMC 및 7 중량%의 DSPC를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 68 중량%의 레보도파, 2 중량%의 NaCl, 6.8 중량%의 카르비도파, 22.2 중량%의 HPMC 및 1 중량%의 n-도데실 β-D-말토사이드를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  49. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 63.35 중량%의 레보도파, 1.86 중량%의 NaCl, 6.34 중량%의 카르비도파, 27.02 중량%의 HPMC 및 0.93 중량%의 n-도데실 β-D-말토사이드를 포함하는, 건조 약학 조성물.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 분무 건조된 조성물인, 건조 약학 조성물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 건조 약학 조성물을 함유하는 단위 투여량 형태.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 단위 투여량 형태는 25 내지 150 mg의 레보도파를 함유하는, 단위 투여량 형태.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 단위 투여량 형태는 35 내지 140 mg의 레보도파를 함유하는, 단위 투여량 형태.
  54. 제53항에 있어서,
    상기 단위 투여량 형태는 35 mg의 레보도파를 함유하는, 단위 투여량 형태.
  55. 제53항에 있어서,
    상기 단위 투여량 형태는 50 mg의 레보도파를 함유하는, 단위 투여량 형태.
  56. 제53항에 있어서,
    상기 단위 투여량 형태는 70 mg의 레보도파를 함유하는, 단위 투여량 형태.
  57. 제53항에 있어서,
    상기 단위 투여량 형태는 100 mg의 레보도파를 함유하는, 단위 투여량 형태.
  58. 제53항에 있어서,
    상기 단위 투여량 형태는 140 mg의 레보도파를 함유하는, 단위 투여량 형태.
  59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단위 투여량은 캡슐에 개별적으로 캡슐화되는, 단위 투여량 형태.
  60. 파킨슨 병(PD) 또는 파킨슨 증후군 환자를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 건조 약학 조성물의 유효량을 환자의 기도로 전달하는 단계를 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 비강내 투여에 의해 투여되는, 방법.
  62. 제60항에 있어서,
    상기 건조 약학 조성물은 경구 흡입에 의해 투여되는, 방법.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 파킨슨 병(PD)를 갖는, 방법.
  64. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 뇌염후 파킨슨증, 일산화탄소 중독 후 증후성 파킨슨증 또는 망간 중독 후 증후성 파킨슨증으로부터 선택되는 파킨슨 증후군을 갖는, 방법.
  65. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 또한 경구 DDI로 치료되고 있는, 방법.
  66. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 또한 경구 DDI 및 경구 레보도파로 치료되고 있는, 방법.
  67. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 경구 DDI 및 경구 레보도파로 치료되고 있지 않은, 방법.
  68. 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전달하는 단계는 상기 환자가 오프 에피소드를 경험할 때 수행되는 것인, 방법.
  69. 제68항에 있어서,
    유효 용량이 60분 내에 오프 에피소드를 역전시키는데 효과적인 레보도파의 용량인 방법.
  70. 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효 용량은 투여 후
    (a) 적어도 400 ng/mL의 평균 최고 혈장 레보도파 농도 (Cmax)를
    (b) 60분 미만의 레보도파의 Cmax까지의 평균 시간(Tmax)으로 제공하기에 충분한, 방법.
  71. 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효 용량은 25 내지 150 mg의 레보도파인, 방법.
  72. 제69항에 있어서,
    상기 유효 용량은 35 내지 140 mg의 레보도파인, 방법.
  73. 제72항에 있어서,
    상기 유효 용량은 35 mg의 레보도파인, 방법.
  74. 제72항에 있어서,
    상기 유효 용량은 50 mg의 레보도파인, 방법.
  75. 제72항에 있어서,
    상기 유효 용량은 70 mg의 레보도파인, 방법.
  76. 제72항에 있어서,
    상기 유효 용량은 100 mg의 레보도파인, 방법.
  77. 제72항에 있어서,
    상기 유효 용량은 140 mg의 레보도파인, 방법.
  78. 제60항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효 용량은 단일의 분할되지 않은 용량으로 투여되는, 방법.
  79. 제60항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효 용량은 복수의 동일하게 분할된 하위 용량들로 투여되는, 방법.
  80. 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전달하는 단계는 전달 장치를 사용하여 수행되고,
    상기 전달 장치는 비강내 투여 장치 또는 경구 흡입 투여 장치인, 방법.
  81. 제80항에 있어서,
    상기 전달 장치는 파지형, 수동 작동식, 계량된 용량 투여 장치인, 방법.
  82. 제80항에 있어서,
    상기 전달 장치는 수동 작동식, 추진제 구동식, 계량된 용량 투여 장치인, 방법.
  83. 제80항에 있어서,
    상기 전달 장치는 호흡-작동식 흡입기인, 방법.
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