MXPA02006324A - Composiciones farmaceuticas que proporcionan concentraciones potenciadas de farmaco. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que proporcionan concentraciones potenciadas de farmaco.

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Abstract

Se combina un farmaco en una forma de solubilidad mejorada con un polimero potenciador de la concentracion en una cantidad suficiente como para que la combinacion proporcione una concentracion de farmaco sustancialmente potenciada en un entorno de uso, respecto de un control que comprende la misma cantidad de la misma forma de solubilidad mejorada de farmaco sin el polimero potenciador de la concentracion.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE PROPORCIONAN CONCENTRACIONES POTENCIADAS DE FARMACO ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se refiere a composiciones que comprenden una combinación de un fármaco y un polímero potenciador de la concentración que potencia la concentración del fármaco en un entorno de uso, respecto de composiciones de control que están exentas de polímero potenciador de la concentración. Los fármacos de baja solubilidad muestran a menudo una baja biodisponibilidad o una absorción irregular, estando afectado el grado de irregularidad por factores tales como el nivel de dosis, el estado de alimentación del paciente, y la forma del fármaco. El aumento de la biodisponibilidad de los fármacos de baja solubilidad ha sido el objetivo de muchas investigaciones. El aumento de la biodisponibilidad se vincula al aumento de la concentración del fármaco en disolución para mejorar la absorción. Es conocido que muchos fármacos de baja solubilidad pueden formularse de forma que aumente la concentración máxima de fármaco que se disolverá en una disolución acuosa en ensayos in vitro. Cuando un fármaco de ese tipo en una forma de solubilidad mejorada se disuelve inicialmente en un entorno de uso, tal como el jugo gástrico, la forma de solubilidad mejorada del fármaco proporciona inicialmente una mayor concentración de fármaco disuelto en el entorno de uso respecto de otras formas de fármaco y respecto de la concentración de equilibrio del fármaco. Además, se ha mostrado que cuando dichas formas se ensayan in vivo pueden potenciar la biodisponibilidad relativa del fármaco, probablemente potenciando, al menos temporalmente, la concentración de fármaco disuelto presente en el tracto gastrointestinal (Gl). Sin embargo, como se discute a continuación, la mayor concentración obtenida es a menudo sólo temporal, convirtiéndose la forma de solubilidad mejorada rápidamente en la forma de baja solubilidad después de su suministro a un entorno de uso. Por ejemplo, es conocido que algunos fármacos de baja solubilidad pueden formularse en formas de sal altamente solubles que proporcionan mejores temporales de la concentración del fármaco en un entorno de uso respecto de otra forma de sal del fármaco. Un ejemplo de dicho fármaco es la sertralina, que en la forma de sal lactato tiene una solubilidad acuosa mayor a pH 3 que la forma de sal HCI. Sin embargo, cuando una forma de sal de alta solubilidad tal como el lactato de sertralina se administra a una disolución acuosa (in vitro o in vivo) que tiene altos niveles tanto de cloruro presente como de tampones para controlar el pH, la solubilidad potenciada del lactato de sertralina es de corta vida o no se consigue en absoluto, ya que la sertralina puede convertirse rápidamente en las formas cristalina o amorfa de la sal HCI o en la base libre que tienen una solubilidad menor que el lactato de sertralina.
Otra forma de fármaco conocida por proporcionar, al menos temporalmente, concentraciones aumentadas en una disolución de fármacos de baja solubilidad, consiste en el fármaco en la forma cristalina del hidrato o solvato del fármaco. Dichas formas tienen a menudo una mayor una mayor solubilidad acuosa respecto de la forma cristalina de menor solubilidad y, por lo tanto, proporcionan mayores concentraciones del fármaco. Es conocido que algunos fármacos son capaces de formar más de una estructura cristalina, a pesar de tener composiciones químicas idénticas. (Esto está en composición con las formas de sal, solvatos o hidratos que tienen composiciones químicas variadas). Estas diversas estructuras cristalinas se denominan a menudo polimorfos. Los polimorfos comprenden otra forma del fármaco que proporciona temporalmente concentraciones aumentadas en disolución. Algunos polimorfos, también denominados en la presente "formas cristalinas de alta energía", tienen una solubilidad acuosa mayor y por lo tanto pueden proporcionar una concentración acuosa aumentada del fármaco respecto de otras estructuras cristalinas y respecto de la concentración de equilibrio. También es bien conocido que la forma amorfa de un fármaco de baja solubilidad, que puede existir en forma cristalina o amorfa, puede proporcionar también temporalmente una concentración acuosa mayor de fármaco respecto de la concentración de equilibrio de fármaco en un entorno de uso. Se cree que la forma amorfa del fármaco se disuelve más rápidamente que la forma cristalina, disolviéndose a menudo más rápidamente de lo que el fármaco puede precipitar de la disolución. Como resultato, la forma puede proporcionar temporalmente una concentración mayor que la de equilibrio del fármaco. Otro procedimiento que puede proporcionar temporalmente una concentración de fármaco mayor que la de equilibrio es incluir un agente solubilizante en la forma del fármaco. Dichos agentes solubilizantes potencian la solubilidad acuosa del fármaco. Un ejemplo del uso de un agente solubilizante con un fármaco para aumentar la solubilidad acuosa es el uso de agentes solubilizantes con sertralina. Como se describe en la solicitud PCT N°.99/01190 cedida legalmente, ahora patente de Estados Unidos N° , cuando se disuelve conjuntamente la sertralina en disolución acuosa con un agente solubilizante, por ejemplo ácido cítrico, la solubilidad de la sertralina aumenta drásticamente. Como se indicó anteriormente, cuando el HCI de sertralina se administra junto con ácido cítrico a una disolución tampón que contiene cloruro o al tracto Gl, la concentración máxima de sertralina conseguida puede sobrepasar la solubilidad del HCI de sertralina. Esta potenciación de la concentración se piensa que es parcialmente debida a un pH localmente menor en el entorno de uso debido a la presencia de ácido cítrico y debido parcialmente a la presencia de contraiones citrato, ya que el citrato de sertralina es más soluble que el cloruro de sertralina. Sin embargo, la concentración potenciada es típicamente de vida corta, ya que la sertralina se convierte rápidamente en una forma de baja solubilidad que podría ser, dependiendo del entorno de uso, la sal HCI sólida cristalina o amorfa y/o la base libre cristalina o amorfa. Otra técnica más para conseguir temporalmente una concentración de fármaco mayor que la de equilibrio en un entorno de uso, es formular el fármaco en forma de una disolución acuosa u orgánica. Por ejemplo, el fármaco puede disolverse en polietilenglicol (PEG) o en una disolución acuosa de PEG a la que puede añadirse un ácido o base, o bien puede disolverse el fármaco en una disolución acuosa de un ácido o una base. Como alternativa, puede disolverse el fármaco en un líquido orgánico farmacéuticamente aceptable tal como glicerol, mono-, di-, o triglicéridos, grasas o aceites. Aunque estas formas de fármaco de solubilidad mejorada muestran inicialmente una concentración potenciada del fármaco en un entorno de uso, sin embargo, la concentración mejorada es de vida corta. Típicamente, la concentración de fármaco inicialmente potenciada es sólo temporal y vuelve rápidamente a una concentración de equilibrio menor. Por ejemplo, aunque una forma de sal particular de un fármaco básico puede mostrar una concentración acuosa inicial mejorada, el fármaco se convierte rápidamente a menudo en el jugo gástrico en otra forma de sal (típicamente la forma de sal HCI) que tiene una concentración en equilibrio mucho menor. En otros casos, el fármaco mantiene una solubilidad aceptable en la disolución gástrica de bajo pH, pero típicamente precipita en forma de base libre al pasar al intestino delgado donde el pH es alto, típicamente de 4.4 a 7.5. Puesto que la absorción de fármaco tiene lugar principalmente en el intestino, dichas formas de dosificación de fármacos no mantienen una alta concentración de fármaco en una disolución intestinal, proporcionando típicamente sólo mejoras menores de la biodisponibilidad. Asimismo, una forma de sal de alta solubilidad de un fármaco ácido puede convertirse rápidamente en otra forma de sal que tiene una concentración de equilibrio mucho menor. Se observan efectos similares incluso para formas de sal de alta solubilidad de fármacos de ion dipolar. De forma similar, una vez se disuelve la forma cristalina de alta energía de un fármaco (por ejemplo un polimorfo), el fármaco a menudo precipita rápidamente o cristalina en la disolución al cambiar a una forma cristalina de menor energía o a una forma amorfa con menor solubilidad, lo que produce que la concentración del fármaco disuelto se aproxima a una concentración de equilibrio menor. En enfoque para aumentar la biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad ha implicado formar dispersiones amorfas de fármacos con polímeros. Ejemplos de intentos de aumentar la concentración de fármaco por formación de una dispersión del fármaco con un polímero incluyen Lahr et al., patente de Estados Unidos N°. 5.368.864, Kanikanti et al., patente de Estados Unidos N°. 5.707.655 y Nakamichi et al., patente de Estados Unidos N°. 5.456.923. Sin embargo, la creación de una dispersión amorfa de un fármaco y polímero(s) tiene algunas desventajas. Existe el riesgo de que, en el procedimiento de creación de la dispersión, se altere el fármaco. Por ejemplo, algunos fármacos pueden degradarse a las elevadas temperaturas utilizadas para formar algunas dispersiones. Algunos procedimientos utilizan disolventes orgánicos que deben eliminarse completamente para evitar la degradación del fármaco. Deben elegirse disolventes que disuelvan tanto el fármaco como el polímero . el procedimiento de formación de dichas dispersiones también consume tiempo y es caro. Además, las dispersiones en algunos casos pueden ser inestables, y pueden degradarse químicamente con el tiempo a temperatura y niveles de humedad moderados o el fármaco puede convertirse en una forma amorfa o cristalina de menor energía y menor solubilidad. El aumento de la solubilización del fármaco mediante el uso de combinaciones de fármaco y polímero se ha descrito también, por ejemplo, en Martin et al., patente de Estados Unidos N°. 4.344.934, que mezclaron fármacos poco solubles con polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y añadieron una disolución acuosa de tensioactivo a la mezcla fármacopolímero. Aunque esto da como resultado una disolución mejorada, existe sólo una pequeña potenciación de la concentración de fármaco respecto de la concentración de equilibrio. Piergiorgio et al., patente de Estados Unidos N°. 4.880.623 utilizaron el procesamiento de disolventes para coprecipitar nifedipino con PEG y absorbieron éste sobre polímeros tales como HPMC, o sobre otros excipientes. Aunque se observó una biodisponibilidad del fármaco aumentada, no se hizo una comparación entre las diferentes horas del fármaco. Uedo et al., patente de Estados Unidos N°. 5.093.372 mezclaron el fármaco poco soluble exifona con polímeros tales como HPMC para aumentar la biodisponibilidad. Sin embargo, esto no dio como resultado una concentración aumentada del fármaco de la mezcla fármaco/polímero respecto de la forma cristalina en bruto del fármaco. Además, la combinación de fármacos con polímeros solubilizantes no está universalmente disponible para mejorar la biodisponibilidad de todos los fármacos de baja solubilidad. La solubilización de fármacos habitualmente depende mucho de la estructura química y de las propiedades físicas del fármaco específico y por lo tanto el polímero particular, si lo hubiera, que puede demostrarse que solubiliza el fármaco, varía de fármaco a fármaco. A menudo es difícil y consume tiempo seleccionar los polímeros que consiguen una solubilización mejorada, ya que la interacción fármaco-polímero es poco comprendida. A menudo, la adición de polímeros acelera simplemente la disolución del fármaco, en comparación con el proporcionar una concentración potenciada. Usui et al., Inhibitory Effects of Water-soluble Polymers on Precipitation of TS-8359, Int'l J. of Pharmaceutics 154 (1997) 59-66, describen el uso de tres polímeros, a saber, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona para inhibir la precipitación del fármaco de baja solubilidad RS-8359. El fármaco y el polímero se disolvieron en una mezcla de HCI 0.5 N y metanol, y después se añadió a una disolución de tampón fosfato. Usui et al., observaron que polímeros concretos inhibían la cristalización del fármaco.
Consiguientemente, lo que se necesita todavía es una composición que comprenda un fármaco que proporcione una concentración potenciada del fármaco en disolución acuosa respecto de la concentración de equilibrio del fármaco, que mantenga la concentración del fármaco en dicha disolución a lo largo del tiempo, o al menos que reduzca ia velocidad a la que disminuye la concentración de fármaco a partir de la concentración potenciada hasta la concentración de equilibrio, que pueda prepararse utilizando procedimientos que no alterarán o degradarán el fármaco, que pueda prepararse sin depender del procesamiento con disolventes, que sea estable en condiciones de almacenamiento típicas, que pueda prepararse fácil y económicamente y que, en último lugar, potencie la biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Estas necesidades, y otras que resultarán evidentes para un conocedor de la técnica, la satisface la presente invención, que se resume y describe con detalle a continuación.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención supera las desventajas de la técnica anterior proporcionando una composición que comprende: (1) un fármaco en una forma de solubilidad mejorada y (2) un polímero potenciador de la concentración. En un primer aspecto de la invención, el polímero potenciador de la concentración está combinado con la forma de fármaco en una cantidad suficiente como para que la composición proporcione una concentración máxima del fármaco en un entorno de uso que sea al menos 1.25 veces la concentración de equilibrio del fármaco en el entorno de uso sin el polímero presente. La composición proporciona también una concentración del fármaco en el entorno de uso que sobrepasa la concentración de equilibrio durante un tiempo mayor que el correspondiente a una composición de control que comprende una cantidad equivalente del fármaco en la forma de solubilidad mejorada que está exenta del polímero potenciador de la concentración. En un segundo aspecto de la invención, el polímero potenciador de la concentración está presente en una cantidad suficiente como para que la composición proporcione un área de disolución bajo la curva de la concentración frente al tiempo (AUC), durante un período de al menos 90 minutos durante los 1200 minutos inmediatamente posteriores a la introducción en el entorno de uso, que sea al menos 1.25 veces al área correspondiente bajo la curva proporcionada por la misma composición de control indicada anteriormente. En un tercer aspecto de la invención, el polímero potenciador de la concentración está presente en una cantidad suficiente como para que la composición proporcione una biodisponibilidad relativa que sea al menos 1.25. En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la coadministración a un paciente necesitado de un fármaco de: (1 ) el fármaco en una forma de solubilidad mejorada y (2) un polímero potenciador de la concentración. El polímero potenciador de la concentración se coadministra en una cantidad suficiente de modo que se proporcione en el entorno de uso del paciente una concentración máxima del fármaco que sea al menos 1.25 veces la concentración de equilibrio del fármaco en el mismo entorno de uso del paciente sin el polímero presente. El procedimiento comprende también una concentración del fármaco en el entorno de uso del paciente que sobrepasa la concentración de equilibrio durante un tiempo mayor que el correspondiente a la composición de control indicada anteriormente. En un quinto aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la coadministración a un paciente necesitado de un fármaco de: (1) el fármaco en una forma de solubilidad mejorada y (2) un polímero potenciador de la concentración. El polímero potenciador de la concentración se coadministra en una cantidad suficiente como para que se proporcione en el entorno de uso del paciente en área de disolución bajo la curva de la concentración frente a tiempo, durante un período de al menos 90 minutos durante lo s1200 minutos inmediatamente posteriores a la introducción en el entorno de uso del paciente, que sea al menos 1.25 veces el área correspondiente bajo la curva proporcionada por la misma composición de control indicada anteriormente. En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la coadministración a un paciente necesitado de un fármaco de: (1) el fármaco en una forma de solubilidad mejorada, y (2) un polímero potenciador de la concentración. El polímero potenciador de la concentración se coadministra en una cantidad suficiente como para que se proporcione una biodisponibilidad relativa de al menos 1.25. El término "forma de solubilidad mejorada", como se emplea en la presente, se refiere a una forma del fármaco que tiene una solubilidad aumentada respecto de la forma menos soluble del fármaco conocida. De esta manera, el término implica que existe una forma menos soluble del fármaco y que es conocida o que ha sido determinada, es decir, es conocida por ejemplo en al bibliografía científica o de patentes, o determinada o conocida de otra manera por el investigador. Una "forma de solubilidad mejorada" puede consistir en una forma altamente soluble del fármaco por separado, puede ser una composición que comprende una forma altamente soluble del fármaco más excipientes inertes o puede ser una composición que comprenda el fármaco en una forma poco o altamente soluble y uno o más excipientes que tengan el efecto de aumentar la solubilidad del fármaco, independientemente del período de tiempo durante el cual se aumenta la solubilidad. Ejemplos de "formas.de solubilidad mejoradas" incluyen, pero no están limitadas a ellas: (1 ) una forma cristalina altamente soluble del fármaco tal como un sal; (2) una forma cristalina de alta energía del fármaco; (3) una forma cristalina del hidrato o solvato del fármaco; (4) una forma amorfa del fármaco (para un fármaco que pueda existir en forma amorfa o cristalina); (5) una mezcla del fármaco (amorfo o cristalino) y un agente solubilizante; o (6) una disolución del fármaco disuelto en un líquido acuoso u orgánico.
Como alternativa, el término "forma de solubilidad mejorada" se refiere a una forma del fármaco por separado o en una composición como la descrita anteriormente que, al suministrarse a un entorno de uso in vivo, (tal como, por ejemplo, el tracto gastrointestinal de un mamífero) o a una disolución in vitro fisiológicamente relevante (tal como disolución salina tamponada con fosfato o una disolución del modelo duodenal en ayunas descrita a continuación) proporciona o puede proporcionar, el menos temporalmente, una concentración de fármaco que es al menos 1.25 veces la concentración de equilibrio del fármaco en el entorno de uso. (Como se utiliza en la presente, el término "concentración de equilibrio" se define a continuación). Una forma de solubilidad mejorada de un fármaco es aquella que cumple al menos una de las definiciones anteriores. Puesto que las formas base libre cristalina y clorhidrato cristalino de un fármaco básico tienen generalmente una baja solubilidad respecto de otras formas de fármaco, y debido a que el fármaco solubilizado generalmente precipita en el entorno de uso del tracto Gl de un animal en una de esas formas cristalinas (o sus correspondientes formas amorfas), una forma de solubilidad mejorada preferida de un fármaco básico es una forma del fármaco que tienen una solubilidad acuosa de al menos 2 veces la solubilidad de la forma sal clorhidrato cristalina y base libre cristalina del fármaco más soluble. En una realización preferida de la invención, el polímero potenciador de la concentración tiene una parte hidrófoba y una parte hidrófila.
En una realización más preferida, el polímero potenciador de la concentración es un polímero ionizable que es soluble en un entorno de uso cuando se ioniza significativamente a valores de pH fisiológicamente relevantes. Las composiciones sólidas de la presente invención son generalmente combinaciones que comprenden la forma de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración. "Combinación", como se utiliza en la presente, significa que la forma de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración pueden estar en contacto físico entre sí o muy cercanos pero sin necesidad de estar físicamente mezclados. Por ejemplo, la composición sólida puede estar en forma de un comprimido multicapa, como se conoce en la técnica, en el que una o más capas comprenden la forma de solubilidad mejorada y una o más capas diferentes comprenden el polímero potenciador de la concentración. Otro ejemplo más puede constituirlo un comprimido recubierto, en el que la forma de solubilidad mejorada del fármaco o el polímero potenciador de la concentración o ambos pueden estar presentes en el núcleo del comprimido, y el recubrimiento puede comprender la forma de solubilidad mejorada o el polímero potenciador de la concentración o ambos. Como alternativa, al combinación puede estar en forma de una simple mezcla física seca, en la que tanto la forma de solubilidad mejorada como el polímero potenciador de la concentración están mezclados en forma de partículas y en la que las partículas de cada uno, independientemente del tamaño, conservan las mismas propiedades físicas individuales que exhiben en bruto. Pueden utilizarse cualquier procedimiento convencional utilizado para mezclar el polímero y el fármaco conjuntamente, tal como la mezcla física y la granulación en seco o en húmedo, que no convierta sustancialmente el fármaco y polímero en una dispersión molecular. Como alternativa, el fármaco y el polímero potenciador de la concentración pueden administrarse conjuntamente a un paciente necesitado del fármaco. El fármaco y el polímero potenciador de la concentración pueden administrarse por separado o en las mismas formas de dosificación, y pueden administrarse también esencialmente en el mismo momento o en diferentes momentos. Sin embargo, las composiciones que comprenden dispersiones, particularmente dispersiones moleculares, en las que la dispersión se forma antes del suministro al entorno de uso del fármaco y del polímero, como se describen en la técnica discutida anteriormente, no forman parte de esta invención y están excluidas de ésta. En general, una dispersión molecular de fármaco y polímero es aquella en la que las propiedades físicas de la mezcla, tales como el punto de fusión o la temperatura de transición vitrea, varían respecto a las características del polímero y fármaco en bruto (es decir sin dispersar). En las composiciones de la presente invención, como se ha descrito anteriormente, el fármaco y el polímero conservan cada uno sus propiedades físicas individuales respectivas, tales como el punto de fusión y/o la temperatura de transición vitrea. De esta manera, las composiciones sólidas preparadas por disolución de un fármaco más el polímero potenciador de la concentración en un disolvente, seguido de secado del disolvente, o por molido conjunto, o por extrusión con calor, o por precipitación mezclando la disolución del polímero y una disolución del fármaco, de modo que precipite una dispersión de polímero y fármaco, o por otros procedimientos de modo que se forme una dispersión molecular de fármaco y polímero potenciador de la concentración, no forman parte de esta invención. Tampoco es parte de esta invención el caso especial en el que se administra un fármaco básico de alta solubilidad gástrica (pH 1 a 2) y baja solubilidad intestinal (pH 6 a 8) en su forma de menor solubilidad con un polímero potenciador de la concentración. En dichos casos, se consigue una alta concentración de fármaco como resultado del efecto del entorno ácido de origen natural del estómago, más que como resultado de utilizar una forma de solubilidad mejorada del fármaco. Puesto que el componente clave inventivo de esta invención es combinar una forma de fármaco de solubilidad mejorada con un polímero potenciador de la concentración, los casos en que se consigue una alta solubilidad del fármaco sólo como resultado del entorno natural del estómago no constituyen una parte de esta invención. Los diversos aspectos de la presente invención tiene una o más de la siguientes ventajas. La forma de solubilidad mejorada del fármaco al disolverse en el entorno de uso proporciona una concentración inicial de fármaco que sobrepasa la concentración del equilibrio del fármaco, mientras que el polímero potenciador de la concentración retarda la velocidad a la que la concentración inicialmente potenciada de fármaco cae a la concentración de equilibrio. El resultado es que las composiciones de la presente invención proporcionan un área de disolución mejorada bajo la curva ("AUC") que es mayor que la proporcionada por el fármaco por separado. Aunque no se requiere que esté dentro del alcance de la presente invención, en algunos aspectos, la forma de solubilidad mejorada proporciona una concentración máxima de fármaco que sobrepasa la concentración máxima de fármaco conseguida por el fármaco por separado. Sin embargo, las ventajas de la invención pueden obtenerse meramente retardando la velocidad a la que la concentración de fármaco potenciada cae a la concentración de equilibrio, incluso sin aumentar la concentración máxima de fármaco respecto del fármaco por separado. En cualquier caso, la mejora de la AUC significa que las composiciones de la presente invención pueden proporcionar también una biodisponibilidad potenciada del fármaco aumentando la concentración de fármaco que permanece sin disolver en el entorno de uso, particularmente en el tracto Gl. La mejora de la concentración del fármaco en disolución permite alcanzar mayores niveles en sangre, posibilitando en algunos casos que se alcance un nivel eficaz, o permitiendo en otros casos que se alcancen niveles en sangre eficaces a niveles de dosificación de fármaco menores, lo que a su vez reduce la cantidad de fármaco que debe administrarse, reduce el nivel de variabilidad en sangre y reduce también el tamaño de la forma de dosificación, dependiendo de la cantidad de polímero necesario. Consiguientemente, las composiciones de la presente invención posibilitan el uso eficaz de fármacos con baja solubilidad acuosa, que de otra manera no tienen una biodisponibilidad suficientemente alta para ser eficaces, y potencian también la biodisponibilidad para reducir la dosis requerida. Además, debido a que las composiciones de la presente invención proporcionan una concentración mayor en el entorno de uso, y debido a que una vez se alcanza una alta concentración de fármaco la concentración tiende a permanecer alta debido a la inhibición de la precipitación o de la cristalización del fármaco, se reducen los efectos adversos de las especies químicas presentes en el entorno de uso, tales como iones cloruro o hidrógeno o sales biliares, sobre la absorción del fármaco. De esta manera, en casos en que el entorno de uso es el tracto Gl, las composiciones de la presente invención mostrarán menos variabilidad respecto del estado de alimentación/ayuno del humano o animal. Además, para aquellas formas en las que está presente el fármaco en un estado cristalino, en menos probable que el fármaco tenga el estado físico o químico alterado por, por ejemplo, las diversas reacciones de degradación y que, a su vez, sus características farmacéuticas alteradas durante la preparación de la forma de dosificación o durante el almacenamiento respecto de, por ejemplo, una dispersión amorfa sólida del fármaco, puedan experimentar degradación o cristalización con el almacenamiento. Además, debido a que las composiciones que contienen fármaco cristalino son simples mezclas físicas (comparadas con las dispersiones), las composiciones no sufren los problemas de estabilidad durante el almacenamiento de muchas dispersiones. Las composiciones, al ser de tipo mezclas sólidas o simples disoluciones, se preparan también fácilmente utilizando técnicas de mezcla convencionales. Los objetivos, características y ventajas precedentes y otros de la invención se comprenderán más fácilmente por consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona una composición que comprende un fármaco en una forma de solubilidad mejorada y un polímero potenciador de la concentración. La forma de solubilidad mejorada puede ser una forma de sal cristalina altamente soluble del fármaco, una forma cristalina de alta energía del fármaco (por ejemplo, un polimorfo de alta solubilidad), una forma cristalina de hidrato o solvato del fármaco, una forma amorfa del fármaco, una mezcla del fármaco con un agente solubilizante o una disolución del fármaco en un líquido acuoso u orgánico. El(los) fármaco(s) adecuado(s) se discuten con detalle a continuación. El fármaco sólido en la forma de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración se denominan "simples mezclas físicas" cuando están combinados utilizando técnicas de mezcla convencionales tales como combinación y agitación física de los componentes secos conjuntamente o mezcla por granulación seca o húmeda. De esta manera, una simple mezcla física de un fármaco y polímero significa que, en la mezcla, el fármaco tiene propiedades, tales como el punto de fusión en el caso de fármaco cristalino, o la temperatura de transición vitrea en el caos de un fármaco amorfo, que equivalen a las propiedades del fármaco por separado. Esto contrasta con una dispersión molecular fármaco/polímero para la que no se observa el punto de fusión del fármaco y la temperatura de transición vitrea que se observa es distinta de la del polímero y fármaco por separado y varía en función de la proporción de masas fármaco/polímero en la dispersión. El fármaco en la forma de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración pueden combinarse también mediante la administración conjunta de los dos componentes a un entorno de uso. Por administración conjunta se entiende que la forma del fármaco de solubilidad mejorada se administra separadamente respecto al polímero potenciador de la concentración, aunque en el mismo período general de tiempo. Por ejemplo, la forma del fármaco de solubilidad mejorada puede administrarse en su propia forma de dosificación, que se toma en aproximadamente el mismo momento que el polímero potenciador de la concentración, que está en una forma de dosificación separada. La diferencia de tiempo entre la administración del fármaco en su forma de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración es tal que se ponen en contacto físico en el entorno de uso. Cuando no se administran conjuntamente en el mismo momento, generalmente es preferible administrar el polímero potenciador de la concentración antes que el fármaco en forma de solubilidad mejorada. Es conocido que muchos fármacos pueden existir en varias formas y que pueden formularse en una forma de solubilidad mejorada para proporcionar una concentración acuosa inicialmente potenciada del fármaco respecto de la concentración de equilibrio de la forma de menor solubilidad del fármaco. Sin embargo, en ausencia del polímero potenciador de la concentración, la concentración de fármaco inicialmente potenciada puede reducirse rápidamente a aproximadamente la concentración de equilibrio del fármaco a medida que el fármaco precipita o cristaliza de la disolución. Esto puede ocurrir mediante una serie de mecanismos. Por ejemplo, una forma de sal altamente soluble, debido a la presencia de otros iones en el entorno de uso, puede convertirse en otra forma de sal con una concentración de equilibrio menor. El fármaco disuelto puede cambiar también su estado iónico, por ejemplo, por protonación o desprotonación, dando como resultado la precipitación o cristalización en la disolución como una forma de menor solubilidad. Como alternativa, una forma cristalina de alta energía puede convertirse rápidamente por disolución en la forma cristalina de baja energía, que tiene una concentración en equilibrio menor. Asimismo, el fármaco puede estar mezclado con un agente solubilizante. Por ejemplo, particularmente cuando el fármaco es una base, el fármaco puede tener una mayor solubilidad acuosa a pH bajo. Dicho fármaco puede estar mezclado con un solubilizante tal como un ácido inorgánico u orgánico. El ácido puede servir como agente solubilizante al reducir el pH en la forma de dosificación, así como el del entorno de uso próximo a la forma de dosificación, aumentando así la solubilidad local del fármaco. Sin embargo, según se difunde el fármaco desde la forma de dosificación, el pH del entorno de uso puede aumentar debido a la menor concentración del ácido solubilizante, reduciendo así la solubilidad del fármaco y dando como resultado la precipitación del fármaco. De esta manera, dichas formas de solubilidad mejorada, por sí solas, generalmente tienen un éxito limitado en la producción del deseado aumento de la biodisponibilidad. En algunos casos, la precipitación o cristalización como forma de baja solubilidad es tan rápida que ni siquiera se alcanza la solubilidad máxima del la forma de solubilidad mejorada. La clave de la presente invención era el reconocimiento por los inventores de que la concentración inicialmente potenciada del fármaco en disolución proporcionada por un fármaco en una forma de solubilidad mejorada podría mantenerse, y en algunos casos potenciarse, retardando la precipitación, cristalización o conversión del fármaco en formas de baja solubilidad mediante el uso de un polímero potenciador de la concentración. De esta manera, sin implicar ningún mecanismo de acción concreto, se cree que los polímeros potenciadores de la concentración de esta invención pueden actuar como inhibidores de la cristalización o de la precipitación. Sorprendentemente, esto puede conseguirse por la simple combinación de polímero potenciador de la concentración con el fármaco, cuando el fármaco está en una forma sólida, en contraposición con formar una dispersión del fármaco y el polímero. Como alternativa, se puede recubrir con el polímero comprimidos o perlas que contienen el fármaco o incluso se puede administrar el polímero separadamente, pero el mismo entorno de uso que la forma de fármaco de solubilidad mejorada y seguir funcionando para mantener durante un período de tiempo sustancial una concentración de fármaco mayor que la de equilibrio y, a su vez, una mayor biodisponibilidad. Además, cuando el fármaco está en forma de una disolución, en un líquido el polímero puede estar codisuelto con el fármaco en el líquido, estar suspendido en el líquido, o incluso comprender una pared o recubrimiento de la cápsula que contiene el líquido. Puesto que un fármaco puede existir a menudo en cualquiera de muchas formas sólidas cristalinas o amorfas y debido a que la interconversión entre estas formas es a menudo impredecible, puede requerir desde muy poco a mucho tiempo alcanzar su valor de equilibrio a la concentración de fármaco disuelto en una disolución acuosa. En cualquier caso, la presencia de polímero potenciador de la concentración aumenta el tiempo requerido para que la concentración de fármaco caiga a la de equilibrio. De hecho, cuando las composiciones de al invención se administran a un entorno de uso tal como el tracto Gl, donde el fármaco disuelto es absorbida por los fluidos Gl, mucho o todo el fármaco puede absorberse antes de que el fármaco se convierta sustancialmente en su forma de menor solubilidad. Las potenciaciones típicas de la concentración de fármaco disuelto por encima de la concentración de equilibrio del fármaco son del orden de 1.25 veces a 20 veces, y en algunos casos de 20 veces a 100 veces. Por ejemplo, cuando el control proporciona una concentración de equilibrio de 1 mg/ml y la composición proporciona una concentración máxima de fármaco de 1.25 mg/ml, la composición proporciona una potenciación de 1.25 veces. Aunque no se desea limitarse a una teoría concreta, se cree que el(lo) polímero(s) potenciador(es) de la concentración de la presente invención generalmente no tienen la capacidad de solubilizar fármacos ¡nsolubles en gran medida (es decir, aumentar la solubilidad de equilibrio del fármaco libre). En lugar de ello, se cree que los polímeros potenciadores de la concentración actúan principalmente disminuyendo la velocidad de precipitación o de cristalización del fármaco después de que se haya disuelto inicialmente el fármaco. La presencia de polímero(s) potenciador(es) de la concentración permite así que la concentración inicialmente aumentada o potenciada proporciona por la forma de solubilidad mejorada del fármaco se mantenga, al menos parcialmente, durante al menos unos pocos minutos y, en algunos casos, durante varias horas. Además, en casos en los que la disolución de la forma de solubilidad mejorada del fármaco es lenta y la precipitación de la forma del fármaco de solubilidad baja, en ausencia de polímero potenciador de la concentración, es rápida, la presencia de polímero potenciador de la concentración puede dar como resultado que la máxima concentración de fármaco observada sea sustancialmente mayor que la observada en ausencia del polímero.
Un posible mecanismo para mejorar la concentración de fármaco implica la asociación del polímero potenciador de la concentración y el fármaco disuelto para formar "conjuntos polímero/fármaco". Dicho conjuntos pueden estar compuestos por diversas formas, incluyendo micelas poliméricas, agregados polímero-fármaco de alta energía de un tamaño en el intervalo de unos pocos nanómetros a 1000 nanómetros, coloides de polímero-fármaco estabilizado o complejos polímero/fármaco. Una vista alternativa es que cuando el fármaco disuelto empieza a precipitar o a cristalizar en la disolución (por ejemplo, cuando empieza la nucleación), el polímero se absorbe sobre estos agregados o núcleos de fármaco evitando, o al menos retardando, el procedimiento de nucleación o de crecimiento de los cristales. En cualquier caso, la presencia del polímero sirve para potenciar la cantidad de fármaco que se disuelve o que al menos está disponible para la absorción. El fármaco presente en los diversos conjuntos fármaco/polímero listados anteriormente es aparentemente muy lábil y puede contribuir al procedimiento de absorción del fármaco. Los polímeros potenciadores de la concentración de la presente invención proporcionan una concentración potenciada del fármaco en un entorno de uso que sobrepasa la concentración de equilibrio durante un período de tiempo mayor que el correspondiente a una composición de control que comprende una cantidad equivalente de fármaco en la forma de solubilidad mejorada, cuando se somete a un ensayo de disolución. Es decir, incluso si la composición de control puede proporcionar una concentración potenciada de fármaco en el entorno de uso que sobrepase la concentración de equilibrio, el control lo hace durante un período de tiempo menor que el correspondiente a las composiciones de presente invención que contiene un polímero potenciador de la concentración. Preferiblemente, las composiciones de la presente invención proporcionan una concentración de fármaco potenciada que sobrepasa la concentración de equilibrio proporcionada por una composición de control durante un período de la menos 15 minutos, preferiblemente un período de al menos 60 minutos, y más preferiblemente un período de 90 minutos más que el correspondiente a la concentración de fármaco proporcionada por una composición de control que no contiene el polímero potenciador de la concentración. Como se utiliza en la presente, el término "concentración de fármaco" en disolución o en un entorno de uso, se refiere al fármaco que puede estar disuelto en forma de moléculas monoméricas solvatadas, llamado "fármaco libre", o a cualquier otra estructura, conjunto, agregado, coloide o micela submicrónica que contiene el fármaco. Como se utiliza en la presente, un "entorno de uso" puede ser el entorno ¡n vivo del tracto Gl, los espacios subcutáneos, el tracto vaginal, los vasos sanguíneos arteriales y venosos, el tracto pulmonar o el tejido intramuscular de un animal, como un mamífero y particularmente un humano, o el entorno in vitro de una disolución de ensayo tal como disolución salina tamponada con fosfato (PBS) o disolución del modelo duodenal en ayunas (MFD). Una disolución de PBS apropiada es una disolución acuosa que comprende fosfato de sodio 20 mM, fosfato de potasio 4.7 mM, NaCI 8.7 mM y KCI 0.2 mM, ajustado a pH 6.5. Una disolución de MFD apropiada es la misma disolución de PBS, en la que están además presentes ácido taurocólico de sodio 7.3 mM y 1-paimitoii-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina 1.4 mM. Los inventores han encontrado, en algunos casos, fuertes evidencias de la existencia de fármaco en forma de agregados de polímero/fármaco cuando se disuelven composiciones de la invención en un entorno de uso. En particular, se ha encontrado que, cuando el fármaco en una forma de solubilidad mejorada se disuelve en un entorno de uso a un nivel que sobrepasa su valor de solubilidad de equilibrio junto con polímero potenciador de la concentración, existe un gran aumento de la dispersión de la luz por la disolución. Las medidas de dispersión dinámica de la luz muestran que cuando se disuelve sólo polímero (tal como HMPCAS o CAP), existe un pequeño número de agregados de polímero en el intervalo de tamaño medio de 10 nm a 20 nm. Cuando se añade el fármaco a dichas disoluciones, hay generalmente un pequeño cambio en la señal de dispersión de la luz hasta que la concentración total del fármaco sobrepasa la solubilidad en equilibrio del fármaco. A estos niveles mayores de fármaco, la señal de dispersión de luz aumenta drásticamente y el análisis de dispersión dinámica de la luz muestra que el tamaño medio de las partículas en disolución tiene un tamaño mucho mayor, típicamente de 50 nm a 1.00 nm, y en algunos casos de 10 a 2.000 nm.
Los análisis de RMN de dichas disoluciones (formadas por composiciones de la invención), así como los análisis químicos de los precipitados sin disolver, muestran que las partículas que dan lugar a esta señal de dispersión de luz están compuestos por polímero y fármaco. Aunque la composición de estos agregados polímero/fármaco varía con la identidad específica del fármaco y del polímero potenciador de la concentración así como con sus cantidades, los agregados polímero/fármaco contienen generalmente desde aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 90% en peso de polímero, comprendiendo el resto fármaco no cristalino. Además, los agregados polímero/fármaco pueden contener también cantidades sustanciales de agua, cuando están presentes las condiciones apropiadas, los agregados polímero/fármaco generalmente se forman rápidamente, en pocos minutos son bastante estables, con un cambio a menudo de su cantidad y tamaño del orden de sólo un 20% al 50% o menos durante un período de 1 hora a 20 horas, un período de tiempo fisiológicamente relevante. Además, los análisis de RMN de dichas disoluciones formadas por disolución de las composiciones de la invención en un entorno de uso, han mostrado que las concentraciones de "fármaco libre" sobrepasan la solubilidad del fármaco cristalino en de 1.5 veces a 10 veces o más y que sobrepasan incluso la solubilidad del fármaco amorfo. Dichas concentraciones de fármaco "sobresaturado" pueden mantenerse durante un período de una hora hasta 20 horas o más, tiempo más que suficiente para dar como resultado un aumento de las velocidades de absorción del fármaco y de la cantidad total de fármaco absorbido en el tracto Gl. Puede ensayarse una composición de la invención in vivo o, más convenientemente, in vitro, para determinar si está dentro del alcance de la invención, puede ensayarse la disolución en una composición por adición de ésta a PBS o a una disolución de MFD y agitando para potenciar la disolución. Una composición o procedimiento para la administración de fármaco que cumple al menos uno o más de los criterios de concentración en PBS o MFD o que cumple uno o más de los criterios de concentración o biodisponibilidad, cuando se administra oralmente al tracto Gl de un animal, incluyendo un mamífero tal como un humano, es una composición o procedimiento de esta invención. En un aspecto, las composiciones de la presente invención que comprenden un fármaco en una forma de solubilidad mejorada combinado con un polímero potenciador de la concentración, proporcionan una concentración máxima de fármaco en un entorno de uso que es al menos 1.25 veces la concentración de equilibrio del fármaco en el entorno de uso proporcionado por una composición de control sin el polímero presente. Además, la concentración de fármaco proporcionada por la composición sobrepasa la concentración de equilibrio durante un período de tiempo mayor que el correspondiente a la concentración de fármaco proporcionada por una composición de control convencional. La composición convencional o de control es el fármaco en la forma de solubilidad mejorada por separado o combinado con un peso de diluyente inerte equivalente al peso de polímero potenciador de la concentración en la composición de la invención. Preferiblemente, la concentración máxima de fármaco alcanzada con la composición de la presente invención es al menos dos veces, y preferiblemente al menos 3 veces, la concentración de equilibrio proporcionada por el control. En términos científicos, la concentración de equilibrio del fármaco se obtiene cuando la concentración del fármaco en disolución no cambia con el tiempo. En este punto, el fármaco se ha convertido en la forma de menor energía que es accesible a partir de su entorno específico. Esta forma es típicamente la forma cristalina de menor solubilidad del fármaco. En algunos casos, la velocidad de formación de la forma de menor solubilidad de menor energía del fármaco a partir de las disoluciones in vitro o in vivo puede ser extremadamente reducida, requiriendo días o meses. Puesto que el tiempo de residencia de un fármaco administrado oralmente en el tracto Gl es típicamente sólo del orden de 24 horas, para el propósito de la presente invención, la concentración de equilibrio del fármaco puede designarse como la concentración de fármaco 20 horas después del suministro a un entorno de uso. De esta manera, como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones, "concentración de equilibrio" significa la concentración de fármaco proporcionada por una composición de control en experimentos de disolución in vitro (tales como disoluciones PBS o MFD) después de 20 horas, o la concentración de fármaco proporcionada por una composición de control en experimentos in vivo después de 20 horas; habiendo una cantidad suficiente de fármaco en el control, de modo que la concentración máxima teórica de fármaco proporcionada por el control sea mayor que la solubilidad del fármaco. Aunque en algunos casos la concentración de fármaco puede seguir cambiando después de este período de 20 horas, a pesar de todo, la comparación de la actividad de las composiciones de la presente invención respecto de una "concentración de equilibrio" proporcionada por una composición de control medida después de 20 horas en un entorno de uso, permite la determinación de si las composiciones están dentro del alcance de la invención. Como alternativa, las disoluciones de la presente invención proporcionan una AUC de disolución durante un período de al menos 90 minutos, durante los 1200 minutos inmediatamente posteriores a la introducción en el entorno de uso, que es 1.25 veces la AUC de disolución proporcionada por una composición de control que comprende una cantidad equivalente de fármaco en la forma de solubilidad mejorada, pero que no contiene el polímero potenciador de la concentración. La AUC de disolución es la integración de un gráfico de la concentración de fármaco frente al tiempo durante un período de tiempo especificado. Con fines de determinación de si la composición o procedimiento es parte de esta invención, se calcula la AUC de disolución durante un período de tiempo de 90 minutos hasta un período de tiempo de 1200 minutos. El período de tiempo puede elegirse como cualquier período de tiempo entre el momento de la introducción en el entorno de uso (tiempo = 0) y los 1200 minutos posteriores a la introducción en el entomo de uso. De esta manera, los períodos de tiempo aceptables incluyen, por ejemplo, (1 ) desde el momento de la introducción en el entorno de uso hasta los 90 minutos posteriores a la introducción en el entorno de uso; (2) desde el momento de la introducción en el entorno de uso hasta los 180 minutos posteriores a la introducción en el entorno de uso; (3) desde los 90 minutos posteriores a la introducción en el entorno de uso hasta los 180 minutos posteriores a la introducción en el entorno de uso; (4) desde los 300 minutos posteriores a la introducción en el entorno de uso hasta los 1200 minutos posteriores a la introducción en el entomo de uso. Una composición o un procedimiento es parte de esta invención si cumple el criterio de la AUC de disolución durante al menos un período de tiempo aceptable. Las determinaciones in vitro de la AUC pueden realizarse representando la concentración de fármaco frente al tiempo después de disolver la composición de fármaco en, por ejemplo, una disolución de PBS o MFD. La medida de la AUC in vivo, siendo el entorno de uso, por ejemplo, el tracto Gl, es más complicada. Requiere muestrear el fluido Gl en función del tiempo y por ello es menos preferido que el ensayo de disolución in vitro o el ensayo de biodisponibilidad relativa in vivo. En una realización preferida, la composición que comprende la mezcla proporciona una biodisponibilidad relativa potenciada del fármaco. En general, las composiciones o los procedimientos que se evalúan utilizan uno de los procedimientos de ensayo in vitro y que se encuentra que son parte de la invención, funcionarán bien también in vivo. La biodisponibilidad de los fármacos de las composiciones o los procedimientos de la presente invención puede ensayarse in vivo en animales, tales como mamíferos y humanos, utilizando procedimientos convencionales para realizar dicha determinación. Una medida conveniente de la biodisponibilidad in vivo es la "biodisponibilidad relativa", definida como la proporción de la AUC en suero o plasma determinada por un gráfico de la concentración de fármaco en plasma o suero frente al tiempo, medida para la composición o el procedimiento de la presente invención, respecto a la AUC en plasma o suero de una composición de control o de un procedimiento que está exento de polímero potenciador de la concentración. Una composición de la presente invención alcanza una biodisponibilidad relativa que es al menos 1.25. preferiblemente, la biodisponibilidad relativa proporcionada por la composición de la presente invención es al menos 1.5, más preferiblemente al menos 2, y aún más preferiblemente al menos 3. Las composiciones o procedimientos de la invención pasan uno o más de los ensayos de disolución in vitro o el ensayo de biodisponibilidad relativa in vivo o ambos ensayos in vitro e in vivo. La concentración de fármaco disuelto en un ensayo de disolución se mide típicamente muestreando el medio de ensayo y analizando la concentración de fármaco disuelto. Para evitar partículas relativamente grandes de fármaco que darían una determinación errónea, la disolución de ensayo se filtra o se centrifuga. "Fármaco disuelto" se refiere típicamente al material que pasa por un filtro de jeringa de 0.45 µ?? o, como alternativa, al material que permanece en el sobrenadante después de la centrifugación. La filtración puede realizarse utilizando un filtro de jeringa de 13 m, 0.45 µ?t?, de difluoruro de polivinilideno vendido por Scientific Resources con la marca comercial TITAN®. La centrifugación se lleva típicamente a cabo en un tubo de microcentrífuga de polipropileno por centrifugación a aproximadamente 13.000 g durante aproximadamente 60 segundos. Pueden emplearse otros procedimientos similares de filtración o de centrifugación y obtenerse resultados útiles. Por ejemplo, la utilización de otros tipos de microfiltros puede proporcionar valores algo mayores o menores (±10-40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente, pero seguirán permitiendo la identificación de las composiciones preferidas. Un conocedor medio de la técnica apreciará que esta definición de "fármaco disuelto" comprende no sólo las moléculas de fármaco solvatado monomérico sino también un amplio intervalo de especies tales como conjuntos de polímero-fármaco que tienen dimensiones submicrónicas, tales como agregados de fármaco, agregados de mezclas de polímero y fármaco, micelas, micelas poliméricas, partículas coloidales o nanocristales, complejos polímero/fármaco y otras de dichas especies que contienen el fármaco que están presentes en el filtrado o en el sobrenadante en el ensayo de disolución especificado.
El fármaco La presente invención es útil con cualquier fármaco capaz de formularse en una forma de solubilidad mejorada. El término "fármaco" es convencional, indicando un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas beneficiosas al administrarse a un animal, especialmente a humanos. El fármaco no necesita ser poco soluble para beneficiarse de esta invención, sin embargo los fármacos escasamente solubles representan una clase preferida para su uso en la invención. Incluso un fármaco que exhiba no obstante una solubilidad apreciable en el entorno de uso deseado puede beneficiarse de la solubilidad/biodisponibilidad aumentada posibilitada por esta invención, si la adición del polímero potenciador de la concentración puede reducir el tamaño de la dosis necesaria para la eficacia terapéutica, o aumentar la velocidad de absorción de fármaco en los casos en los que se desea un comienzo rápido de la eficacia del fármaco. - La presente invención encuentra utilidad concreta cuando el fármaco es un "fármaco de baja solubilidad", significando que el fármaco puede ser "sustancialmente insoluble en agua", lo que significa que el fármaco tiene una solubilidad acuosa mínima a un pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8) de menos de 0.01 mg/ml, "poco soluble en agua", es decir, que tiene una solubilidad acuosa de hasta aproximadamente 1 a 2 mg/ml, o incluso una solubilidad acuosa de baja a moderada, con una solubilidad acuosa desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 20 a 40 mg/ml. En general, puede decirse que el fármaco tiene una proporción de la dosis respecto a la solubilidad acuosa mayor de 10 mi, y más típicamente mayor de 100 mi, siendo la solubilidad del fármaco el valor mínimo observado en cualquier disolución acuosa fisiológicamente relevante (por ejemplo, aquellas con valores de pH entre 1 y 8) incluyendo tampones gástricos e intestinales USP simulados. Las clases de fármacos preferidas incluyen, pero no están limitadas a ellas, agentes antihipertensivos, ansiolíticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, reductores de glucosa, descongestivos, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, betabloqueantes, antiinflamatorios, antipsicóticos, potenciadores cognitivos, reductores del colesterol, antiobesidad, para trastornos autoinmunes, antiimpotencia, antibacterianos y antifúngicos, hipnóticos, anti-Parkinsonianos, anti-enfemedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos y antivirales. Los ejemplos específicos de las clases anteriores y de otras clases de fármacos y agentes terapéuticos suministrables por al invención se describen a continuación, sólo como ejemplo. Cada fármaco nombrado debe comprenderse que incluye la forma neutra del fármaco, las sales farmacéuticamente aceptables así como los profármacos. Los ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosina, nifedipino, trimazosina y doxazosina; un agente específico de un agente específico de un agente ansiolítico es la hidroxizina; un ejemplo específico de un agente reductor de la glucosa es glipizida; un ejemplo específico de un agente antiimpotencia es el citrato de sildenafilo; ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucilo, lomustina y equinomicina; un ejemplo específico de antineoplásico de tipo imidazol es el tubulazol; ejemplos específicos de agentes anti-inflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, flurbiprofeno y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1 -il}-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbitúrico es fenobarbital; ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir y virazol; ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E, ejemplos específicos de betabloqueantes incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de emético es la apomorfia; ejemplos específicos de diuréticos incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de anticoagulante es dicumarol; ejemplo específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y digitoxina; ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metilestosterona y testosterona; un ejemplo específico de corticoide mineral es la desoxicorticosterona; un ejemplo específico de hipnótico/anestésico esteroideo es la alfaxalona; ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanostenolona; ejemplos específicos de agentes antidepresión incluyen sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-ilj-(l-etilpropil)amina, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina; ejemplos específicos de antibióticos incluyen ampicilina y bencilpenicilina; ejemplos específicos de anti-infecciones incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de hipnótico es el etomidato; ejemplos específicos de inhibidores de anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol, y griseofulvina; un ejemplo específico de antiprotozoario es el metronidazol; ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabendazol y oxfendazol y morantel; ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina y cinarizina; ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, fluspirileno, risperidona y penfluridol; ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos específicos de antagonistas de serotonina incluyen ketanserina y mianserina; un ejemplo específico de anestésico es la lidocaína; un ejemplo específico de agente hipoglucémico es la acetohexamida; un ejemplo específico de antiemético es el dimenhidrinato; un ejemplo específico de antibacteriano es el cotrimoxazol; un ejemplo específico de agente dopaminérgico es la L-DORA; ejemplos específicos de agentes anti-enfermedad de Alzheimer son THA y donezepil; un ejemplo específico de agente antiulceroso/antagonista de H2 es la famotidina; ejemplos específicos de agentes sedantes/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de vasodilatador es el alprostadil; un ejemplo específico de inhibidor de plaquetas es la prostaciclina; ejemplos específicos de inhibidor de ACE/agentes antihipertensivos incluyen ácido enalaprílico y lisinopril; ejemplos específicos de antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina; ejemplos específicos de antibióticos macrólidos incluyen eritomicina, azitromicina, claritromicina y espiramicina; ejemplos específicos de inhibidores de glucógeno fosforilasa incluyen [R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-(metoximetilamino] — oxo-1-(fenilmetil)propil-l H-indol-2-carboxamida y [(1 S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxipirrolid¡n-1-il)-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico. Otros ejemplos de fármacos suministrables por esta invención son el fármaco reductor de glucosa clorpropamida, el antifúngico fluconazol, el antihipercolesterolémico atorvastatina de calcio, el antipsicótico clorhidrato de tiotixeno, los ansiolíticos clorhidrato de hidroxizina y clorhidrato de doxepina, el antihipertensivo besilato de amlodipino, los antiinflamatorios piroxicam valdicoxib, carprofeno y celicoxib y los antibióticos carbenicilinindanilo de sodio, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina e hiclato de doxiciclina. El fármaco está en una forma de solubilidad mejorada, como se ha definido anteriormente en el sumario de la invención. Sin embargo, pueden utilizarse otros medios de ensayo para determinar si un fármaco está en una forma de solubilidad mejorada, siendo el medio apropiado diferente para cada fármaco. Hablando en general, una forma de fármaco de solubilidad mejorada proporcionará una concentración máxima en el medio de ensayo que es mayor que la concentración de equilibrio proporcionada por una forma de solubilidad menor del fármaco en el mismo medio de ensayo. Además, puesto que la concentración máxima proporcionada por un fármaco en un medio de ensayo es siempre mayor o igual que la concentración de equilibrio proporcionada por el mismo fármaco en el mismo medio de ensayo, se considera que un fármaco está en una forma de solubilidad mejorada si la concentración máxima proporcionada por el fármaco en un medio de ensayo es mayor que la concentración máxima proporcionada por una forma de baja solubilidad del fármaco. Debe tenerse cuidado al realizar un experimento para determinar si un fármaco está en una forma de solubilidad mejorada, ya que, como se discutió anteriormente, la velocidad a la que un fármaco de solubilidad mejorada se convertirá en su estado de menor energía (por ejemplo, la forma de solubilidad baja) variará mucho de fármaco a fármaco y de medio de ensayo a medio de ensayo. Como se discutió anteriormente, la velocidad a la que la forma de solubilidad mejorada del fármaco se convertirá en su forma de menor energía variará mucho de fármaco a fármaco y será muy dependiente del entorno de uso en el que se evalúe la forma del fármaco. Por lo tanto, es deseable evaluar la mejora de la solubilidad de una forma de fármaco específica en un ensayo ¡n vitro en el que el entorno d uso esté cuidadosamente controlado. Un fármaco en una forma de solubilidad mejorada proporcionará, al menos temporalmente, una concentración de fármaco disuelto en un medio de ensayo in vitro tal como agua destilada, o una disolución de PBS o MFD a un valor de pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, de 1 a 8), que es mayor que la concentración de equilibrio proporcionada por el fármaco en una forma de solubilidad baja. Se ha encontrado que el agua destilada a 37°C es un entorno de uso conveniente para ensayar la mejora de la solubilidad de una forma de fármaco con el fin de determinar si una forma de fármaco esta en una forma de solubilidad mejorada. En un aspecto de la invención, la forma de solubilidad mejorada del fármaco es cristalina y es una forma de sai del fármaco altamente soluble. Como se utiliza en la presente, "forma de sal altamente soluble" significa que el fármaco está en una forma de sal que proporciona, en al menos un medio de ensayo in vitro, una concentración máxima del fármaco que es mayor que la concentración de equilibrio proporcionada por la forma de menor solubilidad del fármaco. El fármaco puede ser cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un fármaco básico, ácido o de ion dipolar que cumpla este criterio. Ejemplos de formas de sal para fármacos básicos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, cloruro, bromuro, acetato, yoduro, mesilato, fosfato, maleato, citrato, sulfato, tartrato, lactato y similares. Ejemplos de formas de sal para fármacos ácidos incluyen las sales de sodio, clacio, potasio, zinc, magnesio, litio, aluminio, meglumina, dietanolamina, benzatina, colina y procaína y similares. Estas sales pueden utilizarse también para fármacos de ion dipolar. Aunque, esencialmente, cualquier forma de sal de un fármaco básico específico puede proporcionar una concentración de fármaco mayor en un entorno de uso, respecto de una forma de sal de solubilidad menor conocida, es generalmente cierto que las formas de base libre o clorhidrato de un fármaco básico tienen una solubilidad acuosa menor respecto de otras formas de sal del mismo fármaco. Además, en el entorno de uso del tracto Gl de un mamífero, las formas de base libre y clorhidrato de un fármaco básico son habitualmente las formas de fármaco con las que el fármaco solubilizado se equilibrará. De esta manera, cuando la forma de solubilidad mejorada del fármaco consiste sólo en el fármaco básico, la forma de solubilidad mejorada debe proporcionar una concentración de fármaco mejorada en un entorno de uso respecto de las formas de base libre y clorhidrato del fármaco. Las formas de sal altamente soluble preferidas son aquellas formas de sal que tienen una solubilidad acuosa de al menos 1.25 veces, preferiblemente al menos 2 veces, y más preferiblemente al menos 5 veces, la solubilidad acuosa de la más soluble de las formas base libre cristalina y sal clorhidrato cristalina. Sin embargo, como se describe a continuación, cuando la forma de solubilidad mejorada consiste en un fármaco combinado con un solubilizante, pueden utilizarse las formas de sal de baja solubilidad o incluso la forma de base libre del fármaco. Se observará además, con respecto a los fármacos básicos de baja solubilidad, que tienen típicamente una mayor solubilidad en el entorno gástrico de pH bajo del estomago respecto de la solubilidad en el intestino o en el colon, en los que típicamente tiene un pH de aproximadamente 6 a 8. De manea, incluso administrando la forma del fármaco d menor solubilidad conocida de dicho fármaco al entorno gástrico puede crearse una alta concentración de fármaco disuelto, no constituyendo dichas composiciones y procedimientos parte de esta invención.
Preferiblemente, cuando la forma de solubilidad mejorada del fármaco consiste sólo en una forma de sal cristalina de un fármaco básico, la forma de solubilidad mejorada del fármaco proporciona una concentración de fármaco en el jugo gástrico o jugo gástrico simulado que es mayor que la concentración máxima de fármaco proporcionada por la forma de base libre o sal clorhidrato del fármaco en el mismo jugo gástrico. Además, cuando la forma de solubilidad mejorada del fármaco consiste sólo en un fármaco básico cristalino que se solubiliza en presencia de jugo gástrico (es decir, es más soluble en el jugo gástrico que en el fluido intestinal), la composición que comprende la forma de solubilidad mejorada del fármaco básico y un polímero potenciador de la concentración, proporciona preferiblemente una biodisponibilidad relativa mejorada comparada con un control que comprende una cantidad equivalente del mismo fármaco pero en una forma de baja solubilidad (tal como la forma de sal clorhidrato) y una cantidad equivalente de polímero potenciador de la concentración. Un ejemplo de fármaco básico con una forma de sal cristalina altamente soluble es la sertralina. A pH 3, el lactato de sertralina tienen una solubilidad de 256 mg/ml (expresado como base libre) en agua destilada, mientras que la forma de sal HCI tiene una solubilidad de sólo 3 mg/ml expresada como base libre. Después del suministro oral de lactato de sertralina al jugo gástrico simulado o real, el fármaco intercambia el contraión lactato con los iones cloruro presentes en el jugo gástrico y precipita o cristaliza como sal cloruro y/o base libre hasta que se alcanza la concentración de equilibrio. La concentración de equilibrio es menor que la concentración máxima proporcionada por el lactato de sertralina. La solubilidad del fármaco también se reduce según aumenta el pH del fluido circundante debido a la conversión aumentada del fármaco a la forma de base libre, que tiene una solubilidad de 0.2 mg/ml a pH 7, menor que la solubilidad de la forma de sal cloruro. De esta manera, el lactato de sertralina cristalino es una forma de solubilidad mejorada respecto de la forma de sal clorhidrato cristalina y de base libre cristalina de la sertralina. Debe observarse que, aunque puede utilizarse agua destilada como medio de ensayo para evaluar si un fármaco está en una forma de solubilidad mejorada, no se prefiere generalmente su uso como entorno de uso in vitro, ya que su pH y su contenido de cloruro no reflejan los presentes típicamente en un entorno de uso in vivo. De esta manera, la forma de solubilidad mejorada proporciona preferiblemente una concentración de fármaco potenciada respecto de la concentración de equilibrio en un entorno de uso in vitro que tiene un contenido de cloruro cercano al del entorno de uso in vivo previsto y un pH entre 6 y 8. Como alternativa, en otro aspecto separado de la invención, el fármaco existe en una forma cristalina de alta energía que tiene una solubilidad mejorada respecto de una forma cristalina de baja energía. Es conocido que algunos fármacos pueden cristalizar en una de varias formas cristalinas diferentes. Dichas formas cristalinas se denominan a menudo como "polimorfos". Como se utiliza en la presente, una "forma cristalina de alta energía" significa que el fármaco está en una forma cristalina que proporciona, al menos en un medio de ensayo in vitro, una concentración máxima del fármaco que es mayor que la concentración de equilibrio del fármaco proporcionada por otra forma cristalina de baja energía. Un ejemplo de dicho fármaco es la forma "A1" de la [(1S-bencil- 3-((3R,4S)-dihidropirrol¡din-1-il)-(2R)-hdroxi-3-oxopropil]am¡da del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, que tiene una solubilidad en PBS de aproximadamente 480 µg/ml, mientras que la forma "A2" tiene una solubilidad en PBS de sólo 87 µg/ml. En otro aspecto separado más de la invención, aunque el fármaco puede existir en forma amorfa o cristalina, en la composición está en forma amorfa. El fármaco en su forma amorfa proporciona, en al menos un medio de ensayo in vitro, una concentración máxima del fármaco que es mayor que la concentración de equilibrio del fármaco proporcionada por el fármaco en forma cristalina. Un ejemplo de dicho fármaco es la [(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidropirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxopropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico. La Cmáx de su forma amorfa es 270 µg/ml, mientras que la Cmáx de su forma cristalina es sólo de 160 g/ml, ambas medidas en disolución MFD a pH 6.5. En otro aspecto separado más de la invención, la forma de solubilidad mejorada del fármaco es una mezcla del fármaco con un agente solubilizante. La mezcla fármaco/agente solubilizante proporciona, al menos temporalmente en al menos un medio de ensayo in vitro, una concentración máxima del fármaco que es mayor que la concentración de equilibrio del fármaco proporcionada por el fármaco sin el agente solubilizante. Un ejemplo de dicha mezcla de fármaco/agente solubilizante es clorhidrato de sertralina mezclado con ácido cítrico, cuya solubilidad en equilibrio es 28 mg/ml, comparada con los 3 mg/ml del clorhidrato de sertralina, ambas medidas a pH 3. Ejemplos de agentes solubilizantes incluyen tensioactivos; agentes de control del pH tales como tampones, ácidos orgánicos, sales de ácidos orgánicos, bases orgánicas e inorgánicas y sales de bases orgánicas e inorgánicas; glicéridos; glicéridos parciales; derivados de glicéridos; éteres de polioxietileno y polioxipropileno y sus copolímeros; ésteres de sorbitano; ásteres de polioxietilensorbitano; sales carbonato; alquilsulfonatos y ciclodextrinas. En este aspecto, el fármaco y el agente solubilizante son ambos preferiblemente sólidos. Existe una variedad de factores a considerar cuando se elige el agente solubilizante apropiado para un fármaco. El agente solubilizante no debería ¡nteraccionar adversamente con el fármaco. Además, el agente solubilizante debería ser altamente eficaz, requiriendo cantidades mínimas para dar lugar a la solubilidad mejorada. También se desea que el agente solubilizante tenga una alta solubilidad en el entorno de uso. Para fármacos ácidos, básicos y de ion dipolar, se sabe que ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos, bases orgánicas e inorgánicas y sales de bases orgánicas e inorgánicas son agentes solubilizantes útiles. Se desea generalmente que estos compuestos tengan un alto número de equivalentes de ácido o base por gramo. Además, se desea generalmente que el agente solubilizante ácido o básico se elija de modo que la sal formada por la forma iónica del fármaco y el correspondiente ácido o base conjugado del agente solubilizante tenga una alta solubilidad. La selección del agente solubilizante está por lo tanto altamente dependiente de las propiedades del fármaco. En otro aspecto separado más de la invención, la forma de solubilidad mejorada del fármaco es una disolución o una suspensión de un fármaco sustancialmente disuelto o suspendido en un líquido a una concentración que es al menos 10 veces la concentración de equilibrio del fármaco en el entorno de uso. Ejemplos de los líquidos adecuados para esta forma de solubilidad mejorada de fármaco incluyen aceites trigiicéridos vegetales inmiscibles en agua tal como aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de oliva y similares; aceites refinados sintéticos y semisintéticos inmiscibles en agua tales como aceite mineral, los trigiicéridos conocidos como MIGLYOL®, incluyendo los trigiicéridos de los ácidos caprílico/cáprico y los trigiicéridos de ácidos caprílico/cáprico/linoleico, aceites tirglicéricos de cadena larga tales como trioleína, otros trigiicéridos de cadena mixta que son líquidos a temperatura ambiente, monoglicéridos, diglicéridos y mezclas de mono-, di-, y trigiicéridos; ácidos y ésteres grasos; alcoholes miscibles en agua, glicerina y propilenglicoles (PEG) que son líquidos a la temperatura del entorno de uso (que es típicamente de aproximadamente 35 a 40°C), tales como PEG 400. Los ejemplos de dichos materiales que están comercialmente disponibles incluyen aceite de maíz, propilenglicol, CREMOPHOR RH-40 (aceite de ricino hidrogenado plioxil-40), LABRAFIL M 2125 (linoleoilpolioxil-6-glicéridos) y 1944 (oleoilpolioxil-6-glicéridos), etanol, PEG 400, polisorbato 80, glicerina, aceite de menta, aceite de soja (triglicéridos de cadena larga), aceite de sésamo (triglicéridos de cadena larga), carbonato de propileno y tocoferol TPGS. Otros materiales comerciales clave incluyen MIGLYUOL 812 (triglicéridos de ácido caprílico/cáprico), ácido oleico, aceite de oliva (triglicéridos de cadena larga), CAPMUL MCM (monoglicéridos de cadena media), CAPMUL PG-8 (capirilmono- y diglicéridos de propilenglicol), CREMOPHOR EL (aceite de ricino polioxii 35), LABRASOL (caprilocaproilpolioxil-8-glicéridos), triacetina (acetiltriglicéridos), MAISIN 35-1 (monolinoleato de glicerilo), OLICINE (monooleato/linoleato de glicerilo), PECEOL (monooleato de glicerilo), TRANSCUTOL P(monoetiléter de dietilenglicol), PLUROL Oleique CC (6-dioleato de poliglicerilo), LAUROGLYCOL 90 (monolaureato de proopilenglicol), CAPRYOL 90 (monocaprilato de propilenglicol), MYVACETS (monoglicéridos acetilados), ARLACÉLS (éster de ácido graso sorbitano), PLURONICS (copolímeros de óxido de propileno y etileno), BRIJ 30 (éter de polioxietilen-4-laurilo), GELUCIRE 44/14 (lauroilpolioxil-32-glicéridos) y GELUCIRE 33/01 (ésteres de glicerol de ácidos grasos). Las mezclas de éstos y otros materiales relacionados son aceptable siempre que sean líquidos a la temperatura del entorno de uso, que es típicamente de aproximadamente 35 a 40°C.
POLIMEROS POTENC ADORES DE LA CONCENTRACION Los polímeros potenciadores de la concentración para uso en los diversos aspectos de la presente invención deben ser inertes, en el sentido de que no reaccionen químicamente con el fármaco de manera adversa, y deben tener al menos algo de solubilidad en disolución acuosa a valores de pH fisiológicamente relevantes (por ejemplo 1-8). Puede ser adecuado casi cualquier polímero neutro o ¡onizable que tenga una solubilidad acuosa de al menos 0.1 mg/ml durante al menos una parte del intervalo de pH de 1-8. Una clase preferida de polímeros potenciadores de la concentración comprende polímeros celulósicos ionizables y no ionizables (incluyendo aquellos con sustituyentes éter o éster o una mezcal de éster y éter y I os copolímeros de éstos, incluyendo tanto los llamados polímeros "entéricos" como los "no entéricos"); y polímeros de vinilo y copolímeros con sustituyentes hidroxilo, alquilaciloxi y amida cíclica. También se prefiere que los polímeros potenciadores de la concentración sean de naturaleza "anfifílica", significando que el polímero tiene partes hidrófobas y partes hidrófilas. Se prefieren los polímeros anfifílicos y/o ionizables porque se cree que dichos polímeros tienden a tener interacciones relativamente fuertes con el fármaco y pueden potenciar la formación de los diversos tipos de conjuntos polímero/fármaco descritos anteriormente. Además, la repulsión de las cargas iguales de los grupos ionizados de dichos polímeros puede servir para limitar el tamaño de los conjuntos polímero/fármaco a escala nanométrica o submicrónica. Por ejemplo, aunque no se desea limitarse a una teoría concreta, dichos conjuntos polímero/fármaco pueden comprender grupos de fármaco hidrófobo rodeados por polímero potenciador de la concentración con las regiones hidrófobas del polímero vueltas hacia dentro (hacia el fármaco) y las regiones hidrófilas del polímero vueltas hacia fuera (hacia el entorno acuoso), como alternativa, dependiendo de la naturaleza química específica del fármaco, los grupos funcionales ionizados del polímero pueden asociarse, por ejemplo mediante enlace iónico o enlaces de hidrógeno, como grupos iónicos o polares del fármaco. En el caso de polímeros ionizables, las regiones hidrófilas del polímero podrían incluir los grupos funcionales ionizados. Dichos conjuntos fármaco/polímero potenciador de la concentración en disolución pueden parecerse bastante a estructuras similares a micelas poliméricas cargadas. En cualquier caso, independientemente de los mecanismos de acción, los inventores han observado que dichos polímeros anfifílicos, particularmente los polímeros celulósicos ionizables tales como los listados a continuación, han mostrado que interaccionan con el fármaco de modo que inhiben su cristalización. Los compuestos celulósicos anfifílicos pueden prepararse por sustitución de los compuestos celulósicos en todos o en cualquiera de los 3 sustituyentes hidroxilo presentes en cada unidad de repetición sacárida con al menos un sustituyente relativamente hidrófobo. Los sustituyentes hidrófobos pueden ser esencialmente cualquier sustituyente que, si se sustituye a un nivel o grado de sustitución suficientemente alto, puede hacer al polímero celulósico esencialmente insoluble en agua. Las regiones hidrófiías del polímero pueden ser aquellas partes que están relativamente no sustituidas, ya que los hidroxilos no sustituidos son ellos mismos relativamente hidrófilos, o aquellas regiones que están sustituidas con sustituyentes hidrófilos. Ejemplos de sustituyentes hidrófobos incluyen grupos alquilo unidos por éter tales como metilo, etilo propilo, butilo, etc.; o grupos alquilo unidos por éster tales como acetato, propionato, butirato, etc.; y grupos arilo unidos por éter y/o por éster tales como fenilo, benzoato o fenilato. Los grupos hidrófilos incluyen grupos no ionizables unidos por éter o por éster tales como los sustituyentes hidroxialquilo hidroxietilo, hidroxiporpilo y los grupos alquiléter tales como etoxietoxi o metoxietoxi. Los sustituyentes hidrófilos particularmente preferidos son aquellos que están unidos por éter o éster a la celulosa y que, después de la sustitución, tienen grupos ionizables tales como ácidos carboxílicos, ácidos tiocarboxílicos, grupos fenoxi sustituidos, aminas, fosfatos o sulfonatos. Los sustituyentes específicos incluyen succinato, citrato, ftalato, trimelitato, hidroxifenoxi, aminoetoxi, tiosuccinato, dietilaminoetoxi, trimetilaminoetoxi, sulfonatoetoxi y fosfatoetoxi. Debe observarse que un nombre de polímero tal como "acetato ftalato de celulosa" (CAP) se refiere a cualquiera de la familia de polímeros celulósicos que tienen grupos acetato y ftalato unidos a través de enlaces éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede estar en el intervalo de 0.1 a 2.9 siempre que se cumplan los demás criterios del polímero. "Grado de sustitución" se refiere al número medio de los tres hidroxilos por unidad de repetición sacárida de la cadena celulósica que se han sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos de la cadena de celulosa se han sustituido con ftalato, el grado de sustitución ftalato es 3. Se incluyen también en cada tipo de familia e polímeros los polímeros celulósicos que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente la actividad del polímero. Debe observarse también que en la nomenclatura de polímeros de la presente, los sustituyentes unidos por éter se indican antes de "celulosa" como el resto unido al grupo éter; por ejemplo "ácido acetil benzoico celulosa" tiene sustituyentes ácido etilbenzoico. Análogamente, los sustituyentes unidos por éster se indican detrás de "celulosa", como el carboxilato; por ejemplo "ftalato de celulosa" tiene un ácido carboxílico de cada resto ftalato unido por éster al polímero y el otro ácido carboxílico sin reaccionar. Los ejemplos específicos de polímeros celulósicos que cumplen la definición de anfifílico, con regiones hidrófilas y regiones hidrófobas, incluyen polímeros tales como CAP y acetato trimelitato de celulosa (CAT) en los que las unidades de repetición celulósicas que tienen uno o más sustituyentes acetato son hidrófobas respecto de aquellas que no tienen sustituyentes acetato, o que tienen uno o más sustituyentes ftalato o trimelitato ionizados; y polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o acetato de hidroxipropilcelulosa (HPCA) en los que las unidades de repetición celulósicas que tienen números relativamente altos de sustituyentes metoxi o acetato respecto de los hidroxilo sin sustituir o sustituyentes hidroxipropoilo, constituyen regiones hidrófobas respecto de otras unidades de repetición del polímero. Los polímeros no celulósicos que cumplen esta definición de carácter anfifílico son copolímeros de un monómero relativamente hidrófilo y un monómero relativamente hidrófobo. Los ejemplos incluyen copolímeros de acrilato y emtacrilato. Las categorías comerciales ejemplares de dichos copolímeros incluyen EUDRAGITS, que son copolímeros de metacrilatos y acrilatos fabricados por Rohm Tech Inc., de Malden Massachusetts. Los polímeros ¡onizables ejemplares, que están al menos parcialmente ionizados a un valor de pH fisiológicamente relevante, que pueden utilizarse como polímero potenciador de la concentración, incluyen: acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato ftalato de hidroxietilmetilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa y polimetracrilatos funcionalizados con ácido carboxílico. Los polímeros no ¡onizables ejemplares que pueden utilizarse como polímero potenciador de la concentración incluyen: acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, acetato de hidroxietilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, alcoholes polivinílicos que tienen al menos una parte de sus unidades de repetición en la forma sin hidrolizar (acetato de vinilo), copolímeros de alcohol polivinílico y acetato polivinílico, polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, polivinilpirrolidona y copolímeros de alcohol polivinílico y polietileno, y quitano. Una clase de polímeros que cumple los requisitos de la presente invención incluye polímeros celulósicos con un sustituyente aromático unido por éster o éter en el que el polímero tiene un grado de sustitución de la menos 0.1. Los sustituyentes aromáticos ejemplares incluyen benzoato, fenoxi y etoxifenilo. Para que dichos polímeros sustituidos con aromáticos tengan también el requisito de solubilidad acuosa, es también deseable que estén unidos suficientes grupos hidrófilos tales como grupos funcionales hidroxipropilo o ácido carboxílico al polímero. Dichos grupos de ácido carboxílico pueden estar unidos por éter al polímero, como en el caso de grupos carboxietilo, o pueden estar unidos mediante enlaces éster, tales como grupos succinatos. El grupo ácido carboxílico y el grupo aromático pueden combinarse en un solo sustituyente como es el caso, por ejemplo, de los grupos aromáticos sustituidos con ácido carboxílico que pueden unirse a través de enlaces éster, que incluyen ftalato, trimelitato, los diversos isómeros del ácido piridindicarboxílico, tereftalato, ¡softalato y derivados sustituidos con alquilo de estos grupos. Los grupos aromáticos sustituidos con ácido carboxílico ejemplares que pueden unirse mediante enlaces éter incluyen ácido salicílico, ácidos alcoxibenzoicos tales como ácido etoxibenzoico o ácido propoxibenzoico, los diversos isómeros del ácido alcoxiftálico, tales como ácido etoxiftálico y ácido etoxüsoftálico y los diversos isómeros del ácido alcoxinicotínico tales como ácido etoxinicotínico y ácido etoxipicolínico. Un subconjunto particularmente deseable de polímeros celulósicos ¡onizables son aquellos que poseen tanto un sustituyente aromático con ácido carboxílico funcional como un sustituyente alquilato. Los polímeros ejemplares incluyen acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de metilcelulosa, acetato ftalato de etilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropilcelulosa, propionato ftalato de celulosa, butirato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato trimelitato de metilcelulosa, acetato trimelitato de etilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropilcelulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridindicarboxilato de celulosa, ácido salicílico acetato de celulosa, ácido hidroxipropil salicílico acetato de celulosa, ácido etilbenzoico acetato de celulosa, ácido hidroxipropiletilbenzoico acetato de celulosa, ácido etilftálico acetato de celulosa, ácido etilnicotínico acetato de celulosa y ácido etilpicolínico acetato de celulosa. Otro subconjunto particularmente deseable de polímeros celulósicos ¡onizables son aquellos que poseen un sustituyente carboxilato de aromático. Los polímeros ejemplares incluyendo acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilcelulosa, acetato succinato de hidroxietilmetilce!ulosa, succinato de hidroxietilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxietilcelullosa. Polímeros aún más preferidos son acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de metilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa y acetato isoftalato de celulosa. Los polímeros de mayor preferencia son acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y acetato trimelitato de celulosa. Aunque se han discutido polímeros específicos como adecuados para uso en las mezclas de la presente invención, las mezclas de dichos polímeros pueden ser también adecuados. De esta manera, el término "polímero potenciador de la concentración" se entiende que incluye mezclas de polímeros además de la especie sencilla del polímero.
PREPARACION DE LAS COMPOSICIONES Las composiciones de la presente invención pueden prepararse por mezcla en seco o en húmedo del fármaco o mezcla de fármacos con el polímero potenciador de la concentración para formar la composición. Los procedimientos de mezclado incluyen los procesamientos físicos así como los procedimientos de granulación en húmedo y recubrimiento. Puede utilizarse cualquier procedimiento convencional que no convierta sustancialmente al fármaco y al polímero en una dispersión molecular. Por ejemplo, los procedimientos de mezclado incluyen mezclado convectivo, mezclado por cizalla o mezclado difusivo. El mezclado convectivo implica mover una masa relativamente grande de material de una parte de un lecho de polvo a la otra, por medio de aspas o paletas, tornillo giratorio o inversión del lecho de polvo. El mezclado por cizalla tiene lugar cuando se forman planos de deslizamiento en el material a mezclar. La mezcla difusiva implica un intercambio de la posición de las partículas individuales. Estos procedimientos de mezclado pueden realizarse utilizando equipos en lotes o en modo continuo. Los mezcladores de tambor (por ejemplo, de doble cuerpo) son equipos utilizados habitualmente para procesamiento en lotes. El mezclado continuo puede utilizarse para mejorar la uniformidad de la composición. El molido puede emplearse también para preparar las composiciones de la presente invención. El molido es el procedimiento mecánico para reducir el tamaño de partícula de los sólidos (triturado). Debido a que en algunos casos el molido puede alterar la estructura cristalina y producir cambios químicos en algunos materiales, se eligen generalmente condiciones de molido que no alteren la forma física del fármaco, en el sentido de que el fármaco y el polímero no se mezclan a nivel molecular para formar una dispersión de polímero y fármaco. Los tipos más comunes de equipos de molido son los molinos de cortador rotativo, de martillos, de rodillos y de energía hidráulica. La elección del equipo depende de las características de los ingredientes en la forma del fármaco (por ejemplo, blando, abrasivo, o fiable). Pueden elegirse técnicas de molido en húmedo o en seco para varios de esos procedimientos, dependiendo también de las características de los ingredientes (por ejemplo estabilidad del fármaco en el disolvente). El procedimiento de molido puede servir simultáneamente como procedimiento de mezclado si los materiales alimentados son heterogéneos. Los procedimientos de mezclado y molido convencionales adecuados para uso en la presente invención se discuten más completamente en Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3a Ed., 1986). Los componentes de las composiciones de esta invención pueden combinarse también por procedimientos de granulación en seco o en húmedo siempre que las condiciones de granulación se elijan de modo que no transformen una parte sustancial del fármaco en una dispersión molecular de polímero y fármaco. Además de las mezclas físicas descritas anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden estar constituidas por cualquier dispositivo o colección de dispositivos que cumpla el objetivo de suministrar al entorno de uso tanto el fármaco en una forma de solubilidad mejorada como el polímero potenciador de la concentración. De esta manera, en el caso de administración oral a un mamífero, la forma de dosificación puede estar constituida por un comprimido en capas en el que una o más capas comprenden la forma de solubilidad mejorada del fármaco y una o más capas comprenden el polímero potenciador de la concentración. Como alternativa, la forma de dosificación puede ser un comprimido recubierto en el que el núcleo del comprimido comprende la forma del fármaco de solubilidad mejorada y el recubrimiento comprende el polímero potenciador de la concentración. Además, la forma del fármaco de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración pueden estar presentes incluso en diferentes formas de dosificación tales como comprimidos o perlas y pueden administrarse simultánea o separadamente, siempre que tanto el fármaco de solubilidad mejorada como el polímero potenciador de la concentración se administren de tal manera que el fármaco y el polímero puedan entrar en contacto en el entorno de uso. Cuando la forma de fármaco de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración se administran separadamente, generalmente es preferible suministrar el polímero antes que el fármaco. La cantidad de polímero potenciador de la concentración respecto de la cantidad de fármaco presente en las mezclas de la presente invención depende del fármaco y del polímero potenciador de la concentración, y puede variar ampliamente desde una proporción en peso de fármaco respecto a polímero de 0.01 a 5. Sin embargo, en la mayoría de los casos se prefiere que la proporción de fármaco respecto a polímero sea mayor de 0.05 y menor de 2.5 y a menudo la potenciación de la concentración de fármaco o de la biodisponibilidad relativa se observa a proporciones de fármaco respecto a polímero de 1 o menos o para algunos fármacos de incluso 0.2 o menos. La proporción mínima fármaco:polímero que proporciona resultados satisfactorios varía de fármaco o fármaco y se determina preferiblemente en los ensayos de disolución in vitro y/o in vivo. En general, para maximizar la concentración de fármaco o la biodisponibilidad relativa del fármaco, se prefieren proporciones de fármaco respecto a polímero menores. A proporciones fármaco respecto a polímero bajas, existe suficiente polímero potenciador de la concentración disponible en disolución para asegurar la inhibición de la precipitación o de la cristalización del fármaco en la disolución y, por ello, la concentración media fármaco es mucho mayor. Para proporciones de fármaco/polímero altas, puede no estar presente suficiente polímero potenciador de la concentración en disolución y puede ocurrir la precipitación o la cristalización del fármaco más fácilmente. Sin embargo, la cantidad de polímero potenciador de la concentración que puede utilizarse en una forma de dosificación está a menudo limitada por los requerimientos de masa total de la forma de dosificación. Por ejemplo, cuando se desea una administración oral a un humano, a proporciones fármaco/polímero bajas, la masa total de fármaco y polímeros puede ser inaceptablemente alta para el suministro de la dosis deseada en un solo comprimido o cápsula. Por ello, a menudo es necesario utilizar proporciones fármaco/polímero que son menores que la óptimas en formas de dosificación específicas, para proporcionar una dosis de fármaco suficiente en una forma de dosificación que es lo suficientemente pequeña como para ser fácilmente administrada a un entorno de uso.
EXCIPIENTES Y FORMAS DE DOSIFICACION Aunque los Ingredientes clave presentes en las composiciones de la presente invención son simplemente el fármaco a suministrar en su forma de solubilidad mejorada y el(los) polímero(s) potenciador(es) de la concentración, la inclusión de otros excipientes en la composición puede ser útil. Estos excipientes pueden utilizarse con la mezcla fármaco/polímero para formular la mezcla en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos, depósitos y similares. El fármaco y el polímero potenciador de la concentración pueden añadirse a otros ingredientes de la forma de dosificación esencialmente de cualquier manera que no altere sustancialmente el fármaco. Además, como se ha descrito anteriormente, el fármaco en su forma de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración pueden mezclarse con excipientes separadamente para formar distintas perlas o capas o recubrimientos, o núcleos o incluso formas de dosificación separadas. Una clase muy útil de excipientes son los tensioactivos. Los tensioactivos adecuados incluyen ácidos grasos y alquilsulfonatos; tensioactivos comerciales tales como cloruro de bencetonio (HYAMINE® 1622, disponible en Lonza, Inc., Fairlawn, N.J.); DOCUSATO DE SODIO (disponible en allinckrodt Spec. Cehm., St. Louis, MO); ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano (TWEEN®, disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, DE); LIPOSORB® P-20 (disponible en Lipochem Inc., Patterson, N.J.); CAPMUL® POE-0 (disponible en Abitec Corp., Janesville, Wl) y tensioactivos naturales tales como ácido taurocólico de sodio, 1-pamitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Dichos materiales pueden emplearse ventajosamente para aumentar la velocidad de disolución al facilitar el humedecimiento, aumentado así la concentración máxima disuelta y también para inhibir la cristalización o la precipitación del fármaco al interaccionar con el fármaco disuelto mediante mecanismos tales como complejación, formación de complejos de inclusión, formación de micelas o adsorción sobre la superficie del fármaco sólido, cristalino o amorfo. Estos tensioactivos pueden comprender hasta un 5% en peso de la composición. La adición de modificadores de pH tales como ácidos, bases o tampones puede ser también beneficiosa, retardando la disolución de la composición (por ejemplo, ácidos tales como el ácido cítrico o el ácido succínico cuando el polímero es aniónico) o, como alternativa, potenciando la velocidad de disolución de la composición (por ejemplo, bases tales como acetato de sodio o aminas cuando el polímero es aniónico). Los materiales de matriz, agentes complejantes, solubilizantes, cargas, agentes de disgregación (disgregantes) o aglutinantes convencionales pueden añadirse también como parte de la composición misma o añadirse por granulación en húmedo, mecánica u otros medios. Estos materiales pueden comprender hasta el 90% en peso de al composición. 6 Los ejemplos de materiales de matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato dibásico de calcio y almidón. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y croscarmelosa de sodio. Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Pueden emplearse otros excipientes de forma convencional en las composiciones de esta invención, incluyendo aquellos excipientes bien conocidos en la técnica. Generalmente, los excipientes tales como pigmentos, lubricantes, aromatizantes y demás pueden utilizarse con los fines habituales y en las cantidades típicas sin afectar adversamente a las propiedades de las composiciones. Estos excipientes pueden utilizarse para formular la composición en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transdérmicos y similares. Las composiciones de esta invención pueden utilizarse en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración de fármacos. Las formas de dosificación ejemplares son polvos o gránulos que pueden tomarse oralmente secos o reconstituidos por adición de agua para formar una pasta, lechada, suspensión o disolución; comprimidos; cápsulas; multipartículas; y pildoras. Pueden mezclarse, molerse o granularse diversos aditivos con las composiciones de esta invención para formar un material adecuado para las formas de dosificación anteriores. En algunos caos, la forma de dosificación global o las partículas, gránulos o perlas que conforman la forma de dosificación, pueden tener una actividad superior si se recubren con un polímero entérico para evitar o retardar la disolución hasta que la forma de dosificación deje el estómago. Los materiales de recubrimiento entérico ejemplares incluyen HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico. Las composiciones de esta invención pueden administrarse en una forma de dosificación de liberación controlada. En una de dichas formas de dosificación, la composición del fármaco en la forma de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración se incorpora en un dispositivo de matriz polimérica erosionable. Por matriz erosionable se da a entender que es erosionable en agua o hinchable en agua o soluble en aguas en el sentido de que es erosionable o hinchable o soluble en agua pura o de que requiere la presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica lo suficiente como para producir la erosión o disolución. Al ponerla en contacto con el entorno acuoso de uso, la matriz polimérica erosionable se impregna de agua y forma un gel hinchado de agua o "matriz" que atrapa la mezcla de fármaco de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración. La matriz hinchada de agua se erosiona, se hincha, se disgrega o se disuelve gradualmente en el entorno de uso, controlando así la liberación de la mezcla del fármaco al entorno de uso. Como alternativa, las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante un dispositivo de matriz no erosionable o bien o pueden incorporarse en el mismo. Como alternativa, la mezcla de fármaco de la invención puede suministrarse utilizando una forma de dosificación recubierta de liberación controlada osmótica. Esta forma de dosificación tiene dos componentes: (a) el núcleo que contiene un agente osmótico y el fármaco en una forma de solubilidad mejorada y el polímero potenciador de la concentración mezclado o en regiones separadas del núcleo, y (b) un recubrimiento no soluble y no erosionable que rodea el núcleo, controlando dicho recubrimiento la entrada de agua al núcleo desde el entorno acuoso de uso, de modo que produce la liberación del fármaco por extrusión de parte o de todo el núcleo al entorno de uso. El agente osmótico contenido en el núcleo de este dispositivo puede ser un polímero hidrófilo hinchable en agua, un osmógeno o un agente osmótico. El recubrimiento es preferiblemente polimérico, permeable al agua y tiene al menos una salida de suministro. Como alternativa, la mezcla de fármaco de la invención puede suministrarse mediante una forma de dosificación de liberación controlada de hidrogel recubierto de tres componentes: (a) una composición que contiene el fármaco en la forma de solubilidad mejorada, (b) una composición hinchable en agua en la que la composición hinchable en agua esta en una región separada dentro de un núcleo formado por la composición que contiene el fármaco y la composición hinchable en agua, y (c) un recubrimiento alrededor del núcleo que es permeable al agua, insoluble en agua y que tiene al menos una salida de suministro a su través. Al utilizarlo, el núcleo se impregna de agua a través del recubrimiento, se hincha la composición hinchable en agua y aumenta la presión en el núcleo, fluidizando la composición que contiene el fármaco. Debido a que el recubrimiento permanece intacto, la composición que contiene el fármaco se extrusiona a través de la salida de suministro al entorno de uso. El polímero potenciador de la concentración puede suministrarse en una forma de dosificación separada, puede incluirse en la composición que contiene el fármaco o puede constituir todo o una parte del recubrimiento aplicado a la forma de dosificación. Cuando la forma de solubilidad mejorada es una disolución o suspensión del fármaco en un líquido acuoso u orgánico, la composición puede suministrarse mediante cápsulas de gelatina blanda o de gelatina dura, que son conocidas y bien comprendidas den la técnica. Estas formas de dosificación comprenden una estructura exterior de gelatina blanda o dura soluble en agua que encapsula un vehículo en el que se ha disuelto y/o suspendido el fármaco. Los ejemplos de vehículos utilizados con este fin se discutieron anteriormente. En este caso, el polímero potenciador de la concentración puede estar disuelto o suspendido en el líquido acuoso u orgánico. Como alternativa, la estructura exterior de gelatina blanda o dura puede estar recubierta, o elaborada con el polímero potenciador de la concentración. Como alternativa, las composiciones de la presente invención pueden administrarse conjuntamente, dando a entender que el fármaco en su forma de solubilidad mejorada puede administrarse separadamente, pero dentro del mismo marco temporal general, del polímero potenciador de la concentración. De esta manera, un fármaco en la forma de solubilidad mejorada puede, por ejemplo, administrarse en su propia forma de dosificación, que se toma aproximadamente en el mismo momento que el polímero potenciador de la concentración que está en una forma de dosificación separada. Si se administran separadamente, se prefiere generalmente administrar tanto el fármaco en su forma de solubilidad mejorada como el polímero potenciador de la concentración a 60 minutos uno de otro, de modo que los dos estén presentes conjuntamente en el entorno de uso. Cuando no se administran simultáneamente, el polímero potenciador de la concentración se administra preferiblemente antes que la forma de solubilidad mejorada del fármaco. Además de los aditivos o excipientes anteriores, el uso de cualquier material y procedimiento de preparación convencional, para la preparación de formas de dosificación adecuadas utilizando las composiciones de esta invención, conocidos por los expertos en la técnica es potencialmente útil.
Otras características y realizaciones de la invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos que se dan para ilustrar la invención más que para limitar su alcance previsto.
EJEMPLOS 1-3 Estos ejemplos muestran una composición que comprende una mezcla de un fármaco amorfo y un polímero potenciador de la concentración, así como un ensayo de disolución in vitro conocido como el procedimiento de la "microcentrífuga". Este procedimiento se utilizó para ensayar la disolución de mezclas de calidad MF de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-MF, que contiene un 23.4% de metoxilo, un 7.2% de hdiroxipropoxi un 9.4% de acetilo, un 11.0% de succinoílo; peso molecular medio de 10.000 a 20.000, fabricado por Shin Etsu) y [( S)-bencil-3-((3R-4S)-dihidroxipirrolidin-1-¡l)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico amorfo (un inhibidor de glucógeno fosforilasa) (fármaco 1). La concentración máxima del fármaco 1 , Cmáx, para la forma amorfa en disolución de MFD a pH 6.5 es 270 g/mi, mientras que la Cmáx de la forma cristalina es sólo 160 µg/ml. El fármaco amorfo (en este caso la forma de solubilidad mejorada) se preparó por adición de 10 g del fármaco 1 a 118 g de acetona y 6.2 g de agua. Se eliminó rápidamente el disolvente de esta disolución mediante secado por pulverización. Durante el secado por pulverización, se colocó la disolución del fármaco en un recipiente a presión que suministraba la disolución del fármaco a una velocidad controlada a un secador por pulverización comercial (secador por pulverización de alimentación no acuosa Mobile Minor Hi-Tech fabricado por Niro A/S, Soburg, Dinamarca). El secador por pulverización Niro consiste en un atomizador de boquilla de dos fluidos que se ajusta en la parte superior de una cámara de secado. Se suministró el gas nitrógeno atomizador a la boquilla a 2.7 bar y se suministró la disolución de fármaco con un caudal de 197 g/min. El gas de secado (nitrógeno calentado a 197°C) se suministró a la cámara de secado mediante un conducto de entrada que rodea la boquilla de dos fluidos. El material secado por pulverización salía de la cámara con el gas de secado mediante conductos de transporte y pasaba a un ciclón. En la parte superior del ciclón, un orificio de escape permitía salir al nitrógeno y al disolvente evaporado. Se recogió el material secado por pulverización en un bote. El material era un polvo seco blanco sustancialmente amorfo. El rendimiento del fármaco amorfo fue del 43%.
En una caja de temperatura controlada a 37°C, se pesaron con exactitud 3.6 mg de fármaco 1 amorfo en ocho tubos vacíos de microcentrífuga 8polipropileno, Sorenson Bioscience, Inc.). La concentración de sobresaturación máxima teórica del compuesto en la disolución era de 2.000 µg/ml (3.6 mg de fármaco [1.000 mg]/1.8 mi = 2.000 µg/ml). (La concentración de sobresaturación máxima teórica, que se abrevia como Cmá* teórica, representa la concentración si todo el compuesto estuviera disuelto). Los ensayos se realizaron por duplicado.
El control 1 consistía sólo en fármaco 1 amorfo en los tubos 1 y 2. Para el ejemplo 1 , se añadieron 1.2 mg de HPMCAS-MF a los tubos 3 y 4. Para el ejemplo 2, se añadieron 3.6 mg de HPMCAS-MF a los tubos 5 y 6. Para el ejemplo 3, se añadieron 10.8 mg de HPMCAS-MF a los tubos 7 y 8. Estos cuatro grupos de muestras representaban un control 1 de fármaco 1 amorfo y las composiciones 1 , 2 y 3 con proporciones fármaco: polímero de 3:1 , 1 :1 y 1:3, respectivamente.
A un tiempo igual a 0, se añadieron .8 mi de disolución de PBS a 37°C (NaCI 8.2 mM, Na2HP04 1.1 mM, KH2P04 4.7 mM, pH 6.5, 290 mOsm/kg) a cada tubo. Se cerraron los tubos de centrífuga y se puso en marcha un cronómetro. Se mezclaron entonces de forma continua los tubos a la velocidad máxima de un mezclador Fisher Vortex Genie 2 durante 60 segundos. Se transfirieron entonces los tubos a una centrífuga (Marathón, modelo Micro A) y después se centrifugaron a 13.000 g durante 60 segundos. A los 4 minuto se extrajo una muestra de 50 µ? del sobrenadante exento de sólidos de los tubos de centrífuga con una pipeta. Se resuspendieron los sólidos en el tubo de centrífuga por mezclado de al muestra de forma continua en el mezclador vórtex durante 30 segundos. Se devolvió el tubo de centrífuga y se dejó reposar sin perturbarlo hasta que se tomó la siguiente muestra. Cada muestra se centrifugó, se muestreó y se resuspendió como se ha descrito anteriormente. Se diluyó cada muestra por adición de 50 µ? de sobrenadante a 250 µ? de metanol y se determinó la concentración del compuesto por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) (Hewlett Packard 1100, columna C18 Zorbax SB, acetonitrilo al 35% (ACN)/H20 al 65%, absorbancia medida a 297 nm con un espectrofotómetro de diodos).
Se tomaron muestras después de 4, 10, 20, 40, 90, 180 y 1200 minutos como se describió anteriormente, se analizaron y se calcularon las concentraciones de compuesto. Los datos se resumen en el cuadro 1.1. Cada uno de los ejemplos 1-3 mantuvo la concentración de fármaco en disolución por encima de la concentración de equilibrio proporcionada por el control 1 durante más de 20 horas (1200 minutos).
CUADRO 1.1 Se calcularon y se indicaron en el cuadro 1.2 la concentración máxima de fármaco alcanzada (Cmáx), el área de disolución por debajo de una curva que representa la concentración del fármaco 1 frente al tiempo para el período de 0 a 90 minutos (AUC90) y la concentración después de 20 horas o 1200 minutos, (C-1200), junto con la Cmáx teórica. La Cmáx teórica es la concentración de fármaco que se obtendría si todo el fármaco 1 estuviera disuelto. Es decir, la masa total de fármaco activo administrado a la disolución de ensayo en µg dividido entre el volumen total de la disolución de ensayo en mi. Como es evidente, la Cmáx para los ejemplos 1 , 2 y 3 era 1.28, 1.6 y 2.4 veces la del fármaco amorfo por separado (control 1), mientras que la AUC90 para los ejemplos 1 , 2 y 3 era 2.7, 3.0 y 4.2 veces la del fármaco amorfo por separado (control 1 ).
CUADRO 1.2 EJEMPLO 4 Este ejemplo muestra otra composición de fármaco 1 amorfo y un polímero potenciador de la concentración. Se preparó el fármaco 1 amorfo como se describió en el ejemplo , y se midió la disolución de una suspensión de polvo oral para reconstitución (ÓPC) en un ensayo in vitro conocido como "ensayo de transferencia de tampón gástrico a PBS". El ensayo imita la administración oral de una forma de dosificación de OPC por exposición a una pequeña cantidad de fluido ácido (tampón gástrico) durante 30 minutos seguido de exposición a una disolución de PBS (tampón intestinal). Para estos ensayos se añadieron 40 mi de tampón gástrico (HCI 0.084 M, NaCI 0.058 M, 7.0 atm, pH 1.2) a un frasco Dissoette de 500 mi a 37°C. El control 2 consistía en 0.6 g de fármaco 1 amorfo. El ejemplo 4 consistía en 0.6 g de fármaco amorfo 1 y 1.8 g de HPMCAS-MF. Los constituyentes del control 2 y el ejemplo 4 se pesaron en matraces OPC, respectivamente, y se añadieron 15 mi de Tween 80 al 2% en peso a cada matraz. Se mezcló cada disolución durante 2 minutos. Se añadió agua desionizada (105 mi) a cada matraz OPC, se invirtió cada matraz dos veces y se añadieron los contenidos del matraz a los respectivos frascos Dissoette. Se lavó cada matraz OPC en el frasco Dissoette respectivo dos veces, utilizando cada vez 60 mi de agua desionizada. Se agitó cada frasco Dissoette a 100 rpm durante 30 minutos; se tomó una muestra de cada uno después de 25 minutos. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron 0.55 mi de NaOH al 10% y 200 mi de PBS 2.5 x (disolución de PBS con 2.5 veces la concentración de sal tampón estándar) a cada frasco Dissoette. Se ajustó el pH de la disolución en cada frasco a 6.5 con NaOH al 10%. Se tomaron muestras 4, 10, 20, 40, 9, 180 y 1200 minutos después del ajuste de pH a 6.5. esto se hizo extrayendo cuatro gotas de cada frasco Dissoette y colocando las gotas en el tubo de microcentrífuga correspondiente. Se centrifugaron las muestras durante 1 minuto a 3.000 g. Se extrajo el sobrenadante (50 µ?) y se añadió a 250 µ? de metanol en un vial de HPLC. Se midieron las concentraciones de fármaco mediante HPLC. Los resultados se muestran en el cuadro 2.1.
CUADRO 2.1 Se muestran la Cmáx, la AUC90 (AUC calculada para el período de 0 1 180 minutos), la C12oo y la CmáX teórica en el cuadro 2.2.
CUADRO 2.2 Como se muestran los datos, la Cmáx para el ejemplo 4, constituido por el fármaco amorfo con polímero HPMCAS-MF, era 1.28 veces la del control 2, constituida por el fármaco amorfo por separado, mientras que la AUC180 para el ejemplo 4 era 3 veces la AUCieo para el control 2.
EJEMPLO 5-9 Estos ejemplos muestran composiciones de fármaco 1 amorfo mezclado con proporciones variables de un polímero potenciador de la concentración. El fármaco 1 amorfo (15 mg) se añadió a tubos de microcentrífuga que contenían 1.5 mi de disolución PBS y concentraciones variables de HPMCAS-MF. Se midió el grado de disolución a 37°C utilizando el procedimiento de microcentrífuga descrito en el ejemplo 1. Se midió la concentración de fármaco al cabo de 1.5 horas y a 20 horas para cada concentración de polímero. Los resultados se muestran en el cuadro 3.
CUADRO 3 Los datos del cuadro 3 muestran que, incluso a concentraciones bajas de polímero, se observó algo de potenciación de la concentración. Sin embargo, el efecto aumentó al reducir la proporción en peso fármaco:polímero. Esto muestra que para maximizar la potenciación de la concentración, debe estar presente una cantidad suficiente de polímero en la composición.
EJEMPLOS 10-11 Estos ejemplos muestran composiciones de un fármaco en una forma de sal altamente soluble (la forma de solubilidad mejorada) y un polímero potenciador de la concentración. Como se discutió en la sección que describía los fármacos de. solubilidad mejorada, el lactato de sertralina (fármaco 2) es una forma de sal soluble del fármaco antidepresivo sertralina. La solubilidad del lactato de sertralina es 256 mg/ml (calculado utilizando el peso molecular de la base libre que es 306 mg/mol), mientras que la solubilidad de la sal clorhidrato es sólo 3 mg/ml (calculado utilizando el peso molecular de la sal libre), medidas ambas a pH 3. Para estos ensayos, se añadieron 1.8 mg de lactato de sertralina a 0.9 mi de agua para HPLC en cada uno de los seis tubos de microcentrífuga. Para el control 4, se añadieron 0.9 mi de PBS 2x (disolución de PBS con 2 veces la concentración de sal tampón estándar), ajustada a pH 8.0, a los tubos 1 y 2. Para el ejemplo 10, se añadieron 0.9 mi de PBS 2X (pH 8.0) que contenían 3.6 mg de HPMCAS-MF a los tubos 3 y 4. Para el ejemplo 11 , se añadieron 0.9 mi de PBS 2x (pH 8.0) que contenían 3.6 mg de CAT a los tubos 5 y 6. El control 4 no contenía polímero potenciador de la concentración. Se midió el grado de disolución a 37°C utilizando el procedimiento de microcentrífuga descrito en el ejemplo 1. Se tomaron muestras después de 4, 10, 20, 40, 90 y 180 minutos como se describió en el ejemplo 1. Se diluyeron las muestras en H20 al 35%/ACN al 65% (vol/vol) y se analizaron por HPLC. La fase móvil fue trietilamina 0.025 M al 35% en volumen con ácido acético 0.05 M en agua para HPLC en ACN. La columna analítica utilizada fue una Phenomenex ODS 20, y la concentración de fármaco se determinó utilizando un detector de diodos a 230 nm. Los resultados del ensayo de microcentrífuga se muestran en el cuadro 4.1.
CUADRO 4.1 Estos datos muestran que para las composiciones que contienen un polímero potenciador de la concentración, la concentración máxima del fármaco 2 era de 4.5 a 6.1 veces la del control 4.
CUADRO 4.2 El cuadro 4.2 muestra que la AUC 80 para la composición que contenía HPMCAS-MF era 6.0 veces la del control 4, y la AUCiso para la composición que contenía CAT era 4.4 veces la del control 4.
EJEMPLOS 12-14 Estos ejemplos muestran una composición que comprende un fármaco en una forma de sal altamente soluble (en este caso la forma de solubilidad mejorada) y un polímero potenciador de la concentración. El mesilato de ziprasidona (fármaco 3) es la forma de sal soluble del fármaco antipsicótico ziprasidona. Para estos ensayos, se añadieron 0.5 mg de fármaco a cada uno de los 8 tubos de microcentrífuga. Para el control 5 no se añadió polímero potenciador de la concentración a los tubos 1 y 2. Para el ejemplo 12, se añadió 1.0 mg de CAT a los tubos 3 y 4. Para el ejemplo 13, se añadió 1.0 mg de CAP (calidad NF de Eastman Fine Chemical de Kingsport, Tennessee) a los tubos 5 y 6. Para el ejemplo 14, se añadió 1.0 mg de HPMCP (calidad NF de Eastman Chemical Company) a los tubos 7 y 8. Se midió el grado de disolución a 37°C utilizando el procedimiento de microcentrífuga descrito en el ejemplo 1. Para cada ensayo se añadieron 0.616 mg de fármaco 3 al tubo de microcentrífuga. En el momento 0, se añadieron 1.8 mi de PBS a cada uno de los tubos. Se midió la concentración de fármaco mediante HPLC con una fase móvil de KH2P04 0.02 M al 60% en volumen, pH 3.0 en ACN y un detector de diodos a 254 nm. Los resultados de los ensayos de disolución se muestran en el cuadro 5.1.
CUADRO 5.1 El cuadro 5.2 indica las Cmáx, AUC-ieo y Cm¿x teórica. La CmáX de los ejemplos 12-14 era de 2.0 a 2.3 veces la del control 5, mientras que la AUC180 para los ejemplos 12-13 era de 1.6 a 4.0 veces la del control 5.
CUADRO 5.2 EJEMPLOS 15-16 Estos ejemplos muestran composiciones de un fármaco en un estado cristalino de alta energía (en este caso la forma de solubilidad mejorada) y un polímero potenciador de la concentración. La sal mesilato del inhibidor de tirosina cinasa receptora del factor del crecimiento epidérmico (inhibidor de EGFR-TK) [6.7-bis-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-¡l]-(3-etinilfenil)amina(fármaco 4) se ha aislado en diversos polimorfos con diferentes solubilidades. La forma "A", por ejemplo, tiene una solubilidad de 102 µgA/ml en agua, mientras que la forma "C" tiene una solubilidad de 28 µgA/m\. Estos polimorfos son formas metaestables que pueden interconvertirse rápidamente con formas más estables para alcanzar una concentración de equilibrio menor en el entorno de uso. En estos ejemplos, se estudió el polimorfo "A". Para estos ensayos, se añadieron 2.5 mg de polimorfo "A" del fármaco 4 a cada uno de los 6 tubos de microcentrífuga. Para el control 6, no se añadió polímero potenciador de la concentración a los tubos 1 y 2. Para el ejemplo 15, se añadieron 1.2 mg de HPMCAS-MF a los tubos 3 y 4. Para el ejemplo 16, se añadieron .2 mg de HPMCP a los tubos 5 y 6. Se midió el grado de disolución a 37°C utilizando el procedimiento de la microcentrífuga. En el momento 0, se añadieron 1.8 mi de PBS a los tubos 1 a 6. Se midió la concentración de fármaco mediante HPLC. La fase móvil era una mezcla 55/45 (v/v) de ácido trifluoroacético al 0.2% en peso, ajustado a pH 3.0 con hidróxido de amonio, en agua para HPLC y acetonitrilo/alcohol isopropílico 85/15 (v/v). La columna analítica utilizada fue una Inertsil C8, y la concentración de fármaco se determinó utilizando detector de diodos a 252 nm. Los resultados de los ensayos de disolución se muestran en el cuadro 6.1.
CUADRO 6.1 El cuadro 602 se muestra que la CmáX para la composición que contiene HPMCAS-MF (ejemplo 15) era 13.7 veces la del control 6, mientras que la AUCgo era 3.2 veces la del control 6. La Cmáx para la composición que contiene HPMCP (ejemplo 16) era 7.8 veces la del control 6, mientras que la AUCgo era 2.9 veces la del control 6.
CUADRO 6.2 EJEMPLO 17 Este ejemplo muestra un agente solubilizante mezclado con el fármaco como forma de solubilidad mejorada del fármaco. Se determinó la solubilidad del HCI de sertralina (fármaco 5) a 37°C a pH 3.1 en agua (ajustada a pH 3.1 con ácido acético) y en ácido cítrico saturado al mismo pH. Como muestra el cuadro 7.1 , la solubilidad del fármaco 5 aumentó drásticamente en presencia de ácido cítrico, dando un factor de mejora de la solubilidad de 9.3. De esta manera, el ácido cítrico es un excelente agente solubilizante para el fármaco 5.
CUADRO 7.1 Para el ejemplo 17 se preparó una disolución que contenía 1.000 m/ml de fármaco 5, 500 µg/ml de ácido cítrico y 1.000 µg/ml de HPMCAS-MF en tampón fosfato (pH 7.9). Para el control 7, se preparó una disolución que no contenía polímero potenciador de la concentración. Se midió el grado de disolución a 37°C utilizando el procedimiento de la microcentrífuga descrito en el ejemplo 1. Se tomaron muestras al cabo de 15, 30, 60, 120 y 240 minutos, como se ha descrito en el ejemplo 1, y se analizó el fármaco 5 utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 10. Los resultados de estos ensayos se muestran en el cuadro 7.2, con diversos valores calculados mostrado en el cuadro 7.3.
CUADRO 7.2 CUADRO 7.3 Estos datos muestran que la adición del polímero potenciador de la concentración HPMCAS dio como resultado una Cmáx para el ejemplo 17 que era 1.7 veces la del control 7. Además, la AUC120 era 1.3 veces la del control 7.
EJEMPL0 18 Este ejemplo muestra el uso de la presente invención in vivo. Se administraron disoluciones acuosas de una forma del fármaco soluble y un polímero potenciador de la concentración a perros. La forma de fármaco de solubilidad mejorada era la sal mesilato del fármaco hemifumarato de 4-[3-[4-(2-metilimidazol-1-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (fármaco 6). Para este fármaco, la solubilidad de la sal clorhidrato es de 0.37 mgA/ml a pH 4, mientras que la solubilidad de la sal mesilato (la forma de solubilidad mejorada del fármaco) es de 3.7 mgA/ml a pH 4. La solubilidad de ambas formas del fármaco se reduce al aumentar el pH. A pH 7, la solubilidad de la sal clorhidrato es de 0.0009 mgA/ml, y la solubilidad de la sal mesilato es de 0.0042 mgA/ml. Idealmente, sería útil mantener la mayor solubilidad de la forma del fármaco de solubilidad mejorada en el jugo gástrico, y mantener también la concentración de fármaco según aumenta el pH en la disolución intestinal. Se preparó el ejemplo 18 como una suspensión que contenía 15 mgA de fármaco 6 en una mezcla física fármaco 6/HPMCA-LF 1 :10 (p/p). El control 8 no contenía HPMCAS. Las composiciones de suspensión del ejemplo 18 y el control 8 se presentan en el cuadro 8.1.
CUADRO 8.1 Después de mantenerlos en ayunas durante una noche, se administraron a los perros 20 mi de la suspensión, seguido inmediatamente por un lavado con 10 cm3 de aire del colon ascendente mediante una vía de acceso colocada quirúrgicamente. Se recogió sangre (5 mi) de la vena yugular antes de la administración y 0.25, 0.5, 1 , 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración. Se determinaron las concentraciones en plasma del fármaco 6 en nuestras patrón, control y de estudio por análisis LC/MS (Cromatografía líquida/Espectrometría de masas). Se añadieron alícuotas de 100 µ? de plasma de las muestras de estudio, patrón y control en los pocilios apropiados de uha placa de 96 pocilios seguido de adición de 5 µ? de patrón interno (Pl), 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilim¡dazol-1-il)benciloxi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxaida (10 µg/ml en acetonitrilo/agua 50/50) en cada pocilio; seguido de la adición de 00 µ? de acetonitrilo en cada pocilio. Después de agitación con vórtex y centrifugación (5 minutos a 1730 g), se transfirió el sobrenadante de cada pocilio a un nuevo pocilio de una placa de 96 pocilios y se inyectaron 20 µ? en un sistema LC/MS. El sistema de HPLC de fase inversa consistía en una columna analítica Waters C18 Symmetry® (2.1 mm x 150 mm). Los disolventes de la fase móvil fueron: disolvente A = acetato de amonio 5 mM con alcohol isopropílico al 1% por litro de fase móvil y disolvente B = acetonitrilo con alcohol isopropílico al 1% por litro de fase móvil. El gradiente fue de 0-3.0 minutos, de 100% de A a 0% de A, a 3.1 minutos cambio a 100% de A a una velocidad de flujo de 0.5 ml/min. Los tiempos de retención para el fármaco 6 y el Pl fueron ambos aproximadamente de 2.6 minutos. Se realizó la detección con un espectrómetro de masas SCIEX PE API-150 equipado con un interfaz Turbo lonSpay. Se controlaron los iones positivos para la cuantificación del fármaco 6 (m/z 394.1) y del Pl (m/z 410.3), respectivamente. Se utilizó la proporción de respuestas de área de pico del fármaco 6 respecto del patrón interno para construir una curva patrón utilizando una regresión lineal de mínimos cuadrados con una ponderación 1/x2. Los límites inferior (LLOQ) y superior (ULOQ) de cuantificación del ensayo de plasma fueron 0.01 y 5 µ?/???, respectivamente. Se controló el rendimiento del ensayo por inclusión de muestras de control de calidad preparadas en plasma de perro. Los datos farmacocinéticos se presentan en el cuadro 8.2, donde Cmáx es la concentración máxima de fármaco 6 en plasma observada, promediada entre el número de perros en los que se administró con cada forma. La AUC1200 es el área media bajo la curva de concentración del fármaco 6 en plasma frente al tiempo para un fluido de 0 a 24 horas (1200 minutos).
CUADRO 8.2 1 El peso medio de los perros utilizador en este estudio fue de aproximadamente 9 kg 2 Número de perros estudiados Estos datos demuestran que la mezcla física de HPMCAS y fármaco 6, cuando se administra a través del colon a un perro beagle, dio una exposición sistémica del fármaco 6 mayor que al obtenida por administración del fármaco 6 por separado. La Cmáx y la AUC1200 para la forma HPMCAS fueron de 5.0 y 3.1 veces la del control, respectivamente. Estos datos demuestran la utilidad de la invención en el suministro de compuestos al colon.
EJEMPLO 19 El ejemplo 19 muestra una composición similar a la utilizada en el ejemplo 18, que se ensayó también in vitro como se muestra a continuación. Se preparó el ejemplo 19 añadiendo en primer lugar 20 mi de agua desionizada a un pequeño vaso de vidrio y ajustando el pH a un valor entre pH 1 y 2 con HC1 10 M. Después, se disolvieron 100 mg de fármaco 6 en esta disolución por agitación durante 5 minutos. Durante este tiempo el pH permaneció en el intervalo de 1-2, dando como resultado una concentración final de fármaco 6 de 5 mg/ml. Se dividió esta mezcla de fármaco 6 por igual en dos vasos de vidrio pequeños, conteniendo cada uno una barra magnética agitadora. Se añadió una muestra de 10 mg de HPMCAS-LF a un vaso (ejemplo 19) y no se añadió polímero potenciador de la concentración al segundo vaso (control 9). De esta manera, la porción fármaco/polímero en este ensayo era de 1 :4 (p/p). Se ajustó el pH de ambos a pH 6.8 utilizando NaOH 0.1 M y 0.01 M. Se cubrieron los vasos y se agitaron las mezclas. Se tomaron muestras (de aproximadamente 1 mi) a 60, 120, 180, 240 y 1440 minutos utilizando una pipeta Pasteur de vidrio. Se transfirió cada muestra a una jeringa de plástico de 1.0 mi con un filtró de jeringa de 1.2 µ?t? de Gelman Acrodisc unido. Se inyectó entonces la muestra a través del filtro a un vial de inyección de HPLC, se tapó, se ensayó inmediatamente por HPLC y se calculó la concentración de compuesto. Se analizaron las muestras utilizando una columna Zorbax C8 de fase inversa, 5 µ?t?, 4.6 x 150 mm con detección a 264 mm. Los resultados de este ensayo se dan en los cuadro 9.1 y 9.2. Muestran que la Cmáx del ejemplo 19 fue 2.5 veces la del control 9. Además, la AUC-180 del ejemplo 19 fue 3.7 veces la del control 9. Estos datos están de acuerdo con los ensayos in vivo descritos en el ejemplo 18.
CUADRO 9.1 CUADRO 9.2.
EJEMPLO 20 Se demostró la formación de agregados polímero/fármaco en disolución utilizando análisis de dispersión dinámica de la luz. Se añadieron cantidades variables de fármaco 1 amorfo y HPMCAS-MF a PBS y se midió la dispersión de la luz utilizando un dispositivo Submicron Particle Sizer PSS-NICOMP 380. Se añadieron para estos experimentos 0.1 , 1.0, 10.0, 25.0 o 50.0 mg de fármaco 1 amorfo sólido a un mortero con 200 mg de HPMCAS-MF y se mezclaron utilizando una espátula. Se añadió cada mezcla de fármaco/polímero entonces a 50 mi de PBS equilibrado a 37°C durante 2 horas. El cuadro 10 muestra las concentraciones finales de polímero y el fármaco presentes en la disolución. Después de 2 horas, se extrajo 1 mi de disolución y se centrifugó a 13.000 rpm durante 5 minutos. Se midió la dispersión dinámica de la luz (basada en la difusión de partículas) del sobrenadante de cada una de las disoluciones centrifugadas y se calculó el tamaño de todas las partículas de fármaco y polímero en la disolución. Las concentraciones de fármaco y polímero en la disolución y los correspondientes tamaños medios de partícula para el conjunto de partículas en disolución se muestran en el cuadro 10. Debe observarse para las disoluciones n° 5 y n° 6 que el valor indicado es una media, estando aproximadamente el 85% del volumen de partículas dentro de aproximadamente el 30% en este tamaño medio.
CUADRO 10 Cuando no hay fármaco presente (disolución n° 1), están presentes pequeñas partículas de aproximadamente 10 a 20 nm de tamaño debido a la agregación del polímero (HPMCAS-MF), probablemente como resultado de su carácter anfifílico. A concentraciones bajas de fármaco 1 amorfo (de 0.002 a 0.2 mg/ml), la dispersión de luz muestra sólo partículas pequeñas en la disolución (aproximadamente de 10 a 20 nm de tamaño), como las presentes en un polímero por separado. Para mayores concentraciones de fármaco 1 amorfo (>0.5 mg/ml), que están por encima de la solubilidad del fármaco 1 amorfo (aproximadamente de 0.2 a 0.4 mg/ml), hay partículas presentes con un tamaño medio de aproximadamente 80 a 85 nm. Esto demuestra la formación de agregados polímero/fármaco en la disolución, y muestra que la cantidad de fármaco requerida para formación de agregados es aproximadamente igual o mayor a la solubilidad del fármaco amorfo. La potenciación de la concentración proporcionada por estos agregados polímero/fármaco se demostró por las concentraciones de fármaco 1 mayores que las mostradas en el cuadro 10 (mucho mayores que la solubilidad del fármaco amorfo). Para el ensayo de disolución descrito en el ejemplo 9, se añadieron 10.0 mg/ml de fármaco 1 amorfo a PBS a 37°C, con 20.0 mg/ml de HPMCAS-MF. El control para el ejemplo 9 era fármaco amorfo por separado. Las concentraciones de fármaco 1 medidas a las 1.5 horas mostraron 224 µg/p\\ para el fármaco amorfo por separado, y 8.099 µg/ml para el ejemplo 9. La proporción de fármaco a polímero para el ejemplo 9 corresponde a la proporción utilizada en la disolución n° 6 anterior (cuadro 10). La formación de agregados fármaco/polímero en la disolución permitió al fármaco 1 permanecer en disolución a una concentración muy superior a su solubilidad amorfa. Para determinar las composiciones de los agregados fármaco/polímero se prepararon de nuevo las disoluciones n° 4, n° 5 y n° 6 anteriores (cuadro 10) y se analizaron utilizando HPLC y RMN. Se añadieron fármaco y polímero a PBS a 37°C. Dos horas después de la adición del fármaco y el polímero se centrifugaron las muestras (13.000 rpm durante 5 minutos). Se determinaron las concentraciones del fármaco libre y del polímero libre en el sobrenadante por RMN. Se utilizó HPLC para determinar la cantidad total de fármaco disuelto en el sobrenadante a continuación del centrifugación, que consiste en el fármaco "libre" (solvatado) y el fármaco en los agregados polímero/fármaco. Se disolvió el precipitado centrifugado en DMSO y se analizó por RMN para obtener las concentraciones de fármaco y polímero. Se determinó la cantidad de fármaco contenida en los agregados fármaco/polímero por sustracción de la concentración de fármaco libre en el sobrenadante de la del fármaco disuelto total. Se calculó la cantidad de polímero contenida en los agregados fármaco/polímero por sustracción del polímero libre y del polímero en el precipitado del polímero total administrado. L os resultados se muestran en el cuadro 11 a continuación.
CUADRO 11 Los datos del cuadro 11 muestran que para concentraciones de fármaco que sobrepasan el límite de solubilidad (disoluciones n° 5 y n° 6), un gran porcentaje del fármaco soluble total está contenido en los agregados fármaco-polímero. Además, la concentración de fármaco libre para la disolución n° 6 es aproximadamente 3.8 veces la solubilidad del fármaco 1 cristalino (80 µg/ml) y aproximadamente 1.5 veces la solubilidad del fármaco 1 amorfo (200 µg/ml). Los términos y expresiones que se han empleado en la anterior descripción se utilizan en la presente como términos de descripción y no de limitación, y no se pretende, al utilizar dichos término y expresiones, excluir equivalentes de las características mostradas y descritas o partes de éstos, reconociéndose que al alcance de la invención está definido y limitado sólo por las reivindicaciones que siguen a continuación. Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en la siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición que comprende: (a) un fármaco en una forma de solubilidad mejorada farmacéuticamente aceptable; y (b) un polímero potenciador de la concentración combinando con la citada forma de solubilidad mejorada en una cantidad suficiente para que la citada composición proporcione, después de la introducción en un entorno de uso, una concentración máxima del citado fármaco en el citado entorno de uso que se al menos 1.25 veces la concentración de equilibrio e el citado entorno de uso, y una concentración del citado fármaco en el citado entorno de uso que sobrepase la citada concentración de equilibrio durante un tiempo mayor que el correspondiente a la concentración del citado fármaco en el citado entorno de uso proporcionada por una composición de control que sobrepasa la concentración de equilibrio citada; estando la citada composición de control exenta del citado polímero potenciador de la concentración y comprendiendo una cantidad equivalente del citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada es una forma de sal cristalina altamente soluble del citado fármaco. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada es una forma cristalina de alta energía del citado fármaco. 4:- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada es amorfo. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada es una composición que comprende una mezcla del citado fármaco y un agente solubilizante. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada es una disolución de un fármaco sustancialmente disuelto en un líquido a una concentración que es la menos 10 veces la citada concentración de equilibrio del citado fármaco en el citado entorno de uso. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado polímero potenciador de la concentración tiene una parte hidrófoba y una parte hidrófila. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado polímero potenciador de la concentración es un polímero celulósico ionizable que es soluble en el citado entorno de uso al ionizarse. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el citado polímero se selecciona del grupo constituido por acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de metilcelulosa, acetato ftalato de etilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato succinato de hidroxipropilcelulosa, propionato ftalato de celulosa, butirato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato trimelitato de metilcelulosa, acetato trimelitato de etilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato succinato de hidroxipropilcelulosa, propionato trimelitato de celulosa, butirato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, acetato isoftalato de celulosa, acetato piridindicarboxilato de celulosa, ácido salicílico acetato de celulosa, ácido hidroxipropil salicílico acetato de celulosa, ácido etilbenzoico acetato de celulosa, ácido hidroxipropiletilbenzoico acetato de celulosa, ácido etilftálico acetato de celulosa, ácido etilnicotínico acetato de celulosa y ácido etilpicolínico acetato de celulosa. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el citado polímero se selecciona del grupo constituido por acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y acetato trimelitato de celulosa. 11. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado polímero es un polímero celulósico no ionizable. . 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el citado polímero se selecciona del grupo constituido por acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, acetato de hidroxietilcelulosa e hidroxietiletilcelulosa. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado polímero es un polímero no celulósico ionizable. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el citado polímero es un polímero no celulósico no ionizable. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la citada composición proporciona un área de disolución bajo la curva de la concentración frente al tiempo en un entorno de uso, durante un período de al menos 90 minutos durante los 1200 minutos inmediatamente posteriores a la introducción en el citado entorno de uso, que es al menos 1.25 veces el área correspondiente bajo la curva proporcionada por la citada composición de control. 16.- Una composición que comprende: (a) un fármaco en una forma de solubilidad mejorada farmacéuticamente aceptable; y (b) un polímero potenciador de la concentración combinando con el citado fármaco en una cantidad suficiente para que la citada composición proporcione, después de la introducción en un entorno de uso, un área de disolución bajo la curva de la concentración frente al tiempo en el citado entorno de uso, durante un período de al menos 90 minutos durante los 1200 minutos inmediatamente posteriores a la introducción en el citado entorno de uso, que sea al menos 1.25 veces el área correspondiente bajo la curva proporcionada por una composición de control; estando la citada composición de control exenta del citado polímero potenciador de la concentración y comprendiendo una cantidad equivalente del citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada. 17. - Una composición que comprende: (a) un fármaco en una forma de solubilidad mejorada farmacéuticamente aceptable; y (b) un polímero potenciador de la concentración combinando con el citado fármaco en una cantidad suficiente para que la citada composición proporcione, después de la introducción en un entorno de uso, una biodisponibilidad relativa de al menos 1.25. 18. - El uso de (a) un fármaco en una forma de solubilidad mejorada; y (b) un polímero potenciador de la concentración; para preparar una composición para potenciar la concentración de fármaco en un entorno de un uso en un paciente; en el que el citado polímero potenciador de la concentración es administrable conjuntamente con la citada forma de solubilidad mejorada en una cantidad suficiente como para que, después de la introducción en un entorno de uso, se proporcione una concentración máxima del citado fármaco en el citado entorno de uso que sea al menos 1.25 veces la concentración de equilibrio del citado fármaco en el citado entorno de uso proporcionada por una composición de control; y en el que se proporciona una concentración del citado fármaco en el citado entorno de uso que sobrepase la citada concentración de equilibrio durante un tiempo mayor que el correspondiente a la concentración del citado fármaco en el citado entorno de uso proporcionada por la citada composición de control que sobrepasa la citada concentración de equilibrio; y en el que la citada composición de control esta exenta del citado polímero potenciador de la concentración y comprende una cantidad equivalente del citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el citado fármaco es administrable separadamente del citado polímero potenciador de la concentración. 20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde el citado fármaco y el citado polímero potenciador de la concentración son administrables esencialmente en el mismo momento. 21. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el citado fármaco es administrable en una composición que comprende también el citado polímero potenciador de la concentración. 22. - El uso de (a) un fármaco en una forma de solubilidad mejorada; y (b) un polímero potenciador de la concentración; para preparar una composición para potenciar la concentración de fármaco en un entorno de uso en un paciente; en el que el citado polímero potenciador de la concentración es administrable conjuntamente con el citado fármaco en una cantidad suficiente como para que la citada composición proporcione, después de la introducción en un entorno de uso, un área de disolución bajo al curva de la concentración frente al tiempo en el citado entorno de uso, durante un período de la menos 90 minutos durante los 1200 minutos inmediatamente posteriores a la introducción en el citado entorno de uso, que sea al menos 1.25 veces al área correspondiente bajo la curva proporcionada por una composición de control; estando la citada composición de control exenta del citado polímero potenciador de la concentración y comprendiendo una cantidad equivalente del citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada. 23.- El uso de (a) un fármaco en una forma de solubilidad mejorada; y (b) un polímero potenciador de la concentración; para preparar una composición para potenciar la concentración de fármaco en un entorno de uso en un paciente; en el que el citado polímero potenciador de la concentración es administrable conjuntamente con el citado fármaco en una cantidad suficiente como para que la citada composición proporcione, después de la introducción en un entorno de uso, una biodisponibilidad relativa de al menos 1.25 veces la de la composición de control, estando la citada composición de control exenta del citado polímero potenciador de la concentración y comprendiendo una cantidad equivalente del citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada. 24. - Una disolución acuosa formada por ai administración de un fármaco sólido en una forma de solubilidad mejorada y un polímero potenciador de la concentración a un entorno de uso, que comprende: (a) estar cada uno del citado fármaco y del citado polímero potenciador de la concentración al menos parcialmente disueltos en la citada disolución; (b) estar al menos una parte del citado fármaco disuelto asociado con al menos una parte del citado polímero en una variedad de conjuntos de fármaco y polímero, teniendo los citados conjuntos un tamaño de aproximadamente 10 a 1000 nanómetros; y (c) tener la citada disolución una concentración máxima del citado fármaco que es al menos 1.25 veces la concentración de equilibrio del citado fármaco en el citado entorno de uso, y una concentración del citado fármaco que sobrepasa la citada concentración de equilibrio durante un tiempo mayor que el correspondiente a la concentración del citado fármaco en el citado entorno de uso proporcionada por una composición de control que sobrepasa la citada concentración de equilibrio, estando la citada composición de control exenta del citado polímero potenciador de la concentración y comprendiendo una cantidad equivalente del citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada. 25. - la disolución de la reivindicación 24, en la que el citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada es una forma de sal cristalina altamente soluble del citado fármaco. 26. - La disolución de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada es una forma cristalina de alta energía del citado fármaco. 27. - La disolución de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada es amorfo. 28. - La disolución de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada es una composición que comprende una mezcla del citado fármaco y un agente solubilizante sólido. 29.- La disolución de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el citado entorno de uso es in vivo. 30. - La disolución de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el citado entorno de uso se selecciona del grupo constituido por el tracto Gl, espacio subcutáneo, tracto vaginal, tracto pulmonar, vasos sanguíneos arteriales y venosos y tejido intramuscular de un animal. 31. - La disolución de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el citado entorno de uso es in vitro. 32. - La disolución de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el citado polímero potenciador de la concentración tiene una parte hidrófoba y una parte hidrófila. 33. - Una disolución acuosa formada por la administración de un fármaco en una forma de solubilidad mejorada y un polímero potenciador de la concentración a un entorno de uso, que comprende: (a) estar cada uno del citado fármaco y el citado polímero potenciador de la concentración al menos parcialmente disueltos en la citada disolución; (b) estar al menos una parte del citado fármaco disuelto asociado con al menos una parte del citado polímero en una pluralidad de conjuntos de fármaco y polímero, teniendo los citados conjuntos un tamaño de aproximadamente 10 a 1000 nanómetros; (c) estar seleccionado el citado polímero del grupo constituido por acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de metilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa y acetato isoftalato de celulosa; y (d) tener la citada disolución una concentración máxima del citado fármaco que es al menos 1.25 veces la concentración de equilibrio del citado fármaco en el citado entorno de uso, y sobrepasando la concentración del citado fármaco la citada concentración de equilibrio durante un tiempo mayor que el correspondiente a la concentración del citado fármaco en el citado entorno de uso proporcionada por una composición de control que sobrepasa la citada concentración de equilibrio, estando la citada composición de control exenta del citado polímero potenciador de la concentración y comprendiendo una cantidad equivalente del citado fármaco en la citada forma de solubilidad mejorada.
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