KR100558239B1 - 증가된 약물 농도를 제공하는 제약학적 조성물 - Google Patents

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윌리엄 존 쿠래톨로
드와이네 토마스 프리에센
더글라스 알랜 로렌즈
제임스 알랜 슈리버 나이팅게일
라비 미소르 샌커
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Abstract

본원 발명은 복합 제제가 농도 증가 중합체가 없는 용해도가 개선된 동일한 형태의 약물의 동량을 포함하는 대조구에 비해 사용 환경 중에서 실질적으로 증가된 약물 농도를 제공하도록 농도 증가 중합체와 충분한 양으로 배합된 용해도가 증가된 형태의 약물을 제공한다.

Description

증가된 약물 농도를 제공하는 제약학적 조성물 {Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations}
본 발명은 농도 증가 중합체가 없는 대조 조성물에 비해 사용 환경 중에서 약물의 농도를 증가시키는 농도 증가 중합체 및 약물의 병용물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
저용해성 약물은 흔히 낮은 생체이용율 또는 불규칙한 흡수를 나타내고, 불규칙한 정도는 약물 농도, 환자의 식이 상태 및 약물의 형태와 같은 인자에 의해 영향을 받는다. 저용해성 약물의 생체이용율 증가를 주제로 많은 연구가 행해졌다. 생체이용율의 증가는 흡수를 증가시키기 위해 용액 중의 약물 농도를 증가시키는 것에 의해 결정된다.
시험관내 시험에서 수용액 중에서 용해되는 약물의 최대 농도를 증가시키기 위해 많은 저용해성 약물이 제제화될 수 있는 것으로 알려졌다. 용해도가 증가된 형태의 이러한 약물이 위액과 같은 사용 환경 중에서 최초에 용해될 때, 용해도가 증가된 형태의 약물은 최초에 다른 형태의 약물 및 약물의 평형 상태의 농도에 비해 사용 환경 중에서 용해된 약물의 더 높은 농도를 제공할 수 있다. 아울러, 이 같은 형태가 생체내에서 시험되었을 때 아마도 최소한 일시적으로 위장관(GI) 내에 존재하는 용해된 약물의 농도를 증가시킴으로써 이들이 약물의 상대적인 생체이용율를 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, 하기에서 기술한 것과 같이, 획득한 고농도는 흔히 일시적이고, 용해도가 증가된 약물 형태는 사용 환경 중으로 전달된 후 재빨리 저용해성 형태로 전환된다.
예를 들어, 일부 저용해성 약물은 약물의 다른 형태의 염에 비해 사용 환경 중에서 약물의 농도를 일시적으로 증가시키는 고용해성염 형태로 제형화될 수 있는 것으로 알려졌다. 이같은 약물의 예는 세르트랄린으로, 그 젖산염 형태는 HCl염 형태보다 pH 3에서 높은 수용해성을 갖는다. 그러나, 세르트랄린 젖산염과 같은 고용해성 염 형태가 pH를 조절하기 위한 완충용액과 아울러 높은 수준의 클로라이드 양자를 함유한 수용액(시험관내 또는 생체내)에 투여되었을 때, 세르트랄린 젖산염의 증가된 용해도는 단기간이거나 또는 전현 달성되지 않는데, 이는 세르트랄린이 재빨리 세르트랄린 젖산염보다 낮은 용해도를 가진 결정성 또는 비결정성 HCl 또는 자유염 형태로 전환될 수 있기 때문이다.
저용해성 약물 용액 중에서 일시적으로나마 증가된 농도를 제공할 수 있는 것으로 알려진 다른 약물 형태는 약물의 수화물 또는 용매화물 결정성 형태의 약물로 이루어진다. 이같은 형태는 흔히 저용해성의 결정성 형태 보다 수용해도가 높으며, 따라서 높은 농도의 약물을 제공한다.
일부 약물은 동일한 화학적 조성을 가짐에도 불구하고, 1 이상의 결정형 구조를 형성할 수 있는 것으로 알려졌다. (이는 다양한 화학적 조성을 갖는 염 형태, 용매화물 또는 수화물과 대조적이다). 이들 다양한 결정형 구조는 흔히 다형 체로 지칭된다. 다형체는 용액 중 일시적으로 증가된 농도를 제공하는 기타 약물 형태를 포함한다. 또한, 일부 다형체는 본원에서 "고에너지 결정성 형태"로 지칭되고, 수용해도가 높으며 따라서 다른 결정성 구조 및 평형 농도에 비해 증가된 약물의 수용해도를 제공할 수 있다.
또한, 결정형 또는 비결정형 형태 중 어느 것으로도 존재할 수 있는 저용해성 약물의 비결정형 형태 또한 사용 환경 중에서 약물의 평형 농도에 비해 높은 약물의 수용성 농도를 일시적으로 제공할 수 있는 것이 잘 알려져 있다. 약물의 비결정성 형태는 결정성 형태보다 빨리 용해하고, 흔히 약물이 용액으로부터 침전되는 것보다 빨리 용해하는 것으로 생각된다. 그 결과, 비결정성 형태는 약물의 평형 농도보다 큰 농도를 일시적으로 제공할 수 있다.
평형 약물 농도보다 큰 농도를 일시적으로 제공할 수 있는 다른 방법은 약물 형태 중에 가용화제를 포함하는 것이다. 이같은 가용화제는 약물의 수용해성을 향상시킨다. 수용해도를 증가시키기 위해 약물과 함께 가용화제를 사용하는 예는 세르트랄린과 가용화제를 사용하는 것이다. 일반 양도된 PCT 출원 제99/01120호(현재 미국 특허 출원번호 ----)에서 개시된 것과 같이, 세르트랄린이 가용화제, 예를 들어, 시트란산과 함께 수용액 중에 용해될 때 세르트랄린의 용해도가 급격하게 증가한다. 상기에서 기술된 바와 같이, 세르트랄린 HCl이 시트르산과 함께 클로라이드 함유 완충용액 또는 GI관에 투여될 때, 달성될 수 있는 최대 세르트랄린 농도는 세르트랄린 HCl의 용해도를 초과할 수 있다. 이 농도 증가는 어느 정도는 시트르산의 존재로 인한 사용 환경 중의 국부적으로 낮은 pH에 의한 것이고, 세르트랄린 시트레이트가 세르트랄린 클로라이드 보다 가용성이므로, 어느 정도는 시트르산 반대 이온의 존재로 인한 것이다. 그러나, 사용 환경, 고상 결정성 또는 비결정성 HCl 염 및(또는) 결정성 또는 비결정성 자유 염기에 따라 세르트랄린이 재빨리 저용해성 형태로 전환되므로, 증가된 농도는 국부적이며 단기간이다.
사용 환경 중에서 약물의 평형 농도를 초과하는 농도를 일시적으로 달성하기 위한 다른 방법은 약물을 수용액 또는 유기 용액으로 제형화하는 것이다. 예를 들어, 산 또는 염기극 첨가할 수 있으며 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 PEG의 수용액 중에 약물을 용해시키거나 또는 산 또는 염기 수용액 중에 약물을 용해시킬 수 있다. 별법으로, 글리세롤, 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드, 지방 또는 오일과 같은 제약학적으로 허용되는 유기 액체 중에 약물을 용해시킬 수 있다.
이들 용해도가 증가된 약물 형태가 처음에는 사용 환경 중에서 증가된 약물 농도를 나타내지만, 증가된 농도는 흔히 단기간이다. 일반적으로, 최초에 증가된 약물 농도는 단지 일시적일 뿐이며, 재빨리 낮은 평형 농도로 되돌아간다. 예를 들어, 염기성 약물의 특정 염 형태가 향상된 최초 수용액 농도를 나타내더라도, 위액 중에서 약물은 흔히 보다 낮은 평형 농도의 다른 염 형태(일반적으로 HCl 염 형태)로 재빨리 전환된다. 다른 경우에, 약물은 낮은 pH의 위 용액 중에서 만족스러운 용해도를 유지하지만, pH가 높은, 일반적으로 4.4 내지 7.5인 소장을 통과할 때 일반적으로 약물의 자유 염기 형태로 침전된다. 약물 흡수가 주로 장 내에서 일어나므로, 장 용액 중에서 약물의 고농도를 유지할 수 없는 이같은 약물 투여 형태는 일반적으로 생체이용율의 미미한 개선만을 가져올 뿐이다. 유사하게, 산성 약물의 고용해성 염 형태는 재빨리 매우 낮은 평형 농도의 다른 염 형태로 전환될 수 있다. 심지어 양이온성 약물의 고용해성 염 형태에서도 유사한 효과가 관찰된다. 유사하게, 고에너지 결정성 형태의 약물(예를 들어, 다형체)이 용해되면, 이들은 저에너지의 결정 형태 또는 용해된 약물의 농도가 보다 낮은 평형 농도로 접근하도록 하는 저용해성의 비결정성 형태로 변화하므로, 흔히 약물은 재빨리 용액으로부터 침전하거나 또는 결정화된다.
저용해성 약물의 생체이용율을 증가시키기 위한 한 가지 방법은 중합체와 약물의 비결정성 분산액을 형성하는 것을 포함한다. 중합체와 약물의 분산액을 형성하여 약물 농도를 증가시키기 위한 시도의 예는 라르(Lahr) 등의 미국 특허 제5,368,864호, 카니칸티(Kanikanti) 등의 미국 특허 제5,707,655호 및 나카미치(Nakamichi) 등의 미국 특허 제5,456,923호를 포함한다.
그러나, 약물 및 중합체(들)의 비결정성 분산액을 형성은 다소 단점이 있다. 분산액을 형성하는 과정 중 약물이 변형될 위험이 있다. 예를 들어, 일부 분산액을 형성하기 위해 사용된 증가된 온도에서 일부 약물이 열화될 수 있다. 일부 과정은 약물 열화를 회피하기 위해 철저히 제거되어야 하는 유기 용매를 사용한다. 약물 및 중합체 모두를 용해시킬 수 있는 용매가 선택되어야 한다. 또한, 이같은 분산액을 형성하는 과정은 시간이 많이 소모되고 비용이 많이 든다. 아울러, 어떤 경우 현탁액은 불안정할 수 있고, 평균 온도 및 습도 수준에서 시간이 지남에 따라 화학적으로 열화되거나 또는 저에너지 및 저용해성 비결정성 또는 결정성 형태로 전환될 수 있다.
또한, 약물 및 중합체의 병용물을 사용하여 약물 용해도를 증가시키는 것이 기술되어 왔다. 예를 들어, 마틴(Martin) 등의 미국 특허 제4,344,934호는 잘 용해되지 않는 약물을 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)와 같은 중합체와 혼합하고, 약물-중합체 혼합물에 계면활성제 수용액을 첨가하였다. 그 결과 용해도가 증가되지만, 평형 농도에 비해 아주 미미한 정도의 약물 농도 증가가 있을 뿐이다. 피에르지오르지오(Piergiorgio) 등의 미국 특허 제4,880,623호는 니페디핀과 PEG를 공동 침전시키기 위해 용매 처리를 사용하였고, 이를 HPLC와 같은 중합체 상에 또는 다른 부형제 상에 흡수시켰다. 증가된 약물 생체이용율이 관찰되었지만, 상이한 약물 형태 간에 비교는 행해지지 않았다. 우에도(Uedo) 등의 미국 특허 제5,093,372호는 거의 녹지 않는 약물 엑시폰을 HPMC와 같은 중합체와 혼합하여 생체이용율을 증가시켰다. 그러나, 이는 약물의 벌크 결정성 형태에 비해 약물/중합체 혼합물의 약물 농도 증가를 전혀 증가시키지 않았다.
아울러, 약물을 가용화 중합체와 결합시키는 것은 모든 저용해성 약물의 생체이용율을 증가시키기 위해 모든 경우에 적용할 수 있는 것은 아니다. 약물 가용화는 일반적으로 특정 약물의 화학적 구조 및 물리학적 성질에 크게 의존하고, 따라서 약물을 가용화하는 것으로 밝혀진 특정 중합체(존재한다면)는 약물마다 다르다. 증가된 가용화를 달성하는 중합체를 선택하는 것은 흔히 시간이 많이 소용되는데, 이는 약물-중합체 상호작용이 잘 이해되지 않았기 때문이다. 흔히, 중합체의 첨가는 증가된 농도를 제공하는 것이 아니라 단순히 약물의 용해 속도를 증가시킬 뿐이다.
우수이(Usui) 등의 문헌[Inhibitory Effects of Water-soluble Polymers on Precipitation of RS-8359, Int'l J. of Pharmaceutics 154(1997) 59-66]은 저용해성 약물 RS-8359의 침전을 억제하기 위한 3종의 중합체, 즉 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈의 사용을 기술하고 있다. 약물 및 중합체는 0.5N HCl 및 메탄올에 용해된 후, 인산 완충용액에 첨가된다. 우수이 등은 특정 중합체가 약물의 결정화를 억제하는 것을 관찰하였다.
따라서, 여전히 요구되는 것은 약물의 평형 농도에 비해 수용액 중에서 증가된 약물 농도를 제공할 수 있는 약물을 포함한 조성물로, 이는 장시간에 걸쳐 이같은 용액 중에서 약물의 농도를 유지하거나 또는 최소한 증가된 농도에서부터 평형 농도로의 약물 농도가 감소하는 속도를 감소시키는 것으로, 이는 약물을 변형하거나 또는 열화시키지 않는 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 용매 처리에 의존하지 않고 제조될 수 있으며, 일반적인 저장 조건에서 안정하며, 용이하게 또한 값싸게 제조될 수 있고, 궁극적으로 잘 용해되지 않는 약물의 생체이용율을 증가시킨다. 본원 발명은 통상의 지식을 가진 자들에게 자명한 이들 요구 및 다른 것들을 만족시키며, 이를 하기에서 요약하고 상세히 기술한다.
발명의 간단한 요약
본원 발명은 (1) 용해도가 증가된 형태의 약물 및(2) 농도 증가 중합체를 포함하는 조성물을 제공하여 선행기술의 단점을 극복한다.
본원 발명의 제1면에서, 조성물이 상기 중합체가 존재하지 않는 사용 환경 중에서의 약물의 평형 농도의 1.25배 이상의 상기 약물의 상기 사용 환경 중에서의 최대 농도를 제공하도록 농도 증가 중합체가 약물 형태와 병용된다. 또한, 상기 조성물은 농도 증가 중합체가 없으며, 용해도가 개선된 형태의 약물의 등가량을 포함하는 대조 조성물에 의해 제공된 사용 환경 중의 약물의 농도가 평형 농도를 초과하는 시간보다 보다 장시간 상기 평형 농도를 초과하는 상기 사용 환경 중의 상기 약물의 농도를 제공한다.
본원 발명의 제2면에서, 사용 환경에 도입된 직후 1,200분 중 90분 이상의 시간 동안 상기에서 언급한 동일한 대조 조성물에 의해 제공된 곡선 하의 상응하는 영역의 1.25배 이상의 농도 대 시간 곡선 하에서의 용해 영역(AUC)을 조성물이 제공하도록 농도 증가 중합체가 충분한 양으로 존재한다.
본원 발명의 제3면에서, 조성물이 1.25 이상의 상대적 생체이용율을 제공하도록 농도 증가 중합체가 충분한 양으로 존재한다.
본원 발명의 제4면에서, 약물을 필요로 하는 환자에게 (1) 용해도가 증가된 형태의 약물 및 (2) 농도 증가 중합체를 공동 투여하는 방법을 제공한다. 중합체가 존재하지 않는 환자의 사용 환경 중에서 약물의 평형 농도의 1.25배 이상인 약물의 최대 농도를 환자의 사용 환경 중에서 제공하도록 농도 증가 중합체를 충분한 양으로 공동 투여한다. 또한, 방법은 상기에서 언급한 대조 조성물이 환자의 사용 환경 중에서 약물의 농도가 평형 농도를 초과하는 것보다 장시간 동안 평형 농도를 초과하는 환자의 사용 환경 중의 약물 농도를 제공한다.
본원 발명의 제5면에서, 약물을 필요로 하는 환자에게 (1) 용해도가 증가된 형태의 약물 및 (2) 농도 증가 중합체를 공동 투여하는 방법을 제공한다. 환자의 사용 환경에 도입된 직후 1,200분 중 90분 이상의 시간 동안 상기에서 언급한 동일한 대조 조성물에 의해 제공되는 곡선 하에서의 상응하는 영역의 1.25배 이상으로 환자의 사용 환경 중에서 농도 대 시간 곡선 하에서의 용해 영역을 제공하도록 농도 증가 중합체가 충분한 양으로 공동 투여된다.
본원 발명의 제6면에서, 약물을 필요로 하는 환자에게 (1) 용해도가 증가된 형태의 약물 및 (2) 농도 증가 중합체를 공동 투여하는 방법을 제공한다. 1.25 이상의 상대적 생체이용율을 제공하도록 농도 증가 중합체가 충분한 양으로 공동 투여된다.
본원에서 사용된 '용해도가 증가된 형태"란 용어는 공지된 약물의 가장 용해되지 않는 형태에 비해 증가된 용해도를 갖는 약물의 형태를 말한다. 따라서, 이 용어는 존재하는 약물의 용해도가 작은 형태를 내포하고, 공지되었거나 또는 예를 들어 과학 문헌 또는 특허 문헌으로부터 알 수 있는 것으로 규정되거나 또는 조사자에게 의해 규정되거나 또는 달리 조사자가 알 수 있다. "용해도가 증가된 형태"는 고용해성 형태의 약물 단독으로 구성될 수 있고, 고용해성 형태의 약물과 아울러 불활성 부형제를 포함하는 조성물일 수 있거나 또는 저용해성 또는 고용해성 형태의 약물 및 용해도가 증가된 시간의 길이와 관계없이, 약물의 용해도를 증가시키는 효과가 있는 1 이상의 부형제를 포함하는 조성물일 수 있다. "용해도가 증가된 형태"의 예는 (1) 염과 같은 결정성 고용해성 형태의 약물; (2) 고에너지 결정성 형태의 약물; (3) 수화물 또는 용매화물 결정성 형태의 약물; (4) 비결정성 형태의 약물(비결정성 또는 결정성 중 하나로 존재할 수 있는 약물의 경우); (5)약물의 혼합물(비결정성 또는 결정성) 및 가용화제; 또는 (6) 수용액 또는 유기 용액 중에 용해된 약물 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
별법으로, "용해도가 증가된 형태"란 생체내 사용 환경 (예를 들어, 포유류의 위장관) 또는 생리적으로 이에 상당하는 시험관내 용액 (예를 들어, 인산 완충용액 염수 또는 하기에서 기술된 모델 절식된 십이지장(Model Fasted Duodenal) 용액) 중에 전달되었을 때 최소한 일시적으로 사용 환경 중의 약물의 평형 농도의 1.25 배 이상의 약물 농도를 제공하거나 또는 제공할 수 있는 상기에서 기술한 것과 같은 단독 형태의 약물 또는 조성물 형태의 약물을 말한다 (본원에서 사용된, "평형 농도"란 용어는 하기에서 정의한다).
용해도가 증가된 형태의 약물은 상기의 정의 중 하나 이상을 만족시키는 것이다.
결정성 자유 염기 및 결정성 히드로클로라이드 형태의 염기성 약물이 일반적으로 다른 형태의 약물에 비해 상대적으로 낮은 용해도를 가지고, 가용화된 약물이 일반적으로 동물의 GI관의 사용 환경으로부터 이들 결정성 형태 (또는 그 비결정성 대응물) 중 하나로 침전되므로, 바람직한 용해도가 증가된 형태의 염기성 약물은 용해도가 보다 큰 결정성 히드로클로라이드 염 및 결정형 자유 염기 약물 형태의 용해도의 2배 이상의 수용해도를 가지는 약물 형태이다.
본원 발명의 바람직한 실시태양에서, 농도 증가 중합체는 소수성 부분 및 친수성 부분을 갖는다. 가장 바람직한 실시태양에서, 농도 증가 중합체는 생리학적 으로 관련된 pH에서 상당히 이온환될 때 사용 환경 중에서 용해되는 이온화될 수 있는 중합체이다.
본원 발명의 고형 조성물은 일반적으로 용해도가 증가된 형태 및 농도 증가 중합체를 포함하는 병용물이다. 본원에서 사용된 "병용물"이란 용해도가 증가된 형태와 농도 증가 중합체가 서로 물리적으로 접촉하거나 또는 밀접하게 존재함을 의미하지만, 반드시 물리적으로 혼합될 필요가 없는 것을 의미한다. 예를 들어, 고형 조성물은 당업계에 공지된 것과 같은 다층 정제 형태로 존재할 수 있고, 여기서 1 이상의 층은 용해도가 증가된 형태를 포함하며 또한 1 이상의 다른 층은 농도 증가 중합체를 포함한다. 다른 실시예는 코팅된 정제를 구성하고, 여기서 용해도가 증가된 형태의 약물 또는 농도 증가 중합체 중 하나 또는 이들 모두는 정제 코어에 존재할 수 있고, 코팅은 용해도가 증가된 형태 또는 농도 증가 중합체 또는 이들 모두를 포함할 수 있다. 별법으로, 병용물은 단순한 건조한 물리적 혼합물 형태일 수 있고, 여기서 용해도가 증가된 형태 및 농도 증가 중합체 모두는 특정 형태로 혼합되고, 여기서 입자 크기와 관계없이 각각의 입자는 벌크일 때 나타내는 동일한 독특한 물리적 성질을 갖는다. 실질적으로 약물 및 중합체를 분자 분산액으로 전환시키지 않는 물리적 혼합 및 건조 또는 습윤 과립화와 같은 중합체와 약물을 함께 혼합하기 위해 사용되는 임의의 통상적인 방법이 사용될 수 있다.
별법으로, 약물을 필요로 하는 환자에 약물 및 농도 증가 중합체를 공동 투여할 수 있다. 약물 및 농도 증가 중합체는 별개로 또는 동일 투여 형태로 투여될 수 있고, 또한 본질적으로 동일 시간대에 또는 상이한 시간대에 투여될 수 있다.
그러나, 상기에서 기술된 당업계에 개시된 약물 및 중합체의 분산액을 포함한 조성물, 특히 분산액이 사용 환경 중에 전달되기 전에 형성된 분자 현탁액은 본원 발명의 일부를 구성하지 않으며 본원 발명에서 배제된다. 일반적으로, 약물 및 중합체의 분자 분산액은 혼합물의 물리적 성질, 예를 들어, 끓는 점 또는 유리 전이 온도가 벌크(즉, 분산되지 않은) 중합체 및 약물의 특성으로부터 변형된 것이다. 상기에서 기술한 것과 같이 약물 및 중합체는 본원 발명의 조성물 중에서 각각 이들의 독특한 물리적 성질, 예를 들어 끓는 점 및(또는) 유리 전이 온도를 유지한다. 따라서, 약물 및 농도 증가 중합체를 용매 중에 용해시킨 후 용매로부터 건조시키거나 또는 공동 분쇄시키거나 또는 가열로 압출시키거나 또는 중합체 및 약물의 분산액이 침전하도록 중합체 용액 및 약물 용액을 혼합하여 침전시키거나 또는 약물 및 농도 증가 중합체의 분자 분산액이 형성되도록 하는 다른 방법으로 형성된 고형 조성물은 본원 발명의 일부를 구성하지 않는다.
높은 위 (pH 1 내지 2) 용해도 및 낮은 장 (pH 6 내지 8) 용해도를 가진 염기성 약물이 저용해성 형태로 농도 증가 중합체와 함께 투여되는 특별한 경우도 본원 발명의 일부가 아니다. 이같은 경우, 높은 약물 농도는 용해도가 증가된 형태의 약물을 사용한 결과라기 보다는 천연적으로 존재하는 산성 환경 효과의 결과로 달성된다. 본원 발명의 중요한 발명적 요소는 용해도가 증가된 약물 형태를 농도 증가 중합체와 병용하는 것으로, 전적으로 위의 천연 환경의 결과로 달성된 높은 약물 용해도의 경우는 본원 발명의 일부를 구성하지 않는다.
본원 발명의 다양한 일면은 1 이상의 하기 장점을 갖는다.
용해도가 증가된 형태의 약물은 사용 환경 중에 용해되었을 때 약물의 평형 농도를 초과하는 최초 약물 농도를 제공하고, 농도 증가 중합체는 최초에 증가된 약물 농도가 평형 농도로 떨어지는 속도를 지연시킨다. 그 결과 본원 발명의 조성물은 약물 단독으로 제공되는 곡선 하에서의 용해 영역(AUC)를 초과하는 증가된 AUC를 제공한다. 본원 발명의 범위 내에 속하기 위해 요구되는 것은 아니지만, 어떤 면에서 용해도가 증가된 형태는 단독 약물에 의해 달성되는 최대 약물 농도를 초과하는 최대 약물 농도를 제공한다. 그렇지만, 단독 약물에 비해 최대 약물 농도를 증가시키지 않고도, 증가된 약물 농도가 평형 농도로 떨어지는 속도를 단순히 늦춤으로써 본원 발명의 장점을 획득할 수 있다.
어떠한 경우에서든, AUC의 증가는 또한 본원 발명의 조성물이 사용 환경, 특히 GI관 중에 용해된 채로 남아 있는 약물의 농도를 증가시킴으로써 약물의 증가된 생체이용도를 제공할 수 있다. 용액 중의 약물 농도의 증가는 보다 높은 혈액 수준이 달성될 수 있도록 하고, 어떤 경우에는 효과적인 수준이 달성될 수 있도록 하거나 다른 경우에는 낮은 약물 투여 수준에서 효과적인 혈액 수준이 달성될 수 있도록 하고, 이는 다시 투여되어야 하는 약물의 양을 감소시키고, 혈액 수준 변동성을 감소시키고, 또한 필요한 중합체 양에 의존하는 투여 형태의 크기를 감소시킨다. 따라서, 효과적으로, 본원 발명의 조성물은 달리 충분히 높은 생체이용율을 갖지 못했을 것인, 낮은 수용해성을 갖는 약물의 효과적인 사용을 가능하게 하고, 또한 요구되는 투여량을 감소시키기 위해 생체이용율을 증가시킨다.
아울러, 본원 발명의 조성물이 사용 환경 중에서 높은 농도를 제공하기 때문 에, 또한 일단 높은 약물 농도가 달성되면 약물의 침전 또는 재결정화의 억제로 인해 농도가 높게 유지되기 때문에, 이들은 약물의 흡수 시 사용 환경 중에 존재하는 화합물 종, 예를 들어, 클로라이드 또는 수소 이온 또는 담즙염의 불리한 효과를 감소시킨다. 따라서, 사용 환경이 GI관인 경우, 본원 발명의 조성물은 사람 또는 동물의 급식/절식 상태에서 낮은 변동성을 나타낼 것이다.
아울러, 약물이 결정형 상태로 존재하는 형태의 경우, 약물이 예를 들어 다양한 열화 반응에 의해 그 물리적 또는 화학적 상태가 변경될 가능성이 적으며, 또한 이로써 예를 들어, 저장시 열화 또는 결정화를 일으킬 수 있는 약물의 고형 비결정성 분산액에 비해 투여 형태의 제조 중 또는 저장 중 그 제약학적 특징이 변경될 가능성이 적다. 아울러, 결정성 약물을 함유한 조성물은 단순히 물리적 혼합물이므로 (분산액과 달리), 조성물은 많은 분산액들의 저장 안정성 문제를 일으키지 않는다. 또한, 조성물은 고형 혼합물 또는 단순한 용액의 성질이 있으므로 통상적인 혼합 기술을 사용하여 조성물을 용이하게 제조할 수 있다.
본원 발명의 하기 상세한 기술을 고려할 때 본원 발명의 상기 및 다른 목적, 특징 및 장점을 보다 용이하게 이해할 수 있을 것이다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
본원 발명은 용해도가 증가된 형태의 약물 및 농도 증가 중합체를 포함하는 조성물을 제공한다. 용해도가 증가된 형태는 결정성 고용해성 염 형태의 약물, 고 에너지 결정성 형태의 약물(예를 들어, 고용해성 다형체), 수화물 또는 용매화물 결정성 형태의 약물, 비결정성 형태의 약물, 가용화제와 약물의 혼합물, 또는 수용액 또는 유기 용액 중의 약물 용액일 수 있다. 적합한 약물(들) 및 적합한 농도 증가 중합체(들)이 하기에서 상세히 기술된다.
용해도가 증가된 형태의 고형 약물 및 농도 증가 중합체는 이들이 건조 성분의 배합 및 물리적 교반 또는 건조 또는 습윤 과립화에 의한 혼합과 같은 통상적인 혼합 기술을 사용하여 병용되었을 때 "단순 물리적 혼합물"이라고 명명된다. 따라서, 약물 및 중합체의 단순 물리적 혼합물이란 약물 단독으로 있을 때의 성질, 예를 들어, 결정성 약물인 경우에는 끓는 점, 또는 비결정성 약물의 경우에는 유리 전이 온도에 필적하는 성질을 혼합물일 때에도 갖는 것을 의미한다. 이는 약물/중합체 분자 분산액에서 약물의 끓는 점이 관측되지 않으며, 약물/중합체 분자 분산액에서 중합체 및 약물 단독일 때와 상이하며 분산액 중의 약물/중합체 질량 비의 함수로 변화하는 유리 전이 온도가 관측되는 것과 대조된다.
또한, 용해도가 개선된 형태의 약물과 농도 증가 중합체는 사용 환경 중으로 두 성분을 공동 투여하는 것으로 병용될 수도 있다. 공동 투여란 용해도가 증가된 약물 형태가 농도 증가 중합체와 개별적으로 투여되지만 동일한 전반적인 시간대에 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 용해도가 증가된 약물 형태는 별개의 투여 형태인 농도 증가 중합체와 대략 동일한 시간에 섭취되는 독자적인 투여 형태로 투여될 수 있다. 용해도가 증가된 형태의 약물과 농도 증가 중합체 투여 간의 시간 차이는 이들이 사용 환경 중에서 물리적 접촉을 가질 수 있을 정도이다. 이들이 공동 투여되지 않을 때에는 용해도가 증가된 형태의 약물 투여 전에 농도 증가 중합체를 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다.
많은 약물들이 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 약물의 가장 용해도가 낮은 형태의 평형 농도에 비해 최초에 증가된 약물의 수용액 농도를 제공하도록 용해도가 증가된 형태로 제제화될 수 있다. 그러나, 농도 증가 중합체가 없는 경우에는, 약물이 용액으로부터 침전되거나 또는 결정화되기 때문에 최초에 증가된 약물 농도는 흔히 약물의 평형 농도에 근접하도록 급속히 감소할 수 있다. 이는 다양한 기작으로 일어날 수 있다. 예를 들어, 높은 용해성의 염 형태는 사용 환경 중의 다른 이온의 존재로 인해 낮은 평형 농도의 다른 염 형태로 전환할 수 있다. 또한, 용해된 약물은 양성자 첨가 또는 탈양성자 반응에 의해 그 이온 상태를 변화시킬 수 있다. 별법으로, 용해 후의 고에너지 결정성 형태는 낮은 평형 농도의 저에너지 결정성 형태로 급속히 전환될 수 있다. 유사하게, 약물은 가용화제와 혼합될 수 있다. 예를 들어, 특히 약물이 염기성인 경우, 약물은 낮은 pH에서 높은 수용해도를 가질 수 있다. 이같은 약물은 무기산 또는 유기산과 같은 가용화제와 혼합될 수 있다. 산은 투약 형태 근방의 사용 환경 중의 pH를 저하시킴은 물론 투약 형태 내의 pH를 저하시킴으로써, 약물의 국부적 용해도를 증가시킴으로써 가용화제로 작용한다. 그러나, 약물이 투약 형태로부터 확산되어 나가므로, 가용화산의 낮은 농도로 인해 사용 환경의 pH가 증가하고, 따라서 약물 용해도를 감소시키고 약물의 침전을 일으킨다. 따라서, 이같이 용해도가 증가된 약물 형태는 단독으로는 일반적으로 생체이용율의 목적하는 증가를 제공하는 데 성공하기가 어렵다. 어떤 경우 저용해성 약물로 침전 또는 결정화 되는 것이 매우 빠르기 때문에 용해도가 개선된 형태의 최대 용해도조차 달성할 수 없다.
본원 발명의 요지는 농도 증가 중합체를 사용하여 용해도가 개선된 형태에 의해 제공되는 용액 중 약물의 최초 증가된 농도가 유지될 수 있고, 일부 경우 침전, 결정화 또는 저용해성 형태로의 전환을 지연시킴으로써 농도가 증가될 수도 있다는 것을 발명자들이 인식한 것이다. 따라서, 어떤 특정 작용 기작을 수반하지 않으면서, 본원 발명의 농도 증가 중합체는 결정화 또는 침전화 억제제로 작용할 수 있는 것으로 생각된다. 놀랍게도, 이는 단순히 농도 증가 중합체와 약물을 병용하는 것으로 달성될 수 있으며, 이는 약물이 고형화 형태일 때 약물과 중합체의 분산액을 형성하는 것과 대조된다.
별법으로, 약물 함유 정제 또는 비드 위에 중합체를 코팅하거나 또는 개별적으로, 그러나 용해도 증가 약물 투여 형태와 동일한 사용 환경에 투여할 수 있으며, 상당한 시간 동안 평형 약물 농도를 초과하여 유지하도록 작용할 수 있고, 따라서 높은 생체이용율을 유지할 수 있다. 아울러, 약물이 액상 용액의 형태일 때, 중합체는 액체 중에서 약물과 공동으로 용해될 수 있거나, 액체 중에 분산될 수 있거나 또는 액체를 함유한 캡슐 벽 또는 코팅을 구성할 수도 있다.
약물이 흔히 임의의 다양한 고형 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있고, 이들 형태간의 상호전환이 흔히 예측할 수 없기 때문에, 아주 짧은 시간부터 매우 긴 시간까지 용해된 약물 농도가 수용액 중에서 그 평형값에 도달하는 것이 요구된다. 실제로, 용해된 약물이 GI 체액에 의해 흡수되는 GI관과 같은 사용 환 경 중에 본원 발명의 조성물이 투여될 때, 가장 용해도가 낮은 형태로 약물이 실질적으로 전환되기 전에 많은 약물 또는 약물 전부가 흡수될 수 있다. 평형 약물 농도를 초과하는 용해된 약물 농도의 일반적인 증가는 1.25배 내지 20배 차수이며, 어떤 경우 20배 내지 100배이다. 예를 들어, 대조구가 1mg/ml의 평형 농도를 제공하고 조성물이 1.25mg/ml의 최대 약물 농도를 제공할 때, 조성물은 1.25배의 증가를 제공한다.
특정 이론에 의해 제한되기를 원치 않으면서, 본원 발명의 농도 증가 중합체(들)은 불용성 약물을 크게 가용화시키는 능력(즉, 자유 약물의 평형 용해도를 증가시키는 것)을 일반적으로 갖지 않는 것으로 생각된다. 대신, 농도 증가 중합체는 주로 약물이 최초 용해된 후 약물의 침전 또는 결정화 속도를 지연시키도록 작용하는 것으로 생각된다. 따라서, 농도 증가 중합체(들)의 존재는 용해도가 증가된 형태의 약물에 의해 제공되는 최초에 증가되거나 또는 향상된 농도가 최소한 수 분 동안, 어떤 경우 수 시간 동안 최소한 부분적으로 유지되도록 한다. 아울러, 농도 증가 중합체가 없을 때 용해도가 증가된 형태의 약물의 용해가 느리고, 저용해성 약물 형태의 침전이 빠른 경우, 농도 증가 중합체의 존재는 중합체 부재시 관측되는 최대 약물 농도보다 상당히 높은 것으로 관측되는 최대 약물 농도를 가져온다.
약물의 농도를 증가시키는 한 가지 가능한 기작은 농도 증가 중합체와 용해된 약물이 결합하여 "중합체/약물 조립체"를 형성하는 것을 포함한다. 이같은 조립체는 중합체성 미셀(micell), 수 nm 에서 1,000nm 크기 범위 내의 고에너지 중합 체-약물 응집체, 중합체-안정화된 약물 콜로이드 또는 중합체/약물 복합체를 포함하여 다양한 형태를 구성할 수 있다. 다른 관점은 용해된 약물이 용액으로부터 침전되거나 또는 결정화되기 시작하면(예를 들어, 핵형성이 시작되면) 중합체가 이들 약물 응집체 또는 핵을 흡수하여 핵형성 또는 결정 성장 과정을 방지하거나 또는 최소한 지연시키는 것이다. 어떤 경우이든, 중합체의 존재는 용해되었거나 최소한 흡수할 수 있는 약물의 양을 증가시키도록 작용한다. 상기에서 열거된 다양한 약물/중합체 조립체 중에 존재하는 약물은 명백히 상당히 불안정하고 약물 흡수 과정에 기여할 수 있다.
본원 발명의 농도 증가 중합체는 용해 시험을 했을 때 용해도가 증가된 형태의 등가량의 약물을 포함하는 대조 조성물보다 장시간 동안 평형 농도를 초과하는 사용 환경 중의 약물의 증가된 농도를 제공한다. 즉, 대조 조성물이 평형 농도를 초과하는 사용 환경 중의 약물의 증가된 농도를 제공할 수 있지만, 대조구는 농도 증가 중합체를 포함하는 본원 발명의 조성물보다는 짧은 시간 동안 이러한 작용을 나타낸다. 바람직하게는, 본원 발명의 조성물은 농도 증가 중합체를 함유하지 않은 대조 조성물이 제공하는 약물 농도가 평형 농도를 초과하는 시간보다 15분 이상, 바람직하게는 69분 이상, 보다 바람직하게는 90분 이상, 보다 장시간 동안 대조 조성물이 제공하는 평형 농도를 초과하는 증가된 약물 농도를 제공한다.
본원에서 사용된, 용액 또는 사용 환경 중의 "약물 농도"란 용어는 용매화된 단량체 분자 형태로 용해될 수 있는 약물, 이른바 "자유 약물" 또는 서브미크론 구조, 조립체, 응집체, 콜로이드 또는 미셀을 포함한 임의의 다른 약물을 지칭한다. 본원에서 사용된 "사용 환경"이란 동물의 GI관, 피하 공간, 질관, 동맥 및 정맥 혈관, 폐관 또는 근육내 조직, 또는 시험관 용액의 시험관내 환경, 예를 들어 인산 완충 염수(PBS) 또는 모델 절식된 십이지장(MFD) 용액 중 하나일 수 있다. 적합한 PBS 용액은 20mM의 인산나트륨, 47mM의 인산칼륨, 87mM의 NaCl 및 0.2mM의 KCl을 함유한 pH 6.5로 조정된 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 동일한 PBS 용액으로, 추가적으로 7.3mM 소듐 타우로콜리산 및 1.4mM의 1-팔미토일-2-올레일-신-글리세로-3-포스포콜린이 존재한다.
발명자들은 어떤 경우, 사용 환경 중에 본원 발명의 조성물이 용해되었을 때 중합체/약물 응집체 형태의 약물이 존재한다는 강력한 증거를 발견하였다. 특히, 용해도가 증가된 형태의 약물이 농도 증가 중합체와 함께 그 평형 농도를 초과하는 수준으로 용해되었을 때, 용액에 의한 광산란이 크게 증가한다. 동적 광산란 측정은 중합체(예를 들어, HMPCAS 또는 CAP)만이 용해되었을 때 10nm 내지 20nm의 평균 크기 범위의 적은 수의 중합체 응집체가 존재한다는 것을 보여준다. 약물이 이같은 용액에 첨가됨에 따라, 약물의 총 농도가 약물의 평형 용해도를 초과할 때까지 광산란 시그날에서 일반적으로 약간의 변화가 있다. 이들 높은 약물 수준에서, 광산란 시그란은 급격하게 변화하고 동적 광산란 분석은 용액 중의 평균 입자 크기가 더 큰 크기, 일반적으로 50nm 내지 1,000nm, 어떤 경우 작게는 10nm부터 2,000nm 이하의 크기를 갖는다는 것을 보여준다.
임의의 용해되지 않은 침전물의 이같은 용액(본원 발명의 조성물에 의해 형성됨)의 NMR 분석과 아울러 화학 분석은 광산란 시그날을 초래하는 입자가 중합체 와 약물로 구성된다는 것을 보여준다. 이들 중합체/약물 응집체의 조성물이 약물 및 농도 증가 중합체의 특정한 정체성과 아울러 그들의 양에 따라 변화하지만, 중합체/약물 응집체는 일반적으로 약 5 중량% 내지 약 90 중량%의 중합체를 함유하고, 나머지는 비결정성 약물을 함유한다.
아울러, 중합체/약물 응집체는 또한 상당한 양의 물을 함유한다. 적절한 조건이 존재할 때. 중합체/약물 응집체는 일반적으로 수분 내에 급격하게 형성되고 또한 매우 안정하며, 생리학적으로 적절한 시간대인 1 내지 20시간에 걸쳐 단지 흔히 양 및 크기가 단지 20% 내지 50% 이하로 흔히 양 및 크기가 변화한다.
아울러, 사용 환경 중에서 본원 발명의 조성물의 용해에 의해 형성된 이같은 용액의 NMR 분석은 "자유 약물" 농도가 결정성 약물의 용해도의 1.5배 내지 10배 이상을 초과하며, 심지어 비결정성 약물의 용해도를 초과한다는 것을 보여준다. 이같은 "과포화된" 약물 농도는 1 시간 내지 20시간 이하에서, 또는 그 이상으로 약물의 흡수 속도를 증가시키고 GI관으로부터 흡수되는 약물의 총량을 증가시키기 위해 충분한 시간 이상 유지될 수 있다.
이들이 본원 발명의 범위 내에 속하는지 확인하기 위해 본원 발명의 조성물을 생체내에서, 보다 용이하게는 시험관내에서 시험할 수 있다. 조성물을 PBS 또는 MFD 용액에 첨가하고 용해를 촉진하기 위해 교반하여 조성물을 용해-시험할 수 있다. PBS 또는 MFD 중에서 1 이상의 농도 기준을 만족시키거나 또는 사람과 같은 포유류를 포함한 동물의 GI관에 경구 투여되었을 때 1 이상의 농도 또는 생체이용율 기준을 만족시키는 약물의 투여를 위한 방법 또는 조성물은 본원 발명의 방법 또는 조성물이다.
일면에서, 농도 증가 중합체와 병용된 용해도가 증가된 형태의 약물을 포함하는 본원 발명의 조성물은 중합체가 없는 대조 조성물에 의해 제공되는 사용 환경 중의 약물의 평형 농도의 1.25배 이상의 사용 환경 중 약물의 최대 농도를 제공한다. 아울러, 조성물에 의해 제공되는 약물 농도는 통상의 대조 조성물에 의해 제공되는 약물 농도가 평형 농도를 초과하는 시간보다 장시간 동안 평형 농도를 초과한다. 통상의 또는 대조 조성물은 단독의 용해도가 증가된 형태의 약물 또는 본원 발명의 조성물 중에서 농도 증가 중합체 중량과 등가량의 불활성 희석제 중량과 병용된 약물이다. 바람직하게는, 본원 발명의 조성물에 의해 달성되는 최대 약물 농도는 대조구에 의해 제공되는 평형 농도의 2배 이상, 보다 바람직하게는 3배 이상이다.
과학적 용어로, 약물의 평형 농도는 약물의 농도가 시간에 따라 변화지 않을 때 얻어진다. 이 때, 약물은 그 특이적 환경으로부터 도달할 수 있는 가장 에너지가 낮은 형태로 전환된다. 이 형태는 일반적으로 약물의 최저용해성 결정성 형태이다. 어떤 경우, 시험관내 또는 생체내에서 최저에너지, 최저용해성 형태의 약물의 형성 속도는 매우 느리며, 수일 또는 수 개월을 요구한다. GI관 내에서 경구 투여된 약물의 체류 시간은 일반적으로 24시간이고, 본원 발명의 목적을 위해, 약물의 평형 농도는 사용 환경으로 전달된 후 20시간 후의 약물 농도로 표시될 수 있다. 따라서, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 것과 같이, "평형 농도"란 시험관내 용해 실험(예를 들어, PBS 또는 MFD 용액)에서 20시간 후 대조 조성물에 의해 제공되는 약물 농도, 또는 생체내 실험을 사용하여 20시간 후에 측정된 대조 조성물에 의해 제공되는 약물 농도를 의미하는 것으로, 여기서 대조구에 의해 제공되는 이론적 최대 약물 농도가 약물의 용해도를 초과하도록 대조구에는 충분한 양의 약물이 존재한다. 어떤 경우, 약물 농도는 20시간 후에도 여전히 변화할 수 있지만, 그럼에도 사용 환경 중에서 20시간 후에 측정된 대조 조성물에 의해 제공된 "평형 농도"에 대한 본원 발명의 조성물의 성능 비교는 조성물이 본원 발명의 범위 내에 속하는지 결정하는 것을 허용한다.
별법으로, 본원 발명의 조성물은 사용 환경에 도입된 후 조성물이 사용 환경에 도입된 직후 1,200분 중 90분 이상의 시간 동안 사용 환경 중에서의 대조 조성물(대조 조성물은 용해도가 개선된 형태의 약물의 등가량을 포함하지만 농도 증가 중합체를 함유하지 않은)에 의해 제공된 용해 AUC의 1.25배 이상의 용해 AUC를 제공한다. 용해 AUC는 특정 시간대에 걸친 농도 대 시간의 약물 곡선의 적분이다. 조성물 또는 방법이 본원 발명의 일부인지 결정하기 위해, 용해 AUC는 짧게는 90분부터 길게는 1,200분까지의 시간대에 걸쳐 계산된다. 시간대는 사용 환경에 도입된 시간(시간=0)부터 사용 환경에 도입 후 1,200분까지의 임의의 시간대가 선택될 수 있다. 따라서, 허용가능한 시간대는 예를 들어, (1) 사용 환경에 도입된 후부터 사용 환경에 도입된지 90분까지; (2) 사용 환경에 도입된 후부터 사용 환경에 도입된지 180분까지; (3) 사용 환경에 도입된지 90분 후부터 사용 환경에 도입된지 180분까지; 및 (4) 사용 환경에 도입된지 300분 후부터 사용 환경에 도입된지 1,200분까지를 포함한다. 1 이상의 시간대에 대한 용해 AUC 기준을 만족시키는 조 성물 또는 방법의 경우 본원 발명의 일부이다. AUC의 시험관내 결정은 약물 조성물을 예를 들어, PBS 또는 MFD 용액 중에 용해시킨 후 약물 농도 대 시간의 곡선을 만들어서 할 수 있다. 사용 환견이 예를 들어, GI관인 생체내 AUC 측정은 보다 복잡하다. 이는 GI 체액을 시간의 함수로 샘플링하는 것을 요구하고, 따라서 시험관내 용해 시험 또는 생체내 상대적 생체이용율 시험보다 덜 선호된다.
바람직한 실시태양에서, 혼합물을 포함하는 조성물은 증가된 상대적인 약물의 생체이용율을 제공한다. 일반적으로, 1 이상의 시험관내 시험 방법으로 평가되었으며 본원 발명의 일부로 밝혀진 조성물 또는 방법은 생체내에서도 작용할 것이다. 본원 발명의 조성물 또는 방법 중의 약물의 생체이용율은 포유류 및 사람과 같은 동물 중에서 이같은 측정을 할 수 있는 통상의 방법을 사용하여 생체내에서 시험될 수 있다. 생체내의 생체이용율의 편리한 측정법은 농도 증가 중합체가 없는 대조 조성물 또는 방법의 혈장 또는 혈청 AUC에 대한 본원 발명의 조성물 또는 방법에 대해 측정된 시간 대 혈장 또는 혈청 약물 농도의 곡선으로부터 측정된 혈장 또는 혈청 AUC의 비율로 정의된 "상대적 생체이용율"이다.
본원 발명의 조성물은 1.25배 이상의 상대적 생체이용율을 달성한다. 바람직하게는, 본원 발명의 조성물에 의해 제공되는 상대적 생체이용율은 1.25배 이상, 보다 바람직하게는 2배 이상, 더욱 보다 바람직하게는 3배 이상이다.
본원 발명의 조성물 또는 방법은 1 이상의 시험관내 용해 시험 또는 생체내 상대적 생체이용율 시험 중 하나를 거치거나 또는 시험관내 및 생체내 시험 모두를 거친다.
용해 시험 중의 용해된 약물의 농도는 일반적으로 시험 매질을 샘플링하고, 용해된 약물의 농도를 분석하여 측정한다. 잘못된 측정을 일으킬 수 있는 상대적으로 큰 약물 입자를 회피하기 위해서, 시험 용액은 여과되거나 또는 원심분리된다. "용해된 약물"은 일반적으로 0.45㎛의 주사기 필터를 통과한 물질 또는 원심분리 후 상징액 중에 남아 있는 물질로 생각된다. 여과는 13mm, 0.45㎛의 폴리비닐리딘 디플루라이드 주사기 필터 (사이언티픽 리솔스(Scientific Resource)에서 상품명 TITAN
Figure 112002019517021-pct00001
로 판매됨)를 사용하여 수행할 수 있다. 원심분리는 일반적으로 폴리프로필렌 마이크로원심분리 내에서 약 13,000 G로 약 60초 동안 원심분리하여 수행된다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법을 사용할 수 있고 유용한 결과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 다른 유형의 마이크로필터는 상기에서 특정된 필터로 얻을 수 있는 것보다 다소 높거나 또는 낮은 수치(±10-40%)를 나타낼 수 있으나 역시 바람직한 조성물의 확인을 허용할 것이다. 당업자들은 "용해된 약물"이란 정의가 단량체의 용매화된 약물 분자뿐 아니라 서브마이크로 크기의 중합체 약물 조립체와 같은 폭 넓은 범위의 종, 예를 들어 약물 응집체, 중합체와 약물의 혼합물의 응집체, 미셀, 중합체 미셀, 콜로이드 입자 또는 나노크리스탈, 중합체/약물 복합체 및 구체화된 용해 시험 중의 여과액 또는 상징액 중에 존재하는 기타 약물-함유 종을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
약물
본원 발명은 용해도가 증가된 형태로 제제화될 수 있는 임의의 약물에서 유 용하다. "약물"이란 용어는 통상적으로 동물, 특히 사람에게 투여되었을 때 유용한 예방적 및 (또는) 치료적 성질을 갖는 화합물을 가리킨다. 본원 발명의 잇점을 얻기 위해서 약물이 잘 녹지 않는 것일 필요는 없으나 잘 녹지 않는 약물이 본원 발명에 의한 사용에 바람직한 부류를 나타낸다. 약물 효능의 급속한 개시가 요구되는 경우에 농도 증가 중합체의 첨가가 치료적 효능 또는 약물 흡수 속도를 증가시키기 위해 필요한 투여량의 크기를 줄일 수 있다면 약물이 바람직한 사용 환경 중에서 감지될 수 있을 정도의 용해성을 나타내는 경우라도 본원 발명에 의해 가능하게 된 증가된 용해도/생체이용율의 잇점을 얻을 수 있다.
본원 발명은 약물이 "저용해성 약물"일 때 특히 유용한데, 이는 약물이 생리적으로 관련된 pH(예를 들어, pH 1-8)에서 약물이 0.01mg/mL 미만의 최소 수용도를 갖는 경우를 의미하는 "실질적으로 수불용성" 이거나 또는 "물에 잘 녹지 않는", 즉, 1 내지 2mg/mL 이하의 수용성, 또는 심지어 약 1mg/mL의 수용성 내지 약 20 내지 40mg/mL의 수용성을 갖는 보통 정도의 수용성 이하일 수 있다는 것을 의미한다. 일반적으로, 약물은 10mL을 초과하는, 보다 일반적으로는 100mL을 초과하는 투여량 대 수용해도 비율을 가지며, 여기서 약물 수용해도는 USP 자극된 위 및 장 완충용액을 포함하는 생리적으로 관련된 임의의 수용액(예를 들어, pH 1 내지 8값 사이의 용액)에서 관측되는 최소값이다.
바람직한 부류의 약물은 항고혈압제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈당 저하제, 충혈제거제, 항히스타민제, 진해약, 항종양제, 베타 차단제, 소염제, 항정신병약, 인지 증강제, 콜레스테롤 감소제, 항비만제, 자가면역 장애 약물, 항발기 부전제, 항균제 및 항진균제, 최면제, 항파킨스씨병 약물, 항 알츠하이머씨 질환 약물, 항생제, 항우울제 및 항바이러스제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기의 구체적인 예 및 본원 발명에 의해 전달될 수 있는 다른 부류의 약물 및 치료제를 하기에서 단지 예로서 기술한다. 각각의 약물명은 약물의 중성 형태, 제약학적으로 허용되는 염과 아울러 전구약물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 항고혈압제의 구체적인 예는 프라조신, 니페디핀, 트리마조신 및 도사조신을 포함하고; 항불안제의 구체적인 예는 히드록시진이고; 혈당 저하제의 구체적인 예는 글리피지드이고; 항발기부전제의 구체적인 예는 실데나필 시트레이트이고; 항종양제의 구체적인 예는 클로르암부실, 로무스틴 및 에키노미신을 포함하고; 이미다졸형의 항종양제의 구체적인 예는 튜불라졸이고; 소염제의 구체적인 에는 베타메탄존, 프레드니솔론, 아스피린, 플루비프로펜 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]
-2-시클로펜텐-1-일}-N-히드록시우레아를 포함하고; 바르비투레이트의 구체적인 예는 레노바르비탈이고; 항바이러스제의 구체적인 예는 아시클로비르, 넬피나비르 및 비라졸을 포함하고; 비타민/영양제의 구체적인 예는 레티놀 및 비타민 E를 포함하고; 베타 차단제의 구체적인 예는 티몰롤 및 나돌롤을 포함하고; 구토유발제의 구체적인 예는 아포모르핀이고; 이뇨제의 구체적인 예는 클로로탈리돈 및 스피로노락톤을 포함하고; 항응고제의 구체적인 예는 디쿠마롤이고; 강심제의 구체적인 예는 디곡신 및 디지톡신을 포함하고; 안드로겐의 구체적인 예는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론을 포함하고; 미네랄 코르티코이드의 구체적인 예는 데스옥시코르티코스테론이고; 스테로이드성 최면제/마취제의 구체적인 예는 알파살론이고; 동화 제의 구체적인 예는 플루옥시메스테론 및 메탄스테놀론을 포함하고; 항우울제의 구체적인 예는 술피리드, [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(1-에틸프로필)-아민, 3,5-디메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트리메틸페녹시)피리딘, 피록시딘, 플루오세틴, 파로세틴, 벤라파신 및 세르트랄린을 포함하고; 항생제의 구체적인 예는 앰피실린 및 페니실린 G를 포함하고; 항감염제의 구체적인 예는 벤잘코늄 클로라이드 및 클로르헥시딘을 포함하고; 관상혈관확장제의 구체적인 예는 니트로글리세린 및 미오플라진을 포함하고; 최면제의 구체적인 예는 에토미데이트이고; 탄산탈수소효소의 구체적인 예는 아세타졸아미드 및 클로로졸아미드를 포함하고; 항진균제의 구체적인 예는 에토나졸, 테르코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸 및 그리세오풀빈을 포함하고; 항원충제의 구체적인 예는 메트로니다졸이고; 구충제의 구체적인 예는 티아벤다졸 및 옥스펜다졸 및 모란텔을 포함하고; 항히스타민제의 구체적인 예는 아스테미아졸, 레보카바스틴, 세티리진 및 시나리진을 포함하고; 항정신병제의 구체적인 에는 지프라시돈, 플루스피릴렌, 리스페리돈 및 펜플루리돌을 포함하고; 위장관제의 구체적인 예는 로페르아미드 및 시사프리드를 포함하고; 세로토닌 길항제의 구체적인 예는 케탄세린 및 미안세린을 포함하고; 마취제의 구체적인 예는 리도카인이고; 혈당강하제의 구체적인 예는 아세토헥사미드이고; 항구토제의 구체적인 예는 디멘히드리네이트이고; 항균제의 구체적인 예는 코트리모사졸이고; 도파민성 약물의 구체적인 예는 L-DOPA이고; 항알츠하이머씨 병 약물의 구체적인 예는 THA 및 도네페질이고; 항궤양제/H2 길항제의 구체적인 예는 파모티딘이고; 진정제/최면제의 구체적인 예는 클로로디아제폭시드 및 트리아졸람을 포함하 고; 혈관확장제의 구체적인 에는 알프로스타딜이고; 혈소판 억제제의 구체적인 예는 프로스타시클린이고; ACE 억제제/항고혈압제의 구체적인 예는 에날라프릴산 및 리시노프릴을 포함하고; 테트라시클린 항생제의 구체적인 예는 옥시테트라시클린 및 미노시클린을 포함하고; 매크롤리드 항생제의 구체적인 예는 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클래리트로마이신 및 스피라마이신을 포함하고; 글리코겐 포스포릴라아제 억제제의 구체적인 예는 [R-(R'S')-5-클로로-N-[2-히드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카르복사미드 및 5-클로로-1H-2-카르복시산 [(1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-(3R,4S)-디히드록시-피롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아미드를 포함한다.
본원 발명에 의해 전달될 수 있는 약물의 추가적인 예는 포도당 저하제 클로로프로프아미드, 항진균제 플루코나졸, 항고콜레스테롤혈증 아토르바스타틴 칼슘, 항정신병약 티오티센 히드로클로라이드, 불안제거제 히드록시진 히드로클로라이드 및 도세핀 히드로클로라이드, 항고혈압제 암로디핀 베실레이트, 소염제 피록시캄, 발디코시브, 카르프로펜 및 셀리코시브 및 항생제 카베니실린 인다닐 소듐, 바캄피실린 히드로클로라이드, 트롤린안도마이신 및 도시시클린 히클레이트이다.
약물은 상기 본원 발명의 발명의 요약에서 정의된 것과 같이 용해도가 증가된 형태이다. 그러나, 약물이 용해도가 증가된 형태인지 측정하기 위해 다른 시험 매질이 사용될 수 있고, 적절한 매질은 각각의 약물에 대해 상이하다. 일반적으로, 용해도가 증가된 약물 형태는 동일한 시험 매질 중에서 저용해성 형태의 약물에 의해 제공되는 평형 농도를 초과하는 시험 매질 중에서의 최대 농도를 제공할 것이다. 아울러, 시험 매질 중에서 약물에 의해 제공되는 최대 농도가 항상 동일한 시험 매질 중에서 동일한 약물에 의해 제공되는 평형 농도를 초과하거나 또는 동일하기 때문에, 시험 매질 중에서 약물에 의해 제공되는 최대 농도가 저용해성 형태의 약물에 의해 제공되는 최대 농도를 초과할 경우 약물은 용해도가 증가된 형태로 여겨진다.
상기에서 기술된 바와 같이, 용해도가 증가된 약물이 그 최저 에너지 상태(예를 들어, 저용해성 형태)로 전환하는 것이 약물마다 또한 시험 배지마다 크게 다를 수 있기 때문에, 약물이 용해도가 증가된 형태인지 측정하기 위해 시험을 수행할 때 주의를 기울어야 한다. 상기에서 기술한 것과 같이, 용해도가 증가된 형태의 약물이 최저 에너지 형태로 전환되는 속도는 약물마다 크게 변할 수 있고, 약물 형태가 평가되는 사용 환경에 크게 좌우될 것이다. 따라서, 사용 환경이 주의깊게 조절될 수 있는 시험관내 시험에서 특정 약물 형태의 용해도 개선을 평가하는 것이 바람직하다. 용해도가 증가된 형태는 증류수 또는 PBS 또는 MFD 용액과 같은 시험관내 시험 매질 중에서 생리적으로 연관된 pH (예를 들어, 1 내지 8)에서 최소한 일시적으로 저용해성 형태의 약물에 의해 제공되는 평형 농도를 초과하는 용해된 약물 농도를 제공할 것이다. 37℃의 증류수가 약물 형태가 용해도가 증가된 형태인지 측정하기 위해 약물 형태의 용해도 개선을 시험하기 위해 알맞은 사용 환경인 것으로 알려졌다.
본원 발명의 일면에서, 용해도가 증가된 형태의 약물은 결정성이고 고용해성 염 형태의 약물이다. 본원에서 사용된. "고용해성 염 형태"란 약물이 1 이상의 시 험관내 시험 매질 중에서 최저 용해성 형태의 약물에 의해 제공되는 평형농도를 초과하는 약물의 최대 농도를 제공하는 염 형태인 것을 의미한다. 약물은 이 기준을 만족시키는 염기성, 산성 또는 양이온성 약물의 제약학적으로 허용되는 임의의 염 형태일 수 있다. 염기성 약물의 염 형태의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 요오드, 메실레이트, 포스페이트, 말레이트, 시트레이트, 술페이트, 타르트레이트, 락테이트 염 등을 포함한다. 산성 약물의 염 형태의 예는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 아연, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 메글루민, 디에탄올아민, 벤자틴, 클로린 및 프로카인 염 등을 포함한다. 이들 염은 또한 양이온성 약물에서도 사용될 수 있다.
특정 염기성 약물의 임의의 염 형태가 본질적으로 공지의 저용해성 염 형태에 비해 사용 환경 중에서 보다 높은 약물 농도를 제공할 수 있지만, 일반적으로 염기성 약물의 자유 염기 또는 히드로클로라이드 형태가 동일한 약물의 다른 염 형태에 비해 낮은 수용해성을 갖는 것이 사실이다. 아울러, 포유류의 GI관의 사용 환경 중에서, 염기성 약물의 자유 염기 및 히드로클로라이드 형태는 통상 가용화된 약물과 평형화하는 약물 형태이다. 따라서, 용해도가 증가된 형태의 약물이 단지 염기성 약물로만 구성되었을 경우에는, 용해도가 증가된 형태는 반드시 약물의 자유 염기 및 히드로클로라이드 형태에 비해 사용 환경 중에서 증가된 약물 농도를 제공해야 한다. 바람직한 고용해성 염 형태는 결정형 자유 염기 및 결정형 히드로클로라이드 염 형태보다 가용성인 1.25배 이상, 바람직하게는 2배 이상, 보다 바람직하게는 5배 이상의 수용해도를 갖는 염 형태이다. 그러나, 하기에서 기술한 것 과 같이, 용해도가 증가된 형태가 가용화제와 병용된 약물로 구성되었을 때에는 약물의 저용해성 염 형태 또는 자유 염기까지 사용될 수 있다.
저용해성 염기성 약물과 관련하여 아울러 주의해야 할 것은, 이들이 일반적으로 약 6 내지 8의 pH를 갖는 장 또는 대장 중에서의 용해도에 비해 낮은 pH의 위 환경 중에서 보다 높은 용해도를 갖는다는 것이다. 따라서, 이같은 약물의 저용해성의 공지 약물 형태의 위 환경 중으로의 투여가 높은 농도의 용해된 약물을 형성한다고 할지라도, 이같은 조성물 및 방법은 본원 발명의 일부를 이루지 않는다.
바람직하게는, 용해도가 증가된 형태의 약물이 염기성 약물의 결정성 염 형태로만 이루어지는 경우, 용해도가 증가된 형태의 약물은 위액 또는 자극된 위액 중에서 자유 염기 또는 히드로클로라이드 염 형태에 의해 제공되는 최대 농도를 초과하는 동일한 체액 중에서의 약물 농도를 제공한다. 아울러, 용해도가 증가된 형태의 약물이 위액 존재 하에서 가용화되는 (즉, 장액 보다는 위액 중에서 보다 가용성인) 결정질 염기성 약물로만 이루어지는 경우, 용해도가 증가된 형태의 염기성 약물 및 농도 증가 중합체를 포함하는 조성물은 바람직하게는 등가량의 그러나 저용해성 형태(예를 들어, 히드로클로라이드 염 형태)인 동일한 약물 및 등가량의 농도 증가 중합체를 포함하는 대조구에 비해 증가된 상대적인 생체이용율을 제공한다.
결정질 고용해성 염 형태를 갖는 염기성 약물의 예는 세르트랄린이다. pH 3에서, 세르트랄린 락테이트는 증류수 중에서 256mg/ml의 용해도(자유 염기로 표시됨)을 갖는 반면, HCl 염 형태는 단지 3mg/ml의 용해도(자유 염기로 표시됨)를 가 질 뿐이다. 세르트랄린 락테이트가 자극된 또는 활성 위액으로 경구 전달된 후, 약물은 락테이트 반대이온을 위액 중에 존재하는 클로라이드 이온으로 교환하고, 평형 농도에 도달할 때까지 클로라이드 염 및(또는) 자유 염기로 침전하거나 결정화한다. 평형 농도는 세르트랄린 락테이트에 의해 제공되는 최대 농도보다 낮다. 또한, 클로라이드 염 형태의 용해도보다 낮은, pH 7에서 0.2mg/ml의 용해성을 갖는 자유 염기로 약물이 전환되는 것이 증가됨으로 인해 주위 체액의 pH가 증가됨에 따라 약물 용해도가 감소한다. 따라서, 결정성 세르트랄린 락테이트는 세르트랄린의 결정성 히드로클로라이드 염 및 결정성 자유 염기 형태에 비해 용해도가 증가된 형태이다.
약물이 용해도가 증가된 형태인지 여부를 평가하기 위해 증류수가 시험 매질로 사용될 수 있지만, 그 pH 및 클로라이드 함량이 일반적인 생체내 사용 환경 중에 존재하는 pH 및 클로라이드 함량을 반영하지 않으므로, 시험관내 사용 환경으로서의 용도로는 일반적으로 바람직하지 않다는 점을 주의해야 한다. 따라서, 용해도가 증가된 형태는 바람직하게는 예상되는 생체내 사용 환경 중의 클로라이드 함량을 갖고 pH가 약 6 내지 8인 시험관내 사용 환경 중에서의 평형 농도에 비해 증가된 약물 농도를 제공한다.
별법으로, 본원 발명의 다른 별개의 측면에서, 약물은 저에너지 결정성 형태에 비해 증가된 용해성을 갖는 고에너지 결정성 형태로 존재한다. 일부 약물이 수 개의 상이한 결정성 형태 중 하나로 결정화될 수 있다는 것이 알려져 있다. 이같은 결정성 형태는 흔히 "다형체"로 지칭된다. 본원에서 사용된 "고에너지 결정성 형태"란 약물이 1 이상의 시험관내 시험 매질 중에서 다른 저에너지 결정성 형태에 의해 제공되는 약물의 평형 농도를 초과하는 최대 약물 농도를 제공하는 결정성 형태의 약물을 의미한다.
이같은 약물의 예는 "A1" 형태의 5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 [(1S)-벤질-3-((3R, 4S)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥스프로필]아미드이고, 이는 PBS 중에서 약 480㎍/mL의 용해도를 가지는 반면, "A2" 형태는 PBS 중에서 단지 87㎍/ml의 용해도를 가진다.
본원 발명의 다른 별개의 일면에서, 약물은 비결정성 또는 결정성 형태 중 하나로 존재할 수 있지만, 조성물 중에서 약물은 비결정성 형태이다. 바결정성 형태의 약물은 1 이상의 시험관내 시험 매질 중에서 결정성 형태의 약물에 의해 제공되는 약물의 평형 농도를 초과하는 최대 약물 농도를 제공한다. 이같은 약물의 예는 5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 [(1S)-벤질]-3-(3R,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥시프로필]이미드이고, 그 비결정성 형태의 Cmax는 270㎍/mL인 반면, 그 결정성 형태의 Cmax는 160㎍/mL으로, 양자는 pH 6.5의 MFD 용액 중에서 측정된다.
본원 발명의 다른 별개의 일면에서, 용해도가 증가된 형태의 약물은 가용화제와 약물의 혼합물이다. 약물/가용화제 혼합물은 1 이상의 시험관내 시험 매질 중에서 가용화제가 없는 약물에 의해 제공되는 약물의 평형농도를 초과하는 최대 약물 농도를 최소한 일시적으로 제공한다. 이같은 약물/가용화제의 예는 시트르산과 혼합된 세르트랄린 히드로클로라이드로, 세르트랄린 히드로클로라이드의 평형 농도인 3mg/ml에 비해 그 평형 농도가 28mg/ml으로, 양자는 pH3에서 측정된다. 가용화제의 예는 계면활성제; pH 조절제, 예를 들어, 완충용액, 유기산, 유기산염, 유기 및 무기 염기 및 유기 및 무기 염기 염; 글리세리드; 부분적 글리세리드; 글리세리드 유도체; 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 에테르 및 이들의 공중합체; 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 탄산염; 알킬 술포네이트; 및 시클로덱스트린을 포함한다. 이 일면에서, 약물 및 가용화제는 모두 바람직하게는 고형이다.
약물에 대한 적절한 가용화제를 선택할 때에는 다양한 요소를 고려해야 한다. 가용화제는 약물과 불리하게 상화작용해서는 안된다. 아울러, 가용화제는 매우 효과적이어야 하며, 증가된 용해도를 달헝하기 위해 최소량을 요구한다. 또한, 가용화제는 사용 환경 중에서 높은 용해도를 가져야 한다. 산성, 염기성 및 양이온성 약물에 대해, 유기산 및 유기산염, 유기 및 무기 염기 및 유기 및 무기 염기 염이 유용한 가용화제로 알려져 있다. 일반적으로 이들 화합물은 그램(gram) 당 다수의 등가량의 산 또는 염기를 갖는 것이 바람직하다. 아울러, 이온 형태의 약물 및 가용화제의 상응하는 접합체 산 또는 염기에 의해 형성된 염이 높은 용해도를 가지도록 산성 또는 염기성 가용화제를 선택하는 것이 일반적으로 바람직하다.
본원 발명의 다른 별개의 일면에서, 용해도가 증가된 형태의 약물은 사용 환경 중의 약물의 평형 농도의 10 배 이상의 농도로 액체 중에 상당량이 용해되거나 또는 현탁된 약물의 용액 또는 현택액이다. 이 용해도가 증가된 형태의 약물에 적 합한 액체의 예는 수불용성 트리글리세리드 식용유, 예를 들어, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 면화씨 오일, 콩기름, 올리브 오일 등; 수불용성 정제 및 합성 및 반합성 오일, 예를 들어 미네랄 오일, 카프릴/카프리산의 트리글리세리드 및 카프릴/카프리/리놀레 산의 트리글리세리드, 트리올레인과 같은 장쇄 트리글리세리드 오일, 실온에서 액체인 다른 혼합쇄 트리글리세리드, 모노글리세리드, 디글리세리드 및 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물을 포함하는 MIGLYOLs
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로 알려진 트리글리세리드; 지방산 및 에스테르; 수용성 알콜, 글리세린 및 프로필렌글리콜; 및 사용 환경 중의 온도, 일반적으로 약 35 내지 40℃에서 액체인 PEG-400과 같은 수용성 폴리에틸렌글리콜 (PEGs)를 포함한다. 상업적으로 구입할 수 있는 이같은 물질의 예는 옥수수오일, 프로필렌 글리콜, CREAMOPHOR RH-40(폴리옥실-40 수소화된 피마자유), LABRAFIL M2125(리놀레오일 폴리옥실-6- 글리세리드) 및 1944 (올레오일 폴리옥실-6 글리세리드), 에탄올, PEG 400, 폴리소르베이트 80, 글리세린, 박하유, 콩기름(장쇄 트리글리세리드), 참깨 오일(장쇄 트리글리세리드), 프로필렌 카르보네이트 및 토코페롤 TPGS를 포함한다. 다른 중요 상업적 물질은 MIGLYOL 812 (카프릴/카프리 트리글리세리드), 올레산, 올리브 오일(장쇄 트리글리세리드), CAPMUL MCM (중쇄 모노글리세리드), CAPMU PG-8 (프로필렌 글리콜 카프랄릴 모노 및 디글리세리드), CREMOPHOR EL (폴리옥실 35 피마자유), LABRASOL (카프릴로카프로일 폴리옥실-8- 글리세리드), 트리아세틴 (아세틸 트리글리세리드), MAISINE 35-1 (글리세릴 모노리놀레이트), OLICINE (글리세릴 모노 올레이트/리놀레이트), PECEOL (글리세릴 모노올레이트), TRANSCUTOL P ( 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르), PLUROL Oleique CC (폴리글리세릴-6- 디올레이트), LAUROGLYCOL 90 (프로필렌 글리콜 모노라우레이트), CAPRYOL 90 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), MYVACETS (아실화된 모노글리세리드), ARLACELS (소르비탄 지방산 에스테르), PLURONICS (프로필렌 및 에틸렌 옥사이드의 공중합체), BRIJ 30 (폴리옥시에틸렌 4 라우릴 에테르), GELUCIRE 44/14 (라우로일 폴리옥실-32 글리세리드) 및 GELUCIRE 33/01 (지방산의 글리세롤 에스테르)를 포함한다. 이들 및 다른 관련된 물질의 혼합물은 이들이 일반적으로 약 35 내지 40℃인 사용 환경의 온도에서 액체이기만 하다면 사용할 수 있다.
농도 증가 중합체
본원 발명의 다양한 일면에서 사용하기에 적합한 농도 증가 중합체는 비활성, 즉 이들이 불리한 방식으로 약물과 화학적으로 반응하지 않는다는 점에서 비활성이어야 하며, 생리적으로 연관된 pH (예를 들어, 1-8)의 수용액 중에서 최소한 어느 정도의 용해도를 가져야 한다. pH 1-8 중 최소 일부에 걸쳐 0.1mg/ml 이상의 수용해도를 갖는 대부분의 임의의 중성 또는 이온화될 수 있는 중합체가 적합할 수 있다.
농도 증가 중합체의 바람직한 부류는 이온화성 및 비-이온화성 셀룰로오스계 중합체(이른바 "장내(enteric)" 및 "비-장내" 중합체를 비롯하여, 에테르 또는 에스테르가 있는 것들 또는 에스테르 및 에테르 치환기의 혼합물 및 이들의 공중합체를 포함); 및 히드록실, 알킬아실옥시 및 시클릭아미도의 치환기를 가진 비닐 중합체 및 공중합체를 포함한다. 또한, 농도 증가 중합체는 본래 "친양쪽성체"인 것이 바람직하며, 이는 중합체가 소수성 및 친수성 부분을 갖는다는 것을 의미한다.
친양쪽성체 및(또는) 이온화될 수 있는 중합체가 바람직한데, 이는 이같은 중합체가 상대적으로 약물과 강한 상호작용을 갖는 경향이 있고, 상기에서 기술한 다양한 중합체/약물 조립체의 형성을 촉진할 수 있기 때문이다. 아울러, 이같은 중합체의 이온화된 기의 동일한 전하의 반발은 중합체/약물 조립체의 크기를 나노미터 또는 서브마이크론 크기로 제한하도록 할 수 있다. 예를 들어, 특정 이론에 제한되기를 원치 않으면서, 이같은 중합체/약물 조립체는 중합체의 소수성 영역은 약물 쪽을 향하여 내부를 바라보고, 중합체의 친수성 영역은 수용성 환경을 항하여 외부를 바라보는, 농도 증가 중합체에 의해 둘러싸인 소수성 약물의 덩어리를 포함할 수 있다. 별법으로, 약물의 특정 화학적 성질에 따라, 중합체의 이온화된 관능기는 예를 들어, 이온 쌍짓기 또는 수소 결합을 통해 약물의 이온기 또는 극성기와 연결될 수 있다. 이온화될 수 있는 중합체의 경우, 중합체의 친수성 영역은 이온화된 관능기를 포함한다. 용액 중의 이같은 약물/농도 증가 중합체의 조립체는 하전된 중합체성 미셀 유사 구조와 매우 비슷할 수 있다. 어떠한 경우에서든, 작용 기작과 무관하게, 본원 발명의 발명자들은 이같은 친양쪽성체 중합체, 특히 이온화될 수 있는 하기에서 열거된 것과 같은 셀룰로오스계 중합체가 약물의 결정화를 억제하기 위해 약물과 상호작용한다는 것을 관찰하였다.
친양쪽성체성 셀룰로오스는 각각의 사카라이드 반복체에 존재하는 3개의 히 드록실 치환기 중 임의의 치환기 또는 치환기 전부를 상대적으로 소수성인 치환기로 치환하여 제조될 수 있다. 소수성 치환기는 본질적으로 충분히 높은 수준으로 또는 치환 수준으로 치환되었을 때 셀룰로오스계 중합체를 본질적으로 수불용성으로 만들 수 있는 임의의 치환기이다. 중합체의 친수성 영역은 비교적 비치환된 영역이거나(이는 비치환된 히드록실 그 자체가 상대적으로 친수성이기 때문임) 또는 친수성 치환기로 치환된 영역일 수 있다. 소수성 치환기의 예는 에테르-결합된 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 또는 에스테르-결합된 알킬기, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 에테르- 및(또는) 에스테르-결합된 아릴기, 예를 들어, 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트를 포함한다. 친수성기는 에테르- 또는 에스테르-결합된 이온화되지 않는 기, 예를 들어, 히드록시 알킬 치환기, 히드록시 에틸, 히드록시 프로필 및 알킬 에테르 기, 예를 들어, 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시를 포함한다. 특히 바람직한 친수성 치환기는 셀룰로오스에 에테르- 또는 에스테르- 결합된 것들로, 이온화될 수 있는 기, 예를 들어 카르복시산, 티오카르복시산, 치환된 페녹시기, 아민, 포스페이트 또는 술포네이트를 가진 기이다. 구체적인 치환기는 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 트리멜리테이트, 히드록시페녹시, 아미노에톡시, 티오숙시네이트, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노 에톡시, 술포네이트 에톡시 및 포스페이트 에톡시를 포함한다.
"셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)"과 같은 중합체명은 에스테르 결합을 통해 상당 부분의 셀룰로오스계 중합체의 히드록시기에 부착된 아세테이트 및 프탈레이트기를 갖는 임의의 셀룰로오스계 중합체 군을 지칭한다는 것을 유의해야 한다. 일반적으로, 중합체의 다른 기준을 만족한다면 각각의 치환기의 치환 정도는 0.1 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환 정도"란 치환된 셀루로오스 사슬 상의 사카라이드 단위체 당 3개의 히드록실의 평균 수를 말한다. 에를 들어, 셀룰로오스 사슬의 모든 히드록실기가 프탈레이트 치환되었다면, 프탈레이트 치환 정도는 3이다. 각각의 중합체 군 내에 포함되는 것은 중합체의 성능을 실질적으로 변경시키지 않는 비교적 적은 양으로 첨가되는 추가적인 치환기를 갖는 셀룰로오스계 중합체이다.
에테르기에 결합된 부분, 예를 들어, "에틸벤조산 셀룰로오스"가 에톡시벤조산 치환기들을 가지므로 본원에서 사용된 중합체 명명법에서 에테르-결합된 치환기는 "셀룰로오스" 전에 발음되야 한다. 유사하게, 카르복실레이트, 예를 들어, "셀룰로오스 프탈레이트"가 각각의 프탈레이트 부분의 한 개의 카르복시산이 중합체에 에스테르 결합되고 다른 카르복시산은 반응하지 않으므로 에스테르-결합된 치환기는 "셀룰로오스" 이후에 발음되야 한다. .
친양쪽성체성의 정의를 만족시키며, 친수성 및 소수성 영역을 갖는 셀룰로오스계 중합체의 구체적인 예는 CAP 및 셀루로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT)과 같은 중합체 (여기서 셀룰로오스 반복 단위체는 1 이상의 아세테이트 치환기를 가지며 아세테이트 치환기가 없는 것에 비해 소수성이거나 또는 1 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기를 가짐); 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 (HPCA)와 같은 중합체(여기서 비치환된 히드록실 또는 히드록시프로필 치환기에 비해 비교적 높은 수의 메 톡시 또는 아세테이느 치환기를 가진 셀룰로오스 반복 단위체는 중합체 상의 다른 반복 단위체에 비해 소수성인 영역을 이룸)를 포함한다. 친양쪽성체성의 상기 정의를 만족시키는 비셀룰로오스계 중합체는 비교적 친수성인 단량체와 비교적 소수성인 단량체의 공중합체이다. 예는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 예시적인 상업적 등급의 이같은 중합체는 EUDRAGITS을 포함하고, 이는 매사츄세트주 말덴 소재의 롬 테크 인크(Rohm Tech Inc.)에 의해 제조된 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체이다.
생리적으로 관련된 pH에서 최소한 부분적으로 이온화되었으며, 농도 증가 중합체로 사용될 수 있는 이온화될 수 있는 중합체의 예는 히드록시프로필 메틸 셀루로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 및 카르복시산 관능기화된 폴리메타크릴레이트를 포함한다.
농도 증가 중합체로 사용될 수 있는 이온화되지 않는 중합체의 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시에틸 에틸 셀룰로오스, 반복 단위체의 최소한 일부가 비가수분해된 (비닐 아세테이트) 형태인 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리딘 및 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체 및 치탄을 포함한다.
본원 발명의 요구 조건을 만족시키는 한 부류의 중합체는 중합체가 0.1 이상의 치환 정도를 갖는 에스테르- 또는 에테르- 결합된 방향족 치환기가 있는 셀룰로오스 중합체를 포함한다. 예시적인 방향족 치환기는 벤조에이트, 페녹시 및 에톡시 페닐을 포함한다. 이같은 방향족 치환된 중합체가 필수적인 수용해도를 갖도록 하기 위해, 히드록시프로필 또는 카르복시산 관능기와 같은 친수성기가 충분하게 중합체에 부착되는 것이 또한 바람직하다. 이같은 카르복시산기는 카르복시 에틸기의 경우에서와 같이 중합체에 에테르-결합될 수 있거나, 또는 에테르 결합에 의해 예를 들어 숙시네이트기에 부착될 수 있다. 카르복시산 및 방향족기는 흔히 그렇듯 단일 치환기 중에서 결합될 수 있으며, 예를 들어, 카르복시산 치환된 방향족기는 프탈레이트, 트리멜리테이트, 피리디네디카르복시산의 다양한 이성질체, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트 및 이들 기의 알킬 치환된 유도체를 포함하는 에스테르 결합을 통해 부착될 수 있다.
에테르 결합으로 부착될 수 있는 예시적인 카르복시산 치환된 방향족기는 살리실산, 알콕시벤조산(예를 들어, 에톡시 벤조산 또는 프로폭시벤조산), 알콕시프탈산의 다양한 이성질체, 예를 들어, 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산, 및 알콕시니코틴산의 다양한 이성질체, 예를 들어, 에톡시니코틴산 및 에톡시피코닌산을 포함한다.
셀룰로오스계의 이온화될 수 있는 중합체의 특히 바람직한 부류는 카르복시 산 관능기 방향족 치환기 및 알킬레이트 치환기 양자를 갖는 것이다. 예시적인 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트,히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트 및 에틸 피콜리닌산 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.
셀룰로오스계 이온화될 수 있는 중합체의 특히 바람직한 다른 부류는 비방향족 카르복실레이트 치환기를 갖는 것들이다. 예시적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네 이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트 및 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다.
보다 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트이다. 가장 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트이다.
구체적인 중합체가 본원 발명의 혼합물 중에서 사용되기에 적합한 것으로 언급되었지만, 이같은 중합체의 블렌드 또한 적합하다. 따라서 "농도 증가 중합체"란 용어는 단일 종류의 중합체와 아울러 중합체의 블렌드를 포함하는 것을 의도한다.
조성물의 제조
본원 발명의 조성물은 본원 발명의 조성물을 형성하기 위해 약물 또는 약물 혼합물과 농도 증가 중합체를 건식 또는 습식 혼합하여 제조될 수 있다. 혼합 방법은 습식 입상화 및 코팅 방법과 아울러 물리적 방법을 포함한다. 약물 및 중합 체를 분자 분산액으로 실질적으로 전환시키지 않는 임의의 통상적인 혼합 방법이 사용될 수 있다.
예를 들어, 혼합 방법은 대류 혼합, 전단 혼합 또는 확산 혼합을 포함한다. 대류 혼합은 비교적 많은 양의 물질을 블레이드 또는 패들, 분해 나사 또는 분말 베드의 역위에 의해 분말 베드의 한쪽에서 다른 쪽으로 이동시키는 것을 포함한다. 전단 혼합은 혼합된 물질 중에 슬립면이 형성될 때 일어난다. 확산 혼합은 단일 입자들에 의한 위치의 교환을 수반한다. 이들 혼합 방법은 회분식 또는 연속식 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 텀블링 혼합기 (예를 들어, 트윈-셀(twin-shell))가 회분식 공정의 장치에서 흔히 사용된다. 조성물의 균일성을 향상시키기 위해 연속 혼합을 사용할 수 있다.
또한, 본원 발명의 조성물을 제조하기 위해 밀링(milling)을 사용할 수도 있다. 밀링은 고형물의 입자 크기를 감소시키는 기계적 방법이다 (분쇄). 어떤 경우 밀링은 일부 물질의 결정성 구조를 변경시키고 화학적 변화를 일으킬 수 있으므로, 중합체 및 약물의 분산액을 형성하는 분자적 수준에서 약물과 중합체가 혼합되지 않는다는 의미에서 약물의 물리적 형태를 변경시키지 않는 밀링 조건이 일반적으로 선택된다. 가장 일반적인 유형의 밀링 장치는 회전식 절단기, 해머, 롤러 및 액체 에너지 밀이다. 장치의 선택은 약물 형태 중의 성분의 성질 (예를 들어, 연성, 연마성 또는 파쇄성)에 의존한다. 다양한 이들 방법에 따라 습식 또는 건식 밀링 기술이 선택될 수 있고, 성분의 특성에 따라 결정된다(예를 들어, 용매 중 약물 안정성). 공급 물질이 이종 물질일 경우 밀링 방법은 동시에 혼합 방법으로도 작용할 수 있다. 본원 발명에서의 사용에 적합한 통상적인 혼합 및 밀링 방법은 문헌 [Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3d Ed. 1986)]에 보다 상세히 언급되어 있다. 약물의 상당 부분이 중합체 및 약물의 분자 분산액으로 전환되지 않도록 입자 제조 조건이 선택된다면 본원 발명의 조성물의 성분은 또한 건식 또는 습식 입자화 방법으로 혼합될 수 있다.
상기에서 기술된 물리적 혼합물과 아울러, 본원 발명의 조성물은 용해도가 증가된 형태의 약물 및 농도 증가 중합체 양자를 사용 환경 중으로 전달하는 목적을 달성하는 임의의 기구 또는 기구들의 집합을 구성할 수 있다. 따라서, 포유류에 경구 투여되는 경우, 투약 형태는 1 이상의 층이 용해도가 증가된 형태의 약물을 포함하고 1 이상의 다른 층이 농도 증가 중합체를 포함하는 층화된 정제를 구성할 수 있다. 별법으로, 투약 형태는 정제 코어가 용해도가 증가된 약물 형태를 포함하고 코팅이 농도 증가 중합체를 포함하는 코팅된 정제일 수 있다. 아울러, 약물과 중합체가 사용 환경 중에서 접촉할 수 있는 방식으로 용해도가 증가된 약물 형태와 농도 증가 중합체가 투여되기만 한다면, 용해도가 증가된 약물 형태와 농도 증가 중합체는 정제 또는 비드와 같이 상이한 투약 형태 중에 존재할 수도 있고, 또한 이들은 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 용해도가 증가된 약물 형태 및 농도 증가 중합체가 개별적으로 투여되는 경우, 중합체를 약물보다 먼저 전달하는 것이 일반적으로 바람직하다.
본원 발명의 혼합물 중에 존재하는 약물의 양에 대한 농도 증가 중합체의 양은 약물 및 농도 증가 중합체에 따라 결정되고, 약물 대 중합체의 중량비는 0.01 내지 5 사이에서 크게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우 약물 대 중합체의 비가 0.05를 초과하고 2.5 미만인 것이 바람직하고, 1 이하, 또는 일부 약부의 경우 심지어 0.2 이하의 약물 대 중합체 비율에서 흔히 약물 농도 또는 상대적 생체이용율의 증가가 관찰된다. 만족스러운 결과를 제공하는 최소 약물:중합체 비는 약물마다 다르며 가장 바람직하게는 시험관내 및(또는) 생체내 용해 시험 중에서 결정된다.
일반적으로, 약물 농도 또는 약물의 상대적 생체이용율을 최대화하기 위해, 보다 낮은 약물 대 중합체 비가 바람직하다. 약물 대 중합체의 비율이 낮을 때, 용액으로부터 약물이 침전되거나 또는 결정화되는 것을 확실히 억제시키는 충분한 농도 증가 중합체가 용액 중에 존재하며, 따라서, 약물의 평균 농도는 아주 높다. 약물 대 중합체의 비율이 높을 경우, 농도 증가 중합체가 용액 중에 충분히 존재하지 않으며 약물 침전 또는 결정화가 보다 용이하게 일어날 수 있다. 그러나, 투약 형태 중에서 사용될 수 있는 농도 증가 중합체의 양은 투약 형태의 총 질량 요건에 의해 흔히 제한된다. 예를 들어, 사람에게 경구 투여하고자 하는 경우, 약물/중합체의 비율이 낮을 경우 약물 및 중합체의 총 질량은 단일 정제 또는 캡슐 중에서 목적하는 투여량의 전달을 위해서는 허용할 수 없을 정도로 클 수 있다. 따라서, 사용 환경 중으로 용이하게 전달될 수 있도록 충분히 작은 투약량의 충분한 약물 투여량을 제공하도록 특정 투약 형태 중에서 최적치 미만의 약물/중합체 비율을 사용하는 것이 흔히 요구된다.
부형제 및 투여 형태
본원 발명의 조성물 중에 존재하는 중요 성분이 간단하게는 용해도가 증가된 형태로 전달되는 약물 및 농도 증가 중합체(들)이지만, 조성물 중에 기타 부형제를 함유하는 것이 유용할 수 있다. 이들 부형제는 혼합물을 정제, 캡슐, 현탁액, 현탁액용 분말, 크림, 경피반, 데포 등으로 제제화하기 위해 약물/중합체 혼합물과 함께 사용될 수 있다. 약물을 실질적으로 변경시키지 않는 본질적으로 임의의 방식으로 약물 및 농도 증가 중합체가 다른 투여 형태 성분에 첨가될 수 있다. 아울러, 상기에서 기술한 바와 같이, 용해도가 증가된 형태의 약물과 농도 증가 중합체는 부형제와 개별적으로 혼합되어 상이한 비드, 또는 층 또는 코팅 또는 코어 또는 별개의 투여 형태까지 형성할 수 있다.
한 가지 매우 유용한 부류의 부형제는 계면활성제이다. 적합한 계면 활성제는 지방산 및 알킬 술포네이트; 벤젠타늄 클로라이드(HYAMINE
Figure 112002019517021-pct00003
1622, 뉴저지주 페어런 소재의 론자 인크(Lonza, Inc.)로부터 구입할 수 있음)와 같은 상업적인 계면활성제; DOCUSATE SODIUM (미주리주 세인트 루이스 소재의 말린크로드트 스펙. 켐사(Mallinckrodt Spec. Chem.)로부터 구입할 수 있음); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (TWEEN
Figure 112002019517021-pct00004
, 델라웨어주 윌밍턴 소재의 ICI 아메리칸 인크(American Inc.)로부터 구입할 수 있음); LIPOSORB
Figure 112002019517021-pct00005
P-20 (뉴저지주 패터슨 소재의 리포켐 인크(Lipochem Inc.)로부터 구입할 수 있음); CAPMUL
Figure 112002019517021-pct00006
POE-0 (위스콘신주 장스빌 소재의 아비테크 코포레이션(Abitec Corp.)으로부터 구입할 수 있음) 및 중성 계면 활성제, 예를 들어, 소듐 타우로콜린산, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레시틴 및 기타 포스포리피드 및 모노- 및 디글리세리드를 포함한다. 습식화하는 것을 용이하게 함으로써 용해 속도를 증가시키 위해 이같은 물질이 유리하게 사용될 수 있으며, 이로써 최대 용해 농도를 증가시키고 또한 복합체 형성, 봉입 복합체의 형성, 미셀의 형성 또는 결정성 또는 비결정성의 고형 약물 표면으로의 흡착과 같은 기작으로 용해된 약물을 증가시킴으로써 약물의 결정화 또는 침전을 억제한다. 이들 게면활성제는 조성물의 5 중량% 이하를 차지할 수 있다.
또한, 산, 염기 또는 완충용액과 같은 pH 조절제의 첨가가 조성물(예를 들어, 중합체가 음이온성일 경우 시트르산 또는 숙신산과 같은 산)의 용해를 지연시키거나 또는 별법으로, 조성물(예를 들어, 중합체가 음이온성일 경우 아세트산나트륨 도는 아민과 같은 염기)의 용해 속도를 증가시킴으로써 유리할 수 있다.
또한, 통상의 매트릭스 물질, 착화제, 가용화제, 첨가제, 붕해제(분해물질) 또는 결합제가 조성물 자체의 일부로 첨가되거나 또는 습식 또는 기계적 입상화 또는 다른 방법으로 첨가될 수 있다. 이들 물질은 조성물의 90 중량% 이하를 차지할 수 있다.
매트릭스 물질, 첨가제 또는 희석제의 예는 락토오스, 만니톨, 크실리톨, 미결정 셀룰로오스, 이염기성 이이산칼슘 및 전분을 포함한다.
붕해제의 예는 나트륨 녹말 글리콜레이트, 알긴산 나트륨, 카르복시 메틸 셀룰로오스 소듐, 메틸 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다.
결합제의 에는 메틸 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 및 구아 검과 같 은 검 및 트라가간트를 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다.
기타 통상적인 형태의 부형제가 본원 발명의 조성물 중에서 사용될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려진 부형제를 포함한다. 일반적으로 안료, 윤활제, 향미제 등의 부형제가 통상의 목적을 위해 조성물의 성질에 불리한 영향을 미치지 않는 양으로 사용될 수 있다. 조성물을 정제, 캡슐, 현탁액, 현탁액용 분말, 크림, 경피반 등으로 제제화하기 위해 이들 부형제를 사용할 수 있다.
약물 투여를 위한 매우 다양한 투약 형태로 본원 발명의 조성물을 사용할 수 있다. 예시적인 투약 형태는 건조되었거나 또는 물 첨가에 의해 원상태로 복구되는 페이스트, 슬러리, 현탁액 또는 용액; 정제; 캡슐; 다입자; 및 환제를 형성하는 경구 투여될 수 있는 분말 또는 입상이다. 다양한 첨가제가 본원 발명의 조성물과 혼합되거나, 분쇄되거나 입자화되어 상기 투여 형태에 적합한 물질을 형성한다.
어떤 경우, 투여 형태를 구성하는 전체적인 투여 형태 또는 입자, 과립 또는 비드는 투여 형태가 위를 떠날 때가지 용해를 방지하거나 또는 지연시키기 위해 장용코팅으로 코팅할 경우 우수한 성능을 가질 수 있다. 장용코팅 물질의 예는 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, 카르복시산 관능기화된 폴리메타크릴레이트 및 카르복시산 관능기화된 폴리아크릴레이트를 포함한다.
본원 발명의 조성물을 방출이 조절된 투여 형태로 투여할 수 있다. 이같은 투여 형태 중에서, 용해도가 증가된 증가된 형태의 약물 및 농도 증가 중합체의 조성물은 부식성 중합체 매트릭스 기구 중에 도입될 수 있다. 부식성 매트릭스란 물 중에서 부식될 수 있거나 또는 팽창할 수 있거나 또는 용해될 수 있거나 또는 부식 또는 용해를 일으키기 위해 중합체 매트릭스를 충분히 이온화하기 위해 산 또는 염기의 존재를 요구한다는 의미에서 수부식성 또는 수팽창성 또는 수용성을 의미한다. 수용성 사용 환경과 접촉했을 때, 부식성 중합체 매트릭스는 물을 흡수하며, 용해도가 증가된 약물과 농도 증가 중합체의 혼합물을 가두는 수팽창성 겔 또는 "매트릭스"를 형성한다. 수팽창성 매트릭스는 사용 환경 중에서 서서히 부식하고, 팽창하고, 분해되거나 또는 용해되어서, 사용 환경 중으로의 약물 혼합물의 방출을 조절한다.
별법으로, 본원 발명의 조성물은 비부식성 매트릭스 기구에 의해 투여되거나 또는 상기 기구 중으로 도입될 수 있다.
별법으로, 본원 발명의 조성물은 코팅된 삼투압 조절된 방출 투약 형태를 사용하여 전달될 수 있다. 이 투여 형태는 2개의 성분을 갖는다; (a) 삼투압 물질 및 서로 혼합되거나 또는 코어의 별개의 영역에 존재하는 용해도가 증가된 형태의 약물 및 농도 증가 중합체를 함유한 코어; 및 (b) 코어를 둘러싼 비용해성 및 비부식성 코팅 (코팅은 코어의 일부 또는 전부를 사용 환경 중으로 압출하여 약물 방출을 일으키기 위해 사용 환경 중으로부터 코어로 물의 유입을 조절한다). 이 기구의 코어 중에 함유된 삼투압 물질은 수팽창성 친수성 중합체, 오스모겐 또는 오스마겐트일 수 있다. 코팅은 바람직하게는 중합체, 수투과성이며, 1 이상의 배출 구멍을 갖는다.
별법으로, 본원 발명의 약물 혼합물은 하기 3가지 성분, (a) 용해도가 증가 된 형태의 약물을 포함하는 조성물, (b) 약물 함유 조성물 및 수팽창성 조성물로 형성된 코어 내에서 수팽창성 조성물이 별개의 영역에 존재하는 수팽창성 조성물, 및 (c) 수통과성, 수불용성이며, 이들을 통과시키는 1 이상의 배출 구멍을 갖는 코어 주위의 코팅을 갖는 방출이 조절된 투여 형태의 코팅된 히드로겔을 통해 전달될 수 있다. 사용시, 코어는 코팅을 통해 물을 흡수하여, 수팽창성 조성물을 팽창시키고 코어 내의 압력을 증가시키고, 약물 함유 조성물을 유체화한다. 코팅은 온전하게 남아있으므로, 약물 함유 조성물은 배출 구멍을 빠져 나와 사용 환경 중으로 압출된다. 농도 증가 중합체가 개별적인 투여 형태로 방출될 수 있으므로, 이는 약물 함유 조성물 중에 함유될 수 있거나 또는 투여 형태에 도포되는 코팅의 전부 또는 일부를 구성할 수 있다.
용해도가 증가된 약물 형태가 수용성 또는 유기 액체 중의 약물 용액 또는 현탁액일 경우, 당업계에 공지되었으며 잘 알려진 연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴 캡슐에 의해 조성물을 전달할 수 있다. 이들 투여 형태는 약물이 용해되고(또는) 현탁된 비히클을 캡슐화하는 수용성 연질 또는 경질 외피를 포함한다. 이 목적을 위해 사용되는 비히클의 예를 하기에서 기술한다. 이 때, 농도 증가 중합체는 수용성 또는 유기 액체 중에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 별법으로, 연질 또는 경질 젤라틴 외피는 농도 증가 중합체로 코팅되거나 또는 상기 중합체로 만들어질 수 있다.
별법으로, 본원 발명의 조성물은 공동 투여될 수 있고, 이는 용해도가 증가된 형태의 약물이 농도 증가 중합체와 개별적으로, 그러나 동일한 전체적인 시간대 에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 용해도가 증가된 형태의 약물은 , 예를 들어 별개 투여 형태의 농도 증가 중합체와 대략 동일한 시간대에 섭취되는 그 자체의 투여 형태로 투여될 수 있다. 개별적으로 투여되는 경우, 용해도가 증가된 형태의 약물과 농도 증가 중합체 양자를 각각 서로에 대해 60분 이내에 투여하여 두 물질이 사용 환경 중에 공존하도록 하는 것이 일반적으로 바람직하다. 동시에 투여되지 않는 경우, 농도 증가 중합체가 용해도가 증가된 형태의 약물보다 먼저 투여되는 것이 바람직하다.
상기 첨가제 또는 부형제와 아울러, 본원 발명의 조성물을 사용한 적합한 투여 형태를 제조하기 위한 당업계에 숙련된 기술자들에게 알려진 임의의 통상적인 물질 및 방법의 사용이 잠재적으로 유용하다.
본원 발명의 다른 특징 및 실시태양이 하기 실시예로부터 명백할 것이며, 이들은 본원 발명의 의도된 범위를 제한하기 보다는 본원 발명을 예시하기 위해 주어진 것이다.
실시예 1-3
이들 실시예는 비결정성 약물 및 농도 증가 중합체의 혼합물을 포함하는 조성물과 아울러 "마이크로원심분리"로 알려진 시험관내 용해 시험을 설명한다. 이 방법은 MF 등급의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-MF, 23.4%의 메톡실, 7.2%의 히드록시프로폭시, 9.4%의 아세틸, 11.0%의 숙시노일을 함유; 평균 분자량 10,000 내지 20,000, 신 에츄(Shin Etsu)사에 의해 제조됨) 와 비결정성 5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 [(1S)-벤질-3-(3R,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일-)-(2R)-히드록시-3-옥시프로필]아미드 (글리코겐 포스포릴라아제 억제제) (약물 1)의 혼합물의 용해를 시험하기 위해 사용되었다. pH 6.5 MFD 용액 중의 비결정성 형태의 약물 1의 최대 농도 Cmax는 270㎍/mL인 반면, 결정성 형태의 Cmax는 단지 160㎍/mL 이다.
비결정성 약물(용해도가 증가된 형태)는 10g의 약물 1, 1 내지 118g의 아세톤 및 6.2g의 물을 첨가하여 제조되었다. 분무 건조법으로 이 용액으로부터 용매를 재빨리 제거하였다. 분무 건조 중, 상업용 스프레이 건조기((덴마크 소버그 소재의 니로 에이/에스(Niro A/S)사 제조의 Mobile Minor Hi-Tec for Non-Aqueous Feed Spray Dryer)에 조절된 속도로 약물 용액을 방출하는 압력 용기 중에 약물 용액을 넣었다. 니로(Niro) 분무 건조기는 건조 챔버의 상층에 장착된 2액 노즐 분무기로 구성된다. 질소 분무기 기체는 2.7bar로 노즐로 방출되고 약물 용액은 197g/min의 유속으로 방출된다. 건조 기체 (197℃로 가열된 질소)는 2액 노즐을 둘러싼 유입 도관을 통해 건조 챔버로 방출된다. 분무 건조된 물질은 운반 도관을 통해 건조 기체와 함께 챔버를 빠져나와 사이클로 중으로 들어갔다. 사이클로의 상층부에서, 배출 구멍으로 질소 및 증발된 용매가 빠져 나갈 수 있었다. 분무-건조된 물질을 캐니스터(canister) 중에서 수집하였다. 물질은 건조한 백색의 실질적으로 비결정성 분말이었다. 비결정성 약물의 수율은 43%이었다.
37℃ 온도로 조절된 상자 안에서, 3.6mg의 비결정성 약물 1을 8개의 빈 마이 크로원심분리 튜브 (폴리프로필렌, 소렌슨 바이오사이언스 인크(Sorenson Biosceinece, Inc.)사 제조) 중으로 정확히 무게를 달아 넣었다. 용액 중 화합물의 이론적 최대 과포화 농도는 2,000㎍/mL(3.6mg 약물 [1,000 ㎍/1 mg]/1.8mL=2,000㎍/mL)였다 (이론적 Cmax로 약칭되는 이론적 최대 과포화 농도는 모든 화합물이 용해되었을 경우의 농도를 나타낸다). 이중으로 시험을 수행하였다.
대조구 1은 튜브 1 및 2 중의 비결정성 약물 1로만 구성되었다. 실시예 1의 경우, 1.2mg의 HPMCAS-MF를 튜브 3 및 4 중에 첨가하였다. 실시예 2의 경우, 3.6mg의 HPMCAS-MF를 튜브 5 및 6 중에 첨가하였다. 실시예 3의 경우, 10.8mg의 HPMCAS-MF를 튜브 7 및 8에 첨가하였다. 이들 4개 군의 샘플은 비결정성 약물 1 의 대조구 1 및 각각 3:1, 1:1 및 1:3의 약물:중합체 비율을 가진 조성물 1, 2 및 3을 나타내었다.
시간 0에서, 1.8mL의 37℃ PBS 용액 (8.2mM NaCl, 1.1mM Na2HPO4, 4.7mM KH2PO4, pH 6.5, 290 mOsm/kg)을 각각의 튜브에 첨가하였다. 원심분리 튜브를 밀봉하고, 타이머로 시간 측정을 시작하였다. 이후, 피셔 볼텍스 제니 2 혼합기 (Fisher Vortex Genie 2 mixer)의 가장 빠른 속도로 60초 동안 연속해서 튜브를 혼합하였다. 이후, 튜브를 원심분리기 (Marathon, Model Micro A)로 옮긴 후, 13,000G에서 60초 동안 원심분리하였다. 4분 후, 원심분리 튜브 중 고형물이 없는 상징액으로부터 파이펫으로 50㎍의 샘플을 따라 내었다. 볼텍스 혼합기 상에서 30초 동안 연속해서 샘플과 혼합하여 원심분리 튜브 중의 고형물을 재현탁시켰다. 원심분리 튜브를 원심분리기에 다시 넣어 다음 샘플을 얻을 때까지 안정하게 방치하였다. 각각의 샘플을 상기에서 기술한 것과 같이 원심분리하고, 샘플링하고 재현탁하였다. 50㎕의 상징액을 250㎕의 메탄올에 첨가하여 각각의 샘플을 희석시키고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) (Hewlett Packard 1100, Zorbax SB C18 칼럼, 35% 아세토니트릴 (ACN)/65% H2O, 이극관 배열 분광측정기로 297nm에서 흡광도 측정)로 화합물의 농도를 측정하였다.
상기에서 기술한 것과 같이 4, 10, 20, 40, 90, 180 및 1,200분 후 샘플을 채취하고, 분석하고, 화합물 농도를 계산하였다. 데이타를 표 1.1에 요약하였다. 각각의 실시예 1-3은 20시간(1,200분)을 넘는 시간 동안 대조구 1에 의해 제공되는 평형 농도를 초과하는 용액 중 약물 농도를 유지한다는 것을 입증하였다.
표 1.1
시간 (min) [약물 1] ㎍/mL
대조구 1 (약물 단독으로) 1 (3:1 약물1:HPMCAS-MF) 2 (1:1 약물1:HPMCAS-MF) 3 (1:3 약물1:HPMCAS-MF)
4 574 714 754 998
10 507 736 739 1032
20 286 695 835 1064
40 217 690 846 1132
90 187 728 897 1184
180 208 683 917 1301
1200 203 440 626 1377
도달된 약물 최대 농도 (Cmax), 0 내지 90분 동안의 시간 대 약물 1의 농도의 곡선 도표 하의 용해 면적 및 20시간 또는 1,200분 후의 농도 (C1200)을 계산하였으며 이론적 Cmax값과 함께 표 1.2에 보고하였다. 이론적 Cmax값은 약물 1 전부가 용해되었을 경우 얻을 수 있다. 즉, 시험 용액 중에 투여된 활성 약물의 총 질량(㎍)을 시험 용액의 총 부피(mL)로 나눈 것이다. 명백하게, 실시예 1, 2 및 3의 Cmax는 비결정성 약물 단독(대조구 1)의 Cmax의 1.28배, 1.6배 및 2.4배이었으며, 실시예 1, 2 및 3의 AUC90은 비결정성 약물 단독 (대조구 1)의 AUC90의 2.7배, 3.0배 및 4.2배였다.
표 1.2
실시예 Cmax (㎍/mL) AUC90 (min*㎍/mL) C1200 (㎍/mL) 이론적 Cmax (㎍/mL)
대조구 1 (약물 1 단독) 574 23,500 203 2000
1 (3:1 약물1:HPMCAS-MF) 736 62,200 440 2000
2 (1:1 약물1:HPMCAS-MF) 917 74,200 626 2000
3 (1:3 약물1:HPMCAS-MF) 1377 98,400 1377 2000
실시예 4
이 실시예는 비결정성 약물 1 및 농도 증가 중합체의 다른 조성물을 설명한다. 실시예 1에서 기술한 것과 같이 비결정성 약물 1을 제조하였으며, "PBS 전달 시험을 위한 위액 완충용액"으로 알려진 시험관내 시험에서의 조성용 경구 분말 (OPC) 현탁액에 대해 용해를 측정하였다. 시험은 OPC 투여 형태의 경구 투여를 모방하여 적은 양의 산성 액체에 30분간 노출시킨 후 PBS 용액(장 완충용액)에 노출하였다.
이들 시험을 위해, 40mL의 위 완충용액(0.084M HCl, 0.058M NaCL, 7.0atm, pH 1.2)를 37℃에서 500mL의 디소에트(dissoette) 플라스크에 첨가하였다. 대조구 2는 0.6mg의 비결정성 약물 1으로 구성되었다. 실시예 4는 0.6g의 비결정성 약물 1 및 1.8g의 HPMCAS-MF로 구성되었다. 대조구 2 및 실시예 4의 성분을 각각 OPC 병 안으로 무게를 재어 넣었다. 각각의 용액을 2분 동안 혼합하였다. 105mL의 탈이온화된 물을 각각의 OPC 병에 첨가하고, 각각의 병을 두 번씩 뒤집고, 내용물을 각각의 디소에트 플라스크에 첨가하였다. 각각의 OPC 병을 각각의 디소에트 플라스크 중으로 두 번씩 (한 번 할 때 60mL의 탈이온화된 물을 사용함) 씻어넣었다. 각가의 디소에트 플라스크를 100rpm에서 30분 동안 교반하였다; 샘플을 각각 25분 후에 채취하였다. 30분간 교반한 후, 0.55mL의 10% NaOH 및 200mL의 2.5x PBS (표준 완충용액의 2.5 배 염 농도의 PBS 용액)을 각각의 디소에트 플라스크에 첨가하였다. 각각의 플라스크 내의 용액의 pH를 10% NaOH를 사용하여 6.5로 조정하였다.
pH를 6.5로 조정한 후 4, 10, 20, 40, 90, 180 및 1,200분에 샘플을 채취하였다. 각각의 디소에트 플라스크로부터 4방울씩을 따라 내고, 각각의 마이크로원심분리 튜브 내에 방울들을 넣어 샘플 채취를 수행하였다. 13,000 G에서 1분 동안 샘플을 원심분리하였다. 50㎕의 상징액을 따라내고 HPLC 바이알 중의 250㎕의 메탄올에 첨가하였다. HPLC를 사용하여 약물 농도를 측정하였다. 결과를 표 2.1에 나타냈다.
표 2.1
시간 (min) [약물 1](㎍/mL)
대조구 2: (약물 1 단독으로) 실시예 4 (1:2 약물1:HPMCAS-MF)
0 720 427
4 359 857
10 357 880
20 325 893
40 291 886
90 263 923
180 251 765
1200 237 528
Cmax, AUC180 (0 내지 180분에 측정된 AUC), C1200 및 이론적 Cmax 를 표 2.2에 나타냈다.
표 2.2
실시예 Cmax (㎍/mL) AUC180 (min*㎍/mL) C1200 (㎍/mL) 이론적 Cmax (㎍/mL)
대조구 2 (약물 1 단독으로) 720 50,800 237 1250
실시예 4 (1:2 약물 1:HPMCAS-MF) 923 155,600 528 1250
데이타가 제시하는 것과 같이, 비결정정 약물과 HPMCAS-MF 중합체로 구성된 실시예 4의 Cmax는 비결정성 약물로만 구성된 대조구 2의 1.28배이고, 실시예 4의 AUC180은 대조구 2의 AUC180의 3배였다.
실시예 5-9
이들 실시예는 농도 증가 중합체와 다양한 비율로 혼합된 비결정성 약물 1의 조성물을 설명한다. 15mg의 비결정성 약물 1을 1.5mL의 PBS 용액 및 다양한 농도의 HPMCAS-MF를 함유한 마이크로원심분리 튜브에 첨가하였다. 실시예 1에 기술된 마이크로원심분리 방법을 사용하여 37℃에서 용해 성능을 측정하였다. 1.5시간 및 20시간 후 각각의 중합체 농도에 대해 약물 농도를 측정하였다. 결과를 표 3에 나타냈다.
표 3
실시예 약물 1: HPMCAS-MF 비율 (w:w) [약물] 1.5시간 후 (㎍/mL) [약물] 20시간 후 (㎍/mL)
대조구 3 HPMCAS-MF 없음 224 196
5 20:1 447 289
6 10:1 487 293
7 5:1 4928 1550
8 1:1 7453 5431
9 1:2 8099 7451
표3의 데이타는 낮은 중합체 농도에서도 약간의 농도 증가가 관측된다는 것을 보여준다. 그러나, 약물:중합체 중량비가 감소할수록 효과가 증가한다. 이는 농도 증가 효과를 최대화하기 위해서는 충분한 양의 중합체가 조성물 중에 존재해야 한다는 것을 나타낸다.
실시예 10-11
이들 실시예는 고용해성 염 형태의 약물(용해도가 증가된 형태) 및 농도 증가 중합체의 조성물을 설명한다. 용해도가 증가된 약물을 기술하는 절에서 언급한 것과 같이, 세르트랄린 락테이트 (약물 2)는 항우울제 약물 세르트랄린의 가용성 염 형태이다. 세르트랄린 락테이트의 용해도는 256mg/ml(306g/mol의 자유 염기의 분자량을 사용하여 계산됨)인 반면, 히드로클로라이드염의 용해도는 3mg/ml(자유 염기의 분자량을 사용하여 계산됨)이고, 둘 다 pH 3에서 측정되었다.
이들 시험을 위해, 1.8mg의 세르트랄린 락테이트를 각각의 6개의 마이크로원심분리 튜브 중의 0.9mL HPLC 물에 첨가하였다. 대조구 4의 경우, pH 8로 조정된 0.9mL의 2×PBS (표준 완충 용액 염 농도의 2배인 PBS 용액)를 튜브 1 및 2에 첨가하였다. 실시예 10의 경우, 3.6mg의 HPMCAS-MF를 함유한 0.9mL의 2×PBS(pH 8.0)를 튜브 3 및 4에 첨가하였다. 실시예 11의 경우, 3.6mg의 CAT을 함유한 0.9mL의 2x PBS (pH 8.0를 튜브 5 및 6에 첨가하였다. 대조구 4는 농도 증가 중합체를 함유하지 않았다.
실시예 1에 기술된 마이크로원심분리 방법을 사용하여 37℃에서 용해 성능을 시험하였다. 실시예 1에 기술한 것과 같이 4, 10, 20, 40, 90 및 180분 후에 샘플을 채취하였다. 샘플을 35% H2O/65% ACN (vol/vol) 중에 희석시키고, HPLC로 분석하였다. 이동상은 ACN 중의 HPLC 물 중의 0.05M 아세트산을 함유한 35 vol%의 0.025M 트리에틸아민였다. 사용된 분석 칼럼은 페노메넥스(Phenomenex) ODS 20였고, 약물 농도는 이극관 배열 탐지기를 사용하여 230nm에서 측정하였다. 마이크로원심분리의 결과를 하기 표 4.1에 제시하였다.
표 4.1
시간 (min) [약물 2](㎍/mL)
대조구 4: (약물 2 단독으로) 실시예 10 (1:2 약물2:HPMCAS-MF) 실시예 10 (1:2 약물2:CAT)
4 101 617 456
10 89 550 376
20 72 459 321
40 67 413 286
90 63 373 283
180 60 341 245
농도 증가 중합체를 함유한 조성물에 대한 이들 데이타는 약물 2의 최대 농도가 대조구 4의 최대 농도의 4.5배 내지 6.1배였음을 나타낸다.
표 4.2
실시예 Cmax (㎍/mL) AUC180 (min*㎍/mL) 이론적 Cmax (㎍/mL)
대조구 4 (약물 2 단독으로) 101 11,700 1000
10 (1:2 약물 2:HPMCAS-MF) 617 70,300 1000
11 (1:1 약물 2: CAT) 456 50,900 1000
표 4.2는 HPMCAS-MF를 함유한 조성물의 AUC180이 대조구 4의 AUC180의 6.0배였 으며, CAT을 함유한 조성물의 AUC180이 대조구 4의 4.4배였다는 것을 보여준다.
실시예 12-14
이들 실시예는 고용해성 염 형태의 약물(용해도가 증가된 형태) 및 농도 증가 중합체를 포함하는 조성물을 설명한다. 지프라시돈 메실레이트 (약물 3)은 항정신병 약물 지프라시돈의 가용성 염 형태이다. 이들 시험을 위해, 0.5mg의 약물을 각각 8개의 마이크로원심분리 튜브 중에 첨가하였다. 대조구 5의 경우, 농도 증가 중합체를 튜브 1 및 2에는 첨가하지 않았다. 실시예 12의 경우, 1.0mg의 CAT을 튜브 3 및 4에 첨가하였다. 실시예 13의 경우, 1.0mg의 CAP(테네시주 킹스포트 소재 이스트만 파인 케미칼(Eastman Fine Chemical) 사의 NF 등급)을 튜브 5 및 6에 첨가하였다. 실시예 14의 경우, 1.0mg의 HPMCAP (이스트만 케미칼 콤파니의 NF 등급)을 튜브 7 및 8에 첨가하였다.
실시예 1에 기술된 마이크로원심분리 방법을 사용하여 37℃에서 용해도 성능을 측정하였다. 각각의 시험을 위해, 0.616mg의 약물 3을 마이크로원심분리 튜브에 첨가하였다. 0 시점에서 각각의 튜브에 1.8mL의 PBS를 각각의 튜브에 첨가하였다. HPLC(ACN 중 pH 3.0, 60 vol%, 0.02M KH2PO4) 및 254nm에서 이극관 배열 탐지기를 사용하여 약물 농도를 측정하였다. 용해 시험 결과를 표 5.1에 제시한다.
표 5.1
시간 (min) [약물 3](㎍/mL)
대조구 5: (약물 3 단독으로) 실시예 12 (1:2 약물3:CAT) 실시예 13 (1:2 약물3:CAP) 실시예 12 (1:2 약물3:HPMCP)
10 3 23 18 22
20 11 23 21 18
40 6 11 22 6
90 7 6 25 6
180 1 5 23 12
표 5.2는 Cmax, AUC180 및 이론적 Cmax 값을 보고한다. 실시예 12-14의 Cmax는 대조구 5의 Cmax의 2.3배였고, 실시예 12-13의 AUC180은 대조구 5의 1.6배 내지 4.0배였다.
표 5.2
실시예 Cmax (㎍/mL) AUC180 (min*㎍/mL) 이론적 Cmax (㎍/mL)
대조구 5 (약물 3 단독으로) 11 1000 342
12 (1:2 약물 3:CAT) 23 1600 342
13 (1:2 약물 3:CAP) 25 4000 342
14 (1:2 약물 3:HPMCP) 22 1600 342
실시예 15-16
이들 실시예는 고에너지 결정성 상태의 약물(용해도가 증가된 형태) 및 농도 증가 중합체를 포함하는 조성물을 설명한다. 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제(EGFR-TK 억제제)의 메실레이트 염[6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸 린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민 (약물 4)를 상이한 용해도를 가진 다양한 다형체로 단리하였다. "A" 형태는 예를 들어, 물 중에서 102㎍A/mL의 용해도를 가지는 반면, "C" 형태는 28㎍A/mL의 용해도를 갖는다. 이들 다형체는 사용 환경 중에서 보다 낮은 평형 농도에 도달하기 위해 보다 안정한 형태로 용이하게 상호전환할 수 있는 준안정 형태이다. 이들 실시예에서, "A" 다형체를 연구하였다.
이들 시험을 위해, 2.5mg의 약물 4의 다형체 "A"를 각각 6개의 마이크로원심분리 튜브에 첨가하였다. 대조구 6의 경우, 튜브 1 및 2에는 농도 증가 중합체를 첨가하지 않았다. 실시예 15의 경우, 1.2mg의 HPMCAS-MF를 튜브 3 및 4에 첨가하였다. 실시예 16의 경우, 1.2mg의 HPMCP를 튜브 5 및 6에 첨가하였다.
마이크로원심분리 방법을 사용하여 37℃에서 용해 성능을 측정하였다. 0 시점에서, 1.8mL의 PBS를 튜브 1 내지 6에 첨가하였다. HPLC를 사용하여 약물 농도를 측정하였다. 이동상은 55/45 (v/v)의 pH 3.0으로 조정된 0.2 wt%의 트리플루오로아세트산과 HPLC 물 중의 수산화암모늄 및 85/15 (v/v)의 아세토니트릴/이소프로필 알콜의 혼합물이었다. 사용된 분석 칼럼은 Inertsil C8이었으며, 252nm에서의 이극관 배열 탐지기를 사용하여 약물 농도를 측정하였다. 용해 시험의 결과를 표 6.1에 나타냈다.
표 6.1
시간 (min) [약물 4](㎍/mL)
대조구 6: (약물 4 단독으로) 실시예 15 2.1:1 (약물4:HPMCAS-MF) 실시예 13 2.1:1 (약물4:HPMCP)
4 17 287 164
10 18 113 41
20 21 34 32
40 14 36 44
90 18 29 49
1200 10 32 121
표 6.2는 HPMCAS-MF (실시예 15)를 함유한 조성물의 Cmax가 대조구의 Cmax의 13.7배였으며, AUC90이 대조구의 AUC90의 3.2배였음을 보여준다. HPMCP (실시예 16)을 함유한 조성물의 Cmax는 대조구의 Cmax의 7.8배였으며, AUC90은 대조구 6의 AUC90의 2.9배였다.
표 6.2
실시예 Cmax (㎍/mL) AUC90 (min*㎍/mL) C1200 (㎍/mL) 이론적 Cmax (㎍/mL)
대조구 6 (약물 4 단독으로) 21 1500 10 1391
139115 (2.1:1 약물 4:HPMCAS-MF) 287 4800 32 1391
16 (2.1:1 약물 4:HPMCP) 164 4400 121 1391
실시예 17
이 실시예는 용해도가 증가된 형태의 약물 및 농도 증가 중합체를 포함하는 조성물을 설명한다. 37℃에서의 세르트랄린 HCl(약물 5)의 용해도를 물 중 pH 3.1 (아세트산으로 pH 3.1로 조정) 및 동일한 pH의 포화 시트르산 중에서 측정하였다. 표 7.1에 나타낸 바와 같이, 약물 5의 용해도는 시트르산이 존재하는 경우 급격히 증가하여, 9.3배의 용해도 증가를 나타냈다. 따라서, 시트르산은 약물 5에 대한 우수한 가용화제이다.
표 7.1
약물 형태 세르트랄린 HCl (mg/mL)
약물 5 3
포화 시트르산 중의 약물 5 28
실시예 17의 경우, 인산 완충용액 (pH 7.9) 중에 1,000 ㎍/mL의 약물 5, 500㎍/mL의 시트르산 및 1,000 ㎍/mL의 HPMCAS-MF를 함유한 용액을 제조하였다. 대조구 7의 경우, 농도 증가 중합체를 함유하지 않은 용액을 제조하였다.
37℃에서, 실시예 1에 기술된 마이크로원심분리 방법을 사용하여 용해 성능을 측정하였다. 실시예 1에 기술한 것과 같이 15, 30, 60, 120 및 240분에 샘플을 채취하였으며, 실시예 10에 기술된 동일한 방법을 사용하여 약물 5를 분석하였다. 이들 시험의 결과를 표 7.2에 제시하였으며, 계산된 다양한 값을 표 7.3에서 보고하였다.
표 7.2
실시예 시간 (min) [약물 5] (㎍/ml)
17 15 106
30 94
60 55
120 59
240 58
대조구 7 5 -
15 64
30 52
60 55
120 52
240 39
표 7.3
실시예 Cmax (㎍/mL) AUC120 (min*㎍/mL) 이론적 Cmax (㎍/mL)
실시예 17 106 8700 1000
대조구 7 64 6500 1000
이들 데이타는 농도 증가 중합체 HPMCAS의 첨가로 실시예 17의 Cmax가 대조구 7의 Cmax의 1.7배가 되도록 하였다는 것을 나타낸다. 아울러, AUC120은 대조구 7의 AUC120의 1.3배였다.
실시예 18
이 실시예는 본원 발명의 생체내 사용을 설명한다. 가용성 약물 형태 및 농도 증가 중합체의 수용액을 개에 투여하였다. 용해도가 증가된 약물 형태는 약물 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-카 르복사미드 헤미푸마레이트 (약물 6)의 메실레이트 염이었다. 이 약물의 경우, 히들로클로라이드 염의 용해도는 pH 4에서 0.37mgA/ml인 반면, 메실레이트 염(용해도가 증가된 형태의 약물)의 용해도는 pH 4에서 3.7mgA/ml이다. 이들 두 약물 형태의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소한다. pH 7에서, 히드로클로라이드 염의 용해도는 0.0009mgA/mL이며, 메실레이트 염의 용해도는 0.0042mgA/mL이다. 이상적으로, 위액 중에서 용해도가 증가된 약물 형태의 용해도를 보다 높게 유지하고, 또한 장 용액 중에서는 pH가 증가하므로 약물 농도를 유지하는 것이 바람직하다.
실시예 18은 1:10(w/w) 약물 6/HPMCAS-LF의 물리적 혼합물 중의 15mgA의 약물을 함유한 현탁액으로 실시예 18을 제조하였다. 대조구 8은 HPMCAS를 함유하지 않았다. 실시예 18 및 대조구 8의 현탁액 성분을 표 8.1에 나타내었다.
표 8.1
성분 실시예 18 (g) 대조구 8 (g)
약물 6 (0.814 역가) 0.246 0.246
HPMCAS 2.000 -
멸균수 40 40
pH 2.9 4.1
밤새 절식시킨 후, 20mL의 현탁액을 투여한 후, 수술로 배치시킨 접근 구멍을 통해 직접 상행결장 중으로 즉시 10cc의 공기를 불어넣었다. 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간 후에 경정맥으로부터 5mL의 혈액을 수집하였다.
견본, 대조구 및 연구 샘플 중의 약물 6의 혈장 농도를 LC/MS 분석으로 측정 하였다. 샘플, 견본 및 대조구의 혈장 100㎕의 분취량을 96웰 플레이트의 적절한 웰 중에 첨가한 후, 내부표준 (IS), 4-[5-플루오로-3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)벤질옥시]페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 (50/50 아세토니트릴/물 중의 10㎍/mL) 5㎕을 각각의 웰에 첨가한 후, 100㎕의 아세토니트릴을 각각의 웰에 첨가하였다. 볼텍싱 및 원심분리 (1730G에서 5분간)한 다음, 각각의 웰의 상징액을 96웰 플레이트의 새 웰로 옮기고 20㎕를 LC/MS 시스템에 주입하였다. 역상 HPLC 시스템은 Waters C18 Symmetry 분석 칼럼 (2.1㎜ ×150㎜)로 구성되었다. 이동상은 용매 A=5mM 아세트산암모늄 (1ℓ이동상 당 1%의 이소프로필 알콜을 함유) 및 용매 B=아세토니트릴 (1ℓ이동상 당 1%의 이소프로필 알콜을 함유)이었다. 농도구배는 0-3.0분, 100% A부터 0% A 까지, 3.1분에 100% A로 되돌아갔음, 유속 0.5mL/min. 약물 6 및 IS의 체류 시간은 2.6분이었다. Turbo IonSpray 인터페이스가 장착된 SCIEX PE API-150 질량 분광계로 탐지를 수행하였다. 약물 6(m/z 394.1) 및 IS (m/z 410.3)의 수량화에 대해 각각 양이온을 모니터링하였다. 1/×2 가중치의 직선 최소 제곱 회귀를 사용하여 표준 곡선을 그리기 위해 내부 표준에 대한 약물 6 반응의 피크 면적 비율을 사용하였다. 혈장 분석 수치화의 하한선(LLOQ) 및 상한선 (ULOQ)은 각각 0.01 및 5㎍/ml이었다. 개 혈장 중에서 제조한 특성 대조구 샘플을 포함시켜 분석 수행을 모니터링하였다.
약물동태학 데이타를 표 8.2에 나타내었으며, 여기서 Cmax는 혈장 약물 6 농도에서 관측된 최대치로, 각각의 형태로 투여된 개 마리 수 전체에 대한 평균이다. AUC1200은 혈장 약물 6 농도 대 0 내지 24시간 (1200분) 내의 시간 곡선 하의 평균 면적이다.
표 8.2
실시예 투여량1 (mg) n2 Cmax (㎍/mL) AUC120 (㎍-hr/mL)
실시예 18 50 1 1.41 9.63
대조구 8 50 2 0.28 3.12
1 약 9kg의 본 연구에서 사용된 개의 평균 무게
2 연구된 개 마리 수의 평균
이들 데이타는 비글 개에 결장에 투여되었을 때 HPMCAS 및 약물 6의 물리적 혼합물이 약물 6을 단독으로 투여하는 것에 의해 얻어지는 것보다 높은 전신적 약물 6 노출을 일으킨다는 것을 입증한다. HPMCAS 형태에 대한 Cmax 및 AUC1200은 각각 대조구의 5배 및 3.1배였다. 이들 데이타는 화합물을 결장으로 전달하는 데 있어서 본원 발명의 유용성을 입증한다.
실시예 19
실시예 19는 실시예 18에서 사용된 것과 유사한 조성물을 또한 시험관 내에서 하기와 같이 시험한 것을 설명한다. 20mL의 탈이온화된 물을 작은 유리 비이커에 첨가하고, 10M HCl을 사용하여 pH 1 내지 2 범위에서 pH를 조정하여 실시예 19 를 제조하였다. 다음, 100mg의 약물 6을 5분간 교반하면서 이 용액에 용해시켰다. 이 시간 동안 pH를 1-2 범위에서 유지하였으며, 최종 약물 6 농도는 5mg/mL이었다.
이후, 약물 6의 이 혼합물을 각각 자석 교반 막대를 포함한 두 개의 작은 유리 비어커에 나누어 넣었다. HPMCAS-LF의 10mg의 샘플을 한 개의 비이커 (실시예 19)에 첨가하였으며, 두번째 비이커 (대조구 9)에는 농도 증가 중합체를 첨가하지 않았다. 따라서, 이 시험에서 약물/중합체의 비율은 1:4(wt:wt)였다. 이후, 양쪽의 pH를 0.1M 및 0.01M NaoH를 사용하여 pH 6.8로 조정하였다. 비이커를 덮고 혼합물을 교반하였다.
60, 120, 180, 240 및 1440분에 유리 파스퇴르 파이펫을 사용하여 1mL 샘플을 채취하였다. 겔만 아크로디스크(Gelman Acrodisc) 1.2㎛ 주사기 필터가 부착된 1.0mL의 플라스틱 주사기 중으로 각각의 샘플을 전달하였다. 이후, 필터를 통해 샘플을 캡이 달린 HPLC 주입 바이알 중으로 배출하고, 즉시 HPLC로 분석하고 화합물 농도를 계산하였다. Zorbax C8 역상, 5㎛, 4.6 ×150mm 칼럼 (264 nm에서 탐지)을 사용하여 샘플을 분석하였다.
이들 시험의 결과를 표 9.1 및 9.2에 제시하였다. 이들은 실시예 19의 Cmax가 대조구 9의 Cmax의 2.5배였음을 나타낸다. 아울러, 실시예 19의 AUC180은 대조구 9의 그것의 3.7배였다. 이들 데이타는 실시예 18에 기술된 생체내 시험과 잘 일치한다.
표 9.1
[약물 6] (㎍/mL)
시간 (min) 실시예 19 (1:4 약물 6:HPMCAS-LF) 대조구 9 (약물 6 단독으로)
60 46 21
120 52 7
180 47 9
240 51 6
1440 36 4
표 9.2
샘플 Cmax (㎍/mL) AUC180 (min*㎍/mL) 이론적 Cmax (㎍/mL)
실시예 19 (1:4 약물 6:HPMCAS-LF) 52 7290 250
대조구 9 (약물 6 단독으로) 21 1950 250
실시예 20
동적 광분산 분석을 사용하여 용액 중의 중합체/약물 응집체의 형성을 입증하였다. 다양한 양의 비결정성 약물 1 및 HPMCAS-MF를 PBS에 첨가하고, PSS-NICOMP 380 서브마이크론(Submicron) 입자 크기 측정기를 사용하여 광분산을 측정하였다. 이들 실험을 위해, 0.1, 1.0, 10.0, 25.0 또는 50mg의 고형 비결정성 약물 1을 200mg의 HPMCAS-MF를 함유한 분쇄기에 첨가하고, 약주걱을 사용하여 혼합하였다. 이후, 각각의 약물/중합체 혼합물을 37℃로 2시간 동안 평형화된 50mL의 PBS에 첨가하였다. 표 10은 용액 중에 존재하는 최종 중합체 및 약물 농도를 보여 준다. 2시간 후, 1mL의 용액을 따라 내고, 13,000rpm에서 5분 동안 윈심분리하였다. 각각의 원심분리된 용액의 상징액의 동적 광분산(입자의 확산을 기준으로)을 측정하였으며, 용액 중의 임의의 약물 및 중합체 입자의 크기를 계산하였다. 용액 중 약물 및 중합체의 농도 및 용액 중의 벌크 입자에 대한 상응하는 평균 입자 크기를 표 10에 제시하였다. No. 5 및 No. 6 용액의 경우, 보고된 수치는 입자 부피 (약 85%가 그 평균 크기의 약 30% 이내 범위)의 평균이었다.
표 10
용액 No. 약물 1 농도 (mg/mL) HPMCAS-MF 농도 (mg/mL) 입자 크기 (nm)
1 0 2.0 12
2 0.002 2.0 18
3 0.02 2.0 16
4 0.2 2.0 14
5 0.5 2.0 84
6 1.0 2.0 83
약물이 존재하지 않을 경우 (용액 No. 1), 아마도 그 친양쪽성체성으로 인한 중합체 (HPMCAS-MF)의 응집으로 인해 약 10 내지 20nm 크기의 작은 입자가 존재한다. 낮은 농도의 비결정성 약물 1에서 (0.002 내지 0.2mg/mL), 광분산은 중합체 단독의 경우에 존재하는 것과 같이 용액 중에 작은 입자(크기가 약 10 내지 20nm)만을 보여준다. 비결정성 약물 1의 용해도(약 0.2 내지 0.4mg/mL)를 초과하는 높은 농도의 비결정성 약물 1의 경우 (≥0.5mg/mL), 존재하는 입자의 평균 크기는 약 80 내지 85nm이다. 이는 용액 중 중합체/약물 응집체의 형성을 입증하고, 응집체 형성에 필요한 약물의 양이 대략 비결정성 약물의 용해도와 같거나 이를 초과한다 는 것을 보여준다.
표 10에 제시한 농도보다 높은 약물 1의 농도 (비결정성 약물 용해도보다 휠씬 높음)에서 이들 중합체/약물 중합체에 의해 제공된 농도 증가가 입증되었다. 실시예 9에서 기술된 용해 시험의 경우, 10.0mg/mL의 비결정성 약물을 37℃, 20mg/mL의 HPMCAS-MF를 함유한 PBS에 첨가하였다. 실시에 9의 대조구는 비결정성 약물 단독이었다. 1.5시간 후 측정된 약물 1의 농도는 비결정성 약물 단독의 경우 224㎍/mL이고, 실시예 9의 경우 8,099㎍/mL이라는 것을 보여주었다. 실시예 9의 약물 대 중합체의 비율은 상기 용액 No. 6(표 10)에서 사용된 비율에 상응한다. 용액 중 약물/중합체 응집체의 형성은 약물 1이 그 비결정성 용해도를 휠씬 초과하는 농도로 용액 중에서 유지될 수 있도록 한다.
약물/중합체 응집체 성분을 측정하기 위해, 상기 No. 4, No. 5 및 No.6의 용액 (표 10)을 다시 제조하고 HPLC 및 NMR을 사용하여 분석하였다. 약물 및 중합체를 37℃에서 PBS에 첨가하였다. 약물 및 중합체를 첨가하고 2시간 후 샘플을 원심분리하였다 (13,000rpm에서 5분간). 상징액 중의 약물 및 자유 중합체의 농도를 NMR로 측정하였다. HPLC를 사용하여 상징액 중에 용해된 약물의 총량을 측정하고, "자유" (용매화된) 약물 및 중합체/약물 응집체 중의 약물을 원심분리하였다. 원심분리된 침전물을 DMSO 중에 용해시키고 NMR로 분석하여 약물 및 중합체의 농도를 얻었다. 총 용해된 약물로부터 상징액 중의 자유 약물의 농도를 감해서 약물/중합체 응집체 중에 함유된 약물의 양을 알아냈다. 투여된 총 중합체로부터 침전물 중의 자유 중합체 및 중합체를 감해서 약물/중합체 응집체 중에 함유된 중합체의 양 을 알아냈다. 결과를 하기 표 11에 나타냈다.
표 11
용액 (No.) 약물 1 총농도 (㎍/㎖) HPMCAS -MF 농도 (㎍/㎖) 용액 중 자유약물1 농도 (㎍/㎖) 용액 중 자유중합체 농도 (㎍/㎖) 총용해된 약물 1 (㎍/㎖) 침전물 중 약물1 (㎍/㎖) 침전물 중 중합체 (㎍/㎖) 응집체 중 약물 1 (㎍/㎖) 응집체 중 중합체 (㎍/㎖)
4 200 2000 166 1770 198 0 0 32 230
5 500 2000 265 1367 462 47 88 197 545
6 1000 2000 301 1004 542 377 535 241 461
실시에 11의 데이타는 용해도 한계치를 초과하는 약물 농도의 경우 (용액 No. 5 및 No. 6), 총 가용성 약물의 많은 %가 약물-중합체 응집체 중에 함유된다는 것을 보여준다. 아울러, 용액 No. 6의 경우 자유 약물 농도는 결정성 약물 1의 용해도 (80㎍/mL)의 약 3.8배이고, 비결정 약물 1의 용해도 (200㎍/mL)의 1.5배이다.
상기 명세서 내에서 사용된 용어 및 표현은 본원에서 설명을 위한 용어로 사용된 것이고 제한적인 것이 아니며, 이같은 용어 및 표현의 사용에 있어서 제시되고 기술된 특징의 균등물 또는 그 일부를 제한하도록 의도되지 않았으며, 본원 발명의 범위는 단지 하기 청구범위에 의해 한정되고 제한된다.

Claims (33)

  1. (a) 제약학적으로 허용되는 용해도가 개선된 형태의 약물, 및
    (b) 조성물이, 사용 환경에 도입된 후, 사용 환경 중 상기 약물의 평형 농도의 1.25 배 이상의 사용 환경 중 상기 약물의 최대 농도, 및 대조 조성물(대조 조성물에는 농도 증가 중합체가 없으며, 상기 용해도가 개선된 형태의 약물의 등가량을 포함함)에 의해 제공된 사용 환경 중 상기 약물의 농도가 평형 농도를 초과하는 시간보다 장시간 동안 상기 평형 농도를 초과하는 사용 환경 중 상기 약물의 농도를 제공하도록 상기 약물과 충분한 양으로 병용된 농도 증가 중합체를 포함하며,
    상기 약물은 비결정성 5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일-)-(2R)-히드록시-3-옥시프로필]아미드, 세르트랄린 락테이트, 지프라시돈 메실레이트, [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민의 메실레이트 염의 "A" 형태, 세르트랄린 HCl과 시트르산의 혼합물 및 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 헤미푸마레이트의 메실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    상기 약물과 상기 중합체가 분산체가 아닌 조성물.
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  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 사용 환경에 도입된 직후 1,200분 중 90분 이상의 시간 동안 사용 환경 중에서 상기 대조 조성물에 의해 제공된 상응하는 곡선하 면적의 1.25 배 이상의 농도 대 시간 곡선하 용해 면적을 제공하는 것인 조성물.
  16. (a) 제약학적으로 허용되는 용해도가 개선된 형태의 약물, 및
    (b) 조성물이, 사용 환경에 도입된 후, 상기 사용 환경에 도입된 직후 1,200분 중 90분 이상의 시간 동안 사용 환경 중에서 대조 조성물(대조 조성물에는 농도 증가 중합체가 없으며, 상기 용해도가 개선된 형태의 약물의 등가량을 포함함)에 의해 제공된 상응하는 곡선하 면적의 1.25 배 이상의 농도 대 시간 곡선하 용해 면적을 제공하도록 상기 약물과 충분한 양으로 병용된 농도 증가 중합체를 포함하며,
    상기 약물은 비결정성 5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일-)-(2R)-히드록시-3-옥시프로필]아미드, 세르트랄린 락테이트, 지프라시돈 메실레이트, [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민의 메실레이트 염의 "A" 형태, 세르트랄린 HCl과 시트르산의 혼합물 및 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 헤미푸마레이트의 메실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    상기 약물과 상기 중합체가 분산체가 아닌 조성물.
  17. (a) 제약학적으로 허용되는 용해도가 개선된 형태의 약물, 및
    (b) 조성물이, 사용 환경에 도입된 후, 1.25 이상의 상대 생체이용율을 제공하도록 상기 약물과 충분한 양으로 병용된 농도 증가 중합체를 포함하며,
    상기 약물은 비결정성 5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일-)-(2R)-히드록시-3-옥시프로필]아미드, 세르트랄린 락테이트, 지프라시돈 메실레이트, [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민의 메실레이트 염의 "A" 형태, 세르트랄린 HCl과 시트르산의 혼합물 및 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 헤미푸마레이트의 메실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    상기 약물과 상기 중합체가 분산체가 아닌 조성물.
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  24. (a) 용해도가 개선된 형태의 고형 약물 및 농도 증가 중합체 각각이 최소한 부분적으로 수용액 중에 용해되어 있고,
    (b) 상기 용해된 약물의 최소한 일부와 상기 중합체의 최소한 일부가 약물과 중합체의 다수의 조립체(조립체의 크기는 약 10 내지 1,000 nm임) 형태로 결합되어 있으며,
    (c) 상기 약물의 최대 농도가 사용 환경 중 상기 약물의 평형 농도의 1.25 배 이상이고, 상기 약물의 농도가 대조 조성물(대조 조성물에는 상기 농도 증가 중합체가 없으며, 상기 용해도가 개선된 형태의 약물의 등가량을 포함함)에 의해 제공된 사용 환경 중 상기 약물의 농도가 상기 평형 농도를 초과하는 시간보다 장시간 동안 상기 평형 농도를 초과하고,
    상기 약물은 비결정성 5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일-)-(2R)-히드록시-3-옥시프로필]아미드, 세르트랄린 락테이트, 지프라시돈 메실레이트, [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민의 메실레이트 염의 "A" 형태, 세르트랄린 HCl과 시트르산의 혼합물 및 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 헤미푸마레이트의 메실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    분산체가 아닌 용해도가 개선된 형태의 고형 약물 및 농도 증가 중합체를 인체를 제외한 사용 환경에 투여하여 형성된 수용액.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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  29. 제24항에 있어서, 상기 사용 환경이 생체내인 수용액.
  30. 제29항에 있어서, 상기 사용 환경이 사람을 제외한 동물의 GI관, 피하 공간, 질관, 폐관, 동맥 및 정맥 혈관 및 근육내 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 수용액.
  31. 제24항에 있어서, 상기 사용 환경이 시험관내인 수용액.
  32. 삭제
  33. (a) 용해도가 개선된 형태의 약물 및 농도 증가 중합체 각각이 최소한 부분적으로 수용액 중에 용해되어 있고,
    (b) 상기 용해된 약물의 최소한 일부와 상기 중합체의 최소한 일부가 약물과 중합체의 다수의 조립체(조립체의 크기는 약 10 내지 1,000 nm임) 형태로 결합되어 있으며,
    (c) 상기 약물의 최대 농도가 사용 환경 중 상기 약물의 평형 농도의 1.25 배 이상이고, 상기 약물의 농도가 대조 조성물(대조 조성물에는 상기 농도 증가 중합체가 없으며, 상기 용해도가 개선된 형태의 약물의 등가량을 포함함)에 의해 제공된 사용 환경 중 상기 약물의 농도가 상기 평형 농도를 초과하는 것보다 장시간 동안 상기 평형 농도를 초과하고,
    상기 약물은 비결정성 5-클로로-1H-인돌-2-카르복시산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일-)-(2R)-히드록시-3-옥시프로필]아미드, 세르트랄린 락테이트, 지프라시돈 메실레이트, [6,7-비스(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)아민의 메실레이트 염의 "A" 형태, 세르트랄린 HCl과 시트르산의 혼합물 및 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 헤미푸마레이트의 메실레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    분산체가 아닌 용해도가 개선된 형태의 약물 및 농도 증가 중합체를 인체를 제외한 사용 환경에 투여하여 형성된 수용액.
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