JP6248112B2 - アピキサバン液体製剤 - Google Patents

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）の規定により、２０１２年９月２６日に出願された、米国仮特許出願第６１／７０５，９４３号、および２０１３年３月５日に出願された、米国仮特許出願第６１／７７３，０３２号の優先権の利益を主張する；これらの出願の全内容は、本明細書によって引用される。
（発明の技術分野）
本発明は、アピキサバン医薬製剤に関する。特に、本発明は、アピキサバン液体製剤に関する。
アピキサバンは、構造：
Figure 0006248112
 を有する既知の化合物である。
アピキサバンの化学名は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ名）または１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＩＵＰＡＣ名）である。
アピキサバンは、米国特許第６，９６７，２０８号ならびに米国特許出願公開第２０１２／００８７９７８号および第２０１３／００４５２４５号に開示されており、それらは全て、その全体が本明細書によって引用される。アピキサバンは、第Ｘａ因子阻害剤として有用であり、例えば、選択的股関節または膝関節手術の患者および心房細動における脳卒中予防において、抗血栓剤の使用を必要とする種々の適応症の経口投与用としてまたは静脈血栓症の治療用として開発されている。
液体製剤は、小児集団および固体剤形を飲み込むことができない成人のアピキサバン投与にとって重要である。
米国特許第６，９６７，２０８号明細書 米国特許出願公開第２０１２／００８７９７８号明細書 米国特許出願公開第２０１３／００４５２４５号明細書
本明細書には、アピキサバンおよびビヒクルを含む液体製剤が開示されている。該ビヒクルに対するアピキサバンの溶解度は、少なくとも０．５０ｍｇ／ｍＬでありうる。
ビヒクルは、水ならびに非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、親水性ポリマー、エタノール、多価アルコール、ポリエチレングリコールおよび炭水化物からなる群から選択される少なくとも２種の可溶化剤を含みうる。
本発明の一つの実施態様において、液体製剤は、経口投与ならびに／あるいは投薬シリンジを用いて経鼻胃チューブおよび／または胃瘻チューブからの投与に適している。
本発明の別の実施態様は、血栓塞栓性障害の治療方法であって、それを必要とする患者に治療上有効量のアピキサバンおよびビヒクルを含む液体製剤を投与することを特徴とする、方法である。
（図面の簡単な説明）
図１Ａおよび１Ｂは、実施例５の味覚評価方法を示す。
図２Ａおよび２Ｂは、実施例５の味覚評価試験の結果を示す。
図３は、（Ａ）アピキサバン錠剤および（Ｂ）本発明の一つの実施態様のアピキサバン経口液体製剤の平均アピキサバン血漿濃度−時間プロフィール（エラーバーは、＋１標準偏差を示す）である（試験１）。 図４は、（Ａ）経口シリンジによって経口投与された、本発明の一つの実施態様のアピキサバン経口液体製剤、（Ｂ）ＮＧＴによって投与され、その直後に、ＮＧＴによって６０ｍＬのＤ５Ｗが投与された、本発明の一つの実施態様のアピキサバン経口液体製剤、および（Ｃ）ＮＧＴによって投与され、その直後に、ＮＧＴによって６０ｍＬの乳児用調製粉乳が投与された、本発明の一つの実施態様のアピキサバン経口液体製剤の平均アピキサバン血漿濃度−時間プロフィールである（試験２）。 図５は、（Ａ）経口投与された、本発明の一つの実施態様のアピキサバン経口液体製剤、（Ｂ）Ｂｏｏｓｔ Ｐｌｕｓ投与後の本発明の一つの実施態様のアピキサバン経口液体製剤、および（Ｃ）ＮＧＴによって投与された、アピキサバン粉砕錠剤の平均アピキサバン血漿濃度−時間プロフィール（エラーバーは、＋１標準偏差を示す）である（試験３）。
アピキサバンの低い水溶解度（０．０４ｍｇ／ｍＬ）は、アピキサバンの液体製剤の開発にとって大きな障害である。低い投与濃度を支持するビヒクルを同定するために、広範な溶解度試験を行った。
経口液体製剤中の０．４ｍｇ／ｍＬのアピキサンバン濃度は、正確に測定され、そして、標的患者集団において都合よく投与されうる、例えば、０．１０ｍＬないし１２．５ｍＬの範囲の許容される容量で０．０４ｍｇないし５．０ｍｇの所望の投与範囲を十分に支持することが決定された。０．４ｍｇ／ｍＬ濃度を支持するビヒクルを同定するために、広域な溶解度試験を行った。室温（１５−２５℃）での少なくとも０．５０ｍｇ／ｍＬのアピキサバンの最小溶解度は、０．４ｍｇ／ｍＬの目的濃度でロバスト性(robust)製剤を提供することができる。本発明に記載のアピキサバン経口液体製剤は大気保存に適しているものが好ましいので、該溶解度は、輸送中や患者による取扱中に製剤が曝されうる温度の範囲内でアピキサバンを溶解状態で保持するのに有用である。
共溶媒および界面活性剤は、アピキサバンの上記の目的溶解度が達成されうるか否かを決定するために可溶化剤として評価された。特に、医薬品の使用に許容される可溶化剤が評価された。さらに、製剤中の所定の可溶化剤の濃度は、好ましくは、規制ガイドラインおよび賦形剤の安全性文献によって、賦形剤の１日許容摂取量を超えなかった。
共溶媒および界面活性剤の多数の組み合わせを評価したが、所望の溶解度は得られなかった。参考例１〜４は、少なくとも０．５０ｍｇ／ｍＬのビヒクルに対するアピキサバンの溶解度をもたらさなかった界面活性剤および共溶媒の組み合わせで試験されたビヒクルの一例である。これらの参考例は、表３に要約されている。
近年、特定の可溶化剤および／または界面活性剤が、少なくとも０．５０ｍｇ／ｍＬのビヒクルに対するアピキサバンの溶解度を提供するビヒクルとして好ましいことが決定されている。該好ましいビヒクルは、水ならびに非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、親水性ポリマー、エタノール、多価アルコール、ポリエチレングリコール、および炭水化物からなる群から選択される少なくとも２種の可溶化剤を含む。上記の用語「少なくとも２種の可溶化剤」は、例えば、非イオン性界面活性剤および親水性ポリマーでありうることを意味するが、それは、例えば、２種の異なるイオン性界面活性剤が用語「少なくとも２種の可溶化剤」に適合することも意味する。したがって、少なくとも２種の非イオン性界面活性剤、少なくとも２種のイオン性界面活性剤、少なくとも２種の親水性ポリマー、少なくとも２種の多価アルコール、少なくとも２種のポリエチレングリコール、および／または少なくとも２種の炭水化物は、少なくとも２種の該可溶化剤として用いられうる。好ましくは、ビヒクルには、１種類以上の可溶化剤が含まれる。
したがって、液体製剤には、好ましくは、アピキサバンならびに水および非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、親水性ポリマー、エタノール、多価アルコール、ポリエチレングリコールおよび炭水化物からなる群から選択される少なくとも２種の可溶化剤を含む、ビヒクルが含まれ、ビヒクルに対するアピキサバンの溶解度は、少なくとも０．５０ｍｇ／ｍＬである。より好ましくは、ビヒクルに対するアピキサンバンの溶解度は、室温（１５−２５℃）で、少なくとも０．５１ｍｇ／ｍＬであり；さらにより好ましくは、少なくとも０．５２ｍｇ／ｍＬであり；さらにより好ましくは、０．５３ｍｇ／ｍＬであり；さらにより好ましくは、少なくとも０．５４ｍｇ／ｍＬであり；さらにより好ましくは、少なくとも０．５５ｍｇ／ｍＬであり；さらにより好ましくは、少なくとも０．５６ｍｇ／ｍＬであり；さらにより好ましくは、少なくとも０．５７ｍｇ／ｍＬであり；さらにより好ましくは、少なくとも０．５８ｍｇ／ｍＬであり、さらにより好ましくは、少なくとも０．５９ｍｇ／ｍＬであり、そして、さらにより好ましくは、少なくとも０．６０ｍｇ／ｍＬである。
ビヒクルに対するアピキサバンの溶解度は、例えば、約０．６０ｍｇ／ｍＬないし約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．６０ｍｇ／ｍＬないし約０．７５ｍｇ／ｍＬ、または約０．７０ｍｇ／ｍＬないし約０．７４ｍｇ／ｍＬでありうる。
好ましくは、少なくとも９０ｗｔ％；より好ましくは、少なくとも９１ｗｔ％；さらにより好ましくは、少なくとも９２％；さらにより好ましくは、少なくとも９３％；さらにより好ましくは、少なくとも９４ｗｔ％；さらにより好ましくは、少なくとも９５ｗｔ％；さらにより好ましくは、少なくとも９６ｗｔ％；さらにより好ましくは、少なくとも９７ｗｔ％；さらにより好ましくは、少なくとも９８ｗｔ％；さらにより好ましくは、少なくとも９９ｗｔ％；さらにより好ましくは、少なくとも９９．５ｗｔ％；そして、さらにより好ましくは、１００ｗｔ％の液体製剤中に存在するアピキサバンが、ビヒクルに溶解されている。
アピキサバンの溶解度は、既知の方法によって測定されうる。例えば、溶解度は、ビヒクルの濾過したサンプル中のアピキサバンの濃度が平衡濃度に達し、経時変化をさらに示さなくなるまで十分な時間をかけて過剰量のアピキサバンとビヒクルとを混合することによって測定されうる。該平衡濃度は、本明細書に記載のビヒクル中のアピキサンバンの溶解度を示す。
本発明の一つの実施態様において、ビヒクル中の水含量は、ビヒクルの約２０重量％ないし約３０重量％、より好ましくは約２３重量％ないし約２７重量％、さらにより好ましくは約２３．５重量％ないし約２６重量％であり；ビヒクル中の非イオン性界面活性剤含量は、ビヒクルの約１１重量％ないし約１４重量％、より好ましくは１１．５重量％ないし約１３．５重量％、さらにより好ましくは約１２重量％ないし約１３重量％であり；ビヒクル中のイオン性界面活性剤含量は、ビヒクルの０重量％ないし約１重量％、より好ましくは約０．２重量％ないし約０．８重量％、さらにより好ましくは約０．４重量％ないし約０．６重量％であり；ビヒクル中の親水性ポリマー含量は、ビヒクルの約１重量％ないし約６重量％、より好ましくは約２重量％ないし約５重量％、さらにより好ましくは約２．２重量％ないし約４．２重量％であり；ビヒクル中の多価アルコール含量は、ビヒクルの約３１重量％ないし約３７重量％、より好ましくは約３２重量％ないし約３６重量％、さらにより好ましくは約３３重量％ないし約３５重量％であり；ビヒクル中のポリエチレングリコール含量は、ビヒクルの約４重量％ないし約６重量％、より好ましくは約４．５重量％ないし約５．５重量％、さらにより好ましくは約４．８重量％ないし約５．２重量％であり；および、ビヒクル中の炭水化物含量は、ビヒクルの約１８重量％ないし約２２重量％、より好ましくは約１９重量％ないし約２１重量％、さらにより好ましくは約１９．８重量％ないし約２０．２重量％である。
好ましくは、ビヒクルは、以下：非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、親水性ポリマー、エタノール、多価アルコール、ポリエチレングリコール、および炭水化物から選択される２種またはそれ以上の可溶化剤を含有する。
本明細書に記載の非イオン性界面活性剤は、液体の表面張力を低下させて、固体を発泡または湿潤させる非イオン性界面活性剤である。アピキサバン液体製剤中に用いられうる非イオン性界面活性剤の非限定的な例は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシグリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル、およびマクロゴール１５ヒドロキシステアレートである。ポリソルベートの非限定的な例は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０である。ポロキサマーの非限定的な例は、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、およびポロキサマー４０７である。ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の非限定的な例は、ポリオキシル３５ヒマシ油およびポリオキシル４０硬化ヒマシ油である。ポリオキシグリセリドの非限定的な例は、ポリエチレングリコール−８カプリル／カプリン酸グリセリドである。
本明細書に記載のイオン性界面活性剤は、液体の表面張力を低下させて、固体を発泡または湿潤させるイオン性基（複数可）を有する界面活性剤である。アピキサバン液体製剤中に用いられうるイオン性界面活性剤の非限定的な例は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびドキュセート・ナトリウムである。
本明細書に記載の親水性ポリマーは、水に対し強い親和性を有する、多数のより小さなユニットを加えることによって得られる高分子量の化合物である。アピキサバン液体製剤中に用いられうる親水性ポリマーの非限定的な例は、ポビドン（例えば、ポビドンＫ２５または２９／３２）、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
本明細書に記載の多価アルコールは、１個以上のヒドロキシル基を有する化合物である。アピキサバン液体製剤中に用いられうる多価アルコールの非限定的な例は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、およびマンニトールである。
本明細書に記載のポリエチレングリコールは、酸化エチレンおよび水の反応によって形成されるエチレングリコールのポリマーである。アピキサバン液体製剤中に用いられうるポリエチレングリコールの非限定的な例は、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、およびポリエチレングリコール４００である。
本明細書に記載の炭水化物は、ポリヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトンである有機化合物群である。アピキサバン液体製剤中に用いられうる炭水化物の非限定的な例は、フルクトース、スクロース、およびラクトースである。
本発明の別の実施態様において、液体製剤のビヒクルは、ビヒクル中０重量％ないし約３０重量％、より好ましくは約１５重量％ないし約２５重量％の、グリセリン；ビヒクル中０重量％ないし約２０重量％、より好ましくは約７重量％ないし約２０重量％の、プロピレングリコール；ビヒクル中０重量％ないし約２０重量％、より好ましくは約２重量％ないし約７重量％の、ポリエチレングリコール；ビヒクル中０重量％ないし約２０重量％、より好ましくは約５重量％ないし約１８重量％の、ポリソルベート；ビヒクル中０重量％ないし約７重量％、より好ましくは約２重量％ないし約５重量％の、ポビドン；ビヒクル中０重量％ないし約３０重量％、より好ましくは約１５重量％ないし約２５重量％の、ソルビトール；ビヒクル中０％ないし約２％、より好ましくは約０．２５重量％ないし約１重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム；ビヒクル中０重量％ないし約７重量％、より好ましくは約２重量％ないし約５重量％の、コポビドン；ビヒクル中０重量％ないし約７重量％、より好ましくは約２重量％ないし約７重量％、ポロキサマー；ビヒクル中０重量％ないし約３０重量％、より好ましくは約１５重量％ないし約２５重量％の、フルクトース、およびビヒクル中０重量％ないし約３０重量％、より好ましくは約１５重量％ないし約２５重量％の、スクロースを含む。
本発明の一つの実施態様において、液体製剤のビヒクルには、ビヒクル中約２０重量％のグリセリン；ビヒクル中約１４重量％のプロピレングリコール；ビヒクル中約５重量％のポリエチレングリコール４００；およびビヒクル中約１２．５重量％のポリソルベート８０が含まれる。
好ましい可溶化剤およびそれらの好ましい濃度範囲は、表１に示される。
Figure 0006248112
これらのより好ましい濃度範囲は、表２に示される。
Figure 0006248112
本発明の一つの実施態様において、液体製剤は、液体製剤中約０．０３４重量％のアピキサバン；液体製剤中約２０重量％のグリセリン；液体製剤中約１４重量％のプロピレングリコール；液体製剤中約５重量％のポリエチレングリコール４００；液体製剤中約１２．５重量％のポリソルベート８０；液体製剤中約４重量％のポビドンＫ２５；液体製剤中約０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および液体製剤中約２０重量％のフルクトースを含む。
本発明に記載の液体製剤はまた、香味剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、またはそれらの任意の組み合わせを含みうる。香味剤の非限定的な例は、オレンジフレーバー（Ｕｎｇｅｒｅｒ ＃ＦＮ９２４として商業的に入手可能）、チェリーフレーバー、ストロベリーフレーバー、グレープフレーバー、およびフルーツポンチフレーバーである。甘味剤の非限定的な例は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、スクロース、フルクトース、および異性化糖である。保存剤の非限定的な例は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、およびソルビン酸である。緩衝剤の非限定的な例は、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、およびリン酸緩衝剤である。
本発明の一つの実施態様において、液体製剤は、経口投与に適している。別法としてまたはさらに、液体製剤は、投薬シリンジを用いる経鼻胃チューブ（ＮＧＴ）での投与および／または胃瘻チューブ（Ｇ−チューブ）での投与に適している。臨床的状況において、デキストロース５％（Ｄ５Ｗ）は、水分を制限しない乳児においてＮＧＴをフラッシュするために用いられうるのに対し、乳児用調製粉乳は、水分を制限する乳児において用いられうる。固体剤形を飲み込むことができない成人については、経腸食が投与されうる。
好ましくは、アピキサバン液体製剤は、Ｅｌｉｑｕｉｓ（登録商標）（アピキサバン）錠と同様のバイオアベイラビリティおよび薬物動態特性を提供する。例えば、アピキサバン液体製剤は、米国特許出願公開第２０１３／００４５２４５号（その全体は本明細書によって引用される）に記載の、約８９μｍ以下の、レーザー光散乱によって測定されたＤ９０（体積の９０％）を有する結晶性アピキサバン粒子および医薬的に許容される希釈剤または担体を含むアピキサバン経口錠剤のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、および／またはＡＵＣ（０−Ｔ）それぞれの８０％〜１２５％のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、および／またはＡＵＣ（０−Ｔ）を有する。かかる希釈剤または担体は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オパドライ（ｏｐａｄｒｙ）分散液またはそれらの任意の組み合わせを含みうる。
本発明の一つの実施態様において、アピキサバン液体製剤は、アピキサバンおよび経口の医薬的に許容される液体ビヒクルを含み、ここで、該製剤は、アピキサバン結晶を実質的に含んでいない。アピキサバン液体製剤に関して本明細書に用いられる、「アピキサバン結晶を実質的に含んでいない」は、約１０重量％未満（１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５重量％未満を含み、０重量％も含む）の製剤に含まれるアピキサンバンが結晶形態で存在することを意味する。
本発明のさらに別の実施態様は、血栓塞栓性障害の治療方法であって、それを必要とする患者に治療上有効量のアピキサバンおよび上記のビヒクルを含む液体製剤を投与することを特徴とする、方法である。
本発明のさらに別の実施態様は、医薬組成物の投与方法であって、経口として許容される液体製剤中のアピキサバンを含む医薬組成物の用量を投与することを特徴とし、該用量が３０ｍＬ未満であり、１日少なくとも１回投与される、方法である。例えば、該用量は、１日２回投与されうる。
用量は、約２５ｍＬ以下、約２０ｍＬ以下、約１５ｍＬ以下、約１０ｍＬ以下、約７．５ｍＬ以下、約５ｍＬ以下、約３ｍＬ以下、約２．５ｍＬ以下、約２ｍＬ以下、約１ｍＬ以下、または約０．５ｍＬ以下であってもよい。
投与される組成物は、約０．５０ｍｇ〜約５．０ｍｇのアピキサバンを含みうる。該組成物は、例えば、約０．５ｍｇのアピキサバン、約０．７５ｍｇのアピキサバン、約１．００ｍｇのアピキサバン、約１．２５ｍｇのアピキサバン、約１．５０ｍｇのアピキサバン、約１．７５ｍｇのアピキサバン、約２．００ｍｇのアピキサバン、約２．２５ｍｇのアピキサバン、約２．５０ｍｇのアピキサバン、約２．７５ｍｇのアピキサバン、約３．００ｍｇのアピキサバン、約３．２５ｍｇのアピキサバン、約３．５０ｍｇのアピキサバン、約３．７５ｍｇのアピキサバン、約４．００ｍｇのアピキサバン、約４．２５ｍｇのアピキサバン、約４．５０ｍｇのアピキサバン、約４．７５ｍｇのアピキサバン、および約５．００ｍｇのアピキサバン、またはこれらの値の間のアピキサバンの任意の量を含みうる。
本発明のさらに別の実施態様は、血栓塞栓性障害の治療に用いるためのアピキサンバンおよび上記のビヒクルを含む液体製剤である。
本発明のさらに別の実施態様は、血栓塞栓性障害の治療におけるアピキサンバンおよび上記のビヒクルを含む液体製剤の使用である。
本発明のさらに別の実施態様は、血栓塞栓性障害の治療に用いるための医薬の製造におけるアピキサンバンおよび上記のビヒクルを含む液体製剤の使用である。
上記の血栓塞栓性障害には、米国特許第６，９６７，２０８号に記載のものが含まれる。血栓塞栓性障害の非限定的な例は、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心室における血栓塞栓性障害が含まれる。血栓塞栓性障害にはまた、不安定狭心症、急性冠症候群、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される他の方法から生じる血栓症が含まれうる。
本発明の具体的な実施態様は、現在、以下の実施例に関する言及によって立証される。これらの実施例は、本発明を説明するために開示されるものであって、本発明の範囲を限定するために決して利用されるべきものではないと理解される。
Figure 0006248112
実施例１および２は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、水、およびソルビトールを含有するビヒクルを示す。
実施例３は、実施例１および２と同様の組成物を示すが、ソルビトールの代わりにフルクトースを用いる。実施例３は、さらにもっと溶解度を強化した。
実施例４は、実施例３に基づく製剤を示し、香味剤、甘味剤、および保存剤も含有しており、それらは、許容される味覚および製剤の抗菌特性の改善を提供するために用いられる。該製剤では、アピキサバンは溶解されている。
Figure 0006248112
実施例５：嗜好性
嗜好性は、治療の患者の承諾および治療の遵守に直接影響を及ぼすので、小児薬物にとって重要な側面である。一連の試験を行い、アピキサバン液体製剤の味覚特性を評価し、製剤開発を導いた。
味が良いアピキサバン液体製剤の開発中に、続いて、保存後の嗜好性を確保するために製造の１年後および２年後に、３回の味覚評価試験を行った。各試験において、製剤は、味覚特性（例えば、甘味、香り、および酸味）を識別し、定量化するために記述型官能分析のフレーバープロフィール法を用いて４〜５人の専門の官能パネリストによって評価された。フレーバーリーダーシップ基準（Flavor Leadership Criteria）は、フレーバープロフィールを解釈し、味覚最適化を導くために用いられた。別の保存剤、甘味剤、およびフレーバーシステムを評価し、最終製剤で調整した。味覚評価方法は、図１Ａおよび１Ｂにより詳細に記載されている。試験を通じて安全性を評価した。
味覚評価試験の結果は、図２Ａおよび２Ｂに示される。許容度は、全体の嗜好性の尺度であり、医薬品の対象は、医薬品および消費者製品の病歴データに基づき、１ １／２（一般的に、０−３のスコアの中の１−２）である。実施例４のオレンジ風味のアピキサバン液体製剤の臨床試験群の許容度スコアは、製造時に１〜１ １／２であった。該スコアは、製造の１年後および２年後で１であり、それは許容された。
実施例６
０．４ｍｇ／ｍＬの実施例４のアピキサバン液体製剤の相対的バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）は、一連の試験を通じて評価された。アピキサバン液体製剤は、経口投与（ＰＯ）された、異なるフラッシュ媒体と共に経鼻胃チューブ（ＮＧＴ）によって投与された、または経腸食（ＢＯＯＳＴ Ｐｌｕｓ（登録商標））と共に投与された。経口液体製剤に対するＮＧＴによって投与された粉砕錠剤のＦｒｅｌもまた評価した。錠剤は、８９μｍ未満のＤ９０を有する結晶性アピキサバン粒子、ならびに無水ラクトース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびオパドライ分散液を含む。液体製剤のバイオアベイラビリティに対する異なるフラッシュ媒体［Ｄ５Ｗおよび乳児用調製粉乳（Ｓｉｍｉｌａｃ（登録商標））］および共投与された栄養補給剤（Ｂｏｏｓｔ Ｐｌｕｓ（登録商標））の効果を評価した。
オープンラベルランダム化クロスオーバー試験を３回行った。オープンラベルランダム化２−ウェイクロスオーバー試験である最初の試験において、１４人の健常対象者に、錠剤（２ｘ５ｍｇ）および経口液体製剤（２５ｍＬｘ０．４ｍｇ／ｍＬ）としてアピキサバン１０ｍｇが投与された。オープンラベルランダム化３−ウェイクロスオーバー試験である２回目の試験において、１２人の健常対象者に、ＮＧＴを介して、経口液体製剤（１２．５ｍＬｘ０．４ｍｇ／ｍＬ）として、６０ｍＬ Ｄ５ＷでフラッシュされたＮＧＴ投与によって、および６０ｍＬ 乳児用調製粉乳でフラッシュされたＮＧＴ投与によってアピキサバン５ｍｇが投与された。オープンラベルランダム化３−ウェイクロスオーバー試験である３回目の試験において、２１人の健常対象者に、経口液体製剤（１２．５ｍＬｘ０．４ｍｇ／ｍＬ）、２４０ｍＬ ＢＯＯＳＴ Ｐｌｕｓ（登録商標）とのＮＧＴ投与による液体製剤（１２．５ｍＬｘ０．４ｍｇ／ｍＬ）、およびＮＧＴによって６０ｍＬ Ｄ５Ｗに懸濁された粉砕錠剤（５ｍｇ）としてアピキサンバン５ｍｇが投与された。一連の薬物動態サンプルを収集した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−Ｔ）およびＡＵＣｉｎｆについての幾何平均値の比（ＧＭＲ）の推定値および９０％信頼区間（ＣＩ）を得た。Ｆｒｅｌは、ＡＵＣｉｎｆｓの比として定義された。
これらの試験において、主要な試験対象患者基準には、（ｉ）病歴、身体検査の心電図（ＥＣＧ）、および臨床検査室測定において正常値から臨床的に有意な逸脱がない、肥満度指数が１８−３０ｋｇ／ｍ２である、１８〜４５歳の健常対象者；および（ｉｉ）妊娠の可能性がある女性が、治験薬の開始前２４時間以内に血清妊娠検査で陰性であったことが含まれていた。主要な除外基準には、（ｉ）異常出血もしくは凝固障害、頭蓋内出血、または異常出血の任意の病歴または兆候；（ｉｉ）試験薬物の吸収に影響を及ぼしうる任意の胃腸手術；および（ｉｉｉ）限定されるものではないが、消化不良、胃腸潰瘍、食道静脈瘤もしくは胃静脈瘤、または痔核を含む、現在または最近（３ヶ月以内）の胃腸疾患が含まれていた。
薬物動態評価について、投与後最大７２時間のアピキサバン濃度のアッセイのための血液サンプルを収集した。アピキサバンの血漿濃度−時間プロフィールから、ＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣ（０−Ｔ）、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２）を得た。
試験された液体製剤の栄養素含有量は、下表４に示される。
Figure 0006248112
最初の試験（試験１）では、アピキサバンの平均ＣｍａｘおよびＡＵＣは、２つの治療、すなわち、下表に示される、経口液体製剤および経口錠剤について同様であった。２つの治療の中央Ｔｍａｘは、２時間であった。アピキサバンの平均Ｔ１／２は、図３に見られるように、２つの治療について同様であった（１２．３時間および１３．８時間）。錠剤に対するアピキサンバン液体製剤の相対的バイオアベイラビリティは、１０５％であった。
Figure 0006248112
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２回目の試験（試験２）では、アピキサバンの中央Ｔｍａｘは、３つの治療、すなわち、下表に示される、経口液体製剤、６０ｍＬ Ｄ５ＷでフラッシュされたＮＧＴ投与による液体製剤、および６０ｍＬ 乳児用調製粉乳でフラッシュされたＮＧＴ投与による液体製剤で０．５〜１時間であった。アピキサバンの平均Ｔ１／２は、図４に見られるように、３つの治療で同様であった（約１０．５時間）。６０ｍＬのＤ５ＷでフラッシュされたＮＧＴによるアピキサバン液体製剤の投与は、下表に見られる液体製剤の経口投与と同等のバイオアベイラビリティをもたらした（Ｆｒｅｌは９６．７％であった）。５ｍｇアピキサバン液体製剤が、６０ｍＬの乳児用調製粉乳でフラッシュされたＮＧＴによって投与された場合、アピキサバンのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆおよびＡＵＣ（０−Ｔ）の幾何平均は、下表に示される５ｍｇアピキサバン液体製剤の経口投与後に観察されたものに比べて、それぞれ、１９％、８％および８％低かった（Ｆｒｅｌは９２．２％であった）。
Figure 0006248112
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３回目の試験（試験３）では、アピキサバンの平均ＣｍａｘおよびＡＵＣは、経口投与の液体製剤と粉砕錠剤の間で同様であったが、ＮＧＴによるＢｏｏｓｔ Ｐｌｕｓ投与は、下表に見られるように３２％および１９％低いＣｍａｘおよびＡＵＣを有していた。中央Ｔｍａｘは、経口投与の液体製剤およびＮＧＴによる投与の粉砕錠剤については１時間であったが、Ｂｏｏｓｔ Ｐｌｕｓの存在下におけるＮＧＴによる投与の液体製剤のＴｍａｘは３時間であった。アピキサバンの平均Ｔ１／２は、図５に見られるように３つの治療の間で同様であった（９．６−１１．２時間）。５ｍｇ（１２．５ｍＬ）のアピキサバン経口液体製剤が、流動食チャレンジ、Ｂｏｏｓｔ Ｐｌｕｓ（登録商標）の存在下においてＮＧＴによって投与される場合、アピキサバンのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆおよびＡＵＣ（０−Ｔ）は、経口シリンジでアピキサバン経口液体製剤の投与後に観察されたものに比べて、それぞれ、３２％、１９％、および１９％低かった。５ｍｇアピキサバン粉砕錠剤が、６０ｍＬ Ｄ５Ｗに懸濁されたＮＧＴによって投与される場合、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、およびＡＵＣ（０−Ｔ）についての推定幾何平均比の９０％ＣＩは、所定の生物学的同等性区間に完全に含まれていた（０．８０−１．２５）。
Figure 0006248112
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錠剤に対する液体製剤のＦｒｅｌは１０５％であった。経口液体製剤に対するＤ５Ｗフラッシュを伴う液体製剤、乳児用調製粉乳フラッシュを伴う液体製剤、ＢＯＯＳＴ Ｐｌｕｓ（登録商標）を伴う液体製剤、および粉砕錠剤のＦｒｅｌは、それぞれ、９７％、９２％、８１％、および９５％であった。ＧＭＲおよび９０％ＣＩは、ＢＯＯＳＴ Ｐｌｕｓ（登録商標）（０．８１３［０．７６６，０．８６３］）を除き、全てのＡＵＣについて生物学的同等性（ＢＥ）基準を満たした。各ＣｍａｘのＧＭＲおよび９０％ＣＩは、錠剤に対する液体製剤（０．９７７［０．７５６，１．２６１］）；または経口液体製剤に対する、乳児用調製粉乳フラッシュを伴うＮＧＴ投与による液体製剤（０．８０５［０．７４９，０．８６５］）、およびＢＯＯＳＴ Ｐｌｕｓ（登録商標）を伴うＮＧＴ投与による液体製剤（０．６８２［０．６２１，０．７４８］）を除き、ＢＥ基準を満たした。各Ｔｍａｘは、ＢＯＯＳＴ Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ｔｍａｘ＝３時間）を除き、全ての治療について同等であった（中央値０．５−２時間）。したがって、同等のＦｒｅｌが、経口アピキサバン液体製剤と錠剤の間、および経口液体製剤とＤ５Ｗおよび乳児用調製粉乳でフラッシュされた液体製剤のＮＧＴ投与または粉砕錠剤の間で観察された。ＢＯＯＳＴ Ｐｌｕｓ（登録商標）を伴うＮＧＴによる液体製剤の投与は、絶食経口アピキサバン液体製剤の投与後に得られたものより１９％曝露を低下させた。
有害事象報告ならびにバイタルサイン計測、ＥＣＧ、理学的検査、および臨床検査の結果に基づいて、安全性評価を行った。アピキサバンが、試験において、安全かつ対象に良好な耐容性を示すことが見出された。
実施例７
０．２１ｍｇ／ｍ２量のアピキサバン溶液を、２７日齢までの新生児に対し１日目の朝に投薬シリンジを用いて経口投与するかまたは経鼻胃チューブ（ＮＧ）もしくは胃瘻チューブ（Ｇ−チューブ）で投与する。
実施例８
１．０８ｍｇ／ｍ２量のアピキサンバン溶液を、≧２８日ないし＜２年の年齢群の対象に対し１日目の朝に投薬シリンジを用いて経口投与するかまたは経鼻胃チューブ（ＮＧ）もしくは胃瘻チューブ（Ｇ−チューブ）で投与する。
実施例９
１．１７ｍｇ／ｍ２量のアピキサバン溶液を、２年ないし＜６年の年齢群の対象に対して１日目の朝に投薬シリンジを用いて経口投与するかまたは経鼻胃チューブ（ＮＧ）もしくは胃瘻チューブ（Ｇ−チューブ）で投与する。
実施例１０
１．８０ｍｇ／ｍ２量のアピキサバン溶液を、６年ないし＜１２年の年齢群の対象に対し１日目の朝に投薬シリンジを用いて経口投与するかまたは経鼻胃チューブ（ＮＧ）もしくは胃瘻チューブ（Ｇ−チューブ）で投与する。
実施例１１
２．１９ｍｇ／ｍ２量のアピキサバン溶液を、１２年ないし＜１８年の年齢群の対象に対し１日目の朝に投薬シリンジを用いて経口投与するかまたは経鼻胃チューブ（ＮＧ）もしくは胃瘻チューブ（Ｇ−チューブ）で投与する。
本発明は、その具体的な実施態様に準拠して上記されているが、本明細書に記載の発明概念から逸脱することなく多くの変更、修飾、およびバリエーションが行われうることは明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広範囲の特許請求の範囲の範囲内にある全てのそのような変更、修飾、およびバリエーションを包含することを意図とする。
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Claims (22)

  1. アピキサバンおよびビヒクルを含む液体製剤であって、該ビヒクルが
    ビヒクルの２０重量％〜３０重量％の、水；
    ビヒクル中の非イオン性界面活性剤含量がビヒクルの１１重量％〜１４重量％である、少なくとも１種の非イオン性界面活性剤；
    ビヒクル中のイオン性界面活性剤含量がビヒクルの０重量％〜１重量％である、少なくとも１種のイオン性界面活性剤（但し、イオン性界面活性剤含量が０重量％である場合、イオン性界面活性剤は含まれない）；
    ビヒクル中の親水性ポリマー含量がビヒクルの１重量％〜６重量％である、少なくとも１種の親水性ポリマー；
    ビヒクル中の多価アルコール含量がビヒクルの３１重量％〜３７重量％である、少なくとも１種の多価アルコール；
    ビヒクル中のポリエチレングリコール含量がビヒクルの４重量％〜６重量％である、少なくとも１種のポリエチレングリコール；および
    ビヒクル中の炭水化物含量がビヒクルの１８重量％〜２２重量％である、少なくとも１種の炭水化物を含み、ビヒクルに対するアピキサバンの溶解度が少なくとも０．５０ｍｇ／ｍＬである、液体製剤。
  2. ビヒクル中の水含量が、ビヒクルの２３重量％〜２７重量％であり；
    ビヒクル中の非イオン性界面活性剤含量が、ビヒクルの１１．５重量％〜１３．５重量％であり；
    ビヒクル中のイオン性界面活性剤含量が、ビヒクルの０．２重量％〜０．８重量％であり；
    ビヒクル中の親水性ポリマー含量が、ビヒクルの２重量％〜５重量％であり；
    ビヒクル中の多価アルコール含量が、ビヒクルの３２重量％〜３６重量％であり；
    ビヒクル中のポリエチレングリコール含量が、ビヒクルの４．５重量％〜５．５重量％であり；および
    ビヒクル中の炭水化物含量が、ビヒクルの１９重量％〜２１重量％である、請求項１に記載の液体製剤。
  3. ビヒクル中の水含量が、ビヒクルの２３．５重量％〜２６重量％であり；
    ビヒクル中の非イオン性界面活性剤含量が、ビヒクルの１２重量％〜１３重量％であり；
    ビヒクル中のイオン性界面活性剤含量が、ビヒクルの０．４重量％〜０．６重量％であり；
    ビヒクル中の親水性ポリマー含量が、ビヒクルの２．２重量％〜４．２重量％であり；
    ビヒクル中の多価アルコール含量が、ビヒクルの３３重量％〜３５重量％であり；
    ビヒクル中のポリエチレングリコール含量が、ビヒクルの４．８重量％〜５．２重量％であり；および
    ビヒクル中の炭水化物含量が、ビヒクルの１９．８重量％〜２０．２重量％である、請求項１に記載の液体製剤。
  4. ビヒクルに対するアピキサバンの溶解度が、少なくとも０．６０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体製剤。
  5. ビヒクルに対するアピキサバンの溶解度が、０．７０ｍｇ／ｍＬ〜０．７４ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体製剤。
  6. 該少なくとも１種の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシグリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステルおよびマクロゴール１５ヒドロキシステアレートからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体製剤。
  7. 該少なくとも１種のイオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびドキュセート・ナトリウムからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体製剤。
  8. 該少なくとも１種の親水性ポリマーが、ポビドンおよびコポビドンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体製剤。
  9. 該少なくとも１種の多価アルコールが、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよびマンニトールからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体製剤。
  10. 該少なくとも１種の炭水化物が、フルクトースおよびスクロースからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体製剤。
  11. 液体製剤中０．０３４重量％のアピキサバン；
    液体製剤中２０重量％のグリセリン；
    液体製剤中１４重量％のプロピレングリコール；
    液体製剤中５重量％のポリエチレングリコール４００；
    液体製剤中１２．５重量％のポリソルベート８０；
    液体製剤中４重量％のポビドンＫ２５；
    液体製剤中０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
    液体製剤中２０重量％のフルクトース
    を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の液体製剤。
  12. 香味剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液体製剤。
  13. アピキサバン結晶を実質的に含んでいない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体製剤。
  14. 経口投与に適している、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の液体製剤。
  15. 経鼻胃チューブによる投与に適している、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の液体製剤。
  16. 用量が、３０ｍＬ未満であり、少なくとも１日１回投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の液体製剤。
  17. アピキサバンが、０．８ｍｇ／ｍＬ未満、０．３ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬまたは０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１６に記載の液体製剤。
  18. 用量が、２５ｍＬ以下、２０ｍＬ以下、１５ｍＬ以下、１２．５ｍＬ以下、１０ｍＬ以下、５ｍＬ以下、２．５ｍＬ以下、１ｍＬ以下または０．５ｍＬ以下である、請求項１６または１７に記載の液体製剤。
  19. 用量が、Ｃｍａｘが１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜２８７ｎｇ・ｈ／ｍＬである、アピキサバンのｐＫプロフィールを有する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の液体製剤。
  20. 用量が、Ｃｍａｘが１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜２８７ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、そして、Ｔｍａｘが用量投与後０．５時間〜４時間である、アピキサバンのｐＫプロフィールを有する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の液体製剤。
  21. 用量が、１日２回投与される、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の液体製剤。
  22. 用量が、１ｍｇ、２．５ｍｇまたは５．０ｍｇのアピキサバンを含む、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の液体製剤。
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