CN113384526A - 一种稳定的阿哌沙班口服溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体的涉及一种稳定的阿哌沙班口服溶液制剂及其制备方法。本发明的阿哌沙班口服溶液制剂包含阿哌沙班和媒介物以及其他药学上可接受的辅料；所述的媒介物包括水和新型增溶剂，所述新型增溶剂选自二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或几种。本发明的阿哌沙班口服液体制剂主要解决了阿哌沙班在水性介质中溶解度低的问题，增溶剂种类少、浓度低，口感好、制备工艺简单。

Description

一种稳定的阿哌沙班口服溶液制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体的涉及一种稳定的阿哌沙班口服溶液制剂及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班是一种选择性活化Xa因子抑制剂，激活凝血因子Xa(其主要实际作用是通过凝血酶原的限制性蛋白质水解产生凝血酶)在凝血的最后的共同路径中处于连接内源性和外源性激活机制的重要地位。凝血酶(在由其前体产生纤维蛋白凝块的路径中的最终的丝氨酸蛋白酶)的产生通过形成凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa，凝血因子V，Ca2+和磷脂)得到放大。由于一个凝血因子Xa分子经计算可产生138个凝血酶抑制分子，凝血因子Xa可能在中断凝血系统中比凝血酶的失活更有效。因此，凝血因子Xa抑制剂是一类有效治疗血栓栓塞病症的化合物。在不能吞咽固体剂型的小儿人群和特殊成人人群中，液体制剂给药方式极大提高了用药顺应性。
但是，阿哌沙班不溶于水，阿哌沙班在水性介质(pH 1.2-6.8)中溶解度为0.04mg/ml。存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。因此，解决阿哌沙班溶解度问题对于液体制剂是非常重要的。CN104736142B专利(阿哌沙班液体制剂)中采用多种增溶剂，如非离子表面活性剂、离子型表面活性剂、多元醇、聚乙二醇、碳水化合物等来提高阿哌沙班的溶解度，增溶剂种类过多，用量较大(媒介物水含量仅为媒介物的20％～30％(w/w))，过多的增溶剂是不利于儿童服用的。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明采用少量增溶剂制备一种口感好、工艺简单的阿哌沙班口服液体制剂是具有优势的。
本发明所要解决的技术问题是阿哌沙班在水性介质中溶解度低的问题。为解决该技术问题，本发明提供一种口感好、制备工艺简单的阿哌沙班口服液体制剂。
本发明所提供的阿哌沙班口服溶液制剂，其包含阿哌沙班和媒介物以及其他药学上可接受的辅料。所述的媒介物包括水和新型增溶剂。
新型增溶剂，包括二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯其中的一种或几种。其在液体制剂中的浓度为5％-40％(w/v)，所述浓度优选为10％-30％(w/v)。
进一步的，其特征在于，所述的阿哌沙班口服液体制剂的pH范围为2.0-8.0；更进一步的，所述的pH范围为4.0-7.0。
进一步的，其特征在于，所述的阿哌沙班口服液体制剂优选为口服溶液剂、糖浆剂或口服滴剂。
进一步的，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料，包括矫味剂、pH调节剂、防腐剂、芳香剂等的一种或几种。
进一步的，其特征在于，所述的矫味剂选自山梨醇、木糖醇、蔗糖、甘露醇、三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精钠、甜菊苷中的一种或几种；更进一步的，所述矫味剂优选山梨醇、甘露醇、山梨醇、三氯蔗糖和/阿司帕坦。
进一步的，其特征在于，所述的pH调节剂选自磷酸及其磷酸盐、醋酸及其醋酸盐、枸橼酸及其枸橼酸盐、乳酸及其乳酸盐、碳酸及其碳酸盐、硼酸及其硼酸盐、苹果酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；更进一步的，所述的pH调节剂优选枸橼酸及其枸橼酸盐。
进一步的，其特征在于，所述的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、山梨酸中的一种或几种；更进一步的，所述防腐剂优选苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯和/羟苯丙脂。
进一步的，其特征在于，所述的芳香剂选自苹果香精、草莓香精、水蜜桃香精、香蕉香精、芒果香精、葡萄香精、柠檬香精、蓝莓香精、菠萝香精、橙子香精等的一种或几种；更进一步的，所述芳香剂优选草莓香精、葡萄香精、橙子香精和/或水蜜桃香精。
本发明提供阿哌沙班口服液体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)称取处方量的阿哌沙班、新型增溶剂、矫味剂、pH调节剂、芳香剂；
(2)将处方量的阿哌沙班加入到新型增溶剂中，加热、搅拌至阿哌沙班完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至配液量的80％左右，加入矫味剂、pH调节剂、芳香剂，搅拌溶解；
(4)定溶至配液量，搅拌均匀，灌装，即得。
有益效果：
本发明的阿哌沙班口服液体制剂，主要是解决了阿哌沙班在水性介质中溶解度低的问题。本发明的阿哌沙班口服液体制剂，增溶剂种类少、浓度低，口感好、制备工艺简单。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是：下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
实施例1
配方比例：
成分 浓度
阿哌沙班 0.5kg
二乙二醇单乙基醚 150kg
苯甲酸钠 2kg
无水枸橼酸 0.15kg
枸橼酸钠 0.07g
三氯蔗糖 4kg
草莓香精 1kg
纯化水至 1000L
制备工艺：
(1)称取处方量的阿哌沙班、二乙二醇单乙基醚、苯甲酸钠、无水枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、草莓香精；
(2)将处方量的阿哌沙班加入到二乙二醇单乙基醚中，加热、搅拌至阿哌沙班完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至800L左右，加入苯甲酸钠、无水枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、草莓香精，搅拌溶解；
(4)定容至1000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例2
配方比例：
成分 浓度
阿哌沙班 0.5kg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 200kg
羟苯甲酯 1.5kg
羟苯丙脂 0.16kg
无水枸橼酸 0.13kg
枸橼酸钠 0.08kg
木糖醇 20kg
橙子香精 0.8kg
纯化水至 1000L
制备工艺：
(1)称取处方量的阿哌沙班、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、无水枸橼酸、枸橼酸钠、木糖醇、橙子香精；
(2)将处方量的阿哌沙班加入到辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加热、搅拌至阿哌沙班完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至800L左右，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯、无水枸橼酸、枸橼酸钠、木糖醇、橙子香精，搅拌溶解；
(4)定容至1000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例3
配方比例：
成分 浓度
阿哌沙班 0.5kg
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 150kg
羟苯乙酯 1.3kg
磷酸氢二钠 3.5kg
磷酸二氢钠 0.4kg
阿司帕坦 8kg
水蜜桃香精 1.2kg
纯化水至 1000L
制备工艺：
(1)称取处方量的阿哌沙班、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、羟苯乙酯、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、阿司帕坦、水蜜桃香精；
(2)将处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯加热熔化，加入处方量的阿哌沙班，加热、搅拌至阿哌沙班完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至800L左右，加入羟苯乙酯、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、阿司帕坦、水蜜桃香精，搅拌溶解；
(4)定容至1000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例4
配方比例：
成分 浓度
阿哌沙班 0.5kg
二乙二醇单乙基醚 80kg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 100kg
苯甲酸钠 1.5kg
磷酸氢二钠 3.2kg
磷酸二氢钠 0.36kg
三氯蔗糖 5kg
蓝莓香精 1kg
纯化水至 1000L
制备工艺：
(1)称取处方量的阿哌沙班、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三氯蔗糖、蓝莓香精；
(2)将处方量的阿哌沙班加入到二乙二醇单乙基醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合溶液中，加热、搅拌至阿哌沙班完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至800L左右，加入苯甲酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三氯蔗糖、蓝莓香精，搅拌溶解；
(4)定容至1000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例5
配方比例：
成分 浓度
阿哌沙班 0.5kg
二乙二醇单乙基醚 90kg
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 80kg
羟苯乙酯 1.6kg
无水枸橼酸 0.25kg
枸橼酸钠 0.18kg
三氯蔗糖 4kg
葡萄香精 1kg
纯化水至 1000L
制备工艺：
(1)称取处方量的阿哌沙班、二乙二醇单乙基醚、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、羟苯乙酯、无水枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、葡萄香精；
(2)先将处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯加热熔化，加入处方量的二乙二醇单乙基醚，搅拌混合，再加入处方量的阿哌沙班，加热、搅拌至阿哌沙班完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至800L左右，加入羟苯乙酯、无水枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、葡萄香精，搅拌溶解；
(4)定容至1000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例6
配方比例：
成分 浓度
阿哌沙班 0.5kg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 100kg
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 100kg
羟苯丙酯 1.2kg
无水枸橼酸 0.25kg
枸橼酸钠 0.18kg
三氯蔗糖 4kg
葡萄香精 1kg
纯化水至 1000L
制备工艺：
(1)称取处方量的阿哌沙班、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、羟苯丙酯、无水枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、葡萄香精；
(2)先将处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯加热熔化，加入处方量的二乙二醇单乙基醚，搅拌混合，再加入处方量的阿哌沙班，加热、搅拌至阿哌沙班完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至800L左右，加入羟苯丙酯、无水枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、葡萄香精，搅拌溶解；
(4)定容至1000L，搅拌均匀，灌装，即得。
实施例7
配方比例：
成分 浓度
阿哌沙班 0.5kg
二乙二醇单乙基醚 60kg
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 120kg
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 40kg
苯甲酸钠 1.5kg
磷酸氢二钠 3.2kg
磷酸二氢钠 0.36kg
阿司帕坦 5kg
蓝莓香精 1kg
纯化水至 1000L
制备工艺：
(1)称取处方量的阿哌沙班、二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、阿司帕坦、蓝莓香精；
(2)将处方量的阿哌沙班加入到二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的混合溶液中，加热、搅拌至阿哌沙班完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至800L左右，加入苯甲酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、阿司帕坦、蓝莓香精，搅拌溶解；
(4)定容至1000L，搅拌均匀，灌装，即得。
试验例1口感评价
口感评价结果基于120名健康受试者，对色、香、味有较强分辨力和较高的灵敏度，在感官评定前用温水漱口以保持口腔清爽，评价标准为6分可接受，10分满分，具体感官评价结果见表1。
表1实施例1-7样品的口感评价结果
参数 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
综合评分 8.3 8.7 8.0 8.5 8.4 8.2 8.3
实施例1-7的样品口感均能接受，且实施例2样品口感最佳，不同的矫味剂和芳香剂均能改善阿哌沙班口服液体制剂的口味，并且这些辅料均不影响阿哌沙班的药效，提高了阿哌沙班口服液体制剂的依从性。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通计时人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种阿哌沙班口服溶液制剂，其特征在于，包含阿哌沙班和媒介物以及其他药学上可接受的辅料；所述的媒介物包括水和新型增溶剂，所述新型增溶剂选自二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班口服溶液制剂，其特征在于，所述新型增溶剂在液体制剂中的浓度为5％-40％(w/v)；
所述浓度优选为10％-30％(w/v)。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班口服溶液制剂，其特征在于，所述的阿哌沙班口服液体制剂的pH范围为2.0-8.0；
优选的，所述的pH范围为4.0-7.0。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班口服溶液制剂，其特征在于，所述的阿哌沙班口服液体制剂为口服溶液剂、糖浆剂或口服滴剂。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班口服溶液制剂，其特征在于，所述的其他药学上可接受的辅料选自矫味剂、pH调节剂、防腐剂、芳香剂中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的阿哌沙班口服溶液制剂，其特征在于，所述的矫味剂选自山梨醇、木糖醇、蔗糖、甘露醇、三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精钠、甜菊苷中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的阿哌沙班口服溶液制剂，其特征在于，所述的pH调节剂选自磷酸及其磷酸盐、醋酸及其醋酸盐、枸橼酸及其枸橼酸盐、乳酸及其乳酸盐、碳酸及其碳酸盐、硼酸及其硼酸盐、苹果酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；
优选的，所述的pH调节剂为枸橼酸及其枸橼酸盐。
8.根据权利要求5所述的阿哌沙班口服溶液制剂，其特征在于，所述的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、山梨酸中的一种或几种。
9.根据权利要求5所述的阿哌沙班口服溶液制剂，其特征在于，所述的芳香剂选自苹果香精、草莓香精、水蜜桃香精、香蕉香精、芒果香精、葡萄香精、柠檬香精、蓝莓香精、菠萝香精、橙子香精等的一种或几种。
10.根据权利要求5-9任一所述的阿哌沙班口服溶液制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取处方量的阿哌沙班、新型增溶剂、矫味剂、pH调节剂、芳香剂；
(2)将处方量的阿哌沙班加入到新型增溶剂中，加热、搅拌至阿哌沙班完全溶解；
(3)加一定量的纯化水至配液量的80％左右，加入矫味剂、pH调节剂、芳香剂，搅拌溶解；
(4)定溶至配液量，搅拌均匀，灌装，即得。
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