KR20160004483A

KR20160004483A - 리바록사반을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20160004483A
Application number: KR1020140082656A
Authority: KR
Inventors: 윤영수; 임호택; 임화평; 김용일; 박재현; 우종수
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2014-07-02
Filing date: 2014-07-02
Publication date: 2016-01-13
Also published as: KR102333463B1

Abstract

본 발명은 리바록사반을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 리바록사반의 용해도 개선을 위해 리바록사반을 포함하는 분무건조액을 분무건조하는 단계 및 습식 과립화하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

리바록사반을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 {Pharmaceutical Composition for Oral Administration Comprising Rivaroxaban And Method of Preparing the Same}

리바록사반(Rivaroxaban)은 화학식 1로 표시되는 구조를 가지며, 현재 전세계적으로 자렐토(Xarelto®)라는 상품명으로 판매되고 있다.

[화학식 1]

리바록사반은 i) 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소, ii) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료, iii) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소, iv) 하지의 주요 정형외과 수술(슬관절 또는 고관절 전치환술)을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 예방 및 v) 심장표지자(cardiac biomarker) 상승을 동반한 급성관상동맥증후군을 경험한 환자에서 아스피린과의 병용 혹은 아스피린 및 클로피도그렐과 병용투여시 죽상동맥혈전성 사건(심혈관계 이상으로 인한 사망, 심근경색)의 발생률 감소 효능이 있는 것으로 알려져 있다.

이러한 효능에도 불구하고, 리바록사반은 용해도가 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여, 한국등록특허 제1151117호는 리바록사반의 용해도가 낮다는 것을 문제점으로 인식하고, 용해도를 개선시키기 위하여, 유동층 과립화 방법을 통해 리바록사반 정제를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 유동층 과립화 방법은 유효성분인 리바록사반의 손실을 유발하고, 목적하는 정도로 용해도를 개선하는 것에 한계가 있어, 리바록사반 용해도 개선을 위한 새로운 방법의 개발이 요구된다.

이러한 기술적 배경하에서, 본 출원의 발명자들은 리바록사반의 용해도를 개선하기 위해 연구하던 중, 리바록사반을 분무건조 및 습식과립화하여 과립물을 제조함으로써 리바록사반의 용해도, 용출률 및 생체이용률을 개선할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 리바록사반의 용해도를 증가시키고, 안정성이 개선된 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명은 (a) 리바록사반을 포함하는 분무건조액을 분무건조하여 분말을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 분말을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하여 습식 과립화하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조된 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 상기 약학 조성물을 포함하는 경구 투여 제형에 관한 것이다.

본 발명은 (i) 리바록사반; (ii) 부형제로 유당; 및 (iii) 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 통해 리바록사반의 용해도를 개선시킬 수 있을 뿐 아니라, 용출률 및 생체이용률 역시 개선된 경구투여용 약학 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법에 의해 제조된 경구투여용 약학 조성물의 개선된 특성을 바탕으로, 단위 제형당 유효성분인 리바록사반의 함량을 낮출 수 있어 제제화가 용이하고, 종래 다른 제형과 비교하여 우수한 질병 치료 효과를 기대할 수 있다.

도 1은 분무건조액의 조성을 달리하여 분무건조한 리바록사반 분말의 용해도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 과립화 방법을 달리하여 과립화한 정제 제형의 용해도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 과립화 방법을 달리하여 과립화한 정제 제형의 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 입도가 다른 리바록사반에 따른 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 과립화 방법을 달리하여 과립화한 캡슐의 약물동력학적 파라미터 분석 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 일 관점에서, (a) 리바록사반을 포함하는 분무건조액을 분무건조하여 분말을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 분말을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하여 습식 과립화하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 출원의 발명자들은 본 발명의 단계 (a)에 따라 리바록사반을 분무건조함으로써, 리바록사반의 용해도를 현저히 개선할 수 있음을 확인하였다 (실험예 1).

리바록사반은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카복스아미드 (I)으로 표시되고, 다양한 혈전색전성 질병의 예방, 이차적 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있으며, 경구적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "리바록사반"은 이의 모든 결정성 변형체 및 무정형 형태, 및 이의 수화물, 용매화물 및 공결정을 포함할 수 있다.

상기 단계 (a)의 분무건조는 리바록사반과 용매를 포함하는 액상 용액 또는 현탁액의 미립자화 (atomization) 및 용매의 제거를 포함하는 방법으로, 선택적으로, 이차 건조 공정, 예를 들어 유동층 건조 또는 진공 건조를 이용하여 잔류 용매를 약학적으로 허용가능한 수준으로 감소시킬 수 있다.

분무건조시 예를 들어, 극성 용매, 비극성 용매 또는 이들의 혼합용매를 포함하는 분무건조액을 사용하여 리바록사반과 혼합하고, 이를 분무건조할 수 있다. 상기 극성 용매는 C1-C4의 저급알콜 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 또는 물 또는 이들 중 둘 이상의 혼합용매일 수 있고, 상기 비극성 용매는 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 아세톤, 클로로포름, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합용매일 수 있다.

용매가 극성 용매 또는 비극성 용매의 혼합용매인 경우, 극성 용매 및 비극성 용매는 예를 들어, 1:0.01~99의 중량비로 포함될 수 있다. 구체적으로 비극성 용매 및 극성 용매는 이들 혼합물의 총 중량을 기준으로 비극성 용매가 99 중량% 이하, 90 중량% 이하, 80 중량% 이하, 60 중량% 이하, 40 중량% 이하, 20 중량% 이하일 수 있으며, 비극성 용매의 함량을 제외한 나머지는 극성 용매의 함량일 수 있다.

용매는 전술한 극성 용매 중 두 가지 이상의 혼합 용매이거나, 또는 비극성 용매 중 두 가지 이상의 혼합 용매일 수 있으며, 특히 극성 용매 중 2 용매의 혼합 또는 비극성 용매 중 2 용매를 혼합한 용매인 경우, 용매 각각은 예를 들어, 1:0.01~99의 중량비로 포함될 수 있다. 구체적으로, 용매의 총 중량을 기준으로 하나의 용매가 99 중량% 이하, 90 중량% 이하, 80 중량% 이하, 60 중량% 이하, 40 중량% 이하, 20 중량% 이하일 수 있으며, 다른 용매의 함량은 위 전술한 용매의 함량을 제외한 나머지일 수 있다.

상기 분무건조액 중 용매는 리바록사반 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 1 내지 500 중량부의 양으로, 바람직하게 5 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 전술한 하한 범위보다 적으면 용해도 개선이 잘 되지 않는 문제가 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 생산 시간이 오래 걸리는 문제가 있다.

본 발명의 리바록사반은 고상 형태로 포함될 수 있고, 용액 또는 현탁액 형태로 포함될 수 있으나, 바람직하게 리바록사반은 현탁액 형태로 분무건조될 수 있다.

이 때, 본 발명의 리바록사반은 미분된 형태로 사용될 수 있고, 이 때 미분된 리바록사반의 평균입도(X₅₀)는 30㎛ 미만일 수 있고, 바람직하게 15㎛ 미만일 수 있다. 또한, 미분된 리바록사반의 평균입도(X₅₀)는 1㎛ 이상일 수 있다. X₉₀은 30㎛ 미만일 수 있고, 바람직하게 15㎛ 미만일 수 있다. 또한, X₉₀은 1㎛ 이상일 수 있다. 전술한 평균입도를 초과하는 범위의 리바록사반을 사용하는 경우, 용출률이 저하될 수 있다 (실험예 4). 상기 평균입도(X₅₀)는 전체 입자 중 하위 50%의 입자가 가지는 평균 입자 크기를 의미할 수 있으며, 평균입도(X₉₀)은 전체 입자 중 하위 90%의 입자가 가지는 입자 크기를 의미할 수 있다. 상기 평균입도는 예를 들어, 광회절 입도측정기 (HELOS)를 이용하여 측정될 수 있다.

상기 분무건조액은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있으며, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 예를 들어 친수성 고분자, 부형제 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 친수성 고분자는 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸셀룰로스 (나트륨염 및 칼슘염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), L-HPC (저치환도의 HPC), 폴리비닐알콜, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 (예를 들어 콜리돈(Kollidon) (등록상표) VA64, 바스프(BASF)), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이 때, 상기 친수성 고분자는 리바록사반 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.01 내지 10 중량부의 양으로, 바람직하게 0.05 내지 5 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 친수성 고분자가 전술한 하한 범위보다 적으면 용해도 개선이 잘 되지 않는 문제가 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 속도 지연 문제가 있다.

상기 부형제는 예를 들어, 유당 (무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이 때, 상기 부형제는 리바록사반 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.1 내지 100 중량부의 양으로, 바람직하게 0.1 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게 0.2 내지 10 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 부형제가 전술한 하한 범위보다 적으면 용해도 개선이 잘 되지않는 문제가 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 속도 지연 문제가 있다.

본 발명에 따른 제조방법은 분무건조 후 (b) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하여 습식 과립화하는 단계를 포함한다.

본 출원의 발명자들은 리바록사반을 분무건조하고, 습식과립화하는 제조방법을 통해 리바록사반의 용해도, 용출률 및 생체이용률을 향상시킬 수 있음을 확인하였다 (실험예 2, 3 및 5). 더욱이, 본 발명에 따른 제조방법을 통해 경구투여용 약학 조성물을 제조하는 경우, 공정 흐름성이 우수하여 공정 용이성 및 편의성 측면에서도 개선된 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다 (실험예 2).

상기 단계 (b)의 습식 과립화는 통상의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 과립화 혼합기 또는 과립화 유동층을 통해 수행될 수 있다.

상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 예를 들어, 부형제, 붕해제, 가용화제 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 부형제는 앞서 언급한 바와 동일하고, 바람직하게 유당 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 때, 상기 부형제는 리바록사반 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.1 내지 100 중량부의 양으로, 바람직하게 0.1 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게 0.2 내지 10 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 부형제가 전술한 하한 범위보다 적으면 용해도 개선 문제가 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 속도 지연 문제가 있다.

상기 붕해제는 예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium, CrosCMC-Na), 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐피롤리돈), L-HPC (저치환도 히드록시프로필셀룰로스), 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 나트륨 카르복시메틸 전분, 감자 전분의 소디움 글리콜레이트, 부분적으로 가수분해된 전분, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이 때, 상기 붕해제는 리바록사반 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.1 내지 10 중량부의 양으로, 바람직하게 1 내지 5 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 붕해제가 전술한 하한 범위보다 적으면 용출 속도 지연 문제가 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 생산성 문제가 있다.

상기 가용화제는 예를 들어, 소디움라우릴설페이트(SLS), 소디움 디옥틸 술포숙시네이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 모노스테아레이트 또는 모노올레에이트, 폴리히드록시에틸렌 지방 알콜 에테르, 폴리히드록시에틸렌 지방산 에스테르, 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드 블록 공중합체 (플루로닉(Pluronic) (등록상표)), 에톡실화 트리글리세리드 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이 때, 상기 가용화제는 리바록사반 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.01 내지 10 중량부의 양으로, 바람직하게 0.1 내지 5 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 가용화제가 전술한 하한 범위보다 적으면 용해도 개선 문제가 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 생산성 문제가 있다.

경우에 따라서, 상기 단계 (b) 습식 과립화 이후, 습식 과립화물을 건조하고 활택제를 첨가하여 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 습식 과립화물은 통상의 건조방법에 의해 건조될 수 있으며, 예를 들어 감압건조, 분무건조, 유동층 건조할 수 있으나, 바람직하게 유동층 건조기를 통해 유동층 건조할 수 있다. 이를 통해 수득된 습식 과립화물은 건조되어 수분함량이 1-3%일 수 있다.

상기 활택제는 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형 (콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 칼슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

다른 관점에서, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조된 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 출원의 발명자들은 본 발명에 따른 경구투여용 약학 조성물의 용해도 및 용출률이 개선되어, 생체이용률 역시 향상될 수 있음을 확인하였다 (실험예 2, 3 및 5).

본 발명에 따른 조성물은 개선된 용출률을 나타내는데, 예를 들어 USP 패들법에 따라, 30분에 75% 이상의 리바록사반 용출률을 나타낼 수 있으며, 구체적으로는 30분에 85% 이상의 리바록사반 용출률을 나타낼 수 있다. 이러한 용출률은 900 mL의 아세테이트 완충액 (pH 4.5) + 0.5% 소디움 라우릴 술페이트 용액을 시험액으로 하고, 회전수를 75회/분으로 하는 용출시험에서 측정된 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 특히, 유당을 부형제로 포함할 수 있다. 본 출원의 발명자들은 특히 소정 함량 범위 내에서 유당의 함량이 증가할수록 리바록사반의 용해도가 향상될 수 있음을 확인하였다. 리바록사반의 용해도 향상 목적을 위하여, 유당은 예를 들어, 리바록사반 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 100 중량부의 함량 범위, 바람직하게 0.1 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게 0.2 내지 10 중량부의 함량 범위로 포함될 수 있다. 전술한 범위 내에서 유당의 함량이 증가할수록, 리바록사반의 용해도 역시 향상될 수 있다.

이에 따라, 본 발명은 또한 (i) 리바록사반; (ii) 부형제로 유당; 및 (iii) 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 전술한 바와 동일하게, 유당은 용해도 향상 목적을 위하여 예를 들어, 리바록사반 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.1 내지 100 중량부의 양으로, 바람직하게 0.1 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게 0.2 내지 10 중량부의 함량 범위로 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 희석제, 붕해제, 가용화제, 활택제 또는 추가 부형제가 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 적용 가능한 희석제, 붕해제, 가용화제, 활택제 또는 추가 부형제의 구체적 종류는 전술한 바와 동일하다.

상기 경구투여용 약학 조성물은 경구 투여용 제형으로 제제화될 수 있으며, 이에 본 발명은 상기 약학 조성물을 포함하는 경구 투여 제형을 제공한다. 본 발명에 따른 경구 투여 제형은 예를 들어, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제 또는 환제 등일 수 있으나, 정제 또는 캡슐제가 바람직하다. 정제의 경우 경구투여용 약학 조성물을 통상적인 로터리 타정기 등을 이용한 타정 공정을 통해 정제로 제조할 수 있다. 캡슐제의 경우, 경구투여용 약학 조성물을 통상적인 캡슐 충진기를 이용하여 캡슐에 충진함으로써 캡슐제로 제조할 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1 내지 7: 분무건조액별 리바록사반 분말 제조

하기 표 1의 조성에 따라, 분무건조를 하여 리바록사반을 포함하는 분말을 제조하였다. 구체적으로, 활성성분으로서 리바록사반(Alembic, 인도), 친수성 고분자로서 HPMC, 부형제로서 유당을 용매(에탄올(EtOH): 정제수 w/w%; 100%EtOH, 90%EtOH, 80%EtOH, 60%EtOH, 40%EtOH, 10%EtOH, 20%EtOH)에 넣고 호모믹서기(Homogenizer; 세종, 한국; 1500RPM, 연합시간 10분)로 혼합하여 분무건조기(Spray dryer; 세종, 한국; Agitator 126±10 rpm, Chopper 3000±300 rpm, 연합시간 2±1분)로 분무건조 한 후, 유동층 건조기(급기온도 50±10℃)를 이용하여 수분함량이 2.0±0.5%가 되도록 건조하였다.

비교예 1: 분무건조액별 리바록사반 분말 제조

하기 표 1의 조성에 따라, 실시예 1에 사용된 분무건조액 대신에 정제수를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 과정을 반복하여 비교예 1의 분무건조 분말을 제조하였다.

[표 1]

실험예 1: 용해도 평가

실시예 1 내지 7 및 비교예 1 의 분말을 물, pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액에서 과포화 상태의 용해도를 측정하였다.

<분석방법>

리바록사반 표준품 약 10 mg을 취하여 100 mL 용량플라스크에 넣고 희석액(아세토니트릴:정제수=80:20 v/v%)으로 표선까지 맞춘 다음, 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 표준액으로 하였다. 별도로, 실시예 1 내지 7 및 비교예 1의 분말로부터 리바록사반으로써 10 mg에 해당하는 내용물을 취한 후, 4액(정제수, pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액)에 최종 부피를 100 mL로 맞춘 다음, 12시간 혼합과 1시간 방치 후, 상등액을 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 하였다.

상기 표준액 및 검액 20 μL를 대상으로, 하기 조건 하에 액체크로마토그래프법에 따라 시험하였다.

-검출기: 자외선흡광광도계 (측정파장: 249 nm)

-컬럼: 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 컬럼 (25 cm ｘ 4.6 mm, 5 μm) 또는 이와 유사한 컬럼

-유속: 1.2 mL/min

-컬럼온도: 40℃

-이동상: 아세토니트릴:정제수=55:45 v/v%

실시예 1 내지 7 및 비교예 1의 분말로부터 측정된 용해도를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.

[표 2]

상기 표 2 및 도 1에서 보는 바와 같이, 분무건조액에 에탄올(EtOH)가 포함되어 있는 실시예 1 내지 7의 분말이 그렇지 않은 비교예 1 보다 4액에서 용해도가 높은 것으로 나타났다. 상기 결과는 분무건조액을 에탄올, 물을 일정비율 혼합한 후, 주성분을 현탁하여 분무건조함으로써 리바록사반의 용해도를 개선할 수 있음을 보여준다.

실시예 8: 분무건조 후, 습식과립화 한 리바록사반 정제 제형의 제조

과립화 방법에 따른 용해도 및 용출을 비교하기 위하여, 하기 표 3의 조성에 따라 다양한 과립화 방법에 따라 정제 제형을 제조하였다. 상기 정제는 실시예 1 내지 7에 기재된 방법에 따라 분무건조 분말을 제조하고, 상기 분말을 부형제로서 유당, 붕해제로서 CrosCMC Na, 가용화제로서 소디움 라우릴 설페이트(SLS)를 넣고 고속 믹서(High Speed Mixer; 세종, 한국; Agitator 126±10 rpm, Chopper 3000±300 rpm, 연합시간 2±1분)로 습식 과립화 한 후, 유동층 건조기(급기온도 50±10℃)를 이용하여 수분함량이 2.0±0.5%가 되도록 건조한 다음, 활택제로서 스테아린산 마그네슘(S-Mg) 첨가한 후, 컬럼 블렌더(Column Blender)로 후혼합하여 과립을 수득하였다. 이후, 상기 리바록사반 함유 과립을 타정기(SF-100, 보쉬, 독일)를 이용하여 타정하여 정제 제형을 제조하였다.

비교예 2: 단순혼합 한 리바록사반 정제 제형 제조

하기 표 3의 조성에 따라, 주성분 및 부형제를 컬럼 블렌더(Column Blender)로 혼합하여 타정기(SF-100, 보쉬, 독일)를 이용하여 타정하여 정제 제형을 제조하였다.

비교예 3 내지 5: 과립화한 리바록사반 정제 제형 제조

하기 표 3의 조성에 따라, 주성분 및 스테아린산 마그네슘을 제외한 부형제를 고속 믹서(High Speed Mixer; 세종, 한국; Agitator 126±10 rpm, Chopper 3000±300 rpm, 연합시간 2±1분)로 습식 과립화 한 후, 유동층 건조기(급기온도 50±10℃)를 이용하여 수분함량이 2.0±0.5%가 되도록 건조한 다음, 활택제로서 스테아린산 마그네슘(S-Mg) 첨가한 후, 컬럼 블렌더(Column Blender)로 후혼합하여 과립을 수득하였다. 이후, 상기 리바록사반 함유 과립을 타정기(SF-100, 보쉬, 독일)를 이용하여 타정하여 정제 제형을 제조하였다. 다만, 비교예 3은 과립 조제액을 에탄올, 정제수 혼합액, 비교예 4는 정제수, 비교예 5는 에탄올, 정제수 혼합액에 주성분을 현탁한 액을 조제액으로 하여 습식과립화 하였다.

비교예 6: 분무건조한 리바록사반 정제 제형 제조

과립화 방법에 따른 용해도 및 용출을 비교하기 위하여, 하기 표 3의 조성에 따라 다양한 과립화 방법에 따라 정제 제형을 제조하였다. 상기 정제는 실시예 1 내지 7에 기재된 방법에 따라 분무건조 분말을 제조하고, 상기 분말을 부형제로서 유당, 붕해제로서 CrosCMC Na, 가용화제로서 소디움 라우릴 설페이트(SLS)를 넣고 컬럼 블렌더(Column Blender)로 후혼합하여 활택제로서 스테아린산 마그네슘(S-Mg) 첨가한 후 과립을 수득하였다. 이후, 상기 리바록사반 함유 과립을 타정기(SF-100, 보쉬, 독일)를 이용하여 타정하여 정제 제형을 제조하였다.

[표 3]

실험예 2: 과립화 방법에 따른 정제 제형의 용해도

실시예 8 및 비교예 2 내지 6의 분말을 물, pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액에서 실험예 1의 방법으로 과포화 상태의 용해도를 측정하였다.

[표 4]

상기 표 4 및 도 2의 결과를 비교해보면, 분무건조 한 후 습식과립화 한 정제 제형(실시예 8)은 분무건조를 하지 않은 정제 제형(비교예 2 내지 5), 분무건조만 하고 습식과립화를 하지 않은 정제 제형(비교예 6)보다 용해도가 월등히 우수한 것으로 나타났다.

특히, 습식과립화 한 실시예 8은 흐름성이 좋아 공정적인 측면에서도 월등히 우수한 것으로 나타났다.

실험예 3: 과립화 방법에 따른 정제 제형의 용출시험

실시예 8 및 비교예 2 내지 6의 정제 제형을 대상으로, USP 패들에서 싱커를 이용하여 900 mL의 아세테이트 완충액 (pH 4.5) + 0.5% 소디움 라우릴 술페이트 용액에서 75rpm으로 용출 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 5 및 도 3에 나타내었다.

[표 5]

상기 표 5 및 도 3에서 보는 바와 같이, 비교예 2내지 6의 경우 분무건조 후 습식과립화 한 실시예 8보다 용출률이 현저히 낮은 것으로 나타났다. 상기 결과는 리바록사반의 용해도가 증가하면 용출률도 증가하기 때문에 분무건조 후 습식과립화를 하는 것이 바람직하다는 것을 보여준다.

비교예 7: 입도가 다른 원료로 리바록사반 정제 제형의 제조

실시예 8과 동일한 조성 및 방법으로 제형을 제조하되, 실시예 8에서 사용한 원료(X₅₀ < 15μm, X₉₀ < 30μm)보다 입도가 큰 X₅₀ = 45μm, X₉₀= 80μm인 원료를 사용하였다.

실험예 4: 입도가 다른 원료에 따른 리바록사반의 용출 시험

실시예 8 및 비교예 7에서 각각 원료 입도를 달리하여 제조된 정제 제형을 대상으로, 실험예 3의 방법으로 용출을 하여 그 결과를 하기 표 6 및 도 4에 나타내었다.

[표 6]

상기 표 6 및 도 4에서 보는 바와 같이, 미분(X₅₀ < 15μm, X₉₀ < 30μm)의 원료를 사용하지 않으면 용출률이 현저히 떨어지는 것이 나타났다. 상기 결과는 주성분의 입도가 HELOS(인도, Alembic)측정 결과, X₅₀ < 15μm, X₉₀ < 30μm 범위 안에 원료 사용이 용출률 측면에서 바람직하다는 것을 보여준다.

실험예 5: 리바록사반 약물동태 비교

수컷 랫트(Sprague-Dawley, 미국 Sprague-Dawley사)(n=4)를 두 군으로 나눈 다음, 이중맹검법으로 제1군에는 실시예 8의 정제를 투여하고, 제2군에는 비교예 4 또는 6의 정제를 투여하였다. 이후, 혈액 중 약물 농도를 분석한 뒤, 시간에 따른 약물의 농도를 이용하여 Phoenix^® 사의 WinNonlin^® 프로그램을 사용, 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter) 결과를 각각 하기 표 7 및 도 5에 나타내었다.

[표 7]

표 7 및 도 5에서 보는 바와 같이, 분무건조 후 습식과립화 한 것은 습식과립만 한 것보다 AUC가 약 1.4배, 분무건조만 한 것보다 AUC가 1.3배 높은 것으로 나타났다. 따라서 분무건조 후 습식과립화를 하면 용해도를 개선함과 동시에 특정 장기내의 약물농도를 최대화시켜 약물의 생체이용률을 증가시키고, 이에 따라 약물의 치료효과를 극대화할 수 있을 것으로 판단된다.

본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims

(a) 리바록사반을 포함하는 분무건조액을 분무건조하여 분말을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 분말을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하여 습식 과립화하는 단계를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)는 리바록사반 현탁액을 분무건조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 리바록사반은 미분 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, 상기 단계 (a)의 리바록사반은 평균입도(X₅₀)가30μm 미만인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 분무건조액은 극성용매, 비극성 용매 또는 이의 혼합용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 극성 용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 물 또는 이들 중 둘 이상의 혼합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 비극성 용매는 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 아세톤, 클로로포름, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 분무건조액은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 첨가제는 친수성 고분자, 부형제 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (b)의 첨가제는 부형제, 붕해제, 가용화제 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (b) 이후 습식 과립화물을 건조하고 활택제를 첨가하여 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조된 경구투여용 약학 조성물.
제12항에 있어서, USP 패들법에 따라, 30분에 75% 이상의 리바록사반 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
(i) 리바록사반; (ii) 부형제로 유당; 및 (iii) 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 경구투여용 약학 조성물.
제14항에 있어서, 상기 유당은 리바록사반 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 30 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제14항에 있어서, USP 패들법에 따라, 30분에 75% 이상의 리바록사반 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
제12항 또는 제13항의 약학 조성물을 포함하는 경구 투여 제형.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 포함하는 경구 투여 제형.