JP2023507787A - オラパリブの溶解度及び生体利用効率が改善された組成物 - Google Patents

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Abstract

Figure 2023507787000001
オラパリブ；及びポリメタクリレート共重合体；を含む、溶解度及び生体利用効率が改善された経口用組成物及びその製造方法を提供する。
【選択図】図２

Description

本発明は、難溶性薬物であるオラパリブを含む溶解度及び生体利用効率が改善された経口用組成物及びその製造方法に関するものである。
フタラジノン誘導体薬物であるオラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）は、２０１４年に承認された最初のＰＡＲＰ阻害剤であり、乳癌及び卵巣癌の治療に使用されている。オラパリブは、ｐＫａ１２．０７の弱酸性であり、水溶解度が非常に低い（０．１～０．１３ｍｇ／ｍＬ）難溶性物質であり、その透過度はそれほど高くなく、ＢＣＳクラス４に分類されることが知られている。このように薬物有効成分の溶解度や生体利用率が低いため、製剤化に問題があり、結晶形の変化や塩形態の製造など、様々な改善方法が試みられてきた。
市販の製品であるＬｙｎｐａｒｚａ（登録商標）カプセルは、脂質賦形剤であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４を使用して、薬物の溶解度を改善させる。しかし、５０ｍｇのオラパリブを０号サイズの硬質カプセルに充填した製剤では、薬剤含量が１０％であるため、４００ｍｇ治療用量の場合は一度に８カプセルを服用するという不便があった。
したがって、患者の服薬コンプライアンスを改善させるためには、生体利用率を高めると同時に、製剤中の薬物の含量を増やすことにより、単回投与単位を減らす必要があり、様々な研究が進行中である。
本発明の第１の目的は、オラパリブを含む、溶解度（水溶解度）及び生体利用効率が改善された固体分散体を提供することである。
本発明の別の目的は、オラパリブを含む、溶解度及び生体利用効率が改善された経口用組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、溶解度及び生体利用効率が改善されたオラパリブ含有経口固形製剤の製造方法を提供することである。
本発明の一態様は、オラパリブ；及びポリメタクリレート共重合体；を含む固体分散体に関する。
一実施形態において、前記オラパリブは、オラパリブ一水和物である。
一実施形態において、前記ポリメタクリレート共重合体は、ジメチルアミノエチルメタクリレートを有するカチオン性高分子である。
一実施形態において、前記ポリメタクリレート共重合体は、ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）である。
一実施形態において、前記ポリメタクリレート共重合体は、３，０００～２００，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する。
一実施形態において、前記固体分散体は、オラパリブ１重量部に対して、ポリメタクリレート共重合体を０．０５～１０重量部で含む。
一実施形態において、前記固体分散体は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む。
一実施形態において、前記固体分散体は、オラパリブ１重量部に対して、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを０．００１～２重量部でさらに含む。
一実施形態において、前記固体分散体は、噴霧乾燥によって得られる。
一実施形態において、前記固体分散体は、無晶形である。
本発明の別の態様は、オラパリブをポリメタクリレート共重合体と一緒に溶媒に溶解又は分散させ、次に得られた分散液又は溶液から溶媒を除去する工程を含む固体分散体の製造方法に関する。
一実施形態において、前記溶媒の除去は、噴霧乾燥によって行われる。
本発明のさらに別の態様は、前記固体分散体及び薬学的に許容される一つ以上の添加剤を含む、経口用組成物に関する。
本発明のさらに別の態様は、前記固体分散体と薬学的に許容される一つ以上の添加剤を混合する工程を含む、経口用組成物の製造方法に関する。
本発明に開示されるオラパリブ組成物は、薬物を安定に無晶形化し、溶解度及び溶解速度を増加させ、それにより薬物のインビボ吸収率を向上することができる経口製剤であり、市販製品と比較して、添加剤の使用を減し、製剤中の薬物含量を増やすことにより一度に服用する投薬単位の数を減らし、患者の服薬服コンプライアンスを改善することができる。また、製造に適した組成や製造工程を採用することで、製造及び包装などの生産性の面で利点が期待できる。
実施例１～３でそれぞれ製造された固体分散体及びオラパリブＡＰＩ（有効成分）のＸＲＰＤパターンを示しており、固体分散体の製造に使用されたオラパリブＡＰＩ自体が結晶形であるのに対し、実施例１～３で製造された固体分散体に含まれたオラパリブは全て無晶形であることを示す図である。 実施例５～８で製造された錠剤と比較例１のｐＨ１．２溶液における溶出パターンを示す図である。 実施例５と比較例１及び４の水（蒸溜水、ＤＷ）及びｐＨ６．８溶液における溶出パターンを示す図である。
用語の意義
特に明記しない限り、本明細書全体で使用されるいくつかの用語は、以下のように定義することができる。
本明細書において、特に断らない限り、「含む」又は「含有」とは、特定の構成要素（又は構成成分）を特別な制限なしに含むことを指し、他の構成要素（又は構成成分）の付加を排除するものとは解釈されない。
技術的手段の発見
難溶性薬物の溶解度を改善するためには、塩、結晶形、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）などの製造などの薬物自体の修飾、マイクロ又はナノエマルジョン、固体分散体の製造、薬物の粒径縮小を通した微粉化又はナノ化、ミセル形成などを含む様々な方法を適用することが可能である。このような物性改善は、薬物ごとに、溶解度、ｐＨ、ｐＫａ、融点、分子量、官能基、３次元構造、結晶化度、透過度、吸収部位、分解度、有効な薬物の投与量などの特性が異なり、一つの技術がすべての薬物に共通して適用できるわけがないため、特定の薬物に有効な方法を見つける必要がある。
本発明者らは、オラパリブの溶解度に対する様々な物質の影響を評価するために多大な努力を払い、最終的に、オラパリブの溶解度と生体利用効率を改善するのに優れた効果を有する固体分散体及びそれを使用する経口用組成物を見出した。
詳細な説明
本発明の一態様は、オラパリブ；及びポリメタクリレート共重合体；を含む固体分散体を提供する。
前記「オラパリブ」は、オラパリブ塩基（別途の塩を含まない遊離塩基薬物）、又はその薬学的に許容される塩、その異性体、又はそれらの混合物であってもよい。また、それぞれの場合において、それは様々な水和物、また、それぞれの場合において、様々な結晶形を形成してもよい。例えば、オラパリブ水和物又はオラパリブ無水物の結晶形、又はそれらの無晶形、又はそれらの混合物であってもよい。
一実施形態において、前記オラパリブは、オラパリブ一水和物であってもよい。
前記オラパリブは、様々な形態であってもよく、例えば、数～数十マイクロメートルのサイズの微粉化形態、より好ましくは数マイクロメートルのサイズの微粉化形態、さらに好ましくは数百ナノメートルのサイズのナノ化形態であってもよい。薬物の粒子サイズが小さくなると、溶解速度が速くなるため、溶解度及び生体利用効率を高めることができる。
一実施形態において、前記ポリメタクリレート共重合体は、ジメチルアミノエチルメタクリレートを有するカチオン性高分子であってもよく、より具体的には、ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）であってもよい。前記ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）は、１：２：１のモル比を有する各単量体を含む高分子であってもよい。
具体的な例として、前記ポリメタクリレート共重合体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ（エボニック社製、ドイツ）又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（エボニック社製、ドイツ）であってもよい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ高分子は、従来のコーティング基剤であり、薬物を水分から保護する必要がある場合、又は患者の服薬コンプライアンスが悪い場合、敏感な薬物をカプセル化するか、薬物の味と匂いを隠すことによって患者の服用に対する抵抗を軽減し、患者が薬を簡単に飲み込めるようにする滑らかで光沢のある表面を提供することを目的としている。一方、本発明では、オラパリブの溶解度と生体利用効率を改善するための高分子として使用される。
前記ポリメタクリレート共重合体の重量平均分子量は、３，０００～２００，０００、又は５，０００～１５０，０００、又は１０，０００～１００，０００、又は２０，０００～８０，０００、又は３７，０００～５７，０００ｇ／モルであってもよい。ポリメタクリレート共重合体の重量平均分子量が３，０００ｇ／モル未満の場合、水溶解度改善効果が低く、重量平均分子量が２００，０００ｇ／モルを超える場合、崩壊が遅れる場合がある。
前記ポリメタクリレート共重合体の状態に特別な制限はないが、顆粒又は粉末の状態であってもよい。
一実施形態において、前記固体分散体に含まれるポリメタクリレート共重合体の量は、オラパリブ１重量部に対して、０．０５重量部以上、０．１重量部以上、０．５重量部以上、１重量部以上又は１．５重量部以上であってもよく、また、１０重量部以下、９重量部以下、８重量部以下、７重量部以下、６重量部以下、５重量部以下、４重量部以下又は３重量部以下であってもよいが、これらに限定されない。
例えば、前記固体分散体は、オラパリブ１重量部に対して、ポリメタクリレート共重合体を、０．０５～１０重量部、０．１～６重量部、０．１～５重量部、０．５～４重量部、１～３重量部、又は１．５～３重量部で含むことができる。固体分散体中のポリメタクリレート共重合体の含量が前述した下限より少ない場合、オラパリブの溶解度改善及び生体利用効率の改善効果が不十分である可能性があり、前述した上限より多い場合、製剤（例えば、カプセル又は錠剤）が大きくなりすぎて、服用時に患者に不快感を与える可能性がある。
一実施形態において、前記固体分散体は、親水性高分子をさらに含むことができる。
前記親水性高分子は、例えば、ポルリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム塩及びカルシウム塩）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度のＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸及びその塩の重合体、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）、Ｐｏｌｙｃｏａｔ ＩＲ、ゼラチン、グァーガム、部分的に加水分解されたデンプン、アルギネート、キサンタン、及びそれらの混合物で構成された群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに限定されない。又は、前記親水性高分子は、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（例えばＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はそれらの混合物であってもよい。
一実施形態において、前記親水性高分子は、オラパリブ１重量部に対して、例えば、０．１～１０重量部、０．１～５重量部、０．１～３重量部、又は０．５～３重量部、又は１～３重量部の量で固体分散体に含まれてもよい。親水性高分子の含量が前述した下限値より少ない場合、オラパリブの溶解度改善及び生体利用効率の改善程度が不十分である可能性があり、前述した上限値を超えると、製剤（例えば、カプセル又は錠剤）が大きくなりすぎて、服用時に患者に不快感を与える可能性がある。
一実施形態において、前記固体分散体は、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ又はＴＰＧＳ）をさらに含むことができる。この場合、オラパリブの溶解度及び溶解速度を改善させるための優れた効果を得ることができる。
前記ＴＰＧＳは、オラパリブ１重量部に対して、例えば、０．００１～２重量部、０．００１～１重量部、０．００５～１重量部、又は０．０１～０．１重量部の量で固体分散体に含まれてもよい。ＴＰＧＳの含量が前述した下限値より少ない場合、オラパリブの溶解度改善及び生体利用効率の改善程度が不十分となり、効果が低下する可能性があり、前述した上限値を超えると、コーティング層がべたつくようになり、製造だけでなく、フィルム形成及び保管が困難になる可能性がある。
一実施形態において、前記固体分散体は、噴霧乾燥されたものであってもよい。前記固体分散体は、コーティングされた不活性化コアの形態ではないため、可能な限り小さいサイズの錠剤により多くのオラパリブが含まれるように錠剤の製造に使用して、崩壊速度及び溶出率が急激に増加又は減少する現象を予防することができる。
一実施形態において、前記固体分散体は無晶形である。固体分散体が無晶形の場合、溶解度が結晶形に比べて高くなるため、生体吸収率がさらに高くなるという長所がある。
本発明で使用される用語「固体分散体」は、被分散体（一般的に薬物）が結晶形又は無晶形の形態で無晶形の重合体（連続相）に分散された形態をいう。好ましくは、無晶形の薬物が無晶形の重合体に分散されている形態である。前記の固体分散体は、一般に、薬物と重合体を含み、場合によっては、界面活性剤、可塑剤、崩壊剤などの薬物のために他の添加剤をさらに含む。
一実施形態において、前記固体分散体は、界面活性剤を含まなくてもよい。
一実施形態において、前記固体分散体は、界面活性剤をさらに含んでいてもよい。
前記界面活性剤は、例えば、アニオン性界面活性剤であってもよい。アニオン性界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｎ－ラウロイルサルコシン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ Ｎ－ｌａｕｒｏｙｌ ｓａｒｃｏｓｙｌａｔｅ）、Ｎ－長鎖アシルグルタミン酸塩、スクロース脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー又はそれらの組み合わせであってもよく、又はドデシル硫酸ナトリウムであってもよい。
本発明の他の態様は、オラパリブをポリメタクリレート共重合体と共に溶媒に溶解又は分散させ、次に得られた分散液又は溶液から溶媒を除去する工程を含む、固体分散体の製造方法を提供する。
一実施形態において、前記固体分散体を製造するために使用される溶媒は、水混和性有機溶媒、水又はそれら混合物であってもよく、超臨界流体を含んでいてもよい。水混和性有機溶媒には、例えば、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトニトリル、ジオキサン及びそれらの組合わせよりなる群から選択することができるが、これらに限定されない。水混和性有機溶媒は、例えば、炭素数１～５の低価格アルコール、アセトン又はこれの混合物、又はエタノール、アセトン又はそれらの混合物、又はエタノールであってもよい。
前記溶媒の除去は、真空乾燥、噴霧乾燥、トレー乾燥、凍結乾燥又は他の乾燥技術を使用することによって実施することができる。一実施形態では、前記溶媒の除去は、噴霧乾燥によって行われる。この場合、噴霧乾燥には、噴霧乾燥機、流動層乾燥機、又は他の乾燥機が使用することができる。
前記の製造された固体分散体は、他の追加の構成成分と混合することができ、粉末化又は顆粒化するか、混合物を打錠して錠剤化、カプセルに充填してカプセル化することができる。
本発明の別の態様は、前記固体分散体及び薬学的に許容される一つ以上の添加剤を含む、溶解度及び生体利用効率が改善された経口用組成物を提供する。
本発明のさらに別の態様は、前記固体分散体と薬学的に許容される一つ以上の添加剤を混合する工程を含む、溶解度及び生体利用効率が改善された経口用組成物の製造方法を提供する。
前記経口用組成物は、癌治療用であってもよい。
一実施形態において、前記癌は、乳癌及び卵巣癌から選ばれる。
前記経口用組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒、又は粉末形態の固体経口製剤、特に、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよい。一実施形態において、前記経口用組成物は錠剤である。
前記経口用組成物は、全組成物１重量部に対して、前記固体分散体を０．０１～０．９重量部、０．０１～０．８重量部、０．０５～０．８重量部、０．１～０．７重量部、０．３～０．７重量部、又は０．４～０．７重量部含むことができる。経口用組成物が前記範囲を超える量の固体分散体を含む場合、打錠性が低いため製剤化することが難しく、前記範囲より少ない場合、製剤の大きさが大きくなりすぎて、服用時に、患者に不快感を与える可能性がある。
前記薬学的に許容される一つ以上の添加剤は、例えば、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、コーティング基剤又はそれらの組み合わせであってもよい。一実施形態において、前記経口用組成物は、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、ｐＨ調節剤又はそれらの組み合わせを含むことができる。
前記希釈剤は、例えば、ラクトース（無水物又は水和物、例えば一水和物）、セルロース粉末、微晶質性セルロース、ケイ化された微晶質性セルロース、スターチ、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、及びそれらの混合物で構成された群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、ラクトース、マンニトール、微晶質性セルロース又はそれらの混合物を選ぶことができる。最も好ましくは、微晶質性セルロース又はマンニトールを選ぶことができる。
この場合、前記希釈剤は、錠剤の総重量の１００重量部に対して、例えば、１～７０重量部、５～５０重量部、又は１０～４０重量部の量で使用することができる。希釈剤の量が下限以下の場合、打錠性が低く錠剤の製造が困難であり、前記上限以上の場合、錠剤が多くなりすぎて、服用時に、患者に不快感を与える可能性がある。
前記崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム（ＣｒｏｓＣＭＣ－Ｎａ）、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン（架橋されたポリビニルピロリドン）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はジャガイモデンプン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ジャガイモデンプンのナトリウムグリコレート、部分的に加水分解されたデンプン、及びそれらの混合物で構成された群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム（ＣｒｏｓＣＭＣ－Ｎａ）やデンプンのナトリウムグリコレート、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）又はそれらの混合物であってもよい。
この場合、前記崩壊剤は、錠剤の総重量の１００重量部に対して、例えば、１～３０重量部、２～２０重量部、２～１０重量部、又は２～６重量部の量で使用することができる。崩壊剤が前述した下限以下の場合、崩壊速度遅延による溶出速度遅延の問題が生じる可能性があり、前記上限値を超えると、打錠障害など生産性に問題が生じる可能性がある。
前記滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、デンプン（小麦、米、トウモロコシ又はジャガイモデンプン）、タルク、高分散（コロイド状）シリカ、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、グルセリルモノステアレート、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム及びそれらの混合物で構成された群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。前記滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを単独で使用することができる。
この場合、前記滑沢剤は、錠剤の総重量の１００重量部に対して、例えば、０．１～３重量部、０．２～３重量部、０．５～２．５重量部、又は０．５～２重量部の量で使用することができる。滑沢剤の量が前記下限値より少ない場合、打錠障害などの生産性に問題があり、前記上限値より多い場合は、溶出側の遅延や生産性に問題がある可能性がある。
前記ｐＨ調節剤とは、製剤中の酸性度－塩基性度のバランスを変化させる化合物を指し、具体的には、カルボン酸、アクリル酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酢酸、コハク酸、乳酸、コハク酸、マロン酸、グルタル酸又はこれらの混合物であってもよい。前記ｐＨ調節剤は、ポリメタクリレート共重合体の水溶媒のｐＨに応じた溶解度差を改善するために使用することができる。
一実施形態において、ｐＨ調節剤は、カルボン酸を有する有機酸を含む酸性化合物であり、好ましくは、２つのカルボキシ官能基を有する二塩基酸であってもよいが、これに限定されない。前記二塩基酸は、例えば、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸又はそれらの混合物であてもよく、一実施形態では、前記ｐＨ調節剤は、フマル酸、マレイン酸又はそれらの混合物である。
一実施形態において、ｐＨ調節剤は、ｐＫａ及び安定性などの各成分の特性に応じて適切な量を使用することができ、例えば、ポリメタクリレート共重合体１重量部に対して、０．０１～５重量部、０．０５～３重量部、０．１～１重量部、０．１～０．５重量部、０．１～０．３重量部、０．１～０．２５重量部、又は．０．３～０．８重量部の量で使用することができる。ｐＨ調節剤の量が前記下限より少ない場合、ｐＨ変化による溶解度の低減効果に不十分な場合があり、前記上限を超えると、反応性の強い物質の特性上、製剤の安定性に影響を与える可能性がある。
他の実施形態では、前記経口用組成物は界面活性剤を含まなくてもよい。
前記コーティング基剤は、親水性高分子として、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム塩及びカルシウム塩）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、Ｌ－ＨＰＣ（低置換度のＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸及びその塩の重合体、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、バスプ社製）、Ｐｏｌｙｃｏａｔ ＩＲ、ゼラチン、グァーガム、部分的に加水分解されたデンプン、アルギネート、キサンタン、及びそれらの混合物で構成された群から選ばれた１種以上であってもよいが、これらに限定されない。好ましくは、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であってもよい。
前記コーティング基剤は、コーティング前の錠剤（素錠）１００重量部に対して、例えば、０．２～１０重量部、好ましく１～７重量部、より好ましく３～５重量部の量で使用することができる。コーティング基剤が、前記下限値より少ない場合、素錠の全体表面がコーティング基剤で完全に覆われていないという問題があり、前記上限値より多い場合、溶出速度の過度の遅延問題が生じる可能性がある。
前記固体分散体は、他の追加の構成成分と混合することができ、粉末化又は顆粒化するか、混合物を打錠して錠剤化、カプセルに充填してカプセル化することができる。
前記固体分散体を使用することにより、経口用組成物、例えば、錠剤を製造する場合、固体分散体、希釈剤、及びｐＨ調節剤を混合する工程；崩壊剤をさらに混合する工程；滑沢剤をさらに混合する工程；及び混合物を打錠する工程；を含む製造方法を使用することができるが、これらに限定されない。
本発明の理解を容易にするために、以下に例を提供する。しかし、以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲は、いかなる方法においてもそれによって限定されるものではない。
実施例
実施例１～４： オラパリブを含む固体分散体の製造
オラパリブ水和物（結晶形）（一水和物として、以下と同じ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ又はＳｏｌｕｐｌｕｓ、及びＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート）を下記表１に示す量でＥｔＯＨに完全に溶解し、噴霧乾燥によって溶媒を除去して、オラパリブを含む固体分散体を得た。
Figure 2023507787000002
実施例５～実施例８： オラパリブ固体分散体を含む錠剤の製造
実施例５～実施例８の錠剤は、実施例１～実施例４で製造された固体分散体を使用することによって製造した。具体的には、まず固体分散体と下記表２の組成で微結晶性セルロース及びフマル酸を混合し、次にクロスカルメロースナトリウムを加えて混合し、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを混合した後、打錠して、１００ｍｇのオラパリブを含む全重量６００ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤に生体内ｐＨ条件での溶出パターンを確認した。
比較例１
市販中であるＬｙｎｐａｒｚａ（登録商標）（オラパリブ５０ｍｇ）カプセルを使用した。
Figure 2023507787000003
比較例２及び３： オラパリブ単純混合物（重量比１：２．５）の製造
実施例１との比較例として、オラパリブ水和物（結晶形）２．０ｇとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ５．０ｇ、及びＴＰＧＳ０．１ｇを単純混合して、比較例２を製造した。
また、実施例４との比較例として、オラパリブ水和物（結晶形）２．０ｇとＳｏｌｕｐｌｕｓ５．０ｇ、及びＴＰＧＳ０．１ｇを単純混合して、比較例３を製造した。
製造された比較例２及び３を試験例１の溶解度分析に使用した。
比較例４： 有機酸を含まないオラパリブ固体分散体錠剤の製造
実施例５との比較例として、実施例５の固体分散体含む錠剤組成物中のｐＨ調節剤であるフマル酸以外の添加剤を、下記表に示す組成比に従って混合して、１００ｍｇのオラパリブ錠剤を打錠した。
Figure 2023507787000004
試験例１： オラパリブと重合体の単純混合物と固体分散体状態の間の薬物溶解度の比較
２０ｍＬの蒸溜水及びｐＨ１．２バッファーに、実施例１及び４の固体分散体のそれぞれと、４００ｍｇのオラパリブに対応する比較例２及び３の単純な混合物を加え、３７℃、１００ｒｐｍのインキュベーターで１時間撹拌した。この試験液をＲＣシリンジフィルター（０．２μｍ）でろ過し、ろ液１ｍＬを採取し、以下の希釈液２ｍＬで希釈した後、オラパリブ含量分析法により含量を測定した。その結果を表４に示した。
含量分析の条件
１）希釈液の製造
希釈液－水（ＤＷ）：アセトニトリル（ＣＡＮ）＝１：１
２）操作
検出器：紫外吸光光度計２５４ｎｍ
カラム：Ｎｏｖａ－Ｐａｋ Ｃ１８カラム、６０Å、４μｍ、３．９ｍｍ×１５０ｍｍ
流量：１．２ｍＬ／分
注入量：５μＬ
カラム温度：３５℃
実行時間：１６分
移動相
Figure 2023507787000005
Figure 2023507787000006
試験例２： ＸＲＰＤ分析による薬物結晶度の測定
実施例１～実施例３及びオラパリブ原料について、下記表６の分析条件でＸＲＰＤ分析を行い、固体分散体中のオラパリブ結晶性の有無を図１に示した。試験の結果、実施例１～実施例３の固体分散体の場合、原料で観察されたオラパリブの結晶質ピークを示さなかったため、その中のオラパリブは無晶形の形態で存在していた。
Figure 2023507787000007
試験例３： 安定性の比較
実施例の固体分散体の安定性を評価するために、加速試験を行った。実施例１で製造された固体分散体を、アルミニウムバッグポーチに乾燥剤と一緒に入れて密封し、次いで、４０℃、７５％ＲＨの加速保管条件で３カ月間保存した。ＸＲＰＤ分析は、サンプルを保存する前、保存後１カ月経過時点、３カ月に行って、薬物の結晶性を確認し、溶出率を測定した。その結果を以下に示した。
溶出条件
オラパリブ４００ｍｇに相当する固体分散体の量を正確に秤量し、以下の条件で溶出試験を行った。６０分の時点でサンプルを採取し、ＨＰＬＣ分析により薬物の溶出率を測定した。比較例１の場合、初期時点で既に低い溶出率が確認され、結晶形が生成されたため、それ以上の試験を行われなかった。
試験液：ｐＨ１．２バッファー９００ｍＬ
撹拌速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃
Figure 2023507787000008
試験例４： オラパリブ固体分散体錠剤の溶出試験
実施例５～実施例８の錠剤及び比較例１（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）カプセル製剤）の錠剤について、胃液と同じｐＨ１．２溶液条件下で、時間に応じた溶出率を測定し、その結果を図２に示した。
溶出条件
試験液：ｐＨ１．２
撹拌速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃
溶出基準時点：５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分
分析方法：ＨＰＬＣ分析法
試験例５：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅを含むオラパリブ固体分散体錠剤の中性ｐＨ溶液での溶出試験
実施例５と比較例４の錠剤について、水とｐＨ６．８条件で時間に応じた溶出率を測定し、その結果を図３に示した。
溶出条件
試験液：水、ｐＨ６．８溶液
撹拌速度：１００ｒｐｍ
温度：３７℃
溶出基準時点：５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分
分析方法：ＨＰＬＣ分析法
試験例６： ラパリブ固体分散体の薬物動態（ＰＫ）試験
実施例５と比較例１のインビボ挙動を比較のために、薬物動態試験を、実験動物としてＳＤラットを使用して実施した。１５匹のＳＤラットを群分けし、１群当たり５匹のラットを使用し、第１群を対照群、第２群をサンプル群として分類した。各群について、組成物をオラパリブとして４ｍｇ／ｍＬ濃度になるべく分散させ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で絶食状態に維持された実験動物に経口投薬した。投与後、２４時間までの所定の時間間隔で採血サンプルを採取し、血液サンプルから血漿を分離して凍結保存し、濃度分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置で分析して、時間に応じた血中の薬物濃度を測定した。データからＡＵＣ（血漿濃度－時間曲線下面積）及びＣmax（血中最大濃度）が得られた。その結果を下記表８に示した。
Figure 2023507787000009
薬物動態実験の結果から、本発明のオラパリブを含む固体分散体組成物は、現在市販されちるオラパリブを含む従来の硬質カプセル製剤よりも高いＡＵＣ及びＣmaxを示し、現在市販されている製剤と比較して、優れた薬物動態特性を有していることを確認した。

Claims (11)

  1. オラパリブ；及び
    ポリメタクリレート共重合体；
    を含む固体分散体。
  2. ポリメタクリレート共重合体が、ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）である請求項１に記載の固体分散体。
  3. オラパリブ１重量部に対して、ポリメタクリレート共重合体を０．０５～１０重量部で含む請求項１に記載の固体分散体。
  4. Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートをさらに含む請求項１に記載の固体分散体。
  5. オラパリブ１重量部に対して、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを０．００１～２重量部で含む請求項４に記載の固体分散体。
  6. 無晶形である請求項１に記載の固体分散体。
  7. オラパリブをポリメタクリレート共重合体と一緒に溶媒に溶解又は分散させ、次に得られた分散液又は溶液から溶媒を除去する工程を含む固体分散体の製造方法。
  8. 溶媒の除去が、噴霧乾燥によって行われる請求項７に記載の固体分散体の製造方法。
  9. 請求項１～６のいずれか１項に記載の固体分散体及び薬学的に許容される一つ以上の添加剤を含む経口用組成物。
  10. 希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、ｐＨ調節剤又はそれらの組み合わせをさらに含む請求項９に記載の経口用組成物。
  11. 請求項１～６のいずれか１項に記載の固体分散体と薬学的に許容される一つ以上の添加剤とを混合する工程を含む経口用組成物の製造方法。
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