TW202408531A - 包含葡萄糖酸內酯之哌柏西利製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種醫藥固體組成物，包含哌柏西利（palbociclib）或其醫藥上可接受之鹽；葡萄糖酸及/或其衍生物；及可選地另一種或多種水溶性酸。 相較於先前技術之組成物，前述組成物呈現更好的溶離性質。

Description

包含葡萄糖酸內酯之哌柏西利製劑
本發明係關於一種包含6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]-嘧啶-7-酮(哌柏西利，Palbociclib)之醫藥組成物，具有理想的藥物動力學特徵，並表現出有利的儲存安定性及溶離性質。
哌柏西利係一種CDK4及CDK6的強效及選擇性抑制劑，其結構係： 。
哌柏西利係一種二元化合物，其具有兩個鹼性基團，pKa約為7.3（二級哌嗪氮）及4.1（吡啶氮）。哌柏西利游離鹼的溶解度取決於pH。哌柏西利在低pH（2.1-4.5）時係水溶性的，而當pH超過4.5時，溶解度急劇地下降。在pH為7.9時，哌柏西利具有較差的水溶性（9毫克/毫升）。同時施用增加胃pH之藥劑可改變哌柏西利游離鹼製劑之溶解度及吸收。
治療劑之吸收及生體可用率在口服施用時可受到許多因素的影響。此等因素可包含使用某些藥物，例如氫離子幫浦抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）或H2受體拮抗劑，及某些醫學病狀。具有pH依賴性溶解度之化合物，尤其鹼性化合物，可表現出不理想的藥物動力學性質，例如吸收不良及/或生體可用率降低，其可導致患者間（inter-patient）及患者內（intra-patient）之顯著變異性。
WO2003062236A中揭露哌柏西利-游離鹼及其醫藥上可接受之鹽。WO2014128588A中記載比表面積≤2 m 2/g之哌柏西利游離鹼之晶型。在歐盟及美國，包含晶狀無水A型之哌柏西利游離鹼的短效膠囊（immediate-release capsule）以Ibrance®（輝瑞）之品名取得核准。市售的哌柏西利膠囊包含75、100或150毫克的晶狀無水A型之哌柏西利。
WO2005005426A中記載哌柏西利之2-羥乙磺酸鹽。
哌柏西利已經核准或經測試成功用於治療ER+乳癌及HR+乳癌。
WO2016193860A揭露一種固體劑型，包含哌柏西利、選自由琥珀酸、蘋果酸及酒石酸所組成之群組的水溶性酸，及醫藥上可接受之載體。前述固體劑型顯示出優異的儲存安定性，並提供實質上非pH依賴性之哌柏西利遞送，其無顯著的食物影響（food effect）或與PPIs之不良交互作用。
仍需要提供具有較佳的溶離及藥物動力學特徵，同時亦表現出優異的儲存安定性的哌柏西利改良劑型。 ［先前技術文獻］ ［專利文獻］
［專利文獻1］WO2003062236A ［專利文獻2］WO2014128588A ［專利文獻3］WO2005005426A ［專利文獻4］WO2016193860A
出乎意料地發現，根據本發明之醫藥固體組成物，其包含哌柏西利（游離鹼及/或醫藥上可接受之鹽）及葡萄糖酸及/或其衍生物，可選地與其他水溶性酸組合，表現出優異的儲存安定性，改良的溶離特徵，並提供實質上非pH依賴性之哌柏西利遞送，且無顯著的食物影響。
腸胃道之pH可根據患者或受試者是否處於進食或空腹狀態而變化。一般而言，食物存在的狀態下，藥物在胃部滯留的時間比在空腹狀態下更長。若藥物之生體可用率顯著地受到腸胃道中是否存在食物影響，則稱該藥物「受食物影響（food effect）」。胃排空之速度亦可影響供腸胃道中不同部位吸收的溶液中藥物的濃度。
因此，本發明提供一種醫藥固體組成物，包含 -哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽； -葡萄糖酸及/或其衍生物；及 -可選地另外一種或多種水溶性酸。
哌柏西利理想為以游離鹼的型式存在於組成物中。較理想地，哌柏西利係以晶型存在。更理想地，哌柏西利游離鹼晶型具有比表面積（以BET測量）至少為2.3 m 2/g。
哌柏西利之醫藥上可接受之鹽可包含哌柏西利2-羥乙磺酸鹽。
葡萄糖酸衍生物理想為選自葡萄糖酸內酯（glucono-delta lactone，GDL）、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鉀。更理想地，葡萄糖酸衍生物為葡萄糖酸內酯。
葡萄糖酸內酯（GDL）是葡萄糖酸之內酯，藉由脫水形成。商業上，其係藉由將碳水化合物源轉化為葡萄糖酸及葡萄糖酸內酯之厭氧發酵製程製得。發酵後，藉由結晶將葡萄糖酸與GDL分離。葡萄糖酸內酯（GDL），特別係在需要pH為漸進變化時，由於酸及其內酯型式之間的可逆性，係游離酸之便利的替代物。
另外的水溶性酸理想為包含檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、麩胺酸、L-麩胺酸、麩胺酸鹽酸鹽、鹽酸。水溶性酸適用於維持醫藥組成物之酸性pH。
在部分實施方式中，本發明之組成物可包含顆粒内相及顆粒外相，該顆粒内相包含哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽，且該顆粒外相包含葡萄糖酸及/或其衍生物。若存在另外的水溶性酸，其通常係與葡萄糖酸及/或其衍生物存在於同一相中。
在部分實施方式中，本發明之組成物可至少包含兩層，一層包含哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽，及另一層包含葡萄糖酸及/或其衍生物。若存在另外的水溶性酸，其通常係與葡萄糖酸及/或其衍生物存在於同一層中。
在部分實施方式中，本發明之固體組成物中哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽的量在10至50重量%，理想為15至42重量%，更理想為17至23重量%或38至42重量%之範圍內。
在部分實施方式中，本發明之固體組成物中葡萄糖酸及/或其衍生物的量在0.5至25重量%，理想為4至15重量%，更理想為5至7重量%或8至15重量%之範圍內。
在部分實施方式中，本發明之固體組成物中哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽的量在10至50重量%之範圍內，且本發明之組成物中葡萄糖酸及/或其衍生物的量在0.5至25重量%，理想為4至15重量%之範圍內。
在部分實施方式中，本發明之固體組成物中哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽的量在15至42重量%之範圍內，且本發明之組成物中葡萄糖酸及/或其衍生物的量在0.5至25重量%，理想為4至15重量%之範圍內。
在部分實施方式中，本發明之固體組成物中哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽的量在17至23重量%之範圍內，且本發明之組成物中葡萄糖酸及/或其衍生物的量在5至7重量%之範圍內。
在部分實施方式中，本發明之固體組成物中哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽的量在38至42重量%之範圍內，且本發明之組成物中葡萄糖酸及/或其衍生物的量在8至15重量%之範圍內。
本發明之固體組成物進一步包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑，該賦形劑理想為選自崩解劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑及助滑劑。
崩解劑可添加至醫藥顆粒組成物中，以促進錠劑或膠囊在水相環境中崩解成較小的碎片，從而增加可用的表面積並促進活性醫藥成分之更快速釋放。根據本發明，適用之崩解劑的示例包含交聯聚維酮（crospovidone）、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及前述者之任意混合物。理想的崩解劑係羥基乙酸澱粉鈉或交聯聚維酮。可添加崩解劑以作為顆粒內或顆粒外賦形劑。藉由快速吸收水分，接著快速並極大程度的膨脹而發生崩解。當作為顆粒內賦形劑添加時，其有助於打破顆粒，而當作為顆粒外賦形劑添加時，其有助於錠劑或膠囊崩解。在本發明之一理想實施方式中，崩解劑係添加於顆粒外以及顆粒內。
醫藥製劑進一步包含黏合劑，該黏合劑係選自由聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及羧基甲基纖維素鈉所組成之群組。
稀釋劑係用以增加醫藥顆粒組成物總體積之填料。一般而言，藉由將稀釋劑與活性醫藥成分結合，使最終產品具有足夠的重量及尺寸，以有助於生產及處理。根據本發明，適用之稀釋劑的示例包含澱粉、預糊化澱粉、微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、山梨糖醇、甘露醇及蔗糖。根據本發明之一理想實施方式中，微晶纖維素及/或乳糖被用作為稀釋劑。
潤滑劑理想為選自包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油酯（glyceryl behenate）、氫化蓖麻油、富馬酸甘油（glycerine fumarate）之群組。
根據本發明之醫藥組成物藉由使用不同的造粒方法製備，理想為選自乾式造粒或濕式造粒。乾式造粒包含乾式混合（dry mixing）、乾壓（slug-de-slug）及碾壓（roller compaction）製程。濕式造粒包含水性造粒（aqueous granulation）及非水性造粒（non-aqueous granulation）。其他濕式造粒技術，例如擠壓-搓圓（Extrusion - Spherization）、噴霧乾燥、超臨界流體、流動床造粒（Fluid Bed Granulation）、熱熔造粒、冷凍造粒、泡沫造粒等亦適用。理想為採用乾式造粒或直接壓片法，或造粒後再填充膠囊。
本發明之組成物理想為配製成錠劑或包衣錠或膠囊。包衣錠可為膜衣錠。該錠劑可為雙層或多層錠劑。
本發明之固體組成物適合用於治療癌症，更具體地係用於治療ER+或HR+乳癌。
［實施例］
實施例1-3
藉由使用直接壓片製程製備包含哌柏西利及水溶性酸葡萄糖酸內酯（GDL）之固體醫藥組成物。
將哌柏西利（游離鹼，理想為按BET法所得之比表面積為NLT 2.3 m 2/g）、微晶纖維素（品名：MCC，FMC）、葡萄糖酸內酯（GDL）（品名：GDL，Roquette）、交聯聚維酮（品名：VIVAPHARM ®PVPP，JRS pharma）、膠體二氧化矽（品名：Aerosil 200 Pharma，Evonik）、硬脂酸鎂（來自Peter Greven）按照表1的製劑比例使用擴散混合器混合。將混合物壓製成錠劑，使用Opadry purple進一步將該錠劑包衣。組成物中之藥物含量約為按包衣錠之總重量計之41% w/w。
表1
單位含量： 125 毫克 實施例 1 實施例 2 實施例 3
編號 成分 毫克 / 錠 %w/w 毫克 / 錠 %w/w 毫克 / 錠 %w/w
1 哌柏西利 125.000 41.25 125.000 41.25 125.000 41.25
2 微晶纖維素 65.000 21.45 65.000 21.45 65.000 21.45
3 膠體二氧化矽 5.500 1.82 5.500 1.82 5.500 1.82
4 交聯聚維酮 18.750 6.19 18.750 6.19 18.750 6.19
5 硬脂酸鎂 3.000 0.99 3.000 0.99 3.000 0.99
6 交聯聚維酮 18.750 6.19 18.750 6.19 18.750 6.19
7 葡萄糖酸內酯（GDL） 35.000 11.55 45.000 14.85 25.000 8.25
8 微晶纖維素 20.000 6.60 10.000 3.30 30.000 9.90
9 硬脂酸鎂 3.000 0.99 3.000 0.99 3.000 0.99
未包衣錠劑總重量 294.000 97.03 294.000 97.03 294.000 97.03
10 包衣 -Opadry Purple 9.000 2.97 9.000 2.97 9.000 2.97
錠劑總重量 303.000 100.00 303.000 100.00 303.000 100.00
實施例4-6
藉由使用乾式造粒製程製備錠劑型式之固體組成物，其包含哌柏西利及水溶性酸葡萄糖酸內酯（GDL）。
根據表2，固體組成物包含哌柏西利（游離鹼，理想為按BET法所得之比表面積為NLT 2.3 m 2/g）、微晶纖維素（品名：MCC，FMC）、葡萄糖酸內酯（GDL）（品名：GDL，Roquette）、交聯聚維酮（品名：VIVAPHARM ®PVPP，JRS pharma）、膠體二氧化矽（品名：Aerosil 200 Pharma，Evonik）、硬脂酸鎂（來自Peter Greven）。
表2中製劑之顆粒內部分1-6為使用擴散混合器充分混合，藉由碾壓造粒，接著藉由共研磨（co-mill）1.2毫米進行研磨。進一步潤滑顆粒，並添加賦形劑之顆粒外部分。將具有顆粒外賦形劑之顆粒壓實成錠劑，並進一步用Opadry purple包衣。藥物含量約為按包衣錠之總重量計之19% w/w。
表2
單位含量： 125 毫克 實施例 4 實施例 5 實施例 6
編號 成分 毫克 / 錠 %w/w 毫克 / 錠 %w/w 毫克 / 錠 %w/w
顆粒內材料
1 哌柏西利 125.000 19.23 125.000 19.23 125.000 19.23
2 微晶纖維素 240.000 36.92 240.000 36.92 240.000 36.92
3 膠體二氧化矽 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00
4 交聯聚維酮 18.750 2.88 18.750 2.88 18.750 2.88
5 葡萄糖酸內酯（GDL） -- -- -- -- 3.000 0.46
6 硬脂酸鎂 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00
顆粒内重量 409.750 63.04 409.750 63.04 412.750 63.50
顆粒外材料
7 交聯聚維酮 18.750 2.88 18.750 2.88 18.750 2.88
8 葡萄糖酸內酯（GDL） 35.000 5.38 45.000 6.92 -- --
9 微晶纖維素 154.500 23.77 144.500 22.23 186.500 28.69
10 硬脂酸鎂 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00
未包衣錠劑總重量 631.000 97.08 631.000 97.08 631.000 97.08
11 包衣 -Opadry Purple 19.000 2.92 19.000 2.92 19.000 2.92
錠劑總重量 650.000 100.00 650.000 100.00 650.000 100.00
實施例7-8
藉由使用乾式造粒製程製備包含哌柏西利及水溶性酸-葡萄糖酸內酯（GDL）及/或L-麩胺酸鹽酸鹽之雙層錠劑型之固體組成物。
根據表3的製劑比例，固體組成物包含哌柏西利（游離鹼，按BET法之比表面積為NLT 2.3 m 2/g）、微晶纖維素（品名：MCC，FMC）（來自Merck）、交聯聚維酮（品名：VIVAPHARM ®PVPP，JRS pharma）、膠體二氧化矽（品名：Aerosil 200 Pharma，Evonik）、硬脂酸鎂（來自Peter Greven）、葡萄糖酸內酯（GDL）（品名：GDL，Roquette）或L-麩胺酸鹽酸鹽（來自Merck）。
採用乾式法造粒製程製備雙層錠劑。
使用擴散混合器將根據表3之第一層的成分1-4充分混合，藉由碾壓造粒，接著藉由共研磨（co-mill）1.2毫米進行研磨，並進一步潤滑顆粒。
第二層的成分葡萄糖酸內酯（GDL）或L-麩胺酸鹽酸鹽、微晶纖維素、交聯聚維酮、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂在一擴散混合器中混合。
第一層（活性層）之顆粒及第二層（酸化劑層）之混合物用合適的工具進一步壓實成總重量約為631毫克之雙層錠劑，並使用Opadry purple進一步包衣雙層錠劑。藥物含量約為膜衣錠之總重量的19% w/w。
表3
單位含量： 125 毫克 實施例 7 實施例 8
編號 成分 毫克 / 錠 %w/w 毫克 / 錠 %w/w
第一層
1 哌柏西利 125.000 19.23 125.000 19.23
2 微晶纖維素 240.250 36.96 240.250 36.96
3 膠體二氧化矽 13.000 2.00 13.000 2.00
4 交聯聚維酮 18.750 2.88 18.750 2.88
5 硬脂酸鎂 13.000 2.00 13.000 2.00
第一層之總重量 410.000 63.08 410.000 63.08
第二層 　 　 　 　
6 交聯聚維酮 18.750 2.88 18.750 2.88
7 葡萄糖酸內酯（GDL） 35.000 5.38 35.000 5.38
8 L-麩胺酸鹽酸鹽 -- -- 30.000 4.62
9 微晶纖維素 154.250 23.73 124.250 19.12
10 硬脂酸鎂 13.000 2.00 13.000 2.00
第二層之總重量 221.000 34.00 221.000 34.00
11 包衣 -Opadry Purple 19.000 2.92 19.000 2.92
膜衣錠之總重量 650.000 100.00 650.000 100.00
實施例9-13
藉由使用乾式造粒製程製備固體製劑，其包含哌柏西利及水溶性酸葡萄糖酸內酯（GDL）、琥珀酸、蘋果酸、乳酸、檸檬酸及酒石酸之混合物。
根據表4的製劑比例，固體組成物包含哌柏西利（游離鹼，理想為按BET法所得之比表面積為NLT 2.3 m 2/g）、微晶纖維素（品名：MCC，FMC）、葡萄糖酸內酯（GDL）（品名：GDL，Roquette）、檸檬酸（來自印度Finar公司）、DL-蘋果酸（來自印度Finar公司）、琥珀酸（來自印度Finar公司）、酒石酸（來自印度Finar公司）、交聯聚維酮（品名：VIVAPHARM ®PVPP，JRS pharma）、膠體二氧化矽（品名：Aerosil 200 Pharma，Evonik）、硬脂酸鎂（來自Peter Greven）。
根據表4，組成物之顆粒內部分使用擴散混合器充分混合，藉由碾壓造粒，接著藉由共研磨（co-mill）1.2毫米進行研磨，並進一步潤滑最終顆粒。根據表4，將顆粒與顆粒外賦形劑混合並壓實成錠劑，並使用Opadry purple進一步包衣錠。藥物含量約為包衣錠總重量的19% w/w。
表4
單位含量： 125 毫克 實施例 9 實施例 10 實施例 11 實施例 12 實施例 13
編號 成分 毫克 / 錠 %w/w 毫克 / 錠 %w/w 毫克 / 錠 %w/w 毫克 / 錠 %w/w 毫克 / 錠 %w/w
顆粒內材料
1 哌柏西利 125.000 19.23 125.000 19.23 125.000 19.23 125.000 19.23 125.000 19.23
2 微晶纖維素 240.000 36.92 240.000 36.92 240.000 36.92 240.000 36.92 240.000 36.92
3 膠體二氧化矽 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00
4 交聯聚維酮 18.750 2.88 18.750 2.88 18.750 2.88 18.750 2.88 18.750 2.88
5 硬脂酸鎂 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00
顆粒內重量 409.750 63.04 409.750 63.04 409.750 63.04 409.750 63.04 409.750 63.04
顆粒外材料
6 交聯聚維酮 18.750 2.88 18.750 2.88 18.750 2.88 18.750 2.88 18.750 2.88
7 葡萄糖酸內酯（GDL） 35.000 5.38 35.000 5.38 35.000 5.38 35.000 5.38 35.000 5.38
8 琥珀酸 -- -- 16.000 2.46 -- -- -- -- -- --
9 檸檬酸 -- -- -- -- 70.000 10.77 -- -- -- --
10 蘋果酸 -- -- -- -- -- -- 16.000 2.46 -- --
8 酒石酸 -- -- -- -- -- -- -- -- 16.000 2.46
9 乳酸 70.00 10.77 -- -- -- -- -- -- -- --
9 微晶纖維素 84.500 13.00 138.500 21.31 84.500 13.00 138.500 21.31 138.500 21.31
10 硬脂酸鎂 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00 13.000 2.00
未包衣錠劑總重量 631.000 97.08 631.000 97.08 631.000 97.08 631.000 97.08 631.000 97.08
11 包衣 -Opadry Purple 19.000 2.92 19.000 2.92 19.000 2.92 19.000 2.92 19.000 2.92
膜衣錠之總重量 650.000 100.00 650.000 100.00 650.000 100.00 650.000 100.00 650.000 100.00
實施例14-16
藉由活性層乾式造粒及酸化劑層頂部噴霧造粒（top spray granulation）製備固體製劑，其包含哌柏西利及水溶性酸葡萄糖酸或鹽酸之混合物。
固體製劑包含2種顆粒： 1.         根據表6的製劑比例，將哌柏西利（游離鹼，按BET法之比表面積為NLT 2.3 m 2/g）、微晶纖維素（品名：MCC，FMC）、交聯聚維酮（品名：VIVAPHARM ®PVPP，JRS pharma）、膠體二氧化矽（品名：Aerosil 200 Pharma，Evonik）、硬脂酸鎂（來自Peter Greven）使用擴散混合器充分混合，藉由碾壓造粒，接著藉由共研磨（co-mill）1.2毫米進行研磨，並進一步潤滑。 2.         藉由葡萄糖酸（來自Roquette）乙醇溶液對微晶纖維素（品名：MCC，FMC）進行頂部噴霧造粒—表5。
將包含哌柏西利之顆粒與包含MCC及葡萄糖酸或MCC及鹽酸之顆粒混合，與交聯聚維酮及硬脂酸鎂混合，壓實成錠劑，並進一步以Opadry purple包衣。
表5
實施例 14
編號 成分 毫克 / 錠 %w/w
酸化劑—噴霧造粒 　 　
1 微晶纖維素 200.000 85.11
2 葡萄糖酸 35.000 14.89
　 顆粒之總重 235.000 100.00
表6
單位含量： 125 毫克 實施例 15
編號 成分 毫克 / 錠 %w/w
1 哌柏西利 125.000 30.49
2 微晶纖維素 240.250 58.60
3 膠體二氧化矽 13.000 3.17
4 交聯聚維酮 18.750 4.57
5 硬脂酸鎂 13.000 3.17
顆粒之總重 410.000 100.00
表7
單位含量： 125 毫克 實施例 16
編號 成分 毫克 / 錠 %w/w
1 實施例15之顆粒 410.000 59.08
2 實施例14之顆粒 235.000 33.86
3 交聯聚維酮 18.000 2.59
4 硬脂酸鎂 12.000 1.73
未包衣錠劑總重量 675.000 97.26
5 包衣 -Opadry Purple 19.000 2.74
膜衣錠之總重量 694.000 100.00
溶離數據： 進一步評估實施例4及實施例10中描述之固體醫藥組成物之溶離，並與市售之參考產品—德國輝瑞製造有限公司的Ibrance膠囊125毫克、Ibrance膜衣錠125毫克進行比較。
溶離條件如下：
參數 溶離試驗機條件
介質 0.1 N HCL，900毫升
儀器 USP II (槳式法，paddle)
溫度 37.0 ± 0.5°C
取樣時間 10/15/20/30分鐘
取樣量 10毫升
溶離條件為pH 4.5
參數 溶離試驗機條件
介質 pH 4.5 乙酸鹽緩衝溶液，900毫升
儀器 USP II (槳式法)
溫度 37.0 ± 0.5 °C
取樣時間 10/15/20/30/45分鐘
取樣量 10毫升
根據實施例4及10的試驗製劑之溶離數據顯示，相較於市售的錠劑製劑Ibrance膜衣錠（包含琥珀酸），根據實施例4及10的試驗製劑之藥物釋放得到改善，且相較於市售的Ibrance膠囊製劑膜（不包含水溶性酸），根據實施例4及10的試驗製劑之溶離較佳。
安定性測試
安定性測試係根據ICH三方協調指南（Harmonised Tripartite Guideline）進行：新成分原料藥及製劑之安定性試驗Q1A(R2)，第4階段，2003年2月6日版。
特徵 規格 測試區間的結果（實施例4） 加速安定性條件 - 40±2°C, 75±5%RH
時間 (月) 0 1 3
分析/哌柏西利 藉由HPLC法 98.4% 99.9% 98.6%
分解產物 任何不明的不純物： ND ND ND
總不純物： 0.10% 0.23% 0.33%
NP—未執行 ND—未檢測到
無
無

Claims (15)

  1. 一種醫藥固體組成物，包含： -哌柏西利（palbociclib）或其醫藥上可接受之鹽； -葡萄糖酸及/或其衍生物；及 -可選地另外一種或多種水溶性酸。
  2. 如請求項1所述之組成物，其中，哌柏西利以游離鹼的型式存在於該組成物中。
  3. 如請求項1所述之組成物，其中，哌柏西利以游離鹼晶型存在於該組成物中，其具有（以BET測量）至少為2.3 m 2/g之比表面積。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之組成物，其中，該葡萄糖酸衍生物選自葡萄糖酸內酯、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鉀。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之組成物，其中，該另一種或多種水溶性酸存在，且該水溶性酸係選自由檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、麩胺酸、L-麩胺酸、麩胺酸鹽酸鹽、鹽酸所組成之群組。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之組成物，其中，該固體組成物中哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽的量在10至50重量%之範圍內，理想為15至42重量%。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之組成物，其中，該固體組成物中葡萄糖酸及/或其衍生物的量在0.5至25重量%之範圍內，理想為4至15重量%。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之組成物，其中，該固體組成物中哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽的量在17至23重量%之範圍內，及該固體組成物中葡萄糖酸及/或其衍生物的量在5至7重量%之範圍內。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之組成物，其中，該固體組成物中哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽的量在38至42重量%之範圍內，及該固體組成物中葡萄糖酸及/或其衍生物的量在8至15重量%之範圍內。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之組成物，其中，其進一步包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑，該賦形劑選自崩解劑、黏合劑、稀釋劑、潤滑劑及助滑劑。
  11. 如請求項10所述之組成物，其中，其包含至少一種選自羥基乙酸澱粉鈉及交聯聚維酮（crospovidone）之崩解劑。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之組成物，其中，其包含顆粒内相及顆粒外相，該顆粒内相包含哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽，且該顆粒外相包含葡萄糖酸及/或其衍生物。
  13. 如請求項1至11中任一項所述之組成物，其中，其至少包含兩層，一層包含哌柏西利或其醫藥上可接受之鹽，及另一不同層包含葡萄糖酸及/或其衍生物。
  14. 如請求項12或13中任一項所述之組成物，其中，其選自錠劑、包衣錠及膠囊，較理想為選自膜衣錠、雙層錠劑及多層錠劑。
  15. 一種如請求項1至14中任一項所述之組成物在治療癌症之用途，理想為用於治療ER+或HR+乳癌。
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