WO2011079764A1

WO2011079764A1 - 一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法

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Publication number: WO2011079764A1
Application number: PCT/CN2010/080342
Authority: WO
Inventors: 郑斯骥; 张琦; 袁少卿
Original assignee: 上海中西制药有限公司; 上海中西三维药业有限公司
Priority date: 2009-12-29
Filing date: 2010-12-28
Publication date: 2011-07-07
Also published as: CN102106824B; CN102106824A

Description

一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法

技术领域本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法。

背景技术

右旋佐匹克隆（Eszopiclone) 是佐匹克隆（zopiclone) 的单一异构体，分子量 388.81，属弱碱类化合物，在水中微溶，为一种快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药，可用于短期或慢性失眠的治疗。临床研究已经证明，每次服用 l-3mg右旋佐匹克隆，对启动睡眠和维持睡眠质量都有较好的疗效。

右旋佐匹克隆在水中微溶，因此需在制备固体制剂时将右旋佐匹克隆粉碎到一定的细度，以保证该固体制剂口服后能迅速溶出。目前，对右旋佐匹克隆的粉碎一般都采用机械粉碎方法。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。更严重的问题是，由于右旋佐匹克隆的药物活性比较高，吸入较低剂量的右旋佐匹克隆粉末即可快速产生催眠效果，在进行机械粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。

另外，目前较广泛使用机械粉碎的方法粉碎药物活性成分，如常采用的万能粉碎机，粉碎处理后的粒径一般达到 100微米左右。由该方法粉碎处理后制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。

由于右旋佐匹克隆活性高，在固体制剂中含量较低（ 10wt%)，因此在机械粉碎处理的工艺中，还涉及其与赋形剂混合的分散均匀性问题。通常，采用将药物活性成分与赋形剂等量稀释逐歩扩大的方法，以使右旋佐匹克隆在固体制剂中分散均匀。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足药剂领域的的要求。例如，是否能保证较佳的含量均匀度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质（即杂质）的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。

因此，针对右旋佐匹克隆，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷，又可保证各种性能优良的右旋佐匹克隆固体制剂的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的右旋佐匹克隆固体制剂制备方法通过机械粉碎的方式选择控制右旋佐匹克隆的粒径，会造成环境污染、损耗大，存在严重的安全隐患，并且右旋佐匹克隆固体药物制剂的溶出特性尚不够理想的缺陷，而提供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所得固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度的制备方法，以及由该方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂。

为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解右旋佐匹克隆，之后在制粒过程中，降低体系酸性，并使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多缺陷。并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的右旋佐匹克隆固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。

本发明的制备方法包括如下歩骤：将右旋佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。

本发明中，所述的右旋佐匹克隆为水难溶性弱碱性活性药物，其用量根据右旋佐匹克隆在固体制剂中的常规含量确定，一般为湿法制粒干物料的质量百分比 0.2〜10%，较佳的为 1〜5%。根据需要，除右旋佐匹克隆外，还可加入其他药物活性成分，制备为右旋佐匹克隆复方固体制剂。

本发明中，所述的酸化剂是指能使右旋佐匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与右旋佐匹克隆相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，例如无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、苹果酸或酒石酸，最佳的为盐酸。

所述的酸化剂的用量至少为能使右旋佐匹克隆完全溶解的最小量，较佳的为此最小量的 1〜1.2倍，最佳的为 1〜1.05倍。可溶解右旋佐匹克隆的酸化剂的量与诸多因素有关，如酸化剂种类、溶剂种类、酸化剂中可与右旋佐匹克隆的碱性中心相结合的氢离子数、以及含药酸性液配制条件（如温度）等有关。其中，所述的碱性中心是指右旋佐匹克隆中可与酸化剂分子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，某种酸化剂可将右旋佐匹克隆完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用量溶解右旋佐匹克隆，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与右旋佐匹克隆的摩尔比值一般为 0.7〜1.2，较佳的为 0.9〜1.1。

本发明特别优选：右旋佐匹克隆摩尔量 0.75〜1.05倍的盐酸，或右旋佐匹克隆摩尔量 0.9〜1.1倍的枸橼酸。

本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水或者水和有机溶剂的混合液，优选水。所述的有机溶剂根据其对右旋佐匹克隆的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇等，优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择。当使用乙醇水溶液为溶剂时，乙醇的浓度较佳的为质量百分比

10〜95%，更佳的为 30〜70%。所述的酸性溶液中溶剂的用量至少为湿法制粒所需制粒液的最小量，一般为湿法制粒干物料的质量百分比 5〜100%，较佳的为 10〜50%。

在制备含药酸性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体等。较佳的，在将右旋佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和 /或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续歩骤，即与碱化剂和辅料均匀混合，进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与右旋佐匹克隆同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证右旋佐匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇（优选聚乙二醇 400-8000)、十二垸基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温 -80、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧 40酯、 β -环糊精、羟丙基 β -环糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和 /或增溶剂的加入量较佳的为右旋佐匹克隆质量的 0.05〜5倍。所述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为右旋佐匹克隆质量的 1〜10倍。按上述操作加入表面活性剂和 /或增溶剂，可增加右旋佐匹克隆在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒歩骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得右旋佐匹克隆固体制剂的溶出特性更佳。

本发明中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂，例如无机强碱（如氢氧化钠）、弱酸强碱盐（如碳酸钠、磷酸氢二钠，以及有机弱酸的共轭碱（如枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠）），或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸。根据本领域常识，所述的碱化剂应为药学上可接受的，且与右旋佐匹克隆相配伍的试剂。

较佳的，本发明优选下述类型的酸化剂和碱化剂的组合：

类型 1 : 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱，如盐酸和氢氧化钠。

类型 2: 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐，如盐酸和碳酸钠，或盐酸和磷酸氢二钠。

类型 3 : 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐，如盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，或盐酸和苹果酸钠。

类型 4: 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱，酸化剂和碱化剂组成互为共轭酸碱的缓冲对，例如枸橼酸、酒石酸或苹果酸与其相应的共轭碱组成的缓冲对，优选枸橼酸和枸橼酸钠缓冲对。

类型 5 : 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐，酸化剂和碱化剂形成缓冲对，如枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸钠，苹果酸和磷酸氢二钠，或枸橼酸和磷酸氢二钠。

类型 6: 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的酸，例如，盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。

所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的量。较佳的，酸化剂与碱化剂的用量满足下述关系：式 1所得值为 0.1〜1.5，更佳的为 0.3〜1.2。

(碱化剂摩尔数 X A) I (酸化剂摩尔数 X B ) 式 1

其中，当酸化剂和碱化剂为类型 1、 2或 5时， A为碱化剂分子阴离子总价态数一碱化剂分子中的氢离子数；

当酸化剂和碱化剂为类型 1、 2、 3或 6时， B为酸化剂分子中的氢离子数；

当酸化剂和碱化剂为类型 4时， A/B为 1 ; 当酸化剂和碱化剂为类型 5时， B为 1 ;

当酸化剂和碱化剂为类型 3或 6时， A为 1。

本发明最优选：式 1值为 0.9〜1.1的盐酸和碳酸钠、式 1值为 0.9〜1.05 的盐酸和氢氧化钠、或式 1值为 0.4〜1.2 的枸橼酸和枸橼酸钠。

本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等等。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖、和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮和甲基纤维素中的一种或多种。所说的崩解剂较佳的为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或硬脂酸镁。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。

本发明中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规歩骤和条件进行，如挤压制粒（如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等）、搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等，优选挤压制粒或搅拌制粒。

较佳的，所述的将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒的具体操作按下述方式中的任一种进行：方式（1 ) 将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式（2)将含药酸性液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式（3 ) 将含药酸性液与辅料均匀的混合，之后再与含碱化剂的溶液均匀的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒。方式（4 ) 将含药酸性液与， 1/3以下的辅料，以及碱化剂或含碱化剂的溶液均匀的混合（具体操作可为：先将 1/3以下的辅料和碱化剂或含碱化剂的溶液均匀混合，再将所得混合物与含药酸性液混合，或者，先将 1/3以下的辅料和含药酸性液混合，再与碱化剂或含碱化剂的溶液均匀混合），之后再与剩余辅料混合进行挤压制粒或搅拌制粒。所述的 1/3以下的辅料中的辅料较佳的为水溶性辅料。所述的 1/3以下通常可为 1/5〜1/10以下。上述方式中，所述的含碱化剂的溶液是指，按本领域常规操作，用少量溶剂溶解碱化剂所得的溶液，以方便进行混匀歩骤；所述的溶剂可为水或水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂同前述。

湿法制粒完成后，可直接得到右旋佐匹克隆固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体，经进一歩的常规歩骤，制得片剂或胶囊剂等其他形式的右旋佐匹克隆固体制剂。

本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。

本发明中，所用试剂和原料均市售可得。

进一歩的，本发明还涉及由上述方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂。本发明的积极进歩效果在于：（1 )本发明的制备方法避免了机械粉碎处理右旋佐匹克隆所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，其操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。（2)本发明的制备方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂的溶出特性较现有技术有显著的提高，生物利用度高，个体差异小。（3 )本发明的制备方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂具有较佳的稳定性和含量均匀度。

具体实施方式

下面用实施例来进一歩说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中，未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照设备制造厂商所建议的条件。

剂型规格以右旋佐匹克隆含量计，如 2mg/片是指每片中含右旋佐匹克隆 2mg。

用量单位为克，百分比为质量百分比。右旋佐匹克隆和溶剂的质量百分比为占湿法制粒干物料的质量百分比。其中，溶剂的用量包括酸化剂和碱化剂的水溶液中的水。

对比实施例 1与实施例 1右旋佐匹克隆片（3m_g/片）配方及制备方法

右旋佐匹克隆片（3m_g/片）配方及制备方法药物右旋佐匹克隆 3 (2.9%, 无预处理）

乳糖 62.4、微晶纤维素 30、羟丙纤维素 5、泊洛沙姆 1、辅料

羟丙甲纤维素 0.33、胶态二氧化硅 0.2、硬脂酸镁 0.6 溶剂水 22 (20.9)

片酸化剂枸橼酸一水合物 1.65 (与右旋佐匹克隆摩尔比值： 1.02) 心

碱化剂枸橼酸钠二水合物 1 (式 1值： 0.43 )

将羟丙甲纤维素用 80°C热水分散后加水搅拌溶解，与右旋佐匹克隆、制备泊洛沙姆、枸橼酸和余下的水配制成含药酸性液，乳糖、微晶纤维素、工艺羟丙纤维素和枸橼酸钠混合均勾，加入含药酸性液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合均勾后压片。

原料薄膜包衣预混料（胃溶欧巴代） 4、水 18

包

制备在水中边搅拌边加入欧巴代粉末，加完后继续搅拌 45分钟，配成包衣

工艺衣溶液，对片芯进行薄膜包衣。实施例 3 右旋佐匹克隆片（2m_g/片）配方及制备方法

药物右旋佐匹克隆 2 (2.8%, 无预处理）

乳糖 40、微晶纤维素 25、聚维酮 K30 1.5、甘露醇 2、辅料

羧甲淀粉钠 1、胶态二氧化硅 0.2、硬脂酸镁 0.3

溶剂水 13 (22.9%)

酸化剂 5%盐酸水溶液 3.8 (与右旋佐匹克隆摩尔比值： 1.01 ) 片

心碱化剂碳酸钠 0.27 (式 1值: 0.98 )

将右旋佐匹克隆、甘露醇、聚维酮 Κ30、 5%盐酸水溶液和水配制成含药酸性液，乳糖、微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合均勾，加入含药酸性制备

液进行混合制粒，边搅拌边加入碳酸钠溶液（碳酸钠溶于少量水中）后工艺

继续搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅，混合均勾后压片。

原料薄膜包衣预混料（胃溶欧巴代） 3、水 13

包

工艺衣溶液，对片芯进行薄膜包衣。右旋佐匹克隆片 (lm_g/片）配方及制备方法

右旋佐匹克隆片 (lm_g/片）配方及制备方法

实施例 6右旋佐匹克隆片 (2m_g/片）配方及制备方法

实施例 7右旋佐匹克隆片 (2m_g/片）配方及制备方法

右旋佐匹克隆片 (6m_g/片）配方及制备方法

右旋佐匹克隆片 (lm_g/片）配方及制备方法

实施例 10右旋佐匹克隆片 (lm_g/片）配方及制备方法

实施例 12 右旋佐匹克隆片 (2m_g/片）配方及制备方法

实施例 13 右旋佐匹克隆片 (2m_g/片)

实施例 14 右旋佐匹克隆片 (2m_g/片)

实施例 15 右旋佐匹克隆片 (lm_g/片）配方及制备方法

实施例 16右旋佐匹克隆片（2m_g/片）配方及制备方法

实施例 17 右旋佐匹克隆胶囊 (3m_g/粒）配方及制备方法取实施例 1压片前的颗粒过 30目筛，装入硬胶囊内。实施例 18 右旋佐匹克隆胶囊 (2m_g/粒）配方及制备方法取实施例 3压片前的颗粒过 30目筛，装入硬胶囊内。实施例 19右旋佐匹克隆片（2m_g/片）配方及制备方法

搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮和胶态二氧化硅，混合均勾后压片。

原料薄膜包衣预混料（胃溶欧巴代） 3、水 13

包

工艺衣溶液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例 20 右旋佐匹克隆片 (2m_g/片）配方及制备方法

实施例 21右旋佐匹克隆片 (2m_g/片）配方及制备方法

工艺药酸性液，加入 1/5量的乳糖，边搅拌边加入枸橼酸钠液（枸橼酸钠溶于 1/4量水中），再加入到微晶纤维素、 2/3量羧甲淀粉钠和余下的乳糖中进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，与硬脂酸镁、胶态二氧化硅和 1/3量羧甲淀粉钠混合均勾后压片。

原料薄膜包衣预混料（胃溶欧巴代） 2.5、水 11

包

工艺衣液，对片芯进行薄膜包衣。

实施例 22 右旋佐匹克隆胶囊 (2m_g/粒）配方及制备方法

取实施例 20压片前的颗粒过 30目筛后混合均匀，装入硬胶囊内。效果实施例 1 溶出度比较试验

样品：对比实施例 1、实施例 1〜4、 6、 17和 19的右旋佐匹克隆片溶出度测定方法：取样品，照溶出度测定法（中国药典 2005年版二部附录 X C第三法），以水 200ml为溶剂，转速为每分钟 50转，依法操作，并配制对照溶液。按紫外-可见分光光度法（中国药典 2005年版二部附录 IV A) , 在 304nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。

效果实施例 2 稳定性比较实验

样品：对比实施例 1、实施例 1〜3、 6和 17的右旋佐匹克隆片或胶囊稳定性加速试验：将样品分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度 40°C±2°C，相对湿度 75%±5%条件进行 3个月的加速试验后，进行相关项目的稳定性测定。

含量测定方法：取样品适量（相当于右旋佐匹克隆 3mg)，置 250ml量瓶中，加 0.02mol/L盐酸适量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取右旋佐匹克隆对照品适量，用 0.02mol/L盐酸制成每 1ml中含 12μ_§的溶液，作为对照溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典 2005年版二部附录 IV Α) , 在 304nm的波长处分别测定吸光度，计算含量。

溶出度测定方法同效果实施例 1。

有关物质测定方法：按照高效液相色谱法（中国药典 2005年版二部附录 V D) 测定，用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂；以乙腈 -0.05mol/L硫酸铵溶液（40:60) 为流动相；检测波长为 304nm。供试品溶液的色谱图与对照溶液色谱图比较。

效果实施例 3 含量均匀度比较实验

样品：对比实施例 1和实施例 1和 7的右旋佐匹克隆片

测试方法：照中国药典 2005年版附录 XE含量均匀度检查法，测定每

Claims

权利要求

1、一种右旋佐匹克隆固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下歩骤：将右旋佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。

2、如权利要求 1所述的方法，其特征在于：所述的右旋佐匹克隆的用量为湿法制粒干物料的质量百分比 0.2〜10%，较佳的为 1〜5%。

3、如权利要求 1或 2所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂为无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，

较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，

更佳的为盐酸、枸橼酸、苹果酸或酒石酸。

4、如权利要求 1〜3任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂的用量为能使右旋佐匹克隆溶解形成所述的含药酸性液的最小量的 1〜1.2倍，更佳的为 1〜1.05倍。

5、如权利要求 1〜3任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂与右旋佐匹克隆的摩尔比值为 0.7〜1.2，更佳的为 0.9〜1.1。

6、如权利要求 1或 2所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂为右旋佐匹克隆摩尔量 0.75〜1.05倍的盐酸，或右旋佐匹克隆摩尔量 0.9〜1.1倍的枸橼酸。

7、如权利要求 1〜6任一项所述的方法，其特征在于：所述的碱化剂为无机强碱、弱酸强碱盐、有机弱酸的共轭碱、或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸，

较佳的为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、醋酸钠、甘氨酸和丙氨酸中的一种或多种。

8、如权利要求 1〜7任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂和碱化剂为下述类型中的任一种：

类型 1 : 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱；类型 2: 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐；类型 3 : 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐；类型 4: 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱；

类型 5 : 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐；和

类型 6: 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的酸；

较佳的，所述的酸化剂和碱化剂为：盐酸和氢氧化钠，盐酸和碳酸钠，盐酸和磷酸氢二钠，盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，盐酸和苹果酸钠，枸橼酸和枸橼酸钠，酒石酸和酒石酸钠，苹果酸和苹果酸钠，枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸钠、苹果酸与磷酸氢二钠，枸橼酸和磷酸氢二钠、盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。

9、如权利要求 8所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂与碱化剂的用量满足下述关系：式 1所得值为 0.1〜1.5，更佳的为 0.3〜1.2；

(碱化剂摩尔数 X A) I (酸化剂摩尔数 X B ) 式 1

当酸化剂和碱化剂为类型 4时， A/B为 1 ;

当酸化剂和碱化剂为类型 5时， B为 1 ; 当酸化剂和碱化剂为类型 3或 6时， A为 1。

10、如权利要求 1或 2所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂和碱化剂为式 1值为 0.9〜1.1的盐酸与碳酸钠、式 1值为 0.9〜1.05的盐酸和氢氧化钠、或式 1值为 0.4〜 1.2 的枸橼酸与枸橼酸钠。

11、如权利要求 1〜10任一项所述的方法，其特征在于：所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为水或者水和有机溶剂的混合液；所述的有机溶剂为对右旋佐匹克隆的溶解性优于水的药剂领域可接受的溶剂；

所述的水和有机溶剂的混合液较佳的为质量百分比 10〜95%，更佳的为 30〜70%的乙醇水溶液。

12、如权利要求 1〜11任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸性溶液中溶剂的用量为湿法制粒干物料的质量百分比 5〜100%，更佳的为 10〜50%。

13、如权利要求 1〜12任一项所述的方法，其特征在于：在所述的将右旋佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和 /或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液与碱化剂和辅料均匀混合，进行湿法制粒；

其中，将固体分散体的水溶性载体与右旋佐匹克隆同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证右旋佐匹匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下；

所述的表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种较佳的为聚维酮、聚乙二醇、十二垸基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油硬脂酸聚烃氧 40酯、吐温 -80、 β -环糊精、羟丙基 β -环糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。

14、如权利要求 13所述的方法，其特征在于：所述的表面活性剂和 /或增溶剂的加入量为右旋佐匹克隆质量的 0.05〜5倍;所述的固体分散体的水溶性载体的加入量为右旋佐匹克隆质量的 1〜10倍。

15、如权利要求 1〜14任一项所述的方法，其特征在于：所述的将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒的具体操作方式选自下述方式中的任一种：

方式（1 ) 将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；

方式（2 ) 将含药酸性液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒；

方式（3 ) 将含药酸性液与辅料均匀的混合，之后再与含碱化剂的溶液均匀的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；和

方式（4)将含药酸性液与， 1/3以下的辅料，以及碱化剂或含碱化剂的溶液均匀的混合，之后再与剩余辅料混合进行挤压制粒或搅拌制粒；所述的 1/3以下的辅料中的辅料较佳的为水溶性辅料。

16、如权利要求 1〜15任一项所述的方法，其特征在于：将如权利要求 1〜15任一项所述的的方法制得的右旋佐匹克隆固体颗粒，经进一歩的常规歩骤，制得右旋佐匹克隆片剂或右旋佐匹克隆胶囊剂。

17、如权利要求 1〜16任一项所述的方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂。