KR102271862B1 - 리바록사반 함유 경구용 고형제제 - Google Patents

리바록사반 함유 경구용 고형제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 가용화제로서 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

리바록사반 함유 경구용 고형제제{An oral solid formulation containing rivaroxaban}
본 발명은 활성성분으로서 리바록사반을 함유하는 경구용 고형제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 리바록사반의 용해도 개선 및 그로 인해 용출율 및 생체이용율이 증가된 리바록사반 함유 경구용 고형제제에 관한 것이다.
리바록사반(Rivaroxaban)은 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 가지며, 현재 전세계적으로 자렐토(Xarelto)라는 상품명으로 판매되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112014128629434-pat00001
리바록사반은 i) 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험감소, ii) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료, iii) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소, iv) 하지의 주요 정형외과 수술(슬관절 또는 고관절 전치환술)을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 예방 및 v) 심장표지자(cardiac biomarker) 상승을 동반한 급성관상동맥증후군을 경험한 환자에서 아스피린과의 병용 혹은 아스피린 및 클로피도그렐과 병용투여 시 죽상동맥혈전성 사건(심혈관계 이상으로 인한 사망, 심근경색)의 발생률 감소 효능이 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 효능에도 불구하고, 리바록사반은 용해도가 매우 낮으며, 결과적으로 리바록사반 정제의 용출율 및 생체이용율이 낮은 것으로 알려져 있다.
특허문헌 1은 리바록사반의 용해도를 개선시키기 위하여, 유동층 과립화 방법을 통해 리바록사반 정제를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 유동층 과립화 방법은 유효성분인 리바록사반의 손실을 유발하고, 목적하는 정도로 용해도를 개선하는 것에 한계가 있어, 리바록사반 용해도 개선을 위한 새로운 제제의 개발이 요구된다.
WO 2005/060940
본 발명의 목적은 리바록사반의 용해도가 증가하고, 결과적으로 용출율 및 생체이용율이 개선된 리바록사반의 경구용 고형제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 가용화제로서 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 가용화제로서 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화하는 과립제조 단계; 및
상기 과립을 타정하는 단계를 포함하는 상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 리바록사반 함유 경구용 고형제제는 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 사용함으로써, 리바록사반의 용해도가 증가하고, 결과적으로 용출율 및 생체 이용율이 증가하는 것으로 나타났다.
또한, 리바록사반 함유 고형제제의 일 구체예로서 정제를 제조 시, 직접압축법 또는 과립압축법을 사용하는지 여부에 관계 없이, 그리고 과립압축법을 사용시 과립의 제조방법에 관계 없이, 모두 리바록사반의 용해도가 증가하고, 용출율 및 생체 이용율의 개선이 이루어졌다. 따라서, 본 발명에 따른 리바록사반 함유 경구용 고형제제는 현저히 개선된 생체이용율을 가질 뿐만 아니라, 리바록사반의 손실을 유발할 우려가 있는 유동층 과립화 방법이 아닌 다른 다양한 과립화 방법으로도 제조될 수 있다는 장점이 있다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 1 내지 5의 정제에 대해 물, pH 1.2액, pH 4.0액, 및 pH 6.8액에서 과포화 상태의 용해도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1 및 비교예 1 내지 5의 정제에 대해 USP 패들에서 싱커를 이용하여 900 mL의 아세테이트 완충액 (pH 4.5) + 0.5% 소디움 라우릴 술페이트 용액에서 75rpm으로 용출 시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 2 및 비교예 6 내지 10의 정제에 대해 물, pH 1.2액, pH 4.0액, 및 pH 6.8액에서 과포화 상태의 용해도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1, 3, 4, 및 5의 정제에 대해 물, pH 1.2액, pH 4.0액, 및 pH 6.8액에서 과포화 상태의 용해도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1, 3, 4, 및 5의 정제에 대해 물, USP 패들에서 싱커를 이용하여 900 mL의 아세테이트 완충액 (pH 4.5) + 0.5% 소디움 라우릴 술페이트 용액에서 75rpm으로 용출 시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1 및 6의 정제에 대해 물, USP 패들에서 싱커를 이용하여 900 mL의 아세테이트 완충액 (pH 4.5) + 0.5% 소디움 라우릴 술페이트 용액에서 75rpm으로 용출 시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 1 및 비교예 1의 정제를 각각 수컷 랫트에게 투여한 다음, 시간의 경과에 따른 약물혈중농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 가용화제로서 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.
상기 리바록사반의 약제학적으로 허용 가능한 염은 산부가염 또는 염기부가염이다. 상기 산부가염은 무기산 또는 유기산과의 염을 포함한다. 상기 무기산염으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과의 염이 있으며, 상기 유기산염으로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄술폰산), 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 염기부가염으로는 알칼리금속염 (예, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리토금속염 (예, 칼슘 또는 마그네슘 염), 또는 암모니아염 또는 유기 아민염, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 또는 디히드로아비에틸아민과의 염 등이 있다.
본 명세서에서 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 이의 모든 결정형 및 무정형 형태, 그리고 이의 수화물, 용매화물, 및 공결정의 형태로서 존재할 수 있는 것으로 해석된다.
상기 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)는 Soluplus라는 상품명으로 시판되는 친수성 고분자로서, 분자량은 약 90,000 - 140,000 g/mol이다 (이하, 솔루플러스 라고도 함). 솔루플러스는 고체분산체 또는 고용체의 제조에 가용화제로서 사용될 수 있는 물질로서 공지된 물질이다(WO12/105767).
본 발명자들은 리바록사반 고형제제의 리바록사반의 용해도 증가의 목적으로 당해 기술분야에 공지되어 있는 다양한 가용화제를 적용하여 실험하였다. 그 결과, 솔루플러스가 다른 다양한 친수성 중합체 가용화제에 비해 고형제제의 용해도, 용출율, 및 생체이용율을 증가시킬 수 있는 것으로 확인되었다 (실험예 1, 2, 및 3 참조).
실험 결과, 종래의 고체분산체 또는 고용체가 아니라 그에 비해 제조방법이 현저히 단순한 과립, 그 과립을 이용한 과립압축법에 의한 정제로서 제조할 경우에, 솔루플러스는 리바록사반 고형제제의 용해도, 용출율, 및 생체이용율을 증가시킬 수 있는 것으로 확인되었다 (실험예 1, 2, 3, 및 7 참조). 또한, 상기 과립의 제조 시, 습식과립법 및 건식과립법에 의한 방법에 상관 없이, 그리고 습식과립의 제조 시 고속믹서기, 유동층조립기, 및 분무건조기에 의한 방법에 상관 없이, 솔루플러스는 모두 리바록사반 고형제제의 용해도, 용출율, 및 생체이용율을 증가시킬 수 있는 것으로 확인되었다. 또한, 상기 정제의 제조 시 과립압축법이 아닌 직접압축법에 의해서도 용해도, 용출율, 및 생체이용율을 증가시킬 수 있는 것으로 확인되었다 (실험예 4, 5, 및 7 참조). 따라서, 상기 본 발명에 따른 고형제제는, 유동층 과립화 방법에 의해 리바록사반의 용해도를 개선한 종래 방법(WO 2005/060940)의 단점인 리바록사반의 손실 우려가 없는 다른 과립화 방법에 의해서도 제조될 수 있다는 장점이 있다.
상기 솔루플러스는 활성성분 100 중량부에 대해 약 5 내지 100 중량부로 존재할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 10-50 중량부, 더욱 구체적으로는 약 15-30 중량부로 존재할 수 있다. 상기 함량에 미치지 못할 경우, 리바록사반 고형제제의 약물의 용해도 증가가 충분히 이루어질 수 없으며, 과량으로 사용할 경우 고형제제의 붕해를 저해시켜 오히려 약물의 용출이 저해될 우려가 있다.
일 구체예에서, 상기 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 평균입도(X50)가 30 μm 미만이다. 더 구체적으로는, 상기 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 평균입도(X50)가 15 μm 미만이고, 평균입도(X90)은 30 μm 미만이다.
본 명세서에서, 평균입도(X50)은 전체 입자 중 입자크기가 하위 50%인 입자가 가지는 평균 입자 크기를 의미하며, 평균입도(X90)은 전체 입자 중 입자크기가 하위 90%인 입자가 가지는 평균 입자 크기를 의미한다.
실험 결과, 상기 본 발명에 따른 고형제제는 활성성분인 리바록사반이 평균입도가 상기 범위에 해당할 경우가 입도가 상기 범위보다 클 경우에 비해 용출율이 현저히 높은 것으로 나타났다(실험예 6 참조).
상기 고형제제는 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 솔루플러스, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 포함하는 임의의 고형제제일 수 있다. 상기 고형제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 상기 경구용 고형제제는 캡슐제 또는 정제의 형태일 수 있다. 본 발명의 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 산제, 과립제, 정제, 시럽제, 펠렛 등을 포함하는 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 정제이며, 원료 혼합물을 직접 타정하는 직접압축법에 의한 정제일 수도 있고, 원료 혼합물의 과립 제조 후 타정하는 과립압축법에 의한 정제일 수 있다.
상기 과립압축법은 과립이 습식과립법 또는 건식과립법에 의해 제조될 수 있다. 상기 습식과립법은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 고속믹서기, 유동층조립기, 또는 분무건조기에 의해 습식과립의 제조 후 건조함으로써 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 습식과립은 고속믹서기에 의해 제조되는 습식과립이다. 상기 습식과립이 고속믹서기에 의한 제조될 경우, 흐름성이 다른 방법으로 제조될 경우에 비해 더 우수하여 타정 시 타정 효율이 증가하고, 타정 시 불량 정제가 생산되는 가능성이 낮아지는 등 타정성 측면에서 유리하다.
상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제가 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 경구용 고형제제가 통상적으로 포함하는 임의의 첨가제일 수 있으며, 예를 들어 가용화제, 희석제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 가용화제는 소듐라우릴설페이트(SLS), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 소듐카르복시메틸셀룰로스, 폴리비니피롤리돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 일 구체예에서, 상기 가용화제는 소듐라우릴설페이트이다. 상기 가용화제는 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대해 0.1 내지 50 중량부, 구체적으로는 약 10-30 중량부의 양으로 함유될 수 있다.
상기 희석제는 유당, 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고, 일 구체예에서 상기 희석제는 유당이다. 상기 희석제는 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대해 100 내지 300 중량부, 구체적으로는 150 내지 250 중량부의 양으로 함유될 수 있다.
상기 붕해제는 알긴산, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로스, 분말상 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화된 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고, 일 구체예에서 상기 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 이다. 상기 붕해제는 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대해 10 내지 60 중량부, 구체적으로는 30-55 중량부의 양으로 함유될 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고, 일 구체예에서 상기 활택제는 스테아르산칼슘이다. 상기 활택제는 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대해 0.5 내지 10 중량부, 구체적으로는 3 내지 7 중량부의 양으로 함유될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라 싱커를 이용하여 37±0.5 ℃, 약 900 mL의 pH 약 4.5의 수성 완충액 및 약 0.5 중량% 소듐라우릴 설페이트 용액의 혼합액에서 약 75 rpm으로 용출시험 시, 약 60 분 동안 리바록사반 약 95 중량% 이상의 용출율을 나타내는 것인 경구용 고형제제 이다(실험예 2, 5 및 6 참조).
상기 고형제제는 리바록사반의 용해도 증가 및 그로 인한 용출율 및 생체이용율의 증가로 인해, 단위 제형당 함유하는 활성성분의 함량을 낮출 수 있다. 활성성분의 함량이 낮으면, 제제화가 용이하므로 약제학적으로 바람직하다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 단위 제형 당 리바록사반 유리염기로서 약 10 내지 40 mg 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은
리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 가용화제로서 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화하는 과립제조 단계; 및
상기 과립을 타정하는 단계를 포함하는 상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
상기 복합제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 복합제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 복합제제의 제조방법에 수반되는 각 단계의 공정은 당해 기술분야에서 수행되는 통상적인 과립 및 정제 제조 공정에 의거하여 수행할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 및 비교예 1-5: 친수성 고분자 가용화제 종류에 따른 리바록사반 정제 제조
하기 표 1의 조성에 따라, 주성분 및 스테아린산 마그네슘을 제외한 첨가제를 고속 믹서(High Speed Mixer; 세종, 한국; Agitator 126±10 rpm, Chopper 3000±300 rpm, 연합시간 2±1분)로 습식 과립화 한 후, 유동층 건조기(급기온도 50±10℃)를 이용하여 수분함량이 2.0±0.5%가 되도록 건조한 다음, 활택제로서 스테아린산 마그네슘(S-Mg) 첨가한 후, 컬럼 블렌더(Column Blender)로 후혼합하여 과립을 수득하였다. 이후, 상기 리바록사반 함유 과립을 타정기(SF-100, 보쉬, 독일)를 이용하여 타정하여 정제를 제조하였다.
Figure 112014128629434-pat00002
실험예 1: 가용화제 종류에 따른 용해도 평가
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 5의 정제를 물, pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액에서 과포화 상태의 용해도를 측정하였다.
<분석방법>
리바록사반 표준품 약 10 mg을 취하여 100 mL 용량플라스크에 넣고 희석액(아세토니트릴:정제수=80:20 v/v%)으로 표선까지 맞춘 다음, 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 표준액으로 하였다. 별도로, 실시예 1 및 비교예 1 내지 5의 정제를 유발유봉으로 갈아 리바록사반으로써 10 mg에 해당하는 내용물을 취한 후, 4 종류의 액(정제수, pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액)에 최종 부피를 100 mL로 맞춘 다음, 12 시간 혼합과 1 시간 방치 후, 상등액을 0.45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 하였다.
상기 표준액 및 검액 20 μL를 대상으로, 하기 조건 하에 액체크로마토그래프법에 따라 시험하였다.
<HPLC 측정조건>
- 검출기: 자외선흡광광도계 (측정파장: 249 nm)
- 컬럼: 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 컬럼 (25 cm ｘ 4.6 mm, 5 μm) 또는 이와 유사한 컬럼
- 유속: 1.2 mL/min
- 컬럼온도: 40℃
- 이동상: 아세토니트릴:정제수=55:45 v/v%
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 5의 정제로부터 측정된 용해도를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
Figure 112014128629434-pat00003
상기 표 2 및 도 1에서 보는 바와 같이, 친수성 고분자로 솔루플러스가 포함되어 있는 실시예 1의 정제가 그렇지 않은 비교예 1 내지 5의 정제보다 모든 pH 조건에서 용해도가 높은 것으로 나타났다. 상기 결과는 친수성 고분자로서 솔루플러스를 사용함으로써 리바록사반의 용해도를 개선할 수 있음을 보여준다.
실험예 2: 가용화제 종류에 따른 정제의 용출시험
실시예 1 및 비교예 1 내지 5의 정제를 대상으로, USP 패들에서 싱커를 이용하여 900 mL의 아세테이트 완충액 (pH 4.5) + 0.5% 소디움 라우릴 술페이트 용액에서 75rpm으로 용출 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 3 및 도 2에 나타내었다.
Figure 112014128629434-pat00004
상기 표 3 및 도 2에서 보는 바와 같이, 비교예 1 내지 5의 경우 친수성 고분자로 솔루플러스를 사용한 실시예 1보다 용출률이 현저히 낮은 것으로 나타났다. 상기 결과는 리바록사반의 용해도가 증가하면 용출률도 증가하기 때문에 친수성 고분자로 솔루플러스를 사용하는 것이 바람직하다는 것을 보여준다.
실시예 2 및 비교예 6 내지 10: 가용화제 종류에 따른 리바록사반 정제 제조
하기 표 4의 조성에 따라, 상기 실시예 1과 동일한 과정을 반복하여 실시예 2 및 비교예 6 내지 10의 정제를 제조하였다.
Figure 112014128629434-pat00005
실험예 3: 가용화제 종류에 따른 용해도 평가
실시예 2 및 비교예 6 내지 10의 정제를 물, pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액에서 과포화 상태의 용해도를 측정하였다.
그 결과를 하기 표 5 및 도 3에 나타내었다.
Figure 112014128629434-pat00006
상기 표 5 및 도 3에서 보는 바와 같이, 친수성 고분자 솔루플러스가 포함되어 있는 실시예 2의 정제가 친수성 고분자 솔루플러스를 사용하지 않고 다른 가용화제를 종류별로 사용한 비교예 6 내지 10보다 모든 pH 조건에서 용해도가 높은 것으로 나타났다. 상기 결과는 친수성 고분자로 솔루플러스를 사용할 경우 다른 가용화제에 비해 리바록사반의 용해도가 현저히 개선될 수 있음을 보여준다.
실시예 3: 과립화 방법에 의한 리바록사반 정제 제조(1)
과립화 방법에 따른 용해도 및 용출을 비교하기 위하여, 하기 표 6의 조성에 따라 다양한 과립화 방법에 따라 정제를 제조하였다. 구체적으로, 활성성분으로서 리바록사반(Alembic, 인도), 친수성 고분자로서 솔루플러스를 정제수에 넣고 호모믹서기(Homogenizer; 세종, 한국; 1500RPM, 연합시간 10분)로 혼합하여 유동층 조립기에 활택제를 제외한 첨가제를 넣고 습식과립화 한 후, 유동층 건조기(급기온도 50±10℃)를 이용하여 수분함량이 2.0±0.5%가 되도록 건조한 다음, 활택제로서 스테아린산 마그네슘(S-Mg) 첨가한 후, 컬럼 블렌더(Column Blender)로 후혼합하여 과립을 수득하였다. 이후, 상기 리바록사반 함유 과립을 타정기(SF-100, 보쉬, 독일)를 이용하여 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 4: 과립화 방법에 의한 리바록사반 정제 제조(2)
과립화 방법에 따른 용해도 및 용출을 비교하기 위하여, 하기 표 6의 조성에 따라 다양한 과립화 방법에 따라 정제를 제조하였다. 구체적으로, 활성성분으로서 리바록사반(Alembic, 인도), 친수성 고분자로서 솔루플러스를 정제수에 넣고 호모믹서기(Homogenizer; 세종, 한국; 1500RPM, 연합시간 10분)로 혼합하여 분무건조기(Spray dryer; 세종, 한국; Agitator 126±10 rpm, Chopper 3000±300 rpm, 연합시간 2±1분)로 분무건조 한 후, 유동층 건조기(급기온도 50±10℃)를 이용하여 수분함량이 2.0±0.5%가 되도록 건조한 다음, 활택제로서 스테아린산 마그네슘(S-Mg) 첨가한 후, 컬럼 블렌더(Column Blender)로 후혼합하여 과립을 수득하였다. 이후, 상기 리바록사반 함유 과립을 타정기(SF-100, 보쉬, 독일)를 이용하여 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 5: 직접타정법에 의한 리바록사반 정제 제조
하기 표 6의 조성에 따라, 주성분 및 첨가제를 컬럼 블렌더(Column Blender)로 혼합하여 타정기(SF-100, 보쉬, 독일)를 이용하여 타정하여 정제를 제조하였다.
[표 6]
Figure 112014128629434-pat00007
실험예 4: 정제 제조방법에 따른 용해도 평가
실시예 1 및 3 내지 5의 정제를 물, pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액에서 과포화 상태의 용해도를 측정하였다.
그 결과를 하기 표 7 및 도 4에 나타내었다.
Figure 112014128629434-pat00008
상기 표 7 및 도 4에서 보는 바와 같이, 친수성 고분자로 솔루플러스가 포함되어 있으면, 직접압축법 및 과립압축법 여부에 상관 없이, 과립압축법의 경우 과립의 제조방법에 상관없이, 리바록사반의 용해도의 현저한 개선이 이루어질 수 있음을 보여준다.
실험예 5: 제조방법에 따른 정제의 용출시험
실시예 1 및 3 내지 5의 정제를 대상으로, USP 패들에서 싱커를 이용하여 900 mL의 아세테이트 완충액 (pH 4.5) + 0.5% 소디움 라우릴 술페이트 용액에서 75 rpm으로 용출 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 8 및 도 5에 나타내었다.
Figure 112014128629434-pat00009
상기 표 8 및 도 5에서 보는 바와 같이, 친수성 고분자로 솔루플러스가 포함되어 있으면, 직접압축법 및 과립압축법 여부에 상관 없이, 과립압축법의 경우 과립의 제조방법에 상관없이, 리바록사반의 용출율이 유사한 것으로 나타났다.
실시예 6: 다른 입도의 리바록사반을 이용한 정제의 제조
실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 정제를 제조하되, 실시예 1에서 사용한 원료(X50 < 15μm, X90 < 30μm)보다 입도가 3배 정도 큰 원료를 사용하였다.
실험예 6: 리바록사반 입도에 따른 정제의 용출시험
실시예 1 및 실시예 6에서 각각 원료 입도를 달리하여 제조된 정제를 대상으로, 상기 실험예 2의 방법으로 용출시험을 수행한 결과를 하기 표 9 및 도 6에 나타내었다.
Figure 112014128629434-pat00010
상기 표 9 및 도 6에서 보는 바와 같이, 미분(X50 < 15 ㎛, X90 < 30 ㎛)의 원료를 사용하지 않으면 용출률이 현저히 떨어지는 것이 나타났다. 상기 결과는 주성분의 입도가 HELOS(인도, Alembic Pharmaceuticals Ltd.)측정 결과, X50 < 15 ㎛, X90 < 30 ㎛ 범위 안에 해당하는 원료의 사용이 용출률 측면에서 바람직하다는 것을 보여준다.
실험예 7: 리바록사반 약물동태 비교
수컷 랫트(Sprague-Dawley, 미국 Sprague-Dawley사)(n=4)를 두 군으로 나눈 다음, 이중맹검법으로 제1군에는 실시예 1의 정제를 투여하고, 제2군에는 비교예 1의 정제를 투여하였다. 이후, 혈액 중 약물 농도를 분석한 뒤, 시간에 따른 약물의 농도를 이용하여 Phoenix 사의 WinNonlin 프로그램을 사용, 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 계산한 결과를 각각 하기 표 10 및 도 7에 나타내었다.
Figure 112014128629434-pat00011
표 10 및 도 7에서 보는 바와 같이, 솔루플러스를 사용한 것은 그렇지 않은 것보다 AUC가 약 1.7배, Cmax 가 약 1.6배 높은 것으로 나타났다. 따라서 솔루플러스를 사용하면 용해도를 개선함과 동시에 특정 장기내의 약물농도를 최대화시켜 약물의 생체이용률을 증가시키고, 이에 따라 약물의 치료효과를 극대화할 수 있을 것으로 판단된다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 활성성분으로서 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 가용화제로서 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 경구용 고형제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 활성성분 100 중량부에 대해 10 내지 100 중량부의 양으로 존재하는 것인 경구용 고형제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 평균입도(X50)이 30 μm 미만인 것인 경구용 고형제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 고형제제는 직접압축법 또는 과립압축법에 의해 제조되는 정제인 것인 경구용 고형제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 과립압축법은 과립이 습식과립법 또는 건식과립법에 의해 제조되는 것인 경구용 고형제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 습식과립법은 고속믹서기, 유동층조립기, 또는 분무건조기에 의한 습식과립의 제조 후 건조하는 것인 경구용 고형제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 가용화제, 희석제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경구용 고형제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 가용화제는 소듐라우릴설페이트(SLS), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 소듐카르복시메틸셀룰로스, 폴리비니피롤리돈, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 희석제는 유당, 미세결정 셀룰로스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 붕해제는 알긴산, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 미세결정 셀룰로스, 분말상 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화된 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 활택제는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경구용 고형제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라 싱커를 이용하여 37±0.5 ℃, 900 mL의 pH 4.5의 수성 완충액 및 0.5 중량% 소듐라우릴 설페이트 용액의 혼합액에서 75 rpm으로 용출시험 시, 60 분 동안 리바록사반 95 중량% 이상의 용출율을 나타내는 것인 경구용 고형제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 리바록사반이 리바록사반 유리염기로서 단위 제형당 2.5-20 mg의 양으로 함유되는 것인 경구용 고형제제.
  11. 리바록사반 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 가용화제로서 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화하는 과립제조 단계; 및
    상기 과립을 타정하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제의 제조방법.
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