KR102439250B1 - 실데나필 시트르산염 고체분산체의 제어방출성 경구제제 - Google Patents

실데나필 시트르산염 고체분산체의 제어방출성 경구제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 실데나필 시트르산염 고체분산체의 제어방출성 경구제제에 관한 것으로서, 본 발명에서는 솔루플러스(Soluplus®)를 사용한 용매증발법을 통해 실데나필 시트르산염의 과립을 제조한 후, 음전하를 갖는 유드라짓(Eudragit®) L 100과 양전하를 갖는 키토산의 정전기적 인력을 통해 고분자 전해질 복합체를 형성함으로써 약물 방출을 저해하는 것을 확인할 수 있었다. 본 발명에서 제조된 경구제제는 실데나필 시트르산염의 복용횟수를 1일 3회에서 1회로 줄일 수 있어 복용편의성을 향상시킬 수 있으며, 그에 따라 복약순응성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다.

Description

실데나필 시트르산염 고체분산체의 제어방출성 경구제제{Extended release formulation for oral administration of sildenafil citrate solid dispersion}
본 발명은 폐동맥 고혈압 치료용 실데나필 시트르산염 고체분산체의 제어방출성 경구제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 1일 투여 횟수 3회에서 1회로 감소시킬 수 있는 신규한 실데나필 시트르산염 고체분산체의 제어방출성 경구제제에 대한 것이다.
실데나필 시트르산염 (Sildenafil citrate)은, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐페닐]-1-메틸-3-프로필-6H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-원; 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카르복시산[5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one; 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid]의 IUPAC명(IUPAC name)을 갖고 있으며, 하기 화학식 1과 같은 구조를 가진 의약용 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112020079964337-pat00001
실데나필은 포스포디에스테라제 제5형 억제제(Phosphodiesterase Type-5 inhibitor, PDE-5 inhibitor)의 선택적 억제제로 용법 및 용량에 따라 다른 용도를 나타내는 약물이다. 1회 실데나필로서 25mg, 50mg, 100mg의 복용으로는 발기부전의 치료제로 비아그라정(화이자, Pfizer)이라는 제품명으로 시판되고 있고, 1회 실데나필로서 20mg씩 1일 3회 복용을 통해 폐동맥고혈압 치료제로 레바티오정(화이자)으로 전 세계에 시판되고 있다. 주로 폐동맥고혈압 기능성 분류 II, III단계 환자에서의 운동능력 개선의 용도로 사용되고 있다.
실데나필 시트르산염은 낮은 pH에서는 높은 용해도를 나타내지만, pH가 높아질수록 용해도가 저하되는 특성을 나타낸다. 또한, 실데나필 시트르산염은 반감기가 약 4시간으로 짧기 때문에 폐동맥 고혈압에 활용하는 경우 1일 3회로 복용되고 있다. 이러한 1일 3회 복용은 환자의 복약 순응도를 감소시킬 뿐만 아니라, 적절한 복용 시간을 놓침으로써 부작용 발생 가능성은 더욱 커질 수밖에 없어 해결 방법이 필요한 실정이다. 그러나, 실데나필 시트르산염의 pH 의존적 용해도 때문에 이를 개선한 치료제 개발에 많은 어려움이 있다.
한국등록특허 제10-1485177호 (2015.01.15 공개)
본 발명의 목적은 실데나필 시트르산염 및 솔루플러스를 혼합하여 제조된 실데나필 시트르산염 고체분산체와, 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물을 포함하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제의 제조방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (1) 실데나필 시트르산염 및 솔루플러스를 혼합하여 제조된 실데나필 시트르산염 고체분산체; (2) 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물; 및 (3) 부형제, 결합제 및 활택제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 포함하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 에탄올에 녹인 솔루플러스에 실데나필 시트르산염을 첨가하고 혼합하여 실데나필 시트르산염 고체분산체를 제조하는 제 1단계; 상기 제 1단계에서 제조된 실데나필 시트르산염 고체분산체에 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물을 첨가하는 제 2단계; 및 상기 제 2단계에서 혼합된 제제에 부형제, 결합제 및 활택제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 첨가하고 혼합한 후, 타정하여 단층정을 제조하는 제 3단계를 포함하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 실데나필 시트르산염 고체분산체의 제어방출성 경구제제에 관한 것으로서, 본 발명에서는 솔루플러스(Soluplus®)를 사용한 용매증발법을 통해 실데나필 시트르산염의 과립을 제조한 후, 음전하를 갖는 유드라짓(Eudragit®) L 100과 양전하를 갖는 키토산의 정전기적 인력을 통해 고분자 전해질 복합체를 형성함으로써 약물 방출을 저해하는 것을 확인할 수 있었다. 본 발명에서 제조된 경구제제는 실데나필 시트르산염의 복용횟수를 1일 3회에서 1회로 줄일 수 있어 복용편의성을 향상시킬 수 있으며, 그에 따라 복약순응성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 실데나필 시트르산염 고체분산체 용출시험 (Dissolution test) 결과를 나타낸다.
도 2는 실데나필 시트르산염 경구제제 (단일층) 용출 시험 (Dissolution test) 결과를 나타낸다.
도 3은 회절 각도에 따른 실데나필 시트르산염 고체분산체 무정형 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 온도에 따른 실데나필 시트르산염 고체분산체 무정형 시험 결과를 나타낸다.
도 5는 푸리에 변환 적외선 분광학 시험 결과를 나타낸다.
도 6은 실데나필 시트르산염 고체분산체를 이용한 제어방출성 경구제제의 제조 모식도를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 실데나필 시트르산염 (Sildenafil citrate)은, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐페닐]-1-메틸-3-프로필-6H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-원; 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카르복시산[5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one; 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid]의 IUPAC명(IUPAC name)을 갖고 있으며, 하기 화학식 1과 같은 구조를 가진 의약용 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112020079964337-pat00002
상기 실데나필 시트르산염은 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용할 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명은 (1) 실데나필 시트르산염 및 솔루플러스를 혼합하여 제조된 실데나필 시트르산염 고체분산체; (2) 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물; 및 (3) 부형제, 결합제 및 활택제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 포함하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제를 제공한다.
바람직하게는, 상기 실데나필 시트르산염 고체분산체는 실데나필 시트르산염 및 솔루플러스가 1 : 0.5 ~ 2의 중량비로 혼합될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물은 키토산 및 유드라짓 L 100이 1: 0.5 ~ 5의 중량비로 혼합될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스 101일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈 K 30일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 활택제는 마그네슘 스테아르산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제는 양전하를 갖는 키토산과 음전하를 갖는 유드라짓 L 100의 정전기적 인력을 통해 고분자 전해질 복합체를 형성하여 실데나필 시트르산염 방출을 저해할 수 있다.
상기 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다. 바람직하게는 타정된 단층정의 정제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 에탄올에 녹인 솔루플러스에 실데나필 시트르산염을 첨가하고 혼합하여 실데나필 시트르산염 고체분산체를 제조하는 제 1단계; 상기 제 1단계에서 제조된 실데나필 시트르산염 고체분산체에 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물을 첨가하는 제 2단계; 및 상기 제 2단계에서 혼합된 제제에 부형제, 결합제 및 활택제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 첨가하고 혼합한 후, 타정하여 단층정을 제조하는 제 3단계를 포함하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 실데나필 시트르산염 고체분산체는 실데나필 시트르산염 및 솔루플러스가 1 : 0.5 ~ 2의 중량비로 혼합될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물은 키토산 및 유드라짓 L 100이 1: 0.5 ~ 5의 중량비로 혼합될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스 101일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈 K 30일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 활택제는 마그네슘 스테아르산일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서의 ‘제어방출성 경구제제’는 인간을 포함한 포유류에게 경구로 투여가능한 약학적 제제 중, 활성성분의 방출이 목적하는 바에 따라 제어된 제제를 의미한다.
본 명세서의 ‘서방형’또는 ‘서방성’은 약효가 긴 시간 동안 유지될 수 있도록, 활성성분을 긴 시간 동안 서서히 방출되는 형태를 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 의한 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제는 실데나필 시트르산염 고체분산체를 포함하고, 또한 바람직하게는 가용화 기제 및 서방성 기제를 포함함으로써, pH 의존적 용해도를 갖는 실데나필이 서방성 기제에 의해 서방성 방출이 가능하다. 이 때 서방성 기제를 키토산, 유드라짓 L 100 등 1종 이상을 적용함으로써, 실데나필의 용해도가 저하되는 것을 피함으로써 원하는 서방화 양상을 얻을 수 있고, 방출속도를 다양하게 조절하는 것도 가능하여 방출제어가 가능하게 된다.
상기‘서방성 기제’는 활성성분을 함유하는 제제가 서방성으로 방출이 되게 하기 위하여 제제 내에 첨가하는 물질을 의미한다.
상기‘가용화 기제’는 활성성분을 함유하는 제제의 약물방출률을 높이기 위해 제제 내에 첨가하는 물질을 의미한다.
상기의 구성으로 말미암아 실데나필 시트르산염의 서방화 방출이 가능하므로, 본 발명의 일 실시예에 의한 실데나필 시트르산염 제어방출성 경구제제는 복용횟수를 줄이는 것이 가능하며, 바람직하게는 1일 1회 또는 1일 1회 투여용일 수 있다.
상기 실데나필 시트르산염 제어방출성 경구제제 중 포함되는 활성성분은 환자의 체중, 연령, 성별 및 증상에 따라 상이하나, 통상 성인의 경우 실데나필로서 1일 기준 20.0mg을 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 1> 실데나필 시트르산염 고체분산체 제조
표 1의 실시예 1에 기재된 조성 및 함량으로 제조하였다.
가용화 기제로서 폴록사머 188을 칭량하여 적당한 양의 에탄올로 녹인다. 상기 액에 실데나필 시트르산염을 넣고 마그네틱 바를 활용하여 500rpm의 속도로 30분간 혼합 후 24시간 진공 건조기로 건조하였다. 상기 건조물을 140호체로 체과하였다.
< 실시예 2> 실데나필 시트르산염 고체분산체 제조
표 1의 실시예 1의 조성 및 함량과 같이 폴록사머 188 대신 폴록사머 407를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 3> 실데나필 시트르산염 고체분산체 제조
표 1의 실시예 2의 조성 및 함량과 같이 폴록사머 407 대신 솔루플러스를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 4> 실데나필 시트르산염 고체분산체 제조
표 1의 실시예 3의 조성 및 함량과 같이 솔루플러스 대신 폴리비닐피롤리돈 K 12를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 5> 실데나필 시트르산염 고체분산체 제조
표 1의 실시예 4의 조성 및 함량과 같이 폴리비닐피롤리돈 K12 대신 폴리비닐피롤리돈 K 17을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 6> 실데나필 시트르산염 고체분산체 제조
표 1의 실시예 4의 조성 및 함량과 같이 폴리비닐피롤리돈 K17 대신 폴리에틸렌글리콜 6000을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
조성
(단위: mg, 1정 기준)		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예 1
실데나필 시트르산염 84.3 84.3 84.3 84.3 84.3 84.3 84.3
폴록사머 188 168.6 0 0 0 0 0 0
폴록사머 407 0 168.6 0 0 0 0 0
솔루플러스 0 0 168.6 0 0 0 0
폴리비닐피롤리돈 K 12 0 0 0 168.6 0 0 0
폴리비닐피롤리돈 K 17 0 0 0 0 168.6 0 0
폴리에틸렌글리콜 6000 0 0 0 0 0 168.6 0
총량 252.9 252.9 252.9 252.9 252.9 252.9 84.3
< 실시예 7> 실데나필 시트르산염 경구제제 ( 단층정 ) 제조
표 2의 실시예 7에 기재된 조성 및 함량으로 50정 기준으로 제조하였다.
가용화 기제로서 솔루플러스를 칭량하여 적당한 양의 에탄올로 녹인다. 상기 액에 실데나필 시트르산염을 넣고 마그네틱 바를 활용하여 500rpm의 속도로 30분간 혼합 후 24시간 진공 건조기로 건조하였다. 상기 건조물을 140호체로 체과하였다. 이후 서방화 기제로 키토산, 부형제로 미결정셀룰로오스 101, 결합제로 폴리비닐피롤리돈 K 30을 넣고 10분간 혼합한다. 이후 활택제로 마그네슘 스테아르산을 넣고 1분간 혼합한다.
로타리 타정기(DCM No.3 1112016, 한국)에 지름 13mm 원형 펀치를 장착한 후, 타정하여 정제를 제조하였다. 이때 목표하는 정제의 경도는 약 25 ± 5 N으로 하였다.
< 실시예 8> 실데나필 시트르산염 경구제제 ( 단층정 ) 제조
표 2의 실시예 7의 조성 및 함량 대비 키토산의 양을 줄인 양 만큼 유드라짓 L 100의 양을 늘린 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 9> 실데나필 시트르산염 경구제제 ( 단층정 ) 제조
표 2의 실시예 7의 조성 및 함량과 같이 키토산 대신 유드라짓 L 100을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일하게 제조하였다.
조성 (단위: mg, 1정 기준) 실시예 7 실시예 8 실시예 9
실데나필 시트르산염 84.3 84.3 84.3
솔루플러스 168.6 168.6 168.6
키토산 50 0 25
유드라짓 L 100 0 50 25
미결정셀룰로오스 101 182.1 182.1 182.1
폴리비닐피롤리돈 K 30 10 10 10
마그네슘 스테아르산 5 5 5
총량 500 500 500
< 실시예 10> 키토산과 실데나필 시트르산염의 건조 파우더 제조
키토산과 실데나필 시트르산염을 1:1 비율로 하여 pH 6.8 인산완충용액을 약간 첨가 후 마그네틱 바를 활용하여 100rpm의 속도로 10분간 혼합 후 24시간 진공 건조기로 건조하였다. 상기 건조물을 유발 및 유봉으로 갈아서 파우더를 제조한다.
< 실시예 11> 유드라짓 L 100과 실데나필 시트르산염의 건조 파우더 제조
실시예 10의 조성 및 함량과 같이 키토산 대신 유드라짓 L 100을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 제조하였다.
< 실시예 12> 키토산, 유드라짓 L 100 및 실데나필 시트르산염의 건조 파우더 제조
키토산, 유드라짓 L 100, 실데나필 시트르산염을 1:1:1 비율로 하여 pH 6.8 인산완충용액을 약간 첨가 후 마그네틱 바를 활용하여 100rpm의 속도로 10분간 혼합 후 24시간 진공 건조기로 건조하였다. 상기 건조물을 유발 및 유봉으로 갈아서 파우더를 제조한다.
< 실시예 13> 키토산과 유드라짓 L 100의 건조 파우더 제조
실시예 10의 조성 및 함량과 같이 실데나필 시트르산염 대신 유드라짓 L 100을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 제조하였다.
< 비교예 1> 실데나필 시트르산염
어떠한 처리를 하지 않은 실데나필 시트르산염을 의미한다.
< 비교예 2> 실데나필 시트르산염 경구제제
비아그라 (화이자, 실데나필로서 50mg)를 의미한다.
< 비교예 3> 솔루플러스
어떠한 처리를 하지 않은 솔루플러스를 의미한다.
< 비교예 4> 실데나필 시트르산과 솔루플러스의 물리적 혼합물
어떠한 처리를 하지 않은 실데나필 시트르산염과 동일한 양의 솔루플러스를 단순히 혼합한 물리적 혼합물을 의미한다.
< 비교예 5> 키토산
어떠한 처리를 하지 않은 키토산을 의미한다.
< 비교예 6> 유드라짓 L 100
어떠한 처리를 하지 않은 유드라짓 L 100을 의미한다.
< 실험예 1> 실데나필 시트르산염 고체분산체 용출시험 (Dissolution test) 결과
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6에서 제조한 실데나필 시트르산염 고체분산체와 비교예 1에서 제시한 실데나필 시트르산염에 대해 다음의 용출시험조건에 따라 실험을 실시하였고, 그 결과는 도 1과 같이 나타났다.
<용출시험 조건>
용출시험법: 대한민국약전 일반시험법의 용출시험법 제2법(패들법)
패들 속도: 50rpm
온도: 37 ± 0.5℃
용출액: 대한민국약전 붕해시험법 제 2액(pH 6.8) 900ml
샘플 채취 시간: 5, 15, 30, 60, 120, 180, 360분
도 1에서 나타난 바와 같이, 비교예 1의 경우 최종 약물용출률이 약 40%이었으며, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6의 경우, 최종 약물용출률이 약 45-65%로 기존 비교예 1에 비해 살짝 높게 나왔다.
다만, 실시예 3의 경우, 최종 약물용출률이 약 90%로 나타남을 확인할 수 있었다.
< 실험예 2> 실데나필 시트르산염 경구제제 ( 단일층 ) 용출 시험 (Dissolution test) 결과
실시예 7, 실시예 8, 실시예 9에서 제조한 실데나필 시트르산염 경구제제 (단일층)과 비교예 2에 대해 다음의 용출시험조건에 따라 실험을 실시하였고, 그 결과는 도 2와 같이 나타났다.
<용출시험 조건>
용출시험법: 대한민국약전 일반시험법의 용출시험법 제2법(패들법)
패들 속도: 50rpm
온도: 37 ± 0.5℃
용출액: (1)대한민국약전 붕해시험법 제 1액(pH 1.2) 900ml
(2)대한민국약전 붕해시험법 제 2액(pH 6.8) 900ml
용출 방법: 용출액 (1)에서 2시간 진행 후 용출액 (2)에서 24시간까지 용출한다.
샘플 채취 시간: 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 480, 840, 1440분
도 2에서 나타난 바와 같이, 비교예 2의 경우, pH 1.2 조건에서 약물용출률이 약 100% 이였으며, pH 6.8로 바뀐 후 최종 약물용출률이 약 85%로 줄어들었음을 확인할 수 있었다.
실시예 3의 경우, pH 1.2 조건에서 약물용출률이 약 100% 이였으며, pH 6.8로 바뀐 후에도 계속하여 유지함을 확인할 수 있었다.
실시예 7의 경우, 14시간에 약 90%의 약물방출률을 나타냈으며, 이후부터는 거의 오르지 않음을 확인할 수 있었다.
실시예 8의 경우, 24시간에 걸쳐 약물이 서서히 방출됨을 확인할 수 있었으며, 최종 약물용출률의 경우 약 90%임을 확인할 수 있었다.
실시예 9의 경우, 8시간까지는 약물방출률이 오르나, 이후부터는 거의 오르지 않음을 확인할 수 있었다.
< 실험예 3> 실데나필 시트르산염 고체분산체 무정형 시험 결과
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6에서 제조한 실데나필 시트르산염 고체분산체와 비교예 1, 비교예 3, 비교예 4에 대해 다음의 무정형 시험을 실시하였고, 그 결과는 도 3과 같이 나타났다.
<무정형 시험 조건>
분체 X선 회절 분석기
기기: D/max-2500V/PC (Rigaku, 일본)
전압 및 전류: 40kV, 50mA
회절 각도: 2°- 60° (1 초당 0.02° 씩 변화를 줌)
비교예 1의 경우, 8.32 °, 10.50 °, 14.64 °, 20.04 °에서 피크를 확인 할 수 있으며, 비교예 3의 경우, 피크가 나타나지 않음을 확인할 수 있다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6의 경우, 비교예 1의 피크의 강도가 상당부분 줄어들어 거의 나타나지 않아 무정형이 되었음을 확인할 수 있다.
다만, 비교예 4의 경우, 비고예 1의 피크가 나타남을 확인할 수 있다.
이를 통해 고체분산체가 무정형이 됨을 확인할 수 있다.
< 실험예 4> 실데나필 시트르산염 고체분산체 무정형 시험 결과
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6에서 제조한 실데나필 시트르산염 고체분산체와 비교예 1, 비교예 3, 비교예 4에 대해 다음의 무정형 시험을 실시하였고, 그 결과는 도 4와 같이 나타났다.
<무정형 시험 조건>
시차주사열량계
기기: DSC 200 F3 Maia (Netzsch, 독일)
온도: 5℃ - 250℃ (1 분당 10℃ 씩 변화를 줌)
비교예 1의 경우, 202.3℃에서 피크를 확인할 수 있으며, 비교예 3의 경우, 피크가 나타나지 않음을 확인할 수 있다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6의 경우, 비교예 1의 피크의 강도가 상당부분 줄어들어 거의 나타나지 않아 무정형이 되었음을 확인할 수 있다.
다만, 비교예 4의 경우, 비고예 1의 피크가 나타남을 확인할 수 있다.
이를 통해 고체분산체가 무정형이 됨을 확인할 수 있다.
< 실험예 5> 푸리에 변환 적외선 분광학 시험 결과
비교예 5, 비교예 6, 비교예 1, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13에 대해 푸리에 변환 적외선 분광학 시험을 진행하였고, 그 결과는 도 5와 같이 나타났다.
<푸리에 변환 적외선 분광학 시험 조건>
기기: Nicolet iS50 (Thermo fisher scientific, 미국)
분석 스펙트럼: 400 - 2000 cm-1 (해상도: 0.5 cm-1)
비교예５의 경우, 키토산의 아민 그룹 (N-H)을 나타내는 1647 cm-1이 확인되었으며, 비교예 6의 경우, 유드라짓 L 100의 카르복실 그룹(C=O)을 나타내는 1704cm-1을 확인할 수 있었다.
비교예 1의 경우, 실데나필 시트르산염의 설폰아마이드 그룹(S=O)을 나타내는 1171cm-1을 확인할 수 있었다.
실시예 11의 경우, 질소화합물이 나타내는 N-O 결합을 나타내는 1542cm-1 피크가 새롭게 나타남을 확인할 수 있었다.
다만, 실시예 10의 경우, 질소화합물이 나타내는 N-O 결합을 나타내는 범위 1550-1500cm-1에서 새로운 피크를 확인할 수 없었다.
이는 실데나필 시트르산염의 아민 그룹이 양성자화(NH3+) 되어 이온화 된 유드라짓 L 100의 카르복실 그룹(COO-) 사이에 고분자 전해질 결합이 발생했기 때문이라고 할 수 있다.
실시예 13의 경우, 키토산과 유드라짓 L 100 사이에 고분자 전해질 결합이 발생되었으며, 이는 키토산의 N-H 피크가 사라지고, 유드라짓 L 100의 카르복실 그룹의 C=O 피크의 강도가 낮아지고 1708cm-1로 옮겨졌다는 점, 또한 질소화합물의 N-O 피크인 1547cm-1 피크가 나타났다는 점이 그 근거가 된다.
실시예 13에서 나타난 새로운 1547cm-1 피크의 경우, 키토산의 아민 그룹이 양성자화(NH3+) 되어 이온화된 유드라짓 L 100의 카르복실 그룹(COO-) 사이에 고분자 전해질 결합이 발생했기 때문이라고 할 수 있다.
결론적으로, 솔루플러스를 이용하여 만든 실데나필 시트르산염 고체분산체와 매트릭스 형성 물질로서 키토산, 유드라짓 L 100, 키토산과 유드라짓 L 100의 물리적 화합물을 이용하여 정제를 만들었으며, 이는 모두 약물의 용출이 천천히 되게끔 하였다. 이 중 키토산과 유드라짓 L 100의 물리적 화합물을 이용할 때가 1 일 1 회 복용에 있어 가장 최적화된 약물 용출률을 보여주었다. 이는 양전하를 가지고 있는 키토산과 음전하를 가지고 있는 유드라짓 L 100 사이의 고분자 전해질 복합체를 형성함으로써 약물 방출을 저해하는 것을 확인할 수 있었다(도 6).
앞서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제제는 실데나필 시트르산염의 가용화 및 서방형 방출을 통해, 복용 횟수 감소를 통한 환자의 복약 순응도를 증가시킬 뿐만 아니라, 적절한 복용 시간을 놓침으로서 발생할 수 있는 부작용 발생 가능성은 더욱 낮출 수 있음을 알 수 있다. 즉, 본 발명에 의해 1일 1회 복용으로 24시간 효과를 나타내는 신규한 제어방출성 경구제제를 개발함으로써, 본 발명의 주요한 목적인 폐동맥고혈압 환자의 복용 편의성 및 그에 따른 복약 순응도 상승, 치료 효과 상승 및 부작용 발생률 감소 등을 달성할 수 있음은 물론, 실데나필 시트르산염을 통한 폐동맥고혈압 치료의 새로운 방법을 제시하였다 할 수 있다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.

Claims (14)

  1. (1) 실데나필 시트르산염 및 솔루플러스를 혼합하여 제조된 실데나필 시트르산염 고체분산체;
    (2) 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물; 및
    (3) 부형제, 결합제 및 활택제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 포함하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 실데나필 시트르산염 고체분산체는 실데나필 시트르산염 및 솔루플러스가 1 : 0.5 ~ 2의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물은 키토산 및 유드라짓 L 100이 1: 0.5 ~ 5의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스 101인 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈 K 30인 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 활택제는 마그네슘 스테아르산인 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제는 양전하를 갖는 키토산과 음전하를 갖는 유드라짓 L 100의 정전기적 인력을 통해 고분자 전해질 복합체를 형성하여 실데나필 시트르산염 방출을 저해하는 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제는 타정된 단층정의 정제인 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제.
  9. 에탄올에 녹인 솔루플러스에 실데나필 시트르산염을 첨가하고 혼합하여 실데나필 시트르산염 고체분산체를 제조하는 제 1단계;
    상기 제 1단계에서 제조된 실데나필 시트르산염 고체분산체에 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물을 첨가하는 제 2단계; 및
    상기 제 2단계에서 혼합된 제제에 부형제, 결합제 및 활택제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 첨가하고 혼합한 후, 타정하여 단층정을 제조하는 제 3단계를 포함하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 실데나필 시트르산염 고체분산체는 실데나필 시트르산염 및 솔루플러스가 1 : 0.5 ~ 2의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 키토산 및 유드라짓 L 100의 혼합물은 키토산 및 유드라짓 L 100이 1: 0.5 ~ 5의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스 101인 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈 K 30인 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 활택제는 마그네슘 스테아르산인 것을 특징으로 하는 제어방출성 실데나필 시트르산염 경구제제의 제조방법.
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