KR102168395B1 - 용해도가 개선된 실데나필 유리염기 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

용해도가 개선된 실데나필 유리염기 고체분산체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 용해도가 개선된 실데나필 유리염기 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 실데나필 유리염기 고체분산체는 고체분산체 내의 실데나필 유리염기가 결정형으로 변화되지 않고 무정형의 형태를 유지함으로써, 실데나필 유리염기의 용해도를 현저히 증가시키는 효과가 있어 생체이용률을 향상시킬 수 있다.

Description

용해도가 개선된 실데나필 유리염기 고체분산체 및 이의 제조방법{Solid dispersion of sildenafil free base having improved solubility and method for preparing the same}
본 발명은 용해도가 개선된 실데나필 유리염기 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
약물을 의약품으로 사용하는데 있어서 이들의 수용해도와 이에 따른 생체이용률은 의약품을 개발하는데 큰 관심사이다. 특히 난용성 약물을 의약품으로 사용하는데 있어서, 이들의 용해성을 개선하려는 다양한 시도가 이루어지고 있다. 이러한 시도 중 물리화학적 개선 방법으로서 무정형(amorphous form)으로 만드는 방법이 알려져 있으며 이러한 무정형 형태를 만드는 방법의 형태로서 고체분산체를 들 수 있다. 고체분산체는 고체 중에 분자수준으로 분산된 물질을 함유하고 있어 이른바 고체가 고체에 용해되어 있는 상태에 있어서 분산된 물질까지 접촉하지 않아서 결정화가 일어나기 어려워, 일반적으로 물질의 무정형 상태에서 안정성을 향상시킬 수 있다.
고체분산체의 제조방법으로는 다양한 방법이 있으나 약물과 수용성 고분자를 적당한 용매에 용해한 이후 분무건조하는 용매증발법(참조: Carbohydrate polymers, 130, 26-31 (2015)), 약물을 용매에 녹이고 수용성 고분자는 용매에 현탁시켜 분무건조하는 용매습윤법 (참조: Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 154, 89-95 (2017)), 수용성 고분자는 용매에 녹이고 약물은 용매에 현탁시켜 분무건조하는 표면점착법(참조: Biological and Pharmaceutical Bulletin, 38(7), 1033-1040 (2015)), 물질과 수용성 고분자를 용해하고 냉각고화하는 용해법(참조: International journal of pharmaceutics, 496(2), 382-391 (2015)), 약물과 수용성 고분자를 볼밀 등으로 혼합분쇄하는 혼합분쇄법 등이 알려져 있다.
한편, 발기부전이란 남성의 음경 해면체로의 혈류의 공급이 원활하지 않거나, 혈류가 공급된다 하더라도 해면체에서 차단되지 않고 정매긍로 유출됨으로 인해 해면체 내압이 상승하지 않아 일정시간 이상 발기가 유지되지 못하는 상태로서, 이 때 남녀 모두가 만족스러울 정도의 성생활을 하지 못하는 경우가 전체 성생활 중 25% 이상일 경우를 말한다. 이러한 발기부전의 원인은 크게 정신적 원인과 신체적 원인으로 나눌 수 있다. 이러한 발기부전을 개선한 제품으로 실데나필 구연산염을 약효성분으로 하는 정제(상품명: 비아그라 정)가 화이자 사를 통해 시판되고 있으며 대한민국 특허 제 262926호에 언급되어 있다.
실데나필은 1-[4-에톡시-3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-페닐설포닐]-4-메틸피페라진으로, 사이클릭 구아노신 3',5’-모노포스페이트 포스포디에스터라제 5형(cGMP PDE-5)의 선택적 억제제로서 작용한다. 실데나필은 제제화시 신속한 흡수 및 양호한 생체이용률을 확보하기 위해 그의 수용성 염인 구연산염의 형태로 사용하고 있다. 그러나 실데나필 구연산염이 가지는 매우 쓴 맛 때문에 복약 순응도의 문제가 있을 수 있으며, 생체내 흡수를 위해서는 약물의 지질친화도가 중요한데 실데나필 구연산염의 Log P 값은 1.35~1.8이고, 또한 실데나필 유기염기의 Log P 값은 2.5로 실데나필 유기염기의 사용시 생체내 흡수가 더 증진될 수 있다.
실데나필 유리염기는 수성 매질에서 매우 낮은 용해도를 나타내기 때문에 경구 투여시 위장관 내에서 용해 및 분산되지 않는다. 이러한 이유로 실데나필 유리염기는 낮은 생체이용률을 나타내며 따라서, 실데나필 유리염기의 낮은 수용해도 및 위장관에서의 낮은 용출율의 개선이 필요하다.
이에, 실데나필 유리 염기를 이용하였을 때 낮은 용해도와 이에 따른 생체이용률 저하 문제를 해결하여 용출속도가 증가되는 새로운 제제가 절실히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 실데나필 유리염기 함유하는 고체분산체를 제조하여, 실데나필의 용해도를 개선하는데 있다.
본 발명은 실데나필 유리염기(sildenafil free base), 라브라솔 및 친수성 전달체를 포함하며,
상기 라브라솔의 함량은 실데나필 유리염기 100 중량부 대비 10 내지 130 중량부이고,
상기 친수성 전달체의 함량은 실데나필 유리염기 100 중량부 대비 50 내지 650 중량부인 실데나필 유리염기 고체분산체를 제공한다.
또한, 본 발명은 (S1) 실데나필 유리염기(sildenafil free base), 라브라솔 및 친수성 전달체를 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
(S2) 상기 용액을 건조하는 단계를 포함하는 실데나필 유리염기 고체분산체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 전술한 실데나필 유리염기 고체분산체를 포함하는 용해도가 개선된 실데나필 함유 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 실데나필 유리염기 고체분산체는 고체분산체 내의 실데나필 유리염기가 무정형의 형태를 유지함으로써 실데나필 유리염기의 용해도를 현저히 증가시키는 효과가 있어 용출율을 증가시켜 생체이용률을 향상 시킬 수 있다.
도 1은 실데나필 유리염기 고체분산체를 제조하기 위하여, 다양한 종류의 계면활성제에 대한 실데나필 유리염기의 가용화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실데나필 유리염기, 폴리비닐피롤리돈, 실시예 7에서 제조된 고체분산체 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체의 형상사진이다.
도 3은 실데나필 유리염기, 라브라솔, 폴리비닐피롤리돈, 실시예 7에서 제조된 고체분산체 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체의 시차주사열량 측정 그래프이다.
도 4는 실데나필 유리염기, 폴리비닐피롤리돈, 실시예 7에서 제조된 고체분산체 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체의 분말 X-선 회절법 측정 그래프이다.
도 5는 실데나필 유리염기(sildenafil base), 구연산 실데나필(sildenafil citrate), 실시예 7에서 제조된 고체분산체 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체를 SD계 래트에 약물로서 20 mg/kg에 해당하는 양을 투여한 후, 혈중에서의 약물농도를 도시한 그래프이다.
본 발명은 실데나필 유리염기(sildenafil free base), 라브라솔 및 친수성 전달체를 포함하는 실데나필 유리염기 고체분산체에 관한 것이다.
이하 본 발명에 따른 실데나필 유리염기 고체분산체를 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 실데나필 유리염기 고체분산체는 실데나필 유리염기(sildenafil free base), 라브라솔 및 친수성 전달체를 포함한다.
본 발명에서 고체분산체는 친수성 전달체와 실데나필 유리염기가 분자간 결합, 즉 표면 수식으로 결합되어 있는 형태를 의미한다. 본 발명에서는 표면 수식에 의하여 실데나필 유리염기의 습윤성(wettability)을 증가시켜 실데나필 유리염기의 용해성 및 용출율을 더욱 증가시킬 수 있다. 특히, 본 발명에서는 친수성 전달체와 실데나필 유리염기가 고체분산체 내에서 무정형(비결정질) 형태로 존재할 수 있다. 실데나필 유리염기는 고체분산체로 존재할 경우 용해성이 높아지고 이에 따라 생체이용률이 개선될 수 있다.
본 발명의 고체분산체는 활성 성분으로 실데나필 유리염기(sildenafil free base)를 포함한다. 상기 "유리염기(free base)"는 프로톤과 결합하여 염을 형성하지 않고 염기 상태 그대로 존재하는 유기염기를 의미한다. 유리상태의 산이나 염기보다는 그들의 염(salt)을 사용하면 약물의 용해속도가 증가하는 것으로 알려져 있다. 유리염기와 달리 염(salt)은 산의 음이온과 염기의 양이온이 정전기적 인력으로 결합하고 있는 이온성 물질인 화합물이다.
본 발명의 고체분산체에서 라브라솔은 PEG-8 글리세릴 카프리에이트/카프레이트(PEG-8 glyceryl caprylate/caprate)로서 일반적으로 계면활성제 또는 용해보조제로서 알려져 있다. 본 발명에서는 상기 라브라솔을 친수성 전달체와 동시에 첨가하고 건조하여 고체분산체를 제조함으로써, 실데나필 유리염기의 용해도를 증가시킬 수 있다.
이러한 라브라솔의 함량은 고체분산체 100 중량부 대비 10 내지 130 중량부, 12 내지 120 중량부 또는 25 내지 100 중량부일 수 있다. 상기 범위에서 고체분산체의 제조가 용이하며 우수한 실데나필 유리염기의 용해도를 나타낼 수 있다. 라브라솔의 함량이 10 중량부 미만일 경우 실데나필 유리염기의 최대 용해도를 나타내지 않을 우려가 있으며, 또한 130 중량부 초과할 경우 함량 증가에 따른 용해도의 유의미한 증가를 나타내지 못하고, 최대 용해도를 나타내기는 하나 부형제의 양이 증가하여 투여의 편리성을 제공하지 못할 우려가 있다.
또한, 본 발명의 고체분산체에서 친수성 전달체는 실데나필 유리염기의 용해를 돕고 상기 실데나필을 균일하게 혼합시키며, 흡수 개선 기재로 역할할 수 있다. 이러한 친수성 전달체로는 실데나필 유리염기와 혼화성이 있는 통상의 친수성 전달체를 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬 셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다.
이러한 친수성 전달체의 함량은 고체분산체 100 중량부 대비 50 내지 650 중량부 또는 100 내지 600 중량부일 수 있다. 상기 범위에서 고체분산체의 제조가 용이하며 우수한 실데나필 유리염기의 용해도를 나타낼 수 있다. 상기 친수성 전달체의 함량이 50 중량부 미만일 경우 제조된 고체분산체의 용해도가 감소하고 제조상의 문제가 발생할 수 우려가 있으며, 650 중량부 초과할 경우 최대 용해도를 나타내기는 하나 부형제의 양이 증가하여 투여의 편리성을 제공하지 못할 우려가 있다.
또한, 본 발명은 전술한 실데나필 유리염기 고체분산체의 제조 방법을 제공한다.
상기 실데나필 유리염기 고체분산체는 (S1) 실데나필 유리염기(sildenafil free base), 라브라솔 및 친수성 전달체를 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
(S2) 상기 용액을 건조하는 단계를 통해 제조될수 있다.
(S1) 단계는 실데나필 유리염기(sildenafil free base), 라브라솔 및 친수성 전달체를 포함하는 용액을 제조하는 단계이다.
상기 단계에서는 용매에 실데나필 유리염기, 라브라솔 및 친수성 전달체를 동시에 첨가하여 용해시켜 용액을 제조할 수 있으며, 또한, 용매에 먼저 실데나필 유리염기를 용해시킨 후 라브라솔 및 친수성 전달체를 첨가하여 용해시킬 수 있다.
상기 단계에서 실데나필 유리염기, 라브라솔 및 친수성 전달체는 전술한 종류 및 함량으로 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 라브라솔의 함량은 실데나필 유리염기 100 중량부 대비 10 내지 130 중량부일 수 있고, 상기 친수성 전달체의 함량은 실데나필 유리염기 100 중량부 대비 50 내지 650 중량부일 수 있다.
상기 단계에서 용액의 용매로는 전술한 성분들을 모두 용해시킬 수 있고, 인체에 무해하여 경구로 복용이 가능하며, 휘발성이 뛰어난 용매라면 특별히 제한되지 않다. 예를 들어, 용매로 에탄올, 메틸렌클로라이드 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 용매로 에탄올을 사용할 수 있다. 상기 에탄올에서 실데나필 유리염기, 라브라솔 및 친수성 전달체의 용해가 용이하며, 경구 복용이 가능하다. 또한, 에탄올은 휘발성이 뛰어나고, 생성 용액의 점도를 낮출 수 있을 뿐 아니라, 에탄올의 낮은 끓는 점으로 분무건조효율을 높일 수 있다.
다음 단계는 (S2) 단계로, (S1) 단계에서 제조된 용액을 건조하는 단계이다.
본 발명에서 건조는 분무건조에 의해 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 고체분산체를 함유하는 약학 조성물을 제공하며, 이러한 약학 조성물은 상기 고체분산체 이외에 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 첨가제로는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 실데나필 유리염기를 함유하는 고체분산체의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하여 정제를 포함하는 코팅정, 캅셀제, 과립제 등의 약제학적 형태로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
< 실험예 1> 실데나필 유리염기 고체분산체의 제조를 위한 가용화제 선택
(1) 방법
실데나필 유리염기 과량(약 100 mg 해당량)을 도 1의 계면활성제들 0.1 g을 함유한 정제수 10 mL에 넣고, 72시간 동안 교반항온조에서 25℃, 100 rpm으로 교반한 뒤, 하기의 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템으로 실데나필 유리염기를 정량하였다.
[실데나필 유리염기 정량을 위한 HPLC 조건]
컬럼: Inertsil ODS-3 (4.6 × 150 mm, 5 μm)
유속: 1.0 mL/min
주입량: 10 μL
검출 파장: 285 nm
이동상: 이동상A-0.1 % TFA in 증류수, 이동상B- 0.1 % TFA in Acetonitrile
이때, 이동상 농도 구배는 하기 표 1과 같이 설정하였다.
A B
0.0 min 70 % 30 %
5.0 min 50 % 50 %
6.0 min 50 % 50 %
6.1 min 70 % 30 %
10 min 70 % 30 %
(2) 결과
본 발명에서 도 1은 실데나필 유리염기 고체분산체를 제조하기 위하여, 다양한 종류의 계면활성제에 대한 실데나필 유리염기의 가용화 정도를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
상기 도 1에 나타난 바와 같이, 라브라솔이 실데나필 유리염기에 대한 용해도가 매우 우수한 것을 확인할 수 있다.
따라서, 실데나필 유리염기 고체분산체를 제조하기 위한 계면활성제로 라브라솔을 선정하였다.
< 실시예 1-9> 실데나필 유리염기 고체분산체 제조
하기 표 2의 조성(g)으로 실온에서 각각의 성분을 에탄올 200 mL에 용해시키고 분무건조시켜 실데나필 유리염기 고체분산체를 제조하였다.
(g) 실시예
1 2 3 4 5 6 7 8 9
실데나필유리염기 1 1 1 1 1 1 1 1 1
라브라솔 0.125 0.25 0.5 1 1 1 1 1 1
폴리비닐피롤리돈 1 1 1 1 2 4 6 - -
폴리비닐알코올 - - - - - - - 6 -
히드록시프로필셀룰로오스 - - - - - - - - 6
< 비교예 1-6> 실데나필 유리염기 고체분산체 제조
비교예 1 내지 5는 하기 표 3의 조성(g)으로 실온에서 각각의 성분을 에탄올 200 mL에 용해시키고 분무건조시켜 실데나필 유리염기 고체분산체를 제조하였다.
비교예 6은 실온에서 각각의 성분을 100% 물에 용해시키고 분무건조시켜 실데나필 표면부착 고체분산체를 제조하였다.
(g) 비교예
1 2 3 4 5 6
실데나필유리염기 1 1 1 1 1 1
라브라솔 0 0 1.5 1 1 1
폴리비닐피롤리돈 0 1 1 0.5 7 6
< 실험예 2> 수용액에서의 실데나필 유리염기의 용해도 및 용출율 평가
(1) 방법
실시예 1-9 및 비교예 1-6에서 제조된 고체분산체에 대하여, 고체분산체 과량(약물로서 100 mg 해당량)을 각각 정제수 10 mL에 넣은 후, 72시간 동안 교반항온조에서 25℃, 100 rpm으로 교반한 뒤, 하기의 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템으로 실데나필 유리염기를 정량하였다.
[실데나필 유리염기 정량을 위한 HPLC 조건]
컬럼: Inertsil ODS-3 (4.6 × 150 mm , 5 μm)
유속: 1.0 mL/min
주입량: 10 μL
검출 파장: 285 nm
이동상: 이동상A-0.1 % TFA in 증류수, 이동상B- 0.1 % TFA in Acetonitrile
이동상 농도 구배는 상기 표 1과 같이 설정하였다.
또한, 실시예 1-9 및 비교예 1-6에서 제조된 고체분산체에 대하여, 고체분산체 과량(약물로서 100 mg)을 하기의 용출조건에 따라 실험하고, 용출액을 각각 용해도시험법의 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템으로 실데나필 유리염기를 정량하였다.
[용출 조건]
용출액 : 물 500 ml
용출 온도 : 37 ℃
용출법 : 제 2법 (패들법)
패들 회전 속도 : 50 rpm
(2) 결과
상기 실데나필 유리염기 정량 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
용해도(μg/mL) 45분에서의 용출율(%)
실시예 1 52.4 ± 8.4 32.1 ± 4.1
실시예 2 82.7 ± 11.2 33.2 ± 5.2
실시예 3 99.3 ± 7.4 57.1 ± 3.2
실시예 4 103.5 ± 14.5 69.3 ± 3.2
실시예 5 126.4 ± 13.6 70.2 ± 4.1
실시예 6 206.4 ± 17.3 69.2 ± 4.5
실시예 7 803.1 ± 63.1 75.2 ± 4.1
실시예 8 603.5 ± 43.6 60.3 ± 3.2
실시예 9 632.1 ± 53.7 63.5 ± 2.3
비교예 1 5.9 ± 1.2 5.9 ± 1.2
비교예 2 21.8 ± 5.7 12.5 ± 3.1
비교예 3 108.9 ± 9.9 70.4 ± 3.6
비교예 4 - -
비교예 5 811.6 ± 71.6 76.6 ± 7.1
비교예 6 521.3 ± 47.1 41.5± 4.2
실데나필 유리염기 8.6 ± 1.4 11.1 ± 1.5
상기 표 4는 실시예 1-9 및 비교예 1-6의 고체분산체에서의 실데나필 유리염기의 용해도와 용출율을 나타낸다.
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 4의 라브라솔의 함량에 따른 용해도 및 용출의 영향을 살폈을 때, 실시예 1 내지 4 모두 실데나필 유리염기보다 용해도와 용출율이 향상된 것을 확인할 수 있다. 그러나, 라브라솔을 1.5 g 사용한 비교예 3(약물 100 중량부 대비 라브라솔이 100 중량부 초과 사용)에서는 용해도와 용출율 증가가 유의적으로 나타나지 않은 것을 확인할 수 있다.
실시예 4 내지 7의 폴리비닐피롤리돈의 함량에 따른 용해도와 용출율의 영향을 살폈을 때, 실시예 4 내지 7 모두 실데나필 유리염기보다 용해도 및 용출율이 향상된 것을 확인할 수 있다. 특히 실시예 7이 가장 높은 용해도와 용출율을 나타냈으며, 비교예 4 및 5와 비교했을 때, 비교예 4에서는 분무건조시 수득이 어려워 용해도와 용출 평가가 불가능하였다. 또한, 약물 100 중량부 대비 폴리비닐피롤리돈 650 중량부를 초과한 비교예 5에서는 유의성 있는 용해도와 용출율 증가가 나타나지 않았다.
실시예 7에서 용매를 물로 변경한 비교예 6의 경우, 실시예 7보다 낮은 용해도와 용출율을 나타내었다. 이는 고체분산체 제조시 모든 구성성분을 녹일 수 없었기 때문이다.
< 실험예 3> 고체분산체의 물리화학적 특성 시험
(1) 실데나필 유리염기 고체분산체의 SEM 사진 측정
① 방법
실데나필 유리염기, 폴리비닐피롤리돈, 실시예 7에서 제조된 고체분산체 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체의 SEM(Scanning electron micrographs) 사진을 촬영하였다.
② 결과
상기 촬영 사진을 도 2에 나타내었다. 상기 도 2에서 상단의 왼쪽 사진은 실데나필 유리염기를, 상단의 오른쪽 사진은 폴리비닐피롤리돈을, 하단의 왼쪽 사진은 실시예 7에서 제조된 고체분산체를 및 하단의 오른쪽 사진은 비교예 6에서 제조된 고체분산체를 나타낸다.
상기 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 7에서는 결정형의 약물이 구형이 되었음을 확인할 수 있다. 또한, 비교예 6에서는 결정형인 약물은 그대로 남아있고 구형의 폴리머가 표면에 부착되어 있는 것을 확인할 수 있다.
(2) 실데나필 유리염기 고체분산체의 시차주사열량측정
① 방법
시차주사열량측정은 실데나필 유리염기, 라브라솔, 폴리비닐피롤리돈, 실시예 7에서 제조된 고체분산체 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체, 이들의 물리적 혼합물의 결정형과 고체분산체의 녹는점을 확인함으로써 진행하였다.
상기 이들의 물리적 혼합물은 실데나필 유리염기, 라브라솔 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 의미한다.
시차주사열량측정은 분당 10 ℃의 온도 상승의 조건으로 0 ~300 ℃까지 실시하였다.
② 결과
상기 시차주사열량측정 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은 실데나필 유리염기, 라브라솔, 폴리비닐피롤리돈, 실시예 7에서 제조된 고체분산체 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체의 시차주사열량 측정 그래프이다.
상기 도 3에 나타난 바와 같이, 실데나필 유리염기의 단일의 피크와는 달리, 실시예 7 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체는 190℃에서 약물 녹는점 피크가 사라진 것을 확인할 수 있다. 이는, 약물, 즉 실데나필 유리염기의 물리 화학적 변화가 일어난 것을 의미하며, 실시예 7 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체는 약물이 무정형 형태로 존재하고 있다는 것을 의미한다.
(2) 실데나필 유리염기 고체분산체의 분말 X-선 회절 분석
① 방법
분말 X-선 회절법(pXRD)은 샘플의 결정 구조를 조사하기 위하여 실데나필 유리염기, 폴리비닐피롤리돈, 실시예 7에서 제조된 고체분산체, 비교예 6에서 제조된 고체분산체 및 이들의 물리적 혼합물을 대상으로 수행하였다.
② 결과
상기 분말 X-선 회절 분석 결과를 도 4에 나타내었다.
상기 도 4는 실데나필 유리염기, 폴리비닐피롤리돈, 실시예 7에서 제조된 고체분산체 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체의 분말 X-선 회절법 측정 그래프이다.
상기 도 4에 나타난 바와 같이, 실시예 7에서 제조된 고체분산체는 실데나필 유리염기의 결정형이 무정형으로 변한 것을 확인할 수 있다.
한편, 비교예 6의 고체분산체에서는 약물의 결정형이 남아 약물의 피크가 나오는 것을 확인할 수 있다.
< 실험예 4> 고체분산체의 체내동태실험 ( pharmacokinetic study)
(1) 방법
생체이용률과 체내 동태를 측정하기 위해, 실시예 7에서 제조된 고체분산체, 비교에 6에서 제조된 고체분산체, 대조제제로 원료인 실데나필 유리염기, 및 시판 중인 비아그라의 주성분인 구연산 실데나필을 SD계 래트에 약물로서 20 mg/kg로 경구 투여하고, 대퇴동맥에서 헤파린 처리한 1회용 주사기로 채혈하였다. 채혈한 혈액을 혈장 분리 후 제단백하고 내부표준물질로 레바프라잔을 사용하여 전처리된 혈장을 용해도 평가와 동일한 방법으로 분석하였다.
(2) 결과
약물동태학적 변수(pharmacokinetic parameter)를 하기 표 5에 기재하였으며, 도 5에 체내 혈중약물 농도를 시간에 따라 나타내었다.
약물동태학적 변수 실데나필 유리염기 구연산 실데나필 실시예 7 비교예 6
1)Tmax(hr) 0.56 ± 0.63 0.42 ± 0.14 0.50 ± 0.27 0.50 ± 0.31
2)Cmax(μg/ml) 0.03 ± 0.01 0.23 ± 0.27* 1.02 ± 0.66* 0.77 ± 0.60*
3)AUC(hr×μg/ml) 0.05 ± 0.03 0.41 ± 0.48 1.81 ± 1.17** 1.65 ± 1.03**
4)Kel (hr-1) 0.30 ± 0.13 0.11 ± 0.04 0.22 ± 0.13 0.16 ± 0.11
5)t1 /2 (hr) 2.32 ± 6.80 6.40 ± 0.90 3.12 ± 1.48 4.41 ± 1.66
각각의 수치는 “평균 ± S.D”를 의미함. (n=6)
*p<0.05 compared to sildenafil base (실데나필 유리염기)
**p<0.05 compared to sildenafil base and sildenafil citrate (구연산 실데나필)
1)은 최고혈중농도에 도달하는 시간을 나타낸 것이다.
2)은 최고혈중농도를 나타낸 것이다.
3)은 혈중농도-시간 곡선하면적을 나타낸 것이다.
4)은 약물의 소실속도상수를 나타낸 것이다.
5)은 약물의 반감기를 나타낸 것이다.
본 발명에서 도 5는 실데나필 유리염기(sildenafil base), 구연산 실데나필(sildenafil citrate), 실시예 7에서 제조된 고체분산체 및 비교예 6에서 제조된 고체분산체를 SD계 래트에 약물로서 20 mg/kg에 해당하는 양을 투여한 후 혈중에서의 약물농도를 도시한 그래프이다.
상기 표 5 및 도 5에 나타난 바와 같이, 실시예 7의 고체분산체 및 비교예 6의 고체분산체는 최고혈중농도와 AUC에서 대조군인 실데나필 유리염기와 비교하여 수십배 증가하였으며, 실시예 7의 고체분산체에서 그 효과가 매우 우수한 것을 확인할 수 있다.
따라서 본 발명의 고체분산체는 우수한 생체이용률을 나타내는 것을 확인할 수 있다.

Claims (4)

  1. 실데나필 유리염기(sildenafil free base), 라브라솔 및 친수성 전달체를 포함하며,
    상기 라브라솔의 함량은 실데나필 유리염기 100 중량부 대비 12 내지 120 중량부이고,
    상기 친수성 전달체의 함량은 실데나필 유리염기 100 중량부 대비 50 내지 650 중량부인 실데나필 유리염기 고체분산체.
  2. 제 1항에 있어서,
    친수성 전달체는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬 셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 실데나필 유리염기 고체분산체.
  3. (S1) 실데나필 유리염기(sildenafil free base), 라브라솔, 및 친수성 전달체를 포함하는 용액을 제조하는 단계; 및
    (S2) 상기 용액을 건조하는 단계를 포함하는 실데나필 유리염기 고체분산체의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (S1) 단계의 용액의 용매는 에탄올, 메틸렌클로라이드 또는 이들의 혼합물인 실데나필 유리염기 고체분산체의 제조 방법.
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