WO2014163314A1 - 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물 - Google Patents

라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물 Download PDF

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Definitions

  • composition that facilitates the dissolution pattern of lacosamide or its pharmaceutically acceptable salts
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a matrix comprising the active ingredient lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition that is easy to control the dissolution pattern of an effective amount of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypripionamide of formula 1 is commonly referred to as lacosamide, and is a NMDA (N-methyl-D—aspartate) glycine site antagonist, National Institutes of Health (NIH) is a functionalized amino acid that has been identified as a promising antiepileptic drug among 24,000 molecules in its extensive search program. It is also an anticonvulsant that is being developed at the same time as an epileptic and pain relief agent.
  • NASH National Institutes of Health
  • Lacosamide is an active ingredient used to treat pain and the treatment of various diseases of the nervous system, including epilepsy, although its mechanism of action is not completely clear, but it can act on the sodium channels of neurons that reduce their activity and damage neurons It is thought to be involved in the restoration of (Korean Patent Publication No. 10-2013-0006438).
  • US Laid-Open Patent Publication No. US 2012-0219631 discloses that it can be used as a medicine for the treatment and prevention of convulsions, migraine, fibromyalgia, osteoarthritis, neuralgia after shingles, and diabetic neuropathy with respect to lacosamide.
  • US Patent No. 5,654,301 and US Patent No. 5,773,475 disclose that lacosamide can be used as a therapeutic agent for central neuropathy.
  • US Patent Publication No. 2012-0219631 discloses dizziness, ataxia, vomiting, diplopia, nausea and the like as a side effect of lacosamide.
  • Treatment with such lacosamide can be considered optimal when the drug reaches an effective plasma level when required, and also to reduce the incidence and severity of possible side effects (Cmax) in the highest plasma. It should be as low as possible.
  • controlling the elution pattern of lacosamide or its pharmaceutically acceptable salts to reach effective plasma levels in a timely manner is very important for the treatment of various diseases using the same.
  • the plasma level or the dissolution pattern of the drug required may vary, it may be necessary to adjust the dissolution pattern.
  • compositions have been proposed for the active ingredient lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof to exhibit an appropriate elution pattern.
  • compositions are mainly delaying the release of lacosamide, and each composition must be designed separately in order to obtain an equal dissolution pattern of the pharmaceutical composition which varies the content of the active ingredient according to the severity or symptoms of the disease. .
  • the present invention is easy to control the dissolution pattern of lacosamide (lacosamide) or salts thereof, it is easy to design and manufacture the pharmaceutical composition according to the type or severity of the disease can solve the above problems.
  • the present inventors have developed a pharmaceutical composition that is controlled to show a desired dissolution pattern while the dissolution pattern of the active ingredient may be equally represented in the same composition even if the content of the active ingredient included in the pharmaceutical composition is different, and the optimized therapeutic effect It was to be easy to obtain a pharmaceutical composition showing.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which is easy to control the dissolution pattern of the effective amount of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also includes administering to a subject a pharmaceutical composition in the form of a matrix comprising an effective amount of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ethylcelose polymer particles having an average particle diameter of 1 to 450.
  • a pharmaceutical composition in the form of a matrix comprising an effective amount of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ethylcelose polymer particles having an average particle diameter of 1 to 450.
  • the present invention comprises the step of blending an effective amount of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof with ethyl cellulose polymer particles having an average particle diameter of 1 to 450 ⁇ , easy dissolution pattern control pharmaceutical It is an object to provide a method for preparing a composition.
  • the present invention comprises ethyl cellulose polymer particles, and meets a certain relationship between the content of lacosamide (lacosamide) and the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles, the active ingredient lacosamide (lacosamide) or its Facilitates the dissolution pattern of pharmaceutically acceptable salts. Therefore, even in the case where control of the dissolution pattern or equivalent expression is required according to the type of disease, the severity and the content of the active ingredient, the separate design of the pharmaceutical composition is practically unnecessary, and thus lacosamide exhibiting a desirable therapeutic effect. Or a pharmaceutical composition of its pharmaceutically acceptable salts very easily.
  • Example 1 is a schematic diagram of the dissolution of lacosamide over time of Example 1-1 1-2 and Reference Example 1-1-1-3, which are tablets containing lacosamide lOOmg. .
  • Figure 2 is a schematic of the dissolution of lacosamide (lacosamide) over time of Example 2-1-2-2 and Reference Example 2-1-2-3 that is a tablet containing 200 mg of lacosamide (lacosamide) will be.
  • Figure 3 is a schematic of the dissolution of lacosamide (lacosamide) over time in Examples 3-1 to 3-2 and Reference Example 3-1-3-3 that is a tablet containing 300 mg of lacosamide. will be.
  • Figure 4 is a schematic of the dissolution of lacosamide (lacosamide) over time of Example 4-1-4-2 and Reference Examples 4-1 to 4-3 which is a tablet containing lacosamide 400mg will be.
  • Figure 5 is an embodiment of varying the content of lacosamide (lacosamide) 1-1,2-1,3-1, 4-1 shows the constant dissolution of lacosamide (lacosamide) over time.
  • Figure 6 shows the elution of lacosamide (lacosamide) with time of Comparative Example 1 1-1-1-4 with different amounts of lacosamide (lacosamide).
  • FIG. 7 shows the results of PK analysis of plasma samples taken with oral administration of lacosamide, according to the time of preparation of Comparative Example 2 and Example 1-1.
  • the present invention provides a matrix comprising an effective amount of lacosamide (or pharmaceutically acceptable salt thereof) and ethyl salulose polymer particles having an average particle diameter of 1 to 450 ⁇ It relates to a pharmaceutical composition in form.
  • lacosamide is an amino acid derivative having analgesic and anticonvulsive action
  • pharmaceutically acceptable salt of lacosamide is a free base or pharmaceutical composition of lacosamide. It can be in the form of various acceptable acid addition salts.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include polyvinylpyridone (Polyvinyl Pyrrol i done, PVP).
  • polyvinylpyrrolidone PVP
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the polyvinylpyridone of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include polyvinylpyridone K-30 and polyvinylpyridone K-17.
  • the same effect may be obtained by using a polymer such as hypromellose, hydroxypropyl cellulose, PEG6000, and the like as a binder.
  • the pharmaceutical composition includes polymer particles of ethyl salulose, which is a water-insoluble polymer.
  • Ethyl salose polymer particles are the active It may be mixed with granules containing the component, and may serve to control the dissolution of the active ingredient in the body.
  • content of lacosamide may be defined as the content of lacosamide contained in a unit dosage form of a pharmaceutical composition administered at one time, for example, in one tablet.
  • the content of “ lacosamide ” is It can be defined as the content of lacosamide except for the weight of the acid component added to lacosamide.
  • the "average particle diameter" of the ethyl salose polymer particles may be referred to as the "weight average particle diameter" of the polymer particles, and the average particle diameter of the ethyl cellulosic polymer particles may be, for example, Measurements can be made using a particle size analyzer such as Masters izer2000 from Malvern instruments.
  • the pharmaceutical composition having a matrix form of the present invention is the elution pattern of lacosamide or its salt as an active ingredient by controlling the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles contained therein. It was found by experiment that it can be controlled very easily.
  • each pharmaceutical composition can exhibit a different dissolution pattern only by controlling the content of lacosamide and the average particle diameter of ethyl cellulose polymer particles. .
  • composition of a pharmaceutical composition comprising different amounts of active ingredients, but containing the same excipients in the same proportion to the content of the active ingredients
  • composition of a pharmaceutical composition comprising different amounts of active ingredients, but containing the same excipients in the same proportion to the content of the active ingredients
  • each of the pharmaceutical compositions can exhibit the same dissolution pattern. Therefore, by applying the pharmaceutical composition of the matrix form, it will be very easy to design and manufacture a pharmaceutical composition of lacosamide having the appropriate active ingredient content while showing the desired therapeutic effect depending on the type or severity of the disease. Can be.
  • the content of the lacosamide (lacosamide) is 100mg
  • the ethyl cellulose polymer particles may have an average particle diameter of l ⁇ 20 / m.
  • the content of the lacosamide (lacosamide) is 200mg
  • the ethyl cellulose polymer particles may have an average particle diameter of 10 ⁇ 80.
  • the content of the lacosamide (lacosamide) is 300mg
  • the ethyl cellulose polymer particles may have an average particle diameter of 40 ⁇ 180 / m.
  • the content of lacosamide is 400mg
  • the ethyl cellulose polymer particles may have an average particle diameter of 140 ⁇ 320imi.
  • the lacosamide content of the active ingredient is 100-400 mg
  • the average particle diameter of the ethyl salulose polymer particles included in the pharmaceutical composition satisfies each range, It has been found that the pharmaceutical composition may exhibit an elution pattern of the optimized active ingredient that allows once-daily administration of lacosamide.
  • the dissolution pattern of lacosamide included in the pharmaceutical composition is optimized for an appropriate time. It should be possible to achieve the plasma level of the drug effective in the case of lacosamide (lacosamide) and the specific particle size of the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles in the following examples to meet the lacosamide (lacosamide) It has been shown that it can exhibit an optimized dissolution pattern that allows once-daily administration of pharmaceutical compositions, including).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a matrix having a weight of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof: the weight of ethyl cellulose is 1: 0.2 to 1: 0.6.
  • the weight of ethyl cellulose is 1: 0.2 to 1: 0.6.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include one or more pharmaceutically acceptable excipients, in addition to the above-described ethyl cellulose.
  • the excipient means any pharmaceutically acceptable inert ingredient included in the pharmaceutical composition.
  • suitable excipients that may be included in the pharmaceutical composition include 1) lactose, lactose, manny, cellulose, sorbide, and the like or any combination thereof, 2) colloidal silicon dioxide, talc, and the like. Or lubricants in any combination thereof, 3) magnesium stearate, stearic acid, hydrogenated oil, sodium stearyl fumarate or lubricants in any combination thereof, 4) colorants or preservatives.
  • the types of excipients that may be included in the pharmaceutical composition are not limited to those listed above, and other various excipients may be included without limitation.
  • the pharmaceutical composition provided in the matrix form may be in tablet form. It may also be formulated in dosage forms suitable for oral administration.
  • lacosamide or its pharmaceutically acceptable may be a pharmaceutical composition in the form of a matrix used for the treatment or prevention of epilepsy pain, spasms, seizures, fibromyalgia, osteoarthritis, neuralgia after shingles, and diabetic neuropathy.
  • the present invention may be a pharmaceutical composition in the form of a matrix administered once a day.
  • the pharmaceutical composition satisfies the content of lacosamide and the average particle size range of the ethyl salose polymer particles, the pharmaceutical composition allows one-time administration of lacosamide to convulsion, In terms of therapeutic effects, such as epilepsy, the dissolution pattern of the most active ingredient can be shown.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition in the form of a matrix comprising an effective amount of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ethylcelose polymer particles having an average particle diameter of 1 to 450 / ⁇ . It relates to a method for controlling the dissolution of lacosamide, comprising the step of administering to.
  • control of the dissolution of the lacosamide is 1 day of lacosamide
  • the present invention provides a pharmaceutical composition in the form of a matrix comprising lOOmg lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ethylcellose polymer particles having an average particle diameter of 1 to 20 / m. It relates to a method for controlling the dissolution of lacosamide, comprising the step of administering to.
  • the present invention is 200 tng lacosamide (lacosamide) or A method of controlling the dissolution of lacosamide, comprising administering to a subject a pharmaceutical composition in the form of a matrix comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof and ethylsalose polymer particles having an average particle diameter of 10 to 80. It is about.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition in the form of a matrix comprising 300 mg of lacosamide Oacosamide) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ethyl salose polymer particles having an average particle diameter of 40 to 180 ⁇ . It relates to a method of controlling the dissolution of lacosamide, including administering.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition in the form of a matrix comprising 400 nig of lacosamide Oacosamide) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ethyl salulose polymer particles having an average particle diameter of 140 to 320 / ⁇ . It relates to a method of controlling the dissolution of lacosamide, comprising the step of administering to.
  • the present invention is easy to control the elution pattern comprising the step of blending an effective amount of lacosamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ethyl cellulose polymer particles having an average particle diameter of 1 to One method of preparing a pharmaceutical composition.
  • Examples 1-1 to 1-2 and Reference Example 1-1-1-3 Preparation of a pharmaceutical composition comprising lacosamide 100 mg
  • lacosamide, spray dried lactose and polyvinylpyridone (trade name: povidone K-30) were transferred to a suitable scale mixer and mixed for about 5 minutes. While mixing these powders, the mixture The granulated ethane was granulated with to prepare wet granules. The granules were then dried in a 50 ° C. tray dryer and passed through an 18-mesh sieve. The granules were combined with ethyl cellulose (trade name: Etocell 7 Std 7 (average particle size: about 310 um) or Std7FP (average particle size: about 9.7 um)), colloidal silicon dioxide (trade name: Aerosil 200), and magnesium stearate. Mixed. This mixture was compressed with a suitable tablet press to prepare 199 mg of tablets (Table 1, Figure 1).
  • the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles was calculated as a weight average particle diameter value measured using a particle size analyzer of Mastersizer2000, manufactured by Malvern Instruments, UK. At this time, the measurement method was based on a conventional method using a gas particle size analyzer.
  • Examples 2-1 to 2-2 and Reference Examples 2-1 to 2-3 Preparation of a pharmaceutical composition comprising 200 mg of lacosamide
  • lacosamide, spray dried lactose and polyvinylpyridone (trade name: povidone K-30) were transferred to a suitable scale mixer and mixed for about 5 minutes. While mixing these powders, the mixture Granulation was performed with ethanol, which was then prepared into wet granules. The granules were then dried in a 50 ° C. tray dryer and passed through an 18-mesh sieve. The granules were obtained from ethyl cellulose (trade name: Etocell 7 Std 7 (average particle size: about 310 um) or Std 7 FP (average particle size: about 9 7 um)), colloidal silicon dioxide (trade name: Aerosil 200) and stearic acid. Mixed with magnesium. This mixture was compressed with a suitable tablet press to make 398 mg of tablet.
  • the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles was calculated as a weight average particle diameter value measured using a particle size analyzer of Mastersizer2000, manufactured by Malvern Instruments, UK. At this time, the measurement method was based on a conventional method using a gas particle size analyzer.
  • Examples 3-1 to 3-2 and Reference Examples 3-1 to 3-3 Preparation of a pharmaceutical composition comprising 300 mg of lacosamide
  • lacosamide, spray dried lactose and polyvinylpyridone (trade name: povidone K-30) were transferred to a suitable scale mixer and mixed for about 5 minutes. While mixing these powders, the mixture Granulation was performed with ethanol, which was then prepared into wet granules. The granules were then dried in a tray dryer at 50 ° C. and passed through an 18-mesh sieve. The granules were combined with ethyl saloloose (trade name: Etocell 7 Std 7 (average particle size: about 310 um) or Std7FP (average particle size: about 9.7 um)), colloidal silicon dioxide (trade name: Aerosil 200) and magnesium stearate. Mixed. This mixture was compressed with a suitable tablet press to prepare 597 mg of tablet.
  • the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles was calculated as a weight average particle diameter value measured using a particle size analyzer of Mastersizer2000, manufactured by Malvern Instruments, UK. At this time, the measurement method was based on a conventional method using a gas particle size analyzer.
  • lacosamide, spray dried lactose and polyvinylpyridone (trade name: povidone K-30) were transferred to a suitable scale mixer and mixed for about 5 minutes. While mixing these powders, the mixture The granulated ethane was granulated with to prepare wet granules. The granules were then dried in a tray dryer at 50 ° C. and passed through an 18-mesh sieve. The granules were ethyl cellulose (trade name: Etocell 7 Std 7 (average particle size: about 310um) or Std7FP (average particle size: about 9.7um)), colloidal silicon dioxide (trade name: Aerosil 200) and magnesium stearate. Mixed. This mixture was compressed with a suitable tablet press to produce 720 mg of tablet.
  • the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles was calculated as a weight average particle diameter value measured using a particle size analyzer of Mastersizer2000, manufactured by Malvern Instruments, UK. At this time, the measurement method was based on a conventional method using a gas particle size analyzer.
  • Comparative Examples 1-1 to 1-4 Lacosamide content lOQmg, 200 mg. 300 mg. Preparation of a pharmaceutical composition comprising 400 mg
  • lacosamide, hypromellose (Methocel K4M), microcrystalline cells were transferred to an appropriate scale mixer and mixed for about 10 minutes. This mixture is mixed with colloidal silicon dioxide The mixture was lubricated with magnesium stearate. Compress with a suitable tablet press to prepare comparative tablets of 180, 360, 540, 720 mg.
  • Bumpat tablet 50mg (UCB Korea) was purchased and prepared.
  • Example 1-1-1-2 The dissolution test of the 100 mg sustained release tablet of Reference Example 1-1-1-3 was conducted. The dissolution test tested the dissolution behavior of each tablet (unit: content%) by rotating a paddle at 50 rpm according to the Korean Pharmacopoeia's Secondary Paddle: method at 37 0 C using water 900 as the dissolution medium (Table 6, 1).
  • Example 2-1-2-2 The dissolution test of the 200 mg sustained-release tablet of Reference Example 2-1-2-3 was conducted. The dissolution test tested the dissolution behavior of each tablet by rotating the paddle at 50 rpm in accordance with the Korean Pharmacopoeia Paddle Method at 37 ° C using water 900 as the dissolution medium (unit: content 3 ⁇ 4 (Table 7, Figure 2). ).
  • Example 3-1-3-2 The dissolution test of the 300 mg sustained-release tablet of Reference Example 3-1-3-3 was conducted. The dissolution test tested the dissolution behavior of each tablet by rotating the paddle at 50 rpm in accordance with the KDAP method at 37 0 C using 900 m £ of water as the dissolution medium (unit: content%) (Table 8, 3).
  • Example 4-1-4-2 Reference Example 4 The dissolution test of 400 mg sustained release tablets of 1 to 4-3 was performed. The dissolution test tested the dissolution behavior of each tablet (unit: content%) by rotating the paddle at 50 rpm in accordance with the Korean Pharmacopoeia Paddle Method at 37 0 C using water 900 as the dissolution medium (Table 9, Figure 9). 4).
  • the active ingredient as the average particle diameter of the ethyl cellulose polymer particles are adjusted under the same composition and the same active ingredient content, It has been found that it is possible to adjust or change the elution pattern.
  • the pharmaceutical compositions of Examples 4-1 to 4-2, which stratify a specific relationship between the content of lacosamide and the average particle diameter of ethyl cellulose polymer particles maintain the optimized dissolution pattern level while Elution of the active ingredient partially adjusted or changed to the desired range by controlling the average particle diameter of the polymer particles It is confirmed that the pattern can be represented.
  • Example 1-1-1-4 prepared according to the methods described in Examples and Comparative Examples for the pharmaceutical compositions of Comparative Examples 1-1 to 1-4 Dissolution test was performed in a water eluate under 50 rpm conditions using the method paddle method (Table 10-11, Figures 5-6).
  • the pharmaceutical compositions of Examples ll-l-4 have the same relationship between the content of lacosamide and the average particle diameter of the ethyl salulose polymer particles, even though the contents of the active ingredient lacosamide are different. It was confirmed that the dissolution patterns of the active ingredients in the composition were shown to be equal (Table 10, Fig. 5). On the other hand, referring to Table 11 and Figure 6, in the pharmaceutical compositions of Comparative Examples 1-1 to 1-4, as the content of the active ingredient is different even in the same composition, the active ingredient appears to be different from each other dissolution pattern Confirmed. Experimental Example 6: Oral Drug Dynamical Test of Lacosamide
  • API i Multiple quadruple mass spectrometer
  • Plasma samples stored at ⁇ 80 ° C. for treatment of plasma samples were vortexed after thawing at room temperature, centrifuged at 3600 rpm for 5 minutes, and then subdivided by 50ul. After filtering the supernatant, the supernatant was filtered and analyzed for 5ul.
  • Example 7 Examples 1-1 and Comparative Example 2 and Comparative oral pharmacokinetics experiment of After the oral administration using the Mini-Pig according to Experimental Example 6 using the tablets prepared according to Example 1-1, and the tablets of Comparative Example 2 (trade name: snake pit tablet) as a control point of blood collection Before (0), after administration 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, (secondary dose), 12.5, 13, 13.5, 14, 15, 18, 24, 30, 36, PK analysis was performed using plasma samples collected at 20 times (48 (hr)), and the time point of blood collection was 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, PK analysis was performed using plasma samples collected 16 times in total from 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36, and 48 (hr) (Table 12, FIG. 7).
  • the average concentration of lacosamide in plasma is shown in FIG.
  • the peak plasma drug concentration reaching time (Tmax) of Example 1-1 was 8hr ⁇ 3.7, and it was confirmed that the drug blood concentration was maintained for about 48 hours after administration.
  • the highest plasma drug concentration (Cmax) in the control group of Comparative Example 2 was 3982 ⁇ 619 ng / mL and the highest plasma drug concentration (Cmax) in the test group (Example 1-1) was 4720 ⁇ 1190 ng / mL.
  • the ratio between the group and the control group was 1.185.
  • the area under the plasma concentration curve (AUC) of the control group was 114003 ⁇ 22499 ((ng / mL) * Hr) and the area under the plasma concentration curve (AUC) of the test group was 104423 ⁇ 19154 ((ng / mL) * Hr).
  • AUC area under the plasma concentration curve
  • Experimental Example 1-1 and Comparative Example 2 showed that they are biologically equivalent agents.
  • the present invention can easily design and manufacture a pharmaceutical composition of lacosamide that exhibits the desired level of optimized dissolution pattern while maintaining the same therapeutic effect. It is confirmed that such an effect can be obtained even if the content of phosphorus lacosamide is changed.

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Abstract

본 발명은 활성 성분인 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유효량의 라코사마이드(lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
라코사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물
【기술분야】
본 발명은 활성 성분인 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 유효량의 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
하기 화학식 1의 R-2-아세트아미도 -N-벤질 -3-메톡시프리피온아미드는 통상적으로 라코사마이드로 지칭되며， NMDA(N-methyl-D— aspartate) 글리신 부위 길항제로， 미국 국립보건원 (NIH)의 광범위 탐색 프로그램에 있는 2만 4000개 분자들 중 유망한 항간질약으로 확인된 기능화 (functional ized) 아미노산이다. 또한 간질치료제와 통증완화제로 동시에 개발되고 있는 항경련제이다.
[화학식 1]
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Harris FRC 라이센스의 Schwarz Pharma(a subsidiary of UCB)는 구강 (정제 및 시럽) 라코사마이드 (Vimpat; 하르코세라이드 및 에르로사미드로 공지됨)의 개발에 착수했으며, 상기 제품은 17세 이상 환자의 부분 발작 개시의 보조치료제로서， 라코사마이드의 iv 정맥 주사제
대체용지 (규칙 제 26조) 처방도 이용가능하고， 2008년 10월 US FDA에 의해서 승인되었다.
라코사마이드는 통증 치료 및 간질을 포함하는 신경 시스템의 다양한 질병의 치료를 위해 사용된 활성 성분으로， 작용 기작이 완전하게 명확하지 않지만, 그들의 활성을 줄이는 뉴런의 나트륨 채널에서 작용할 수 있으며， 손상된 뉴런의 복원에 관여하는 것으로 생각된다 (한국공개특허 10-2013-0006438호).
미국공개특허 US 2012-0219631호에는, 라코사마이드 ( lacosamide)에 관하여， 경련, 편두통， 섬유근육통， 골 관절염， 대상포진 후 신경통， 당뇨신경병증의 치료 및 예방을 위한 약으로서 사용될 수 있다고 개시되어 있으며， 미국 등록특허 US 5,654,301호 및 미국 등록특허 US 5 ,773,475호에는 라코사마이드 (lacosamide)가 중추신경장애의 치료제로서 사용될 수 있음이 개시되어 있다.
또한 미국공개특허 US 2012-0219631호에서는 라코사마이드 (lacosamide)의 부작용으로 현기증, 실조증， 구토， 복시 (複視)， 메스꺼움 등을 개시하고 있다.
이러한 라코사마이드 (lacosamide)에 의한 치료는 약물이 요구될 때 유효한 혈장 수준에 도달하면 최적인 것으로 고려될 수 있고, 또한 최고 혈장 중 약물농도 (Cmax)가 가능한 부작용의 발생 및 중증도를 감소시키기 위해 되도록 낮은 수준이어야 한다.
따라서 , 라코사마이드 (lacosamide)또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴을 조절해 적절한 시간에 효과적인 혈장 수준에 도달하게 하는 것이, 이를 사용한 각종 질병의 치료에 매우 중요하다. 또한， 적용되는 질병의 종류나 중증도에 따라, 요구되는 약물의 혈장 수준 또는 용출 패턴이 달라질 수 있으므로， 이러한 용출 패턴의 조절이 필요한 경우가 발생할 수 있다.
이러한 요구에 따라， 활성 성분인 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 적절한 용출 패턴을 나타내게 하기 위한 약학 조성물이 제안된 바 있다.
예를 들어, W0 2011/055385 호에서， 라코사마이드 ( lacosamide)와 변경된 중합체 (modified polymer)를 이용한 약학 조성물을 개시하고 있으며， W0 2011/101863에서는 라코사마이드 ( lacosamide)와 비율을 조절하기 위한 중합체 (rate-control ling polymer)를 이용한 매트릭스 형태의 조성물을 개시하고 있다.
그러나 상기의 조성물들은 주로 라코사마이드 (lacosamide)의 방출을 지연시키는 것으로서， 질병의 중증도나 증상에 따라 활성 성분의 함량을 달리하는 약학 조성물의 용출 패턴을 동등하게 얻기 위해서는 각 조성물들을 별도로 설계해야 한다.
본 발명은 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 염의 용출 패턴 조절이 용이한 것으로서, 질병의 종류나 중증도에 따른 약학 조성물의 설계 및 제조를 쉽게 할 수 있어 상기 문제점을 해결할 수 있다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
이에 본 발명자들은 약학 조성물에 포함되는 활성 성분의 함량이 달라지더라도 동일한 조성에서 활성 성분의 용출 패턴이 동등하게 나타날 수 있으면서도, 원하는 용출 패턴을 나타내도록 조절된 약학 조성물을 개발하였으며， 최적화된 치료 효과를 나타내는 약학 조성물을 용이하게 얻을 수 있도록 하였다.
【기술적 해결방법】
본 발명은 활성 성분인 라코사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
보다 구체적으로， 본 발명은 유효량의 라코사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물올 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한， 본 발명은 유효량의 라코사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 1 내지 450 의 평균 입경을 갖는 에틸셀를로오스 고분자 입자를 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 라코사마이드의 용출을 조절하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한， 본 발명은 유효량의 라코사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 1 내지 450 πι의 평균 입경을 갖는 에틸샐를로오스 고분자 입자를 배합하는 단계를 포함하는， 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
【유리한 효과】
본 발명은 에틸셀를로오스 고분자 입자를 포함하고, 라코사마이드 (lacosamide)의 함량과 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 간의 일정한 관계를 충족함에 따라， 활성 성분인 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출 패턴을 용이하게 한다. 따라서 질병의 종류, 증증도 및 활성 성분의 함량에 따라 용출 패턴의 조절 또는 동등한 발현 등이 필요한 경우에 있어서도 약학 조성물의 별도 설계가 실질적으로 필요없게 되어, 바람직한 치료 효과를 나타내는 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학 조성물을 매우 쉽게 제공할 수 있게 된다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 라코사마이드 (lacosamide) lOOmg을 포함하는 정제인 실시예 1-1 1-2 및 참고예 1-1-1-3의 시간에 따른 라코사마이드 (lacosamide)의 용출 양상을 도식화 한 것이다.
도 2는 라코사마이드 (lacosamide) 200mg을 포함하는 정제인 실시예 2-1-2-2 및 참고예 2-1-2-3의 시간에 따른 라코사마이드 (lacosamide)의 용출 양상을 도식화 한 것이다.
도 3은 라코사마이드 (lacosamide) 300mg을 포함하는 정제인 실시예 3-1~3-2 및 참고예 3-1-3-3의 시간에 따른 라코사마이드 (lacosamide)의 용출 양상을 도식화 한 것이다.
도 4은 라코사마이드 (lacosamide) 400mg을 포함하는 정제인 실시예 4-1-4— 2 및 참고예 4-1~4-3의 시간에 따른 라코사마이드 (lacosamide)의 용출 양상을 도식화 한 것이다.
도 5는 라코사마이드 (lacosamide) 의 함량을 달리한 실시예 1-1,2-1,3-1, 4-1의 시간에 따른 라코사마이드 (lacosamide)의 일정한 용출 양상을 나타낸 것이다.
도 6은 라코사마이드 (lacosamide) 의 함량을 달리한 비교예 1ᅳ 1-1-4의 시간에 따른 라코사마이드 (lacosamide)의 용출 양상을 나타낸 것이다.
도 7은 라코사마이드의 경구 투여 약물 동태 시험을 진행한 것으로서， 비교예 2 및 실시예 1-1 제제의 시간에 따라 채혈한 혈장 시료의 PK분석 시험 결과를 나타낸 것이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 유효량의 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 1 내지 450μιη의 평균 입경을 갖는 에틸샐를로오스 고분자 입자를 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 "라코사마이드 (lacosamide)"는 진통작용 및 항경련 작용을 갖는 아미노산 유도체로서， 라코사마이드 (lacosamide)의 약학적으로 허용 가능한 염은 라코사마이드 (lacosamide)의 유리 염기나 약학적으로 허용 가능한 여러가지 산 부가염의 형태로 될 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 폴리비닐피를리돈 (Polyvinyl Pyrrol i done, PVP)이 더 포함될 수 있다. 본 발명에서 폴리비닐피를리돈 (Polyvinyl Pyrrol i done, PVP)은 결합제로 사용되었으며， N-비닐 -2ᅳ피를리돈의 증합체로 약학분야에서 광범위하게 사용되는 부형제로서 그 자체로는 점막 점착성이 다른 고분자들에 비하여 높지 않으나， 생체 내 적합성이 우수한 고분자 소재로 알려져 있다. 본 발명의 폴리비닐피를리돈은 특별히 한정되지 않으며， 예를 들면， 폴리비닐피를리돈 K-30, 폴리비닐피를리돈 K— 17등을 들 수 있다. 또한, 상기 폴리비닐피를리돈 외에도 결합제로서 히프로멜로오스, 히드록시프로필 셀를로오스， PEG6000 등의 폴리머를 사용하여 동일한 효과를 나타낼 수 있다.
또한 상기 약학 조성물은 비수용성 고분자인 에틸샐를로오스의 고분자 입자를 포함한다. 이러한 에틸샐를로오스 고분자 입자는 상기 활성 성분을 포함하는 과립물과 흔합되어， 상기 활성 성분의 체내 용출을 조절하는 역할올 할 수 있다.
본 발명의 "포함'' 또는 "함유''라 함은 어떤 구성 요소 (또는 구성성분)를 별다른 제한없미 포함함을 지칭하며, 다른 구성요소 (또는 구성성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다.
또한 "라코사마이드 (lacosamide)의 함량"은 한 번에 투여되는 약학 조성물의 단위 투여 형태 예를 들어 하나의 정제에 포함된 라코사마이드 (lacosamide)의 함량으로 정의될 수 있다. 이 때, 상기 약학 조성물 또는 단위 투여 형태가 라코사마이드 (lacosamide)를 산 부가염 등의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 포함되는 경우에도, 상기 "라코사마이드 (lacosamide)의 함량"은 라코사마이드 (lacosamide)에 부가된 산 성분의 중량을 제외하고 라코사마이드 (lacosamide)의 함량으로 정의될 수 있다.
본 발명에서의 에틸샐를로오스 고분자 입자의 "평균 입경"이라 함은 해당 고분자 입자의 "중량 평균 입경"지칭할 수 있으며， 이러한 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경은, 예를 들어， 영국의 Malvern instruments사제 Masters izer2000과 같은 입도 분석기를 이용해 측정할 수 있다.
후술하는 실시예에 의해서도 뒷받침되는 바와 같이, 본 발명의 매트릭스 형태를 갖는 약학 조성물은 이에 포함되는 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경을 조절함으로서 활성 성분인 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 염의 용출 패턴을 매우 용이하게 조절할 수 있음이 실험에 의해 밝혀졌다.
보다 구체적으로， 상술한 매트릭스 형태를 갖는 약학 조성물에서는, 활성 성분의 함량이 달라지더라도， 이러한 활성 성분,. 즉, 라코사마이드 (lacosamide)의 함량과, 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경이 일정한 관계를 갖도톡 조절하기만 하면， 각 약학 조성물이 서로 동둥한 용출 패턴을 나타내도록 할 수 있음이 밝혀졌다.
따라서， 이러한 형태의 약학 조성물을 사용하면， 질병의 중증도나 증상에 따라 활성 성분 함량의 조절이 필요한 경우에， 약학 조성물의 별도 설계 또는 제조가 실질적으로 필요치 않다. 오히려, 동일한 조성 (서로 다른 함량의 활성 성분을 포함하면서 , 동일한 부형제를 상기 활성 성분의 함량에 대해 동일한 비율로 포함하는 약학 조성물의 조성 )에서， 에틸샐를로오스 고분자 입자의 평균 입경을 조절하면, 활성 성분의 함량이 서로 다르더라도 각 약학 조성물이 모두 동등한 용출 패턴을 나타내게 할 수 있다. 그러므로， 상기 매트릭스 형태의 약학 조성물을 적용함에 따라， 질병의 종류나 중증도에 따라 바람직한 치료 효과를 나타내면서 적절한 활성 성분 함량을 갖는 라코사마이드 (lacosamide)의 약학 조성물을 설계 및 제조하기가 매우 용이하게 될 수 있다.
또한， 질병의 종류나 증증도에 따라 활성 성분의 용출 패턴을 일부 조절하거나 변경할 필요가 있는 경우에도， 상기 라코사마이드 (lacosamide)의 함량과 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경만 조절하면, 상기 용출 패턴의 조절 또는 변경이 가능하게 된다. 따라서, 질병의 종류나 중증도에 따라 요구되는 약물의 혈장 수준 등을 바람직하게 충족하는 약학 조성물을 매우 쉽게 설계 및 제조할 수 있으며， 각 질병의 종류 등에 따라 최적화된 치료 효과를 나타내는 약학 조성물을 용이하게 얻을 수 있다.
상기 약학 조성물의 보다 구체적인 하나의 양태로, 상기 라코사마이드 (lacosamide )의 함량이 lOOmg 이고, 상기 에틸셀롤로오스 고분자 입자는 l~20/m의 평균 입경을 갖는 것으로 될 수 있다.
또 하나의 보다 구체적인 양태로 상기 라코사마이드 (lacosamide)의 함량이 200mg 이고， 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 10~80 의 평균 입경을 가질 수 있다.
보다 구체적인 또 다른 양태로서， 상기 라코사마이드 (lacosamide)의 함량이 300mg 이고, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 40~180/m의 평균 입경을 가질 수 있다.
보다 구체적인 또 다른 양태로서, 상기 라코사마이드 (lacosamide)의 함량이 400mg 이고, 상기 에틸샐를로오스 고분자 입자는 140~320imi의 평균 입경을 갖는 것으로 될 수 있다. 본 발명자들의 실험 결과에 따르면， 상기 활성 성분 중의 라코사마이드 (lacosamide) 함량이 100-400 mg 일 때， 약학 조성물에 포함된 에틸샐를로오스 고분자 입자의 평균 입경이 각각의 범위를 층족하는 경우, 상기 약학 조성물은 라코사마이드 (lacosamide)의 1일 1회 투여를 가능케 하는 최적화된 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 즉, 경련 등의 치료를 위해 라코사마이드 (lacosamide)를 사용하는 경우 약학 조성물의 1일 1회 투여가 가능하려면， 상기 약학 조성물에 포함된 라코사마이드 (lacosamide)의 용출 패턴이 최적화되어 적절한 시간에 유효한 약물의 혈장 수준을 달성할 수 있어야 하며， 후술하는 실시예를 통하여 라코사마이드 (lacosamide)의 함량과 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경의 특정 관계를 층족하는 경우 상기 라코사마이드 (lacosamide)를 포함한 약학 조성물의 1일 1회 투여를 가능케하는 최적화된 용출 패턴을 나타낼 수 있음이 확인되었다.
본 발명에 있어서의 약학 조성물은 상기 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량 : 상기 에틸셀를로오스 중량은 1 ： 0.2내지 1 ： 0.6인 매트릭스 형태일 수 있다. 이러한 중량비로 활성 성분， 에틸셀롤로오스를 포함함에 따라, 약학 조성물에 포함되는 상기 활성 성분의 함량이 달라지더라도 동일한 조성에서 활성 성분의 용출 패턴이 동등하게 나타날 수 있으면서도, 원하는 용출 패턴을 나타내도록 조절된 약학 조성물의 제조를 보다 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 에틸셀를로오스 외에도， 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 이 때， 부형제라 함은 상기 약학 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 임의의 불활성 성분을 의미한다. 상기 고분자 외에, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 적당한 부형제로는 1) 락토스， 유당, 만니를， 셀를로오스, 소르비를 등 또는 이들의 임의의 조합의 희석제, 2) 콜로이드성 이산화규소， 탈크 등 또는 이들의 임의의 조합의 활택제, 3)스테아린산 마그네슴， 스테아린산， 경화유, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 둥 또는 이들의 임의의 조합의 윤활제, 4)착색제 또는 방부제 등이 있다. 다만， 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 부형제의 종류에는 위 나열된 것들에 한정되지는 않으며， 이외에도 다양한 부형제들이 제한없이 포함될 수 있다.
상기 매트릭스 형태로 제공되는 약학 조성물은 정제 형태일 수 있다. 또한 경구적으로 복용하기에 적합한 투여 형태로 제제화 될 수 있다.
또한 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용. 가능한 염을 활성성분으로 하는 본 발명은 간질 통증, 경련, 발작， 섬유근육통， 골관절염 , 대상포진 후 신경통, 당뇨신경병증의 치료나 예방을 위해 사용되는 매트릭스 형태의 약학 조성물 일 수 있다.
또한 본 발명은 1일 1회 투여되는 매트릭스 형태의 약학 조성물일 수 있다. 상기 약학 조성물이 라코사마이드 (lacosamide)의 함량 및 에틸샐를로오스 고분자 입자의 평균 입경 범위를 층족함에 따라， 상기 약학 조성물은 라코사마이드 (lacosamide)의 1일 1회 투여를 가능케 하면서 경련, 간질 등의 치료 효과 측면에서 가장 최적화 된 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 유효량의 라코사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 1 내지 450/ιη의 평균 입경을 갖는 에틸셀를로오스 고분자 입자를 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 라코사마이드의 용출을 조절하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게， 상기 라코사마이드의 용출의 조절은 라코사마이드의 1일
1회 투여를 가능케 하면서， 최적화된 약물 혈장 농도 및 치료효과를 나타내도록 조절하는 것을 의미할 수 있다.
일예로, 본 발명은 lOOmg 의 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 1 내지 20/m의 평균 입경을 갖는 에틸셀를로오스 고분자 입자를 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 라코사마이드의 용출을 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 일예로， 본 발명은 200tng 의 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과， 10 내지 80 의 평균 입경을 갖는 에틸샐를로오스 고분자 입자를 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는， 라코사마이드의 용출을 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 일예로, 본 발명은 300mg 의 라코사마이드 Oacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과， 40 내지 180^의 평균 입경을 갖는 에틸샐를로오스 고분자 입자를 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는， 라코사마이드의 용출을 조절하는 방법에 관한 것이다. 다른 일예로， 본 발명은 400nig 의 라코사마이드 Oacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과， 140 내지 320/ΛΠ의 평균 입경을 갖는 에틸샐를로오스 고분자 입자를 포함하는 매트릭스 형태의 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는， 라코사마이드의 용출을 조절하는 방법에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 유효량의 라코사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과， 1 내지 의 평균 입경을 갖는 에틸셀를로오스 고분자 입자를 배합하는 단계를 포함하는， 용출 패턴 조절이 용이한 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하,본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 실시예 1-1~1-2 및 참고예 1-1-1-3: 라코사마이드 lOOmg을 포함하는 약학조성물의 제조
하기 표 1에 나타난 조성에 따라， 라코사마이드， 분무건조된 락토스 및 폴리비닐피를리돈 (상품명: 포비돈 K-30)을 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5분간 흔합하였다. 이들 분말을 흔합하는 동안, 상기 흔합물을 층분한 에탄을로 과립화하여 습기있는 과립으로 제조하였다. 그 다음 이 과립을 50oC의 트레이 건조기에서 건조하여 18-메쉬 체로 통과시켰다. 이 과립물을 에틸셀를로오스 (상품명 :에토셀 7 Std 7(평균입경: 약 310um) 또는 Std7FP (평균입경: 약 9.7um)),콜로이드성 이산화규소 (상품명:에어로실 200) 및 스테아린산 마그네슘과 흔합하였다. 이 흔합물을 적정한 타정기로 압축하여 199mg의 정제를 제조하였다 (표 1， 도 1).
【표 1】
Figure imgf000013_0001
*상기 표 1에서， 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경은， 영국의 Malvern instruments사제， Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이 때, 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적인 방법에 의하였다. 실시예 2-1~2— 2 및 참고예 2-1~2-3： 라코사마이드 200mg을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 2에 나타난 조성에 따라, 라코사마이드， 분무건조된 락토스 및 폴리비닐피를리돈 (상품명:포비돈 K-30)을 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5분간 흔합하였다. 이들 분말을 흔합하는 동안, 상기 흔합물을 층분한 에탄올로 과립화하여 습기있는 과립으로 제조하였다. 그 다음 이 과립을 50oC의 트레이 건조기에서 건조하여 18-메쉬 체로 통과시켰다. 이 과립물을 에틸샐를로오스 (상품명:에토셀 7 Std 7(평균입경: 약 310um) 또는 Std 7 FP (평균입경: 약 9 7um)),콜로이드성 이산화규소 (상품명 : 에어로실 200) 및 스테아린산 마그네슘과 흔합하였다. 이 혼합물을 적정한 타정기로 압축하여 398mg의 정제를 제조하였다.
【표 2】
Figure imgf000014_0001
*상기 표 2에서, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경은， 영국의 Malvern instruments사제， Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이 때， 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적인 방법에 의하였다. 실시예 3-1~3-2 및 참고예 3-1~3— 3: 라코사마이드 300mg을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 3에 나타난 조성에 따라， 라코사마이드， 분무건조된 락토스 및 폴리비닐피를리돈 (상품명:포비돈 K-30)을 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5분간 흔합하였다. 이들 분말을 흔합하는 동안， 상기 흔합물을 층분한 에탄올로 과립화하여 습기있는 과립으로 제조하였다. 그 다음 이 과립을 50°C의 트레이 건조기에서 건조하여 18-메쉬 체로 통과시켰다. 이 과립물을 에틸샐롤로오스 (상품명:에토셀 7 Std 7(평균입경: 약 310um) 또는 Std7FP (평균입경: 약 9.7um)),콜로이드성 이산화규소 (상품명 : 에어로실 200) 및 스테아린산 마그네슘과 흔합하였다. 이 흔합물을 적정한 타정기로 압축하여 597mg의 정제를 제조하였다.
【표 3】
Figure imgf000015_0001
*상기 표 3에서， 상기 에틸샐를로오스 고분자 입자의 평균 입경은， 영국의 Malvern instruments사제, Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이 때， 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적인 방법에 의하였다. 실시예 4-1~4-2 및 참고예 4-1~4— 3: 라코사마이드 400mg을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 4에 나타난 조성에 따라， 라코사마이드， 분무건조된 락토스 및 폴리비닐피를리돈 (상품명:포비돈 K-30)을 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 5분간 흔합하였다. 이들 분말을 흔합하는 동안， 상기 흔합물을 층분한 에탄을로 과립화하여 습기있는 과립으로 제조하였다. 그 다음 이 과립을 50°C의 트레이 건조기에서 건조하여 18-메쉬 체로 통과시켰다. 이 과립물을 에틸샐를로오스 (상품명:에토셀 7 Std 7(평균입경: 약 310um) 또는 Std7FP (평균입경: 약 9.7um))，콜로이드성 이산화규소 (상품명: 에어로실 200) 및 스테아린산 마그네슘과 흔합하였다. 이 흔합물을 적정한 타정기로 압축하여 720mg의 정제를 제조하였다.
【표 4】
Figure imgf000016_0001
*상기 표 4에서， 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경은, 영국의 Malvern instruments사제， Mastersizer2000의 입도 분석기를 이용하여 측정한 중량 평균 입경 값으로 산출하였다. 이 때, 측정 방법은 위 입도 분석기를 이용한 통상적인 방법에 의하였다. 비교예 1-1~1-4： 라코사마이드 함량 lOQmg, 200mg. 300mg. 400mg 를 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 표 5에 나타난 조성에 따라， 라코사마이드， 히프로멜로오스 (Methocel K4M) , 미결정셀를로오스를 적합한 규모의 믹서로 이송하여 약 10분간 흔합하였다. 이 흔합물을 콜로이드성 이산화규소와 스테아린산 마그네슘과 흔합하여 윤활 처리하였다. 적합한 타정기로 압축하여 180， 360, 540, 720mg의 비교예 정제를 제조하였다.
【표 5】
Figure imgf000017_0001
범팻정 50mg (한국 UCB제약)을 구입하여 준비하였다. 실험예: 약학조성물에서의 활성 성분의 용출 패턴 측정
상기 실시예 1-1 1-2， 2-1-2-2, 3-1-3-2, 참고예 1-1-1-3， 2-1-2-3,
3-1-3-3, 4-1-4-3 및 비교예 1~2에서 각각 제조된 정제 형태의 약학 조성물에 대하여ᅳ 대한약전 용출시험법 제 2법 패들 방법을 사용하여 50rpm 조건하에 물 용출액에서 용출 시험을 실시하였다. 실험예 1
실시예 1-1-1-2 참조예 1-1-1-3 의 lOOmg 서방형 정제의 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900 를 사용하여 370C에서 대한약전 제 2법인 패들:법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다 (단위: 함량 %) (표 6， 도 1).
【표 6】
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
실험예 2
실시예 2-1-2-2 참조예 2-1-2-3 의 200mg 서방형 정제의 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900 를 사용하여 37°C에서 대한약전 제 2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다 (단위 : 함량 ¾ (표 7， 도 2).
【표 7]
Figure imgf000018_0002
실험예 3
실시예 3-1-3-2 참조예 3-1-3-3의 300mg 서방형 정제의 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900m£를 사용하여 370C에서 대한약전 제 2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다 (단위: 함량 %) (표 8, 도 3).
【표 8】
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
실험예 4
실시예 4-1-4-2 참조예 4— 1~4-3의 400mg 서방형 정제의 용출시험을 실시하였다. 용출 시험은 용해 매질로서 물 900 를 사용하여 370C에서 대한약전 제 2법인 패들법에 따라 50 rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다 (단위: 함량 %) (표 9, 도 4).
【표 9]
Figure imgf000019_0002
상기 표 6 내지 9와 도 1 내지 4를 참고하여, 실시예 및 참고예의 용출 패턴을 비교하면, 동일한 조성 및 동일한 활성 성분 함량 하에서도 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경을 조절함에 따라， 활성 성분의 용출 패턴을 조절 또는 변경하는 것이 가능하다는 점이 확인되었다. 특히， 라코사마이드의 함량 및 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 특정한 관계를 층족하는 실시예 4-1~4-2의 약학 조성물은 최적화된 용출 패턴 수준을 유지하면서도, 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 조절에 의해 원하는 범위로 일부 조절 또는 변경된 활성 성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있는 것으로 확인된다. 이에 비해, 라코사마이드의 함량 및 에틸셀를로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 특정한 관계를 층족하지 못하는 참고예의 약학 조성물은 활성 성분의 용출이 단시간에 지나치게 빨리 일어나거나 (참고예 1-1~1-3)， 장시간 경과 후에도 용출이 층분치 않아 (참고예 4-1-4-3), 최적화된 용출 패턴 (즉, 라코사마이드의 1일 1회 투여를 가능케 하면서， 최적화된 약물 혈장 농도 및 치료효과를 나타내게 하는 용출패턴)을 나타낼 수 없는 것으로 확인되었다. 실험예 5:실시예 1-1, 2-1.3-1, 4-1및 비교예 1-1-1-4의 약학조성물의 활성 성분의 용출 패턴 비교
상기 실시예 및 비교예에 기재된 방법에 따라 제조된 실시예 1-1-1-4 비교예 1-1~1-4의 약학 조성물에 대하여 상기 실험예에 기재된 방법인 대한약전 용출시험법 제 2법 패들 방법을 사용하여 50rpm 조건하에 물 용출액에서 용출 시험을 실시하였다 (표 10-11, 도 5~6).
【표 10】
Figure imgf000020_0001
【표 11】
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
실시예 l-l~l-4의 약학 조성물은 라코사마이드의 함량 및 에틸샐를로오스 고분자 입자의 평균 입경 간에 특정한 관계를 층족함에 따라， 활성 성분인 라코사마이드의 함량이 서로 달라지더라도, 동일한 조성에서 상기 활성 성분의 용출 패턴이 동등하게 나타남이 확인되었다 (표 10， 도 5). 이에 비해， 표 11 및 도 6을 참조하면, 비교예 1-1~1-4의 약학 조성물에서는, 동일한 조성에서도 활성 성분의 함량이 달라짐에 따라, 상기 활성 성분이 용출 패턴이 서로 상이하게 나타남이 확인되었다. 실험예 6: 라코사마이드의 경구 투여 약물 동태 시험
성별은 Female, 6~8월령의 20±5kg 체중을 가지는 Mini-Pig 6마리를 이용하여 라코사마이드의 경구 투여 약물 동태 시험올 진행 하였다. 공조 조건을 갖추고 22±2°C의 은도와 50±10%(RH) 습도조건으로 유지되는 사육실에서, 실험용 돼지 사료를 평균체중의 2% 내에서 1일 1회 약 300g의 사료를 급이하는 실험군으로 약물 동태 시험을 진행 하였으며, 통계 처리를 위해 n=3 또는 cross over로 n=6 마리로 하였다. 채혈 시점에 따라 얻어진 혈장시료는 다음의 LC/MS/MS 조건에서 정량 분석하였으며, 사용된 기기로는 HPLC는 Agilent, 검출기는 AB SCIEX사의 API 2000 (Triple quadruple mass spectrometer) 를 이용하여 MRM(mult iple react ion monitoring) 방법으로 혈장시료 내의 라코사마이드 (m/z 251.2>108.2)와 내부표준물질인 Ranitidine HC1 (m/z 315.1〉 176.1)을 검출하였다.
혈장 시료의 처리를 위해 -80oC에 보관하였던 혈장 시료를 실온에서 해동 후에 vortexing하고, 3600rpm으로 5분간 원심분리 후 50ul씩 소분하여 단백 침전 후 상층액을 필터하고 5ul 취하여 분석하였다.' 실험예 7: 실시예 1-1 및 비교예 2 의 경구 투여 약물 동태 시험 및 비교 실시예 1-1에 따라 제조한 정제를 시험군으로 하여 실험예 6에 따라 Mini-Pig를 이용하여 경구 투여 후, 비교예 2(상품명: 뱀핏정)의 정제를 대조군으로 하여 대조군의 채혈 시점은 투여 전 (0)， 투여 후 0.5， 1， 1.5, 2, 3， 4, 6, 9, 12, (2차투약)， 12.5， 13, 13.5, 14, 15， 18, 24, 30, 36, 48(hr)로 총 20번 채혈한 혈장 시료를 이용하여 PK 분석시험을 진행하였고, 시험군의 채혈시점은 투여 전 (0)， 투여 후 0.5, 1， 1.5， 2， 3， 4， 6, 8， 10, 12， 16, 24, 30, 36, 48(hr)로 총 16번 채혈한 혈장 시료를 이용하여 PK 분석 시험을 진행하여 확인하였다 (표 12， 도 7).
【표 12】
Figure imgf000022_0002
혈장 중 라코사마이드의 평균농도를 도 7 에 도시하였으며,
Figure imgf000022_0001
실시예 1-1의 최고 혈장 증 약물농도도달시간 (Tmax)은 8hr±3.7 이고, 약물 혈중 농도가 투약 후 약 48 시간 동안 유지되는 것을 확인하였다. 대조군인 비교예 2의 최고 혈장 중 약물농도 (Cmax)는 3982±619 ng/mL 이고 시험군 (실시예 1-1)의 최고 혈장 증 약물농도 (Cmax)는 4720±1190 ng/mL으로, 시험군과 대조군의 ratio는 1.185를 나타내었다. 대조군의 혈장중농도곡선하면적 (AUC)은 114003±22499 ( (ng/mL) *Hr) 이고 시험군의 혈장중농도곡선하면적 (AUC)은 104423±19154 ( (ng/mL )*Hr)으로, 시험군과 대조군의 ratio는 0.916을 나타내어， 실험예 1-1과 비교예 2는 생물학적으로 동등한 제제임을 나타내었다.
따라서, 상술한 실시예 및 실험예들을 통하여 본 발명은 동일한 치료효과를유지하면서도 원하는 수준의 최적화된 용출 패턴을 나타내는 라코사마이드의 약학 조성물올 극히 용이하게 설계 및 제조할 수 있으며， 특히， 활성 성분인 라코사마이드의 함량이 달라지는 경우에도 이러한 효과를 얻을 수 있음이 확인된다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
유효량의 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 '
1 내지 450 의 평균 입경을 갖는 에틸셀를로오스 고분자 입자를 포함하는， 매트릭스 형태의 약학 조성물.
【청구항 2]
제 1항에 있어서, 폴리비닐피를리돈을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
【청구항 3】
제 1항에 있어서,
상기 라코사마이드 (lacosamide)의 함량이 lOOmg 이고， 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 1~20 의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
【청구항 4】
제 1항에 있어서,
상기 라코사마이드 (lacosamide)의 함량이 200mg 이고， 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 10~80im의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
【청구항 5】
제 1항에 있어서,
상기 라코사마이드 (lacosamide)의 함량이 300nig 이고， 상기 에틸셀를로오스 고분자 입자는 40~180ai의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
【청구항 6】
제 1항에 있어서,
상기 라코사마이드 (lacosamide)의 함량이 400rag 이고， 상기 에틸샐를로오스 고분자 입자는 140—320/朋의 평균 입경을 갖는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
【청구항 7】
제 1항에 있어서,
상기 라코사마이드 (lacosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량 ： 상기 에、틸셀를로오스 증량은 1 ： 0.2 내지 1 ： 0.6인 매트릭스 형태의 약학 조성물.
【청구항 8】
제 1항에 있어서, 정제 형태로 제공되는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
【청구항 9】
제 1항에 있어서, 간질， 통증， 경련， 발작， 섬유근육통, 골 관절염, 대상포진후 신경통 또는 당뇨신경병증의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
【청구항 10】
제 1항에 있어서， 1일 1회 투여되는 매트릭스 형태의 약학 조성물.
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