KR102544141B1 - 라코사미드 서방성 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 라코사미드 서방성 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 점막부착성 고분자의 서방성 매트릭스와 수용성 희석제로 이루어져 위장관의 다양한 pH 범위에서도 일정한 약물 방출 속도를 유지하는 효과를 나타내는 라코사미드 서방성 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 라코사미드 서방성 제제는 점막부착성 고분자의 비율 및 입자 크기 조절을 통하여 활성물질의 체내 방출을 효과적으로 조절할 수 있어 약물의 혈중 농도 조절이 용이하고, 점막부착성 고분자가 위장관 점막에 부착되어 경구용 약효 지속성 약물전달시스템으로서 유용하게 사용할 수 있다.

Description

라코사미드 서방성 제제{Controlled release formulation for administration of Lacosamide}

본 발명은 라코사미드 서방성 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 점막부착성 고분자의 서방성 매트릭스와 수용성 희석제로 이루어져 위장관의 다양한 pH 범위에서도 일정한 약물 방출 속도를 유지하는 효과를 나타내는 라코사미드 서방성 제제에 관한 것이다.

라코사미드는 백색 또는 미백색의 결정성 분말로 화학명은 (2R)-2-(acetyl amino)-3-methoxy-N-(phenyl methyl) propanamide 이며 250.29의 분자량을 가진다. 라코사미드는 생리학적으로 적절한 pH 범위에서, 특히 pH 1.2 내지 pH 6.8 용액에서 20mg/ml 이상의 용해도를 가지며, 생체내이용률도 100%이며, pH 1.2 내지 pH 6.8의 용출액에서 15분 이내에 약물의 85% 이상이 방출되기 때문에 BCS (Biopharmaceutics Classification System) 에 따라 Class I 에 속하는 약물이다. 라코사미드는 16세 이상의 간질 환자에서 2차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않는 부분발작 치료의 부가요법으로서 사용된다.

라코사미드는 경구 투여 후 빠르고 완전하게 흡수되고 간 초회 통과는 효과는 무시할만한 수준이다. 음식물에 의해 라코사미드의 생체내 흡수 양 및 흡수 속도가 영향을 받지 않는다. 라코사미드는 혈장 단백질에 15% 미만으로 결합하고, 생체내 반감기는 대략 13시간 정도이다. 라코사미드의 혈장 농도는 투여 용량 800mg 까지 선형적 및 비율적으로 증가되고 피험자간 및 피험자내에서 적은 편차를 나타내는 약물로 알려져 있다. 또한, 경구 복용 후, 1 내지 4시간 사이에 최대 혈중 농도를 나타낸다.

라코사미드는 sodium channel의 slow activation의 향상과 collap-sin-response mediator protein 2 (CRMP-2)와의 결합이라는 두 가지 새로운 항뇌전증 기전을 가지고 있으며, 이는 다른 항뇌전증 약물들이 관여하는 sodium channel의 fast inactivation에 작용하지 않고 slow inactivation에 작용해 활성화의 역치를 정상화해서 병리생리적인 과반응을 감소시킨다. CRMP-2는 신경발달에 관여한다고 알려져 있어 신경영양성 인자들 (neurotrophic factors) 에 의해 유발되는 신경 분화, polarization, 축색돌기 성장에 기여할 수 있어서 뇌전증의 병리생리가 포함하고 있는 신경 연결의 sprouting 및 이상적인 재배열에 영향을 줄 수 있다. 주요 임상적 부작용으로는 어지러움, 두통, 구역 및 복시이다. 두통을 제외한 다른 부작용은 용량과 관계가 있는 것으로 보고되고 있다.

일반적으로 항뇌전증 약물은 질환의 원인을 해소하는 치료제라기보다는 뇌전증의 증상을 완화하고 억제하는 작용을 나타내며 라코사미드도 동일한 효과를 나타낸다. 뇌전증의 특성상 일과 시간 갑자기 증상을 나타내며 이는 환자의 생명과도 직접적으로 연관되기 때문에 항뇌전증 약물은 일과시간 중에도 지속적으로 약효를 나타내어 질환의 증상을 지속적으로 억제할 필요가 있고, 환자가 복용하기 편하도록 설계되어야 복약 순응도도 향상되어 약효의 작용이 안정적으로 나타날 수 있다. 그러나, 라코사미드는 다른 항뇌전증 약물과 달리 하루에 일정 시간 간격을 두고 2번을 복용해야 하므로 환자의 복용 편이성 측면에서 다른 약제에 비해 바람직하지 않고, 만약 복용 시간을 넘길 경우, 반기감기가 13시간 정도로 짧기 때문에 원하는 약효를 나타내기 어려워 갑작스러운 발작 증상을 제대로 억제하기 어려운 결과를 초래하기도 한다.

라코사미드와 같이 복용이 편리하고 약효 발현이 지속적으로 이루어질 필요가 있으며 제조가 간단하여 환자가 간단하고 단순하게 복용할 수 있는 제제 중 가장 많이 사용되는 약물 복용 제형으로서 경구용 서방성 제제가 제안된다.

경구용 서방성 제제는 미리 설계된 정도로 약리학적 활성물질 방출을 제어하여 생체 내에서 최적의 혈중농도를 유지시키기 위하여 개발된 제제로서 이러한 경구용 서방성 제제의 목적은 약리학적 활성물질의 혈중농도를 유효 혈중농도 범위 내에서 지속적으로 유지시킴으로써, 약리학적 활성물질의 투여횟수를 감소, 환자의 복약 순응도를 높이고, 약리학적 활성물질의 독성 등의 부작용을 방지하는데 있다.

그 동안 이러한 약리학적 활성물질의 방출패턴을 조절한 경구용 서방성 제제를 제조하기 위해 다양한 시도가 진행되어 왔지만 유용성이 있는 시스템은 크게 5가지로 분류할 수 있다.

즉 삼투압을 이용한 약물방출제어 제제 (Alza사의 OROS 제제), Microsphere/Microparticle을 포함하는 약물방출제어 제제 (Elan사의 SODAS 시스템), Liquid를 포함하는 약물방출제어 제제, Hydrogel 또는 점막부착성 약물방출제어 제제, Pulsatile 약물전달시스템, 마지막으로 가장 보편적인 Polymer matrix / coating 약물방출제어 제제 (Skyepharma 사의 Geomatrix)가 있다.

그러나, Alza사의 OROS 시스템의 경우, 기술의 특성상 유독한 유기용매를 필수로 사용하여야 하며 특별한 설비가 필요하므로 제조 비용이 비싸진다는 단점이 있으며, Elan사의 SODAS 시스템의 경우에는 위장관을 통과하는 시간은 사람마다 일정하지 않기 때문에 약물의 일정한 흡수 패턴을 확보하면서 약물방출을 제어하기가 매우 어려워 100개 이상의 multipaticular (다중입자) 를 필요로 하기 때문에 제조가 복잡하며 고가의 제조 비용 소요된다는 단점이 있고, 진통제에 대해 적용하고자 하는 연구가 활발한 Pulsatile (맥동성) 약물전달시스템은 디바이스의 크기가 너무 크고 투여회수에 제한을 갖고 있는 단점이 있고, Microemulsion 타입을 주로 사용하는 액상 약물방출제어 기술은 에멀젼을 제조하기 위해 유독한 유기 용매를 필수로 함유하여야 하며, 또한, 액상 제형의 특성상 환자가 휴대 중 부서지기 쉬어 제형으로부터 액상이 유출되는 단점이 있을 수 있다.

점막부착성 약물제어방출시스템의 경우 약물의 특정부위 체류성을 극대화하기 위해 다양한 점막부착성 소재가 사용되나 주로 점막과의 부착력이 향상되기 위해서는 극성이 있는 고분자를 필수로 사용해야 하는 이는 이러한 고분자는 pH 의존적인 용해도를 가지므로 소화기관 내에서 일정한 방출 패턴을 나타내기 힘들다는 단점이 있으나, 가장 보편적으로 사용되는 폴리머 매트릭스 제제와의 적절한 조합에 의해 pH 비의존적인 용출 양상을 나타낼 수 있다면 매트릭스 상에서 일정한 속도의 방출을 유지하면서 위장관 점막에서 부착력을 유지한다면 보다 안정적으로 지속적인 약물 방출에 의해 지속적인 약리 작용을 발휘할 수 있는 기술로 구현될 수 있다.

일반적으로 점막부착성 약물전달시스템의 메커니즘은 고분자가 점막과 접촉하면서 점막의 주성분인 뮤신과 결합이 이루어지고, 접촉면 사이에서 사슬들 간에 수소결합과 같은 약한 화학적인 결합이 일시적으로 이루어져서 형성되는 것이다. 따라서 고분자가 점막에 효과적인 점막부착성을 갖기 위해서는 고분자 분자 구조 내에 수소결합이 형성될 수 있도록 수산화기나 카르복시기 또는 아민기 같은 친수성 기능기를 가지고 있다.

신체 중 가장 넓은 부위에 걸쳐서 점막이 분포된 위장관의 경우 식이 흡수 및 배설을 위한 주요 경로로서 상대적으로 자주 움직여야 하는 부위이기 때문에 상대적으로 각질화가 이루어지지 않은 구조이며 혈관이 풍부하기 때문에 약물의 흡수가 비교적 용이하다. 다만, 점막 부착성 폴리머는 수산화기나 카르복시기 또는 아민기 같은 친수성 기능기를 가지고 있기 때문에 pH 의존적인 용해도를 나타내며, 소화기관인 위장관은 pH 1 내 pH 7범위의 넓은 범위 pH를 나타내므로, 점막부착성폴리머를 사용한 경구용 서방성 제제를 통하여 위장관 전반에 걸쳐서 일정한 방출에 의한 지속적인 약리활성물질의 흡수를 나타내기는 매우 어려운 것이 사실이다.

이에, 본 발명자는 환자의 복용 편이성을 증진시키는 것과 라코사미드의 약효를 일정하기 유지하고자 하는 목적으로 점막부착성 고분자를 사용하여 위장관 전반에 걸쳐 안정적이고 지속적인 방출형 제제를 개발하고자 예의 노력을 기울인 결과, 라코사미드를 포함하며 점막부착성 수용성 고분자로 이루어진 매트릭스를 함유하는 제제가 위장관의 다양한 pH 범위에서도 일정한 약물 방출 속도를 유지할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 라코사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수용성 희석제 및 점막부착성 고분자를 포함하는 서방성 제제로서, 상기 점막부착성 고분자는 10% 에 해당하는 입자 직경(d10)이 1 ㎛ 내지 5 ㎛이고, 90%에 해당하는 입자 직경(d90)이 100 ㎛ 내지 400 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 서방성 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 라코사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수용성 희석제 및 점막부착성 고분자를 포함하는 서방성 제제로서, 상기 점막부착성 고분자는 제제의 총 중량에 대하여 4 내지 30 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 서방성 제제를 제공하는 것이다.

상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 라코사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수용성 희석제 및 점막부착성 고분자를 포함하는 서방성 제제로서, 상기 점막부착성 고분자는 10% 에 해당하는 입자 직경(d10)이 1 ㎛ 내지 5 ㎛이고, 90%에 해당하는 입자 직경(d90)이 100 ㎛ 내지 400 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 서방성 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 라코사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수용성 희석제 및 점막부착성 고분자를 포함하는 서방성 제제로서, 상기 점막부착성 고분자는 제제의 총 중량에 대하여 4 내지 30 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 서방성 제제를 제공한다.

이하 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명은 라코사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수용성 희석제 및 점막부착성 고분자를 포함하는 서방성 제제로서, 상기 점막부착성 고분자는 제제의 총 중량에 대하여 4 내지 30 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 서방성 제제를 제공한다.

본 명세서 전체에서 표현 "서방형" 은, 활성 주성분인 라코사미드가 투여 후 2시간 시점에서 15%~70% 방출되고, 8시간 시점에서 70% 이상 방출되는 것을 의미한다.

본 발명에서 상기 라코사미드(Lacosimide)는 하기 화학식 1의 구조식을 갖는 R-2-아세트아미도-N-벤질-3-메톡시프리피온아미드로서, NMDA(N-methyl-D-aspartate) 글리신 부위 길항제로, 미국 국립보건원(NIH)의 광범위 탐색 프로그램에 있는 2만4000개 분자들 중 유망한 항간질약으로 확인된 기능화(functionalized) 아미노산이다. 또한 간질치료제와 통증완화제로 동시에 개발되고 있는 항경련제이다.

본 발명에서는 라코사미드 그 자체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 라코사미드의 유리 염기나 약학적으로 허용가능한 여러 가지 산 부가염의 형태일 수 있다. 이의 비제한적인 예시로는 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말론산염, 글루타르산염, 아디핀산염, 피메린산염, 말레산염, 말산염, 주석산염, 초산염, 니코틴산 염 또는 이들의 부가 염의 형태를 포함한다.

본 발명에서 상기 라코사미드의 함량은 한 번에 투여되는 제제의 단위 투여 형태, 예를 들어 하나의 정제에 포함된 라코사미드의 함량으로 정의될 수 있다. 이 때, 상기 제제 또는 단위 투여 형태가 라코사미드를 산 부가염 등의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 포함되는 경우에도, 상기 라코사미드의 함량은 라코사마이드(lacosamide)에 부가된 산 성분의 중량을 제외하고 라코사미드의 함량으로 정의될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에서 상기 라코사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제제의 총중량에 대하여 40 내지 70 중량%로 포함된다. 보다 바람직하게는 40 내지 65중량%, 40 내지 64중량%, 40 내지 63중량%, 40 내지 62중량%, 40 내지 61중량%, 40 내지 60중량%, 45 내지 60중량%의 비율로 포함될 수 있다.

라코사미드는 pH 1.2 내지 6.8의 조건에서 15분 이내에 약물의 85% 이상이 방출되며 반감기가 13시간 정도로 매우 짧기 때문에 다른 항뇌전증 약물과 달리 하루에 일정한 시간 간격을 두고 2번을 복용해야 한다는 불편함이 있다. 이에 반해, 본 발명의 상기 서방성 제제는 점막부착성 고분자와 수용성 희석제의 조합에 의해 위장관의 다양한 pH 범위조건에서도 일정한 약물 방출속도를 나타낼 수 있으며 점막 부착성 폴리머가 위장관 점막에 부착되어 약물의 혈중농도 조절이 용이하다는 장점이 있다.

즉, 본 발명의 일실시예에서 본 발명자들은 점막부착성 고분자와 수용성 희석제의 조합, 점막부착성 고분자의 비율 및 입자 크기의 조절을 통해 목적하는 서방성 효과를 달성할 수 있음을 확인하였다.

일반적으로, 점막부착성 고분자는 효과적인 점막부착성을 갖기 위해서 고분자의 분자 구조 내에 수소결합이 형성될 수 있도록 수산화기나 카르복실기 또는 아민기와 같은 친수성기를 갖고 있다. 따라서, 점막부착성 고분자만으로 약물을 제제화 할 경우에는, pH 의존적인 용해도를 나타내어 위장관과 같이 넓은 pH 범위를 나타내는 조건에서는 일정한 약물 방출이라는 목적을 달성하기가 어려운 문제점이 있다.

본 발명자들은 본 발명의 일실시예에서, 상기한 점막부착성 고분자의 문제점을 수용성 희석제와의 조합을 통해 해결하였다. pH 의존성인 점막부착성 고분자는 낮은 pH에서는 높은 pH 조건일 때와 비교해 충분한 swelling이 일어나지 못하고, 용매가 정제의 중심부로 쉽고 빠르게 침투하여 용출이 빠르게 일어나기 때문에, 이를 상대적으로 수용성인 희석제를 첨가함으로써 정제 중심부로 침투하는 수분을 제어하여 약물의 용해를 지연시켜 pH에 따른 제제의 용출률 변화를 최소화하였다.

본 발명에서 상기 수용성 희석제는 정제의 총 중량에 대하여 10 내지 35중량%의 비율로 포함되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 15 내지 20중량%, 15 내지 25중량%, 15 내지 26중량%, 15 내지 27중량%, 15 내지 28중량%, 15 내지 29중량%, 15 내지 30중량%, 16 내지 20중량%, 16 내지 25중량%, 16 내지 26중량%, 16 내지 27중량%, 16 내지 28중량%, 16 내지 29중량%, 16 내지 30중량%, 17 내지 20중량%, 17 내지 25 중량%, 17 내지 26중량%, 17 내지 27중량%, 17 내지 28중량%, 17 내지 29중량%, 17 내지 30중량%, 18 내지 20중량%, 18 내지 25중량%, 18 내지 26중량%, 18 내지 27중량%, 18 내지 28중량%, 18 내지 29중량%, 18 내지 30중량%의 비율로 포함될 수 있다.

수용성 희석제의 함량이 10중량% 미만인 경우에 고함량으로 함유하는 라코사미드의 물성 및 용해도를 제어하기 어려워 혼합균일성을 확보하기 어려우며 제제간의 용출 편차가 커 적합한 품질의 정제를 얻는데 어려울 수 있으며, 35중량%를 초과하는 경우에는 불필요하게 정제의 크기가 커져 소아 및 연하곤란 환자에 대한 복용 편이성을 감소시키고 궁극적으로는 복약 순응도를 저하시킴으로서 원하는 약효를 나타낼 수 없게 하기 때문에 바람직하지 않다.

바람직하게, 상기 수용성 희석제는 덱스트린, 유당, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 백당, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 포도당, 과당, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 카제인, 디칼슘포스페이트 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 유당일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 점막부착성 고분자는 메칠셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오즈, 히드록시프로필메칠셀룰로오즈, 폴리에칠렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 폴리카르복시메칠렌 , 폴리메타아크릴레이트, 포비돈, 알긴산, 알긴산 나트륨, 산탄검, 아라비아검, 키토산, 전분, 덱스트린, 프로필렌글리콜 및 글리콜 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 폴리카르복시메칠렌일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

이러한 점막부착성 고분자는 상기 수용성 희석제와 혼합되어, 일반적인 제형에서 문제가 될 수 있는 위장관내 pH 범위에서 약물의 빠른 방출 및 초기 버스트효과에 의한 단점을 극복할 수 있어 부작용 경감은 물론이며 약효시간의 연장에 따른 복용의 용이성 등의 개선된 효과를 가져올 수 있다.

본 발명의 서방성 제제에서 점막부착성 고분자는 정제의 총 중량에 대하여 4 내지 30 중량%의 비율로 포함되며, 바람직하게는 4 내지 25중량%, 4 내지 26중량%, 4 내지 27중량%, 4 내지 28중량%, 4 내지 29중량%, 4 내지 30중량%, 5 내지 25중량%, 5 내지 26중량%, 5 내지 27중량%, 5 내지 28중량%, 5 내지 29중량%, 5내지 30중량%, 6 내지 25중량%, 6 내지 26중량%, 6 내지 27중량%, 6 내지 28중량%, 6 내지 29중량%, 6 내지 30중량%의 비율로 포함될 수 있다.

점막부착성 고분자의 함량이 4 중량% 미만인 경우에는 낮은 pH 뿐만 아니라 높은 pH에서도 충분한 swelling을 나타내지 못하여 원하는 지속 방출 효과를 나타내기 어려우며, 30 중량%를 초과하는 경우에는 너무 많은 swelling 효과로 인해 인체내에서 매우 큰 정제 형태로 존재하며 이는 환자로 하여금 이물감을 느끼게 하고 더 나아가서는 복통 등의 부작용을 유발할 수 있는 문제가 있기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명은 또한 라코사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수용성 희석제 및 점막부착성 고분자를 포함하는 서방성 제제로서, 상기 점막부착성 고분자는 10% 에 해당하는 입자 직경(d10)이 1 ㎛ 내지 5 ㎛이고, 90%에 해당하는 입자 직경(d90)이 100 ㎛ 내지 400 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 서방성 제제를 제공한다.

본 발명의 일실시예에서 점막부착성 고분자로 사용되는 폴리카르복시메칠렌의 경우 분말 형태의 카보폴 974P (Carbopol　 971P NF polymers, Lubrizol사), 카보폴 971P (Carbopol　 971P NF polymers, Lubrizol사) 및 과립 형태의 카보폴 71G (Carbopol　 71G NF Polymer, Lubrizol사) 등이 있다. 분말 형태의 카보폴 974P 및 971P는 100 mesh를 통과하는 입자가 70% 이상이나, 과립 형태의 카보폴 71G는 대부분의 입자가 40내지 100mesh의 입자를 가지는 것으로 알려져 있으며, 구체적으로는 40mesh (425um) 를 통과하는 비율이 최소 95% 이상이며, 100mesh (150um) 를 통과하는 비율이 최대 10% 이하이다.

포함되는 점막부착성 고분자의 입자 직경이 작은 분말형태일수록 그 표면적이 크기 때문에 swelling 하는 폴리머의 특성이 잘 나타나지만 유동성이 좋지 않아 혼합 균일성이 낮고 제제화가 어렵다는 단점이 있다. 반면에, 입자 직경이 상대적으로 큰 과립형태일수록 그 표면적이 작기 때문에 swelling 하는 폴리머의 특성이 감소되어 있지만 제제화함에 있어서 과립의 유동성이 좋아 혼합 균일성이 우수하다는 장점이 있다.

본 발명의 일실시예에서는, 점막부착성 고분자의 입자 크기와 제제의 서방화 효과와의 상관성에 대해 평가해 본 결과 10% 에 해당하는 입자 직경(d10)이 1 ㎛ 이상이고, 90%에 해당하는 입자 직경(d90)이 400 ㎛ 이하인 경우에는, 정제에 포함된 점막부착성 고분자의 함량과 관계없이 우수한 서방화 효과가 나타나는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 상기 제제는 바람직하게는 10% 에 해당하는 입자 직경(d10)이 1 ㎛ 이상이고, 90%에 해당하는 입자 직경(d90)이 400 ㎛ 이하인 점막부착성 고분자가 포함되는 것이 제제의 서방출성 효과의 발휘 측면 및 제제화 측면에 있어서 바람직하다.

본 발명의 상기 제제는 라코사미드, 수용성 희석제 및 점막부착성 고분자 이외에 부형제로서 공지된 다수의 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들은 이들이 최종 제제에서 수행하는 역할에 따라 분류될 수 있다. 주요 조성물에는 충전제, 결합제 또는 희석제, 윤활제, 붕해제 및 활택제가 포함된다. 마감 처리된 정제에 물리적 특성을 부여하는 다른 부형제로는 착색제, 및 씹을 수 있는 정제의 경우에 향미제가 있다. 통상적으로, 부형제는 제제에 첨가되어 압축되는 물질에 우수한 유동성 및 압축성을 부여한다. 대부분의 약물 및 제약 성분은 부형제 없이는 정제로 직접 압축될 수 없다. 이는 주로 대부분의 약물의 빈약한 유동성 및 점착성 때문이다. 통상적으로, 부형제는 제제에 첨가되어, 압축되는 물질에 우수한 유동성 및 압축성을 부여한다. 이러한 특성은 전처리 단계, 예컨대 습식 과립화, 슬러깅(slugging), 분무 건조 구형화 또는 결정화를 통해 부여된다.

약학적으로 허용되는 결합제의 예에는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스; 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

임의로, 1, 2, 3종 또는 그 이상의 희석제가 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다. 약학적으로 허용되는 충전재 및 약학적으로 허용되는 희석제의 예에는, 제과용 당, 압축가능한 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

임의로, 1, 2, 3종 또는 그 이상의 붕해제가 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다. 약학적으로 허용되는 붕해제의 예에는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교 중합체, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 및 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 콩 다당류; 및 구아 검이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 또한 정제 제제의 임의 성분이지만 유용한 성분이다. 붕해제는 정제가 허용되는 붕해 속도를 갖도록 보장하기 위해 포함된다. 통상적인 붕해제에는 카르복시메틸셀룰로스의 염 및 전분 유도체가 포함된다.

약학적으로 허용되는 윤활제 및 약학적으로 허용되는 활택제의 예에는 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 전분, 탈크, 제3인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물에 임의로 첨가될 수 있는 유용한 부형제의 추가 예는 문헌 [Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, Edited by A.H.Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X], 또는 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.

본 발명의 서방성 제제의 투여경로는 특별히 제한되지 않으나, 경구투여용인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 상기 제제는 바람직하게는 매트릭스형 서방성 제제이다. 매트릭스형 서방성 제제는 약물과 서방성 기제가 제제 중에 균일하게 존재하는 구조이고, 서방성 코팅 피막형에 비해 엄격한 생산 관리를 필요로 하지 않으며, 통상의 속방형 제제와 마찬가지의 제조 조작으로 생산이 가능하다. 따라서, 높은 생산성이 기대된다. 또한, 약물의 고함량 제제를 제조하는 경우에도 제제의 제조가 용이하고, 그 크기도 대형화를 피할 수 있다는 이점이 있다. 따라서, 매트릭스형의 서방성 제제는 높은 생산성 및 제제의 소형화의 관점에서 서방성 코팅 피막형의 제제에 비해 유용성이 높다.

본 발명에 따른 라코사미드 서방성 제제는 점막부착성 고분자의 비율 및 입자 크기 조절을 통하여 활성물질의 체내 방출을 효과적으로 조절할 수 있어 약물의 혈중 농도 조절이 용이하고, 점막부착성 고분자가 위장관 점막에 부착되어 경구용 약효 지속성 약물전달시스템으로서 유용하게 사용할 수 있다.

도 1은 실시예 1에 따른 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 2에 따른 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 비교예 1에 따른 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 실시예 3, 4에 따른 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 비교예 2, 실시예 5 및 6에 따른 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 비교예 3, 실시예 7 및 8에 따른 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 비교예 4, 실시예 9 내지 11에 따른 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 도면이다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1 내지 2>

라코사미드를 함유하고 점막부착성 고분자를 이용한 매트릭스 형태의 서방형 정제

하기 표 1에 기재된 조성표에 따라 라코사미드를 함유한 점막부착성 서방형 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다.

라코사미드와 부형제로서 디칼슘포스페이트, 미결정셀룰로오스(type101) 또는 유당의 혼합물에 포비돈을 적당량의 물에 녹인 결합액을 투입하여 과립을 제조하였다. 건조 후 정립한 과립에 미결정셀룰로오스(type 102), 경질무수규산, 40 mesh로 체과한 폴리카르복시메칠렌 (Carbopol 71G)를 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 추가로 혼합한 혼합물을 타정하여 서방형 정제를 제조하였다.

성분	실시예 1	실시예 2	비교예 1
	함량(mg)	함량(mg)	함량(mg)
라코사미드	100	100	100
디칼슘포스페이트	50	-	-
미결정셀룰로오스(type 101)	-	-	50
유당	-	50	-
포비돈	5	5	5
폴리카르복시메칠렌	30	30	30
미결정셀룰로오스(type 102)	51.5	51.5	51.5
경질무수규산	1.1	1.1	1.1
스테아르산 마그네슘	2.4	2.4	2.4
정제 총 중량	240.0	240.0	240.0

<실시예 3 내지 4>

다양한 비율의 점막부착성 고분자를 함유한 라코사미드 서방형 제제의 제조

하기 표 2에 기재된 조성표에 따라 라코사미드를 함유한 서방성 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다.

라코사미드와 유당의 혼합물에 포비돈을 적당량의 물에 녹인 결합액을 투입하여 과립을 제조하였다. 건조 후 정립한 과립에 미결정셀룰로오스(type 102), 경질무수규산, 40 mesh로 체과한 폴리카르복시메칠렌을 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 추가로 혼합한 혼합물을 타정하여 서방형 정제를 제조하였다. 정제의 총중량에 대하여 점막부착성 고분자인 폴리카르복시메칠렌의 비율을 20% 또는 25%로 포함되도록 정제를 제조하였다.

성분	실시예 3	실시예 4
	함량(mg)	함량(mg)
라코사미드	100	100
유당	45	45
포비돈	10	10
폴리카르복시메칠렌	48	60
미결정셀룰로오스(type 102)	27.5	21.5
경질무수규산	1.1	1.1
스테아르산 마그네슘	2.4	2.4
정제 총 중량	240.0	240.0

<실시예 5 내지 8>

점막부착성 고분자의 입도에 따른 라코사미드 서방형 제제의 제조

실시예 5 내지 8과 비교예 2 또는 3을 위하여 하기 표 3에 기재된 조성표에 따라 라코사미드를 함유한 서방성 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다.

라코사미드와 유당의 혼합물에 포비돈을 적당량의 물에 녹인 결합액을 투입하여 과립을 제조하였다. 건조 후 정립한 과립에 미결정셀룰로오스(type 102), 경질무수규산, 30호로 체과한 폴리카르복시메칠렌 혹은 40호로 체과한 폴리카르복시메칠렌을 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 추가로 혼합한 혼합물을 타정하여 서방형 정제를 제조하였다.

성분	비교예 2	실시예 5	실시예 6	비교예3	실시예 7	실시예 8
	함량(mg)	함량(mg)	함량(mg)	함량(mg)	함량(mg)	함량(mg)
라코사미드	100	100	100	100	100	100
유당	45	45	45	45	45	45
포비돈	10	10	10	10	10	10
폴리카르복시메칠렌(30 mesh)	30	-	-	54	-	-
폴리카르복시메칠렌(40 mesh)	-	30	-	-	54	-
폴리카르복시메칠렌(60 mesh)	-	-	30	-	-	54
미결정셀룰로오스(type 102)	51.5	51.5	51.5	27.5	27.5	27.5
경질무수규산	1.1	1.1	1.1	1.1	1.1	1.1
스테아르산 마그네슘	2.4	2.4	2.4	2.4	2.4	2.4
정제 총 중량	240.0	240.0	240.0	240.0	240.0	240.0

<실시예 9 내지 11>

점막부착성 고분자의 사용양에 따른 라코사미드 서방형 제제의 제조

실시예 9 내지 11과 비교예 4 를 위하여 하기 표 4에 기재된 조성표에 따라 라코사미드를 함유한 서방성 매트릭스 형태의 정제를 제조하였다.

라코사미드와 유당의 혼합물에 포비돈을 적당량의 물에 녹인 결합액을 투입하여 과립을 제조하였다. 건조 후 정립한 과립에 미결정셀룰로오스(type 102), 경질무수규산, 40호로 체과한 폴리카르복시메칠렌(2%, 4%, 6%, 15%)을 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 추가로 혼합한 혼합물을 타정하여 서방형 정제를 제조하였다.

성분	비교예 4	실시예 9	실시예 10	실시예 11
	함량(mg)	함량(mg)	함량(mg)	함량(mg)
라코사미드	200	200	200	200
유당	100	100	100	100
포비돈	10	10	10	10
폴리카르복시메칠렌	8	16	24	55
미결정셀룰로오스	52	44	36	5
경질무수규산	2	2	2	2
스테아르산 마그네슘	4	4	4	4
정제 총 중량	376	376	376	376

<시험예 1>

폴리카르복시메칠렌의 전처리 및 입도 평가

의약품 첨가제로서 시판되고 있는 폴리카르복시메칠렌 (카보폴 71G)을 30 mesh, 40 mesh 및 60 mesh로 체과한 후, 아래 방법에 따라 입도 평가를 실시한 결과는 표 5와 같다.

<입도 측정 방법>

분석방식 :　산란분포(scattering　distribution)를 입자크기의 분포로 환산하는 레이저　회절방식

분석기기 : Mastersizer 2000 (Malvern)

분석방법　: 건식, 0.5 bar　(10g, 3회분석 평균)

	d10 (um)	d90 (um)
폴리카르복시메칠렌(30 mesh)	Lot.0000032532 :5.6um LOt.0000025211 :2.079um Lot.0000038517 :1.9um	Lot.0000032532 :452.4um LOt.0000025211 :404.1um Lot.0000038517 :433.315um
폴리카르복시메칠렌(40 mesh)	Lot.0000032532 :1.4um	Lot.0000032532 :328.6um
폴리카르복시메칠렌(60 mesh)	Lot.0000032532 :1.3um	Lot.0000032532 :259.7um

<시험예 2>

정제에 포함된 희석제의 수용해성에 따른 라코사미드 서방성 제제의 용출성

라코사미드, 희석제 및 점막부착성 고분자가 포함된 서방성 제제에서 희석제의 수용해성에 따른 성방성 제제의 용출성 차이를 확인하고자 다음과 같은 실험을 진행하였다. 구체적으로, 실시예 1, 2 및 비교예 1을 통해 pH 와 상관없이 안정적인 지속적 방출을 하기 위해 희석제(Diluent)인 미결정셀룰로오스, 유당, 디칼슘포스페이트와 점막부착성 고분자와의 조합을 통해 pH 에 영향을 덜 받는 조합을 찾아내었다.

대한약전 제2법인 패들법을 사용하여 상기 표 1에 따라 실시예 1 내지 2 와 비교예 1 을 용출 시험하였다. 용출액은 0.1 N HCl 900 ml 과 pH6.8 900ml을 사용하여 37℃ 50rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다. (단위: 함량 %).

이에 대한 결과를 도 1 내지 도 3에 나타내었다.

도 1 내지 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 및 2의 조성을 갖는 제제의 경우에는 다양한 pH 조건에서 일정한 용출성을 나타내었다. pH 의존성 고분자인 점막부착성 고분자(폴리카르복시메칠렌)는 낮은 pH 에서 높은 pH 일 때에 비해 충분한 swelling 이 일어나지 못해 용매가 정제 core에 쉽고 빠르게 침투하여 용출이 빠르게 된다. 상대적으로 수용성인 유당(freely soluble in DW)이나 디칼슘포스페이트(sprangly soluble in DW)가 수불용성인 미결정셀룰로오스(insoluble) 에 비해 정제 core로 침투한 수분을 붙잡으면서 약물의 용해를 지연시켜 점막부착성 고분자의 swelling time 을 벌어주어 서방화 제형을 이루도록 도와주어 pH의 영향을 감소시키는 것으로 판단된다.

<시험예 3>

제제에 포함된 점막부착성 고분자의 함량에 따른 서방성 제제의 용출성

상기 표 2에 나타낸 조성에 따라 정제를 제조하여 정제에 포함된 점막부착성 고분자의 함량에 따른 용출성 변화를 평가하였다. 상기 표 2의 조성에서 실시예 3 내지 실시예4에 포함된 점막부착성 고분자의 함량은 각각 20%, 25% 이었다.

대한약전 제2법인 패들법을 사용하여 상기 실시예 3 내지 4를 용출 시험하였다. 용출액은 0.1 N HCl 900 ml 을 사용하여 37℃ 50rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다. (단위: 함량 %)

이에 대한 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타낸 바와 같이, 20%에서 25% 까지 증가할 때 시간에 따른 지속 방출의 효과도 증가함을 알 수 있었다.

<시험예 4>

제제에 포함된 점막부착성 고분자의 입자 크기에 따른 서방성 제제의 용출성

상기 표 3에 나타낸 조성에 따라 정제를 제조하여 정제에 포함된 점막부착성 고분자의 입자 크기에 따른 용출성 변화를 평가하였다.

대한약전 제2법인 패들법을 사용하여 상기 실시예 5 내지 8 그리고 비교예 2 또는 3을 용출 시험하였다. 용출액은 0.1 N HCl 900 ml 을 사용하여 37℃ 50rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다(단위: 함량 %).

이에 대한 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.

도 5 및 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제제에 포함된 점막부착성 고분자가 40 mesh 체과 또는 60 mesh 체과를 통과하는 정도의 입자 크기를 갖는 경우에는, 제제에 포함된 점막부착성 고분자의 함량과 관계없이 우수한 서방성 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.

반면에, 비교예 3의 경우에는 제제에 포함된 점막부착성 고분자의 함량이 22.5%이었지만, 포함된 점막부착성 고분자의 입자 크기가 크기 때문에 목적하는 서방성 효과를 달성하지 못한 것으로 판단되었다.

<시험예 5>

제제에 포함된 점막부착성 고분자의 함량에 따른 서방성 제제의 용출성

상기 표 4에 나타낸 조성에 따라 정제를 제조하여 정제에 포함된 점막부착성 고분자의 함량에 따른 용출성 변화를 평가하였다.

대한약전 제2법인 패들법을 사용하여 상기 실시예 9 내지 11 그리고 비교예 4를 용출 시험하였다. 용출액은 0.1 N HCl 900 ml 을 사용하여 37℃ 50rpm의 패들을 회전시키며 각 정제의 용출 양상을 시험하였다(단위: 함량 %).

이에 대한 결과를 도 7에 나타내었다.

도 7에서 확인할 수 있는 바와 같이 제제에 포함된 점막부착성 고분자의 함량에 따라 용출 양상이 달라짐을 확인할 수 있었으며, 제제에 포함된 점막부착성 고분자의 함량이 4% 이상일 경우에는 충분한 서방성 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.

반면에, 제제에 점막부착성 고분자의 함량이 4% 이하로 포함된 비교예 4의 경우에는 목적하는 서방성 효과를 달성하지 못한 것으로 판단되었다.

이상과 같이, 본 발명자는 라코사미드와 수용성 희석제 및 점막부착성 고분자의 혼합을 통해 위장관의 넓은 pH 범위 조건에서도 우수한 서방성 효과를 달성할 수 있는 제제를 개발하였고, 특히 제제에 포함되는 점막부착성 고분자의 함량 또는 입자의 크기를 조절함으로써 가장 바람직한 서방성 효과를 달성하는 제제를 제조할 수 있음을 확인하였다. 이러한 라코사미드 서방성 제제는 본 발명을 통하여 최초로 공개하는 것이다.

본 발명에 따른 라코사미드 서방성 제제는 점막부착성 고분자의 비율 및 입자 크기 조절을 통하여 활성물질의 체내 방출을 효과적으로 조절할 수 있어 약물의 혈중 농도 조절이 용이하고, 점막부착성 고분자가 위장관 점막에 부착되어 경구용 약효 지속성 약물전달시스템으로서 유용하게 사용할 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 우수하다.

Claims (11)

1. 라코사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수용성 희석제 및 폴리카르복시메칠렌을 포함하는 서방성 제제로서,
   상기 폴리카르복시메칠렌은 10%에 해당하는 입자 직경(d10)이 1 ㎛ 내지 5 ㎛이고, 90%에 해당하는 입자 직경(d90)이 100 ㎛ 내지 400 ㎛ 이며, 제제의 총 중량에 대하여 4 내지 30 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
   
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 상기 제제는 제제의 총 중량에 대하여 라코사미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 40 내지 70 중량%, 수용성 희석제는 10 내지 35 중량% 및 점막부착성 고분자는 4 내지 30 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
   
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 수용성 희석제는 덱스트린, 유당, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 백당, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 포도당, 과당, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 카제인, 디칼슘포스페이트 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제제.
   
8. 삭제
9. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말론산염, 글루타르산염, 아디핀산염, 피메린산염, 말레산염, 말산염, 주석산염, 초산염, 니코틴산 염 또는 이들의 부가 염의 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
   
10. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 제제는 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
    
11. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 제제는 투여 후 2시간 시점에서 라코사미드가 15 내지 70% 방출되고, 8시간 시점에서 70 내지 100% 방출되는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
    

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