JP2003525229A

JP2003525229A - シプロフロキサシンを一日一回投与するための経口投与制御送給システム

Info

Publication number: JP2003525229A
Application number: JP2001563081A
Authority: JP
Inventors: タルワール，ナレッシュ; スタインフォース，ジョーン，エヌ．; ラムパル，アショック; ムクヘルジ，ガウル; ヴィシュワナサン，バドリ，エヌ．; ケーラ，ブリジ
Original assignee: ランバクシーラボラトリーズリミテッド
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2003-08-26
Also published as: EP1263409A1; BG107055A; HUP0204417A3; DOP2001000130A; KR20030009374A; YU66202A; EA200200914A1; AP2002002627A0; GT200100033A; HUP0204417A2; AR032614A1; CZ20022883A3; NZ520927A; IS6532A; CN1420763A; ECSP013952A; PL365071A1; NO20024108D0; EE200200497A; CA2400950A1

Abstract

(57)【要約】シプロフロキサシンを制御放出するための人間に経口投与する一日一回用タブレット製剤で、薬学的に有効な量のシプロフロキサシンと、約０．１％乃至約８．０％の粘化剤及び又はゲル化剤と、約５．０％乃至約１５％のガス生成剤と、約３．０％乃至約１５％の膨張剤とを含み、前記パーセンテージは組成の重量比である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は、特に薬物シプロフロキサシンに関して、効果的な治療結果を得るた
めの患者へのドラッグ送給の空間的および時間的制御の組み合わせを提供するタ
ブレット又はカプセルの形態の製薬組成に関する。この薬物組成は、シプロフロ
キサシンと、ガス生成成分と、膨張剤と、粘化剤及びゲル化剤の少なくとも一方
とを含む。この膨張剤は、一般に超崩壊剤と呼ばれる吸収性の非常に高い化合物
クラスに属する。この化合物クラスは、例えば、架橋ポリビニルピロリドン及び
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。この粘化剤は、胃液との接
触時にガス生成成分によって生成されたガスを閉じ込める非常に粘性の高い材料
である。この粘化剤は、例えば、キサンタンガム等の炭水化物ガム、又はヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（メトセル）等のセルロースエーテルを含む。こ
のゲル化剤は、好ましくは、アルギン酸ナトリウム等、一つ以上のポリウロン酸
の水溶性塩といった架橋ゲル化剤である。

【０００２】本発明の改良された制御ドラッグ送給システムは、特定の時間に渡って（時間
制御）、患者の胃腸管の特定の部分から（空間制御）患者にシプロフロキサシン
を効果的に伝達するように設計される。この改良された制御ドラッグ送給システ
ムでは、過量放出を回避し、結果として治療性が最大となる人間へのシプロフロ
キサシン投与が行われる当業者には周知のように、特定の薬物を多数回投薬する必要がある病気では、
望ましい治療効果を達成し、望ましくない中毒作用を回避し、副作用を最小にす
るために、薬物の血中濃度を、最小有効濃度より高く、最小中毒濃度より低く、
維持する必要がある。薬物の血中濃度がこの範囲にある時、薬物は、特定の速度
で体内から排除される。制御ドラッグ送給システムは、通常、この特定の速度で
薬物を伝達するように設計され、システムがこの速度で薬物を伝達し続ける限り
、一定の時間、安全且つ有効な血中濃度が維持される。制御ドラッグ送給では、
通常、即放性の従来の投薬形態で患者に多数回投薬したときに見られる無制御の
変動に比べ、有効成分の血中濃度はほぼ一定となる。制御ドラッグ送給により、
最適な治療が実現し、投薬の頻度が減るだけでなく、副作用の重大性及び頻度も
減少させることができる。

【０００３】前記の制御ドラッグ送給の基本的な概念は、当業者には周知である。この数十
年間には、薬剤として実現可能で、治療的に有効な、新しい制御ドラッグ送給シ
ステムを開発するために大量の努力がなされてきた。経口経路を介した投与の容
易さと、タブレット及びカプセルといった経口投薬形態の製造の容易さ及び経済
性とから、経口投与制御ドラッグ送給システムには、特に注目が集まっている。
数多くの異なる経口制御ドラッグ送給システムが、様々な放出メカニズムに基づ
いて開発されてきた。こうした経口制御ドラッグ送給システムは、様々な作用形
態に基づき、様々な名称が付いており、例えば、溶解制御システム、拡散制御シ
ステム、イオン交換樹脂、浸透圧制御システム、浸食性基質システム、ｐＨ独立
製剤、膨張制御システム、及びその他の名称がある。

【０００４】経口投与制御ドラッグ送給システムは、胃腸管を通過する際に、ｐＨ、攪拌強
度、及び胃腸液の組成といった広範な可変性の非常に高い条件に遭遇する。理想
的には、経口制御ドラッグ送給システムは、可変条件に関係なく、一定の再現可
能な速度で薬物を伝達することになる。そのため、こうした難点を克服し、胃腸
管を通過する際に一定の速度で薬物を伝達する経口制御ドラッグ送給システムを
設計するために、大量の努力がなされてきた。

【０００５】当業者には周知のように、薬物は、胃腸管の長さに渡って均一に吸収されない
可能性があり、結腸からの薬物吸収は通常一貫性が無く非能率的である。又、特
定の薬物は、胃又は小腸上部からのみ吸収される。更に、経口制御ドラッグ送給
システムの性能に悪影響を与える可能性がある重要な要素は、吸収の高い腸の上
部領域から、薬物がそれほど吸収されない下部領域へと、投薬形態が急速に運搬
される場合があることである。したがって、薬物が胃腸管全体で均一に吸収され
ない場合においては、ドラッグ送給システムが薬物を胃腸液中に一定の速度で伝
達しても、薬物吸収速度は、一定にならない可能性がある。更に詳しくは、薬物
が明確な「吸収枠」を有する場合、つまり胃又は小腸の特定の領域のみから薬物
が吸収される場合、通常の経口制御ドラッグ送給システムの形態で投与された時
、薬物が完全に吸収されない可能性がある。こうした「吸収枠」を有する薬物に
関して、有効な経口制御ドラッグ送給システムは、制御された速度で薬物を伝達
するだけでなく、長時間に渡って薬物を胃腸管の上部に保持するように設計する
べきである。

【０００６】バイエルＡＧに与えられた米国特許第５，６５１，９８５号では、薬理活性化
合物と、薬学的に許容できる助剤と、ポリビニルピロリドンと、ポリマ固体のＫ
ＯＨ／ｇとして１００乃至１２００ｍｇの酸価を有するメタクリル酸ポリマとを
含む組成が開示されている。随意的に、この組成は、ガス形成添加物を更に含む
。この組成は、重量の何倍もの酸性水を吸収し、機械的及び寸法的安定性の高い
、極度に膨張したゲルを形成する。このゲル形成剤は、投与後、比較的長時間に
渡って幽門の通過を妨げるサイズまで膨張するのに十分なものにするべきである
。この組成は、重量の少なくとも３０％乃至重量の９０％までは、ポリマを含む
ため、多くの投与薬物を含む投薬形態は大きくなり、経口投与には不都合となる
。

【０００７】一般に、制御ドラッグ送給システムの分野においては、特定の薬物を一日一回
のタブレット又はカプセルとして利用可能にするために、特定の薬物を特定の賦
形剤と共に実験及び考案する必要がある。したがって、一日一回の使用を可能と
する上で、特定の有効成分又は薬物に関して効果的な特定の賦形剤及びこれに関
連する特定の量は、別の薬物に関して効果的ではないと思われる。

【０００８】ニシオカら（ＪＰ０６０２４９５９）は、シプロフロキサシン含有タブレット
が胃の中に留まる状態を維持することで、より長時間に渡ってシプロフロキサシ
ンを放出させることを試みた日本国特許を開示している。ニシオカのタブレット
によって得られる放出期間は、非常に長く、２４時間後でもニシオカのタブレッ
トは４６％しか溶解しない（プロットを参照）。こうした緩慢な溶解の実際的且
つ顕著な効果から、ニシオカの製剤は、「一日一回用」のシプロフロキサシン製
剤として有効ではないことになる。

【０００９】したがって、これまでに説明された経口制御ドラッグ送給システムで、シプロ
フロキサシンを制御放出する一日一回用の製剤を提供する目的を完全に満たすも
のは存在しない。

【００１０】（発明の目的）本発明の目的は、シプロフロキサシンを制御放出する一日一回用の製剤を構成
するタブレット又はカプセルの形態の製薬組成を提供することであり、これは以
下を行う。

【００１１】ａ．水性媒体又は胃液との接触時に、水和基質においてガスを生成し閉じ込め
、胃の中でほぼモノリシックな形態で保持し、ｂ．胃での滞留を増加させ、これにより、胃腸管におけるドラッグ送給システ
ムの滞留時間を長くし、ｃ．胃腸管の吸収領域における送給システムの滞留時間と同じ時間又はこれよ
り短い時間に渡って、薬物が伝達されるように、制御された速度で薬物を伝達し
、ｄ．他の経口制御ドラッグ送給システムと比較して、主に胃腸管の上部から吸
収される薬物の吸収を増加させる。

【００１２】更に、本発明の目的は、物理的完全性を維持する、つまり薬剤の量が多い場合
でも水性媒体と接触した時に完全な状態を保つ、或いはほぼモノリシックな形態
となる、シプロフロキサシン制御放出のための一日一回用の製剤を提供すること
であり、この場合、ポリマの割合はシステムの他の成分に比べて小さくなる。本
発明の更なる目的は、システムが経口投与できるサイズとなるように、上で述べ
た望ましい特性のいずれかを失うことなく、大量の投与薬剤を組み込んだシプロ
フロキサシン制御放出のための一日一回用の製剤を提供することである。

【００１３】（発明の概要）本発明は、タブレット又はカプセルの形態の新しい製薬組成を提供し、この組
成はシプロフロキサシンを制御放出する一日一回用の経口投与製剤を構成する。
この製薬組成は、シプロフロキサシンと、ガス生成成分と、膨張剤（例えば、架
橋ポリビニルピロリドン又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）と、
粘化剤（例えば、キサンタンガム等の炭水化物ガム、又はヒドロキシプロピルメ
チルセルロース等のセルロースエーテル）及びゲル化剤（例えば、アルギン酸ナ
トリウム）の少なくとも一方とを含む。

【００１４】好ましくは、タブレット又はカプセルの形態の製薬組成である本発明の経口制
御ドラッグ送給システムは、薬学的に有効な量のシプロフロキサシンと、重量の
約０．１％乃至約８％の粘化剤及びゲル化剤の少なくとも一方と、重量の約５％
乃至約１５％のガス生成成分と、重量の約３％乃至約１５％の膨張剤とを含む。

【００１５】更に好ましくは、粘化剤及びゲル化剤の少なくとも一方の量は、約０．２％乃
至約５％の範囲であり、膨張剤の量は、約３％乃至約１５％の範囲である。

【００１６】更により好ましくは、本発明は、シプロフロキサシンの制御放出のための人間
に経口投与する一日一回用のタブレット製剤に関し、薬学的に有効な量のシプロ
フロキサシンと、約０．２％乃至約０．５％のアルギン酸ナトリウムと、約０．
５％乃至約２．０％のキサンタンガムと、約１０．０％乃至約２５％の重炭酸ナ
トリウムと、約５．０％乃至約２０％の架橋ポリビニルピロリドンとを含み、前
記パーセンテージは組成の重量に対する重量比であり、キサンタンガムに対する
アルギン酸ナトリウムの重量の比率は約１：１乃至約１：１０である。

【００１７】ここで使用する膨張剤（架橋ポリビニルピロリドン又は架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウム）は、大量の水を吸収し、これにより膨張することで、通
常はタブレットの崩壊を促進する役割を果たす超崩壊剤として知られる化合物の
クラスに属する。この拡張、及び静水圧により、タブレットは破裂する。ガス生
成成分（実際にはガス生成対にすることができる）を更に含むタブレットにおい
ては、タブレットは、液体と接触した直後に、粉砕まではいかないものの分解さ
れることが予想される。注目すべきことに、即時機能性の粘化剤及び又はゲル化
剤が存在する場合、生成されたガスは閉じ込められ、超崩壊剤は膨張剤として機
能し、好ましくは、元の量の少なくとも二倍まで膨張することが発見された。し
たがって、ガス生成成分と、実際には超崩壊剤である膨張剤と、粘化剤又はゲル
化剤との組み合わせにより、この製剤は、制御ドラッグ送給システムとして機能
することが可能となる。加えて、時間の経過と共に、ゲル化剤及び又は粘化剤は
、架橋三次元分子網を生成し、結果として、胃の中に留まり、持続した期間に渡
って薬物を放出する流体力学的にバランスのとれたシステムが生じる。

【００１８】驚くべきことに、本発明の製剤により形成されたタブレット又はカプセルは、
これまで知られている親水性基質タブレット、フローティングカプセル、及び組
織粘着性タブレットに比べ、これらのシステムが食物と一緒に投与される時、胃
の中に長時間に渡って留まることが発見された（空間的制御）。本発明の製剤に
より、胃腸管の吸収性の高い領域、つまり、吸収が少なく一貫性のない大腸では
なく、胃及び小腸での薬物の放出が生じる。したがって、一定の制御された速度
で薬物が放出される場合、これは同じくほぼ一定の速度で吸収されると予想する
ことができる。

【００１９】更に驚くべきことに、シプロフロキサシン等、上部胃腸管（胃から空腸）から
のみ吸収される薬物に関しても、本発明の製剤は、有効血漿濃度が長期間に渡っ
て維持されるような速度での望ましい吸収を提供し、この製剤は特に一日一回投
与に適している（時間的制御）。更に、この製剤は、親水性基質タブレット及び
フローティングカプセルといった他の経口制御ドラッグ送給システムと比較して
、薬物の吸収を増加させる。これは、薬物が放出される時間を、吸収部位でのタ
ブレットの滞留時間とほぼ同じにすること、或いはこれより短くすることで達成
される。したがって、タブレット又はカプセルは、すべての薬物を放出する前に
「吸収枠」の先へ運ばれることがなく、最大のバイオアベイラビリティが得られ
る。

【００２０】（発明の詳細な説明）本発明によれば、本発明の製剤は、シプロフロキサシンと、膨張剤と、粘化剤
及びゲル化剤の少なくとも一方とを含む。これらの成分は、共に水和ゲル基質を
形成する。この製剤は、ガス（一般にはＣＯ₂だが場合によってはＳＯ₂）が制御
された形で生成され、水和ゲル基質内に閉じ込められるようなガス生成成分を更
に含む。超崩壊剤として知られる化合物のクラスに属する膨張剤は、大量の流体
を吸収し、基質を大幅に膨張させる。ガス生成成分によって生成されたガスも、
基質を拡張させる。しかしながら、本発明において、基質の膨張は、粘化剤及び
又はゲル化剤によって制御され、これらは両方とも膨張剤及び薬物放出制御剤と
して機能する。

【００２１】水和ゲル基質の特徴は、膨張剤と、粘化剤及び又はゲル化剤と、ガス生成成分
との比率及び量を変化させることで、水和ゲルシステムの物理的な完全性を失う
ことなく、修正することができる。したがって、この組成は、シプロフロキサシ
ンの最適な放出速度が得られるように設計することができる。更に、こうした組
成を食物と共に投与した時、胃の中に長期間に渡って留まり、その結果、物理的
な完全性を失うことなく胃腸管に滞留することが発見された。

【００２２】生成されたガスは、現時点ではよく理解されていない形で、タブレット又はカ
プセルからの薬物伝達に影響を与える。例えば、薬物伝達に影響を与える要素に
は以下が含まれる。

【００２３】ａ．基質内に閉じ込められたガスの存在は、薬物の拡散経路の長さに影響する
可能性があり、したがって、放出制御効果を発揮する。

【００２４】ｂ．基質内に閉じ込められたガスの存在は、水和ゲル基質の表面浸食速度に影
響する可能性があり、したがって、流体力学的効果及び放出制御効果を発揮する
。

【００２５】ｃ．拡張圧及びガスの存在は、水和ゲルの内部構造に影響を与え、したがって
、流体力学的効果及び放出制御効果を両方とも発揮する。

【００２６】ｄ．閉じ込められたガスの存在及びその拡張圧は、基質の孔を通じた酸性の胃
液の流入に影響し、したがって、放出制御効果を発揮する。

【００２７】基質内で発生した少量のガスによって、高い圧力を加えることが可能であると
理解するべきである。これが液体の表面張力による毛細管圧力を上回る場合、こ
れにより、孔内の液体はガスによって押され、ガスは、内部ガス圧力が毛細管圧
力と等しくなるまで拡張する。したがって、この現象は、基質の水和に影響を与
え、薬物の放出速度を決定する役割を有することになる。架橋のシステムにおい
て、これは、発生中のゲルの構造化にも影響を与えることになる。

【００２８】次に、この新しい製剤の様々な構成要素について、更に詳細に説明する。

【００２９】薬物本発明によれば、この製薬組成は、制御された速度でのシプロフロキサシンの
伝達（厳密には時間的制御）を提供するタブレット又はカプセルの形態である。
本発明は、シプロフロキサシンのように、胃腸管の長さ全体で均一の溶解及び吸
収特性を示さない薬物を制御された速度で伝達することに特に適している。

【００３０】この新しい製薬組成は、特定の吸収枠を有し、胃腸管の上部からのみ吸収され
る薬物、つまりシプロフロキサシン（胃から空腸へ延びる領域からのみ吸収され
る）の制御伝達（空間的制御）に最も適している。この製薬組成は、シプロフロ
キサシンに特に適しており、これは、この薬物の吸収が溶解性に依存するためで
ある。シプロフロキサシンは、低いｐＨ値で溶解するため、「吸収枠」は主に胃
又は小腸上部に存在する。シプロフロキサシンのような薬物の場合、タブレット
は、すべての薬物を放出する前に「吸収枠」の先へ運ばれないため、最大のバイ
オアベイラビリティを得ることができる。

【００３１】本発明では、シプロフロキサシン自体、或いは薬学的に許容される塩又はエス
テルを使用することができる。この組成において使用するシプロフロキサシンの
量は、一定の時間に渡って通常投与する量である。本発明によれば、この製薬組
成には、大量の投与薬剤を組み込むことができる。したがって、本発明において
使用するシプロフロキサシンの量は、通常、約０．５ｍｇ乃至約１２００ｍｇの
範囲である。

【００３２】ガス生成成分ガス生成成分は、胃液との接触時にガスを生成することが知られている物質を
含む。本発明で使用することが可能なガス生成成分の例には、炭酸カルシウム、
炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウム等の炭酸塩と、重炭酸ナトリウム等の重炭酸
塩が含まれる。

【００３３】ガス生成成分は、水又は単純に胃液との接触によって、酸性源と相互作用して
二酸化炭素を生成し、この二酸化炭素は膨張組成の水和ゲル基質内に閉じ込めら
れる。炭酸塩及び重炭酸塩といったガス生成成分は、組成の重量の約５％乃至１
５％の量で存在することができる。

【００３４】こうした塩は、単独で、或いは酸性源と組み合わせて対にして、使用すること
ができる。この酸性源は、一つ以上の食用有機酸、食用有機酸塩、又はその混合
物にすることができる。本発明において酸性源として使用することが可能な有機
酸の例には、例えば、クエン酸ナトリウム又はクエン酸カルシウム等のクエン酸
又はその塩と、リンゴ酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、又はその塩
と、アスコルビン酸ナトリウム又はアスコルビン酸カルシウム等のアスコルビン
酸又はその塩と、グリシン、サルコシン、アラニン、タウリン、グルタミン酸、
及びその他とが含まれる。本発明において酸性源として使用することが可能な有
機酸塩の例には、例えば、二つ以上のカルボン酸官能基を有する有機酸のモノア
ルカリ塩と、三つ以上のカルボン酸官能基を有する有機酸のバイアルカリ金属と
、その他とが含まれる。酸性源は、この組成の合計重量のうち、約０．５％乃至
１５％の重量、好ましくは約０．５％乃至約１０％の重量、更に好ましくは約０
．５％乃至約５％の重量となる量で存在することができる。

【００３５】膨張剤本発明によれば、この製薬組成は、胃腸液等の液体と接触した時に元の体積よ
りも大きく膨張することが可能な膨張剤を含む。好適な膨張剤は、架橋ポリビニ
ルピロリドンであり、その他の膨張剤には、架橋カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等が含まれる。こうした化合物は、超崩壊剤として知られる化合物のク
ラスに属する。この膨張剤は、通常、水中で元の体積の数倍に膨張し、粘化剤及
び又はゲル化剤が存在する場合は制御された膨張を示す。膨張剤は、この組成の
合計重量のうち、約３％乃至約１５％の重量となる量で存在することができる。
更に好ましくは、膨張剤は、この組成の合計重量のうち、約５％乃至約１５％の
重量となる量で存在することができる。

【００３６】粘化剤及びゲル化剤本発明によれば、この製薬組成は、胃腸液との接触時、即座に粘化し、ガス生
成成分によって生成されたガスを閉じ込める粘化剤を含む。好ましくは、この粘
化剤は、キサンタンガム等の炭水化物ガムを含む。炭水化物ガムのその他の例に
は、トラガカントガムと、ガムカラヤと、グアルガムと、アカシアと、その他と
を含む。ハイドロキシプロピルメチルセルロースのような中程度乃至高度の粘性
のセルロースエーテルを使用することもできる。本発明では、キサンタンガムが
、水性媒体中で攪拌した時にタブレットの完全性を維持するのに役立つこと、及
び薬物の放出を持続させるのに役立つことが発見された。

【００３７】本発明によれば、この製薬組成は、前記粘化剤又はゲル化剤の一方又は両方を
含む。このゲル化剤は、好ましくはアルギン酸ナトリウムである。このゲル化剤
は、経時的に架橋し、生成されたガスを閉じ込める安定した構造を形成する。し
たがって、時間の経過と共に、このゲル化剤により、基質が長時間に渡って胃の
中に保持される流体力学的にバランスのとれたシステムが生じる。同時に、粘化
剤及びゲル化剤は、曲がりくねった薬物拡散経路を提供し、これにより、制御さ
れた薬物放出が生じる。

【００３８】好ましくは、粘化剤及び又はゲル化剤は、この組成の合計重量のうち、約０．
１％乃至約８％の重量となる量で存在する。更に好ましくは、粘化剤及び又はゲ
ル化剤は、この組成の合計重量のうち、約０．２％乃至約５％の重量となる量で
存在する。

【００３９】タブレットの完全性を提供する上で、等しい少量のキサンタンガム等の粘化剤
及び又はゲル化剤の使用が功を奏することは、崩壊剤として使用される頻度が最
も高いガス生成成分及び膨張剤を本発明の製薬組成が含む事実を考えると、実に
驚くべきことである。当業者が良く理解できるように、これら両方の成分は、タ
ブレットの急速な分解を発生させることができる。本発明における炭水化物ガム
の量とほぼ同じ量のヒドロキシプロピルセルロースを含むタブレットは、酸性媒
体中で攪拌した時、１０乃至１５分で分解する。こうした分解は、過量放出、つ
まり大量の薬物がシステムから急速に伝達される状態を発生させる可能性があり
、制御ドラッグ送給システムは従来の製剤に比べ数倍の量の薬物を含むため、こ
れは特に望ましくない。分解の結果として形成される顆粒は、更に、完全なタブ
レットに比べ短時間で胃から出ていく。本発明では、ヘテロ多糖ガムといった少
量の粘化剤の使用により、こうした分解を回避するため、大量の投与薬剤を含む
タブレット又はカプセルは経口投与する上で許容範囲内のサイズとなる。

【００４０】本発明の好適な実施形態において、粘化剤は、キサンタンガムである。キサン
タンガムは、コーンシュガーガムとしても知られており、キサントモナス・カン
ペストリスによる炭水化物の純培養好気性発酵によって生成される高分子量（約
２×１０⁶）生合成多糖ガムである。これは、酵素に対する耐性が並外れて強い
。

【００４１】本発明の好適な実施形態において、キサンタンガムは、網目幅４４μｍのふる
い（ＡＳＴＭ規格ふるい３２５号）を少なくとも重量の５０％が通過するような
粒子サイズを有する。更に好適な実施形態において、キサンタンガムは、網目幅
４４μｍ（ＡＳＴＭ規格ふるい３２５号）をすべてが通過するような粒子サイズ
を有する。

【００４２】好ましくは、粘化剤は、この組成の合計重量のうち、約０．１％乃至約８％の
重量となる量で存在する。更に好ましくは、粘化剤は、この組成の合計重量のう
ち、約０．２％乃至約５％の重量となる量で存在する。

【００４３】その他の賦形剤この製薬組成は、他の従来の製薬賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロー
ス、マンニトール、ソルビトール、及びその他の水溶性希釈剤、或いはでんぷん
、微結晶性セルロース、粉末セルロース、及びその他の水不溶性希釈剤、或いは
タルク、ステアリン酸又はその塩、ステアリン酸マグネシウム、及びその他の滑
剤を更に含む。

【００４４】調合のプロセス本発明によれば、この製薬組成は、薬物をガス生成成分と、膨張剤と、粘化剤
及びゲル化剤の一方又は両方と、その他の賦形剤及び滑剤とに混合することで調
合する。このブレンドは、直接、圧縮してタブレットにするか、或いはカプセル
に充填することができる。或いは、この製薬組成は、前記の材料を半分の滑剤の
みと混合することで調合される。この混合物は、ロール圧縮した後、ふるいにか
け、顆粒を得る。次に、この顆粒を残りの滑剤と混合し、カプセルに充填するか
、圧縮してタブレットにする。

【００４５】次の表には、以下で説明する例において使用されるシプロフロキサシン塩基の
様々な粒子サイズ範囲（ＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒＳｉｚｅｒを使用して
決定）が記載されている。表 ^*この材料は、粗い状態で供給された。製粉して、望ましいサイズ範囲を得た。

【００４６】コーティング本発明によれば、この製薬組成がタブレットの形態である時、素早く溶解する
水溶性製薬賦形剤の薄層によりコーティングすることができる。水溶性賦形剤の
コーティングでは、水溶性ポリマのコーティングよりも水和及びガス生成が早く
なるため、これは好適なコーティングである。

【００４７】水溶性製薬賦形剤の例には、セルロースエーテルポリマのような膜形成剤、或
いはラクトース、デキストロース、マンニトール、キシリトール、及びその他の
ような溶性製薬希釈剤が含まれる。本発明の好適な実施形態において、コーティ
ングとして使用される水溶性賦形剤は、ラクトースである。

【００４８】タブレットは、累積重量が約１％乃至約４％となるまで、好ましくは約１％乃
至約２％となるまでコーティングすることができる。このコーティングは、薬物
に伴う何らかの苦みを覆い隠す上でも役立つ。

【００４９】本発明は、以下の例により、決して制限されない形で例示される。

【００５０】例１この例は、有効成分が塩酸シプロフロキサシンである時の本発明を例示している
。シプロフロキサシンは、腸の上部からのみ吸収される薬物の例である。この製
薬組成は、表１に記載されている。

【００５１】シプロフロキサシンと、キサンタンガムと、アルギン酸ナトリウムと、架橋カル
ボキシメチルセルロースと、重炭酸ナトリウムと、微結晶性セルロースと、塩化
ナトリウムと、クエン酸と、滑剤の半分とを、混合し、ふるいにかけた（英国規
格ふるい（ＢＳＳ）４４号）。このブレンドは、ロール圧縮機で圧縮し、圧縮物
をふるいにかけ（ＢＳＳ２２号）、顆粒を得た。この顆粒は、残りの滑剤及びカ
ルボポルと混合し、その後、圧縮してタブレットとした。このタブレットは、重
量比１５．８％のラクトースと、重量比３．１８％のタルクと、重量比１．５８
７％の二酸化チタンとを含む水性コーティング組成によって、累積重量１％乃至
１．５％までスプレコーティングした。

【００５２】このタブレットについて、ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓ１を使用して、バスケ
ット速度１００ｒｐｍで、溶解に関するテストを行った。溶解結果は、表２に記
載されている。

【００５３】例２この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。この製薬組成は、表３に記載されている。

【００５４】シプロフロキサシンは、英国規格ふるい（ＢＳＳ）２２号に通した。キサンタ
ンガムと、アルギン酸ナトリウムと、重炭酸ナトリウムと、クロスポビドンと、
半量の滑剤つまりステアリン酸マグネシウム及びタルクとは、ふるい（ＢＳＳ４
４号）に通した。ふるいに通した前記のすべての原料を、均一に混合し、ロール
圧縮機で圧縮し、圧縮物をふるい（ＢＳＳ１８号）に通し、顆粒を得た。残りの
ステアリン酸マグネシウム及びタルクをふるい（ＢＳＳ６０号）に通し、上の顆
粒及び限られた割合の顆粒微粉（ＢＳＳ６０号よりも微細）とブレンドした後、
圧縮してタブレットとした。このタブレットは、重量比１５．８％のラクトース
と、重量比３．１８％のタルクと、重量比１．５８７％の二酸化チタンとを含む
水性スプレコーティング組成によって、累積重量１％乃至１．５％まで随意的に
スプレコーティングした。

【００５５】溶解結果は、表４に記載されている。

【００５６】例３この例は、有効成分が塩酸シプロフロキサシンであるときの本発明を例示している。この製薬組成は表５に記載されている。

【００５７】このタブレットは、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌを更に細かい顆粒として組み込んだこ
とを除き、例１において説明したように調合した。タブレットについては、例１
において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、表６に記載
されている。表６

【００５８】例４胃での滞留及びバイオアベイラビリティの調査この例は、本発明にしたがって調合されたタブレットが長時間に渡って胃に滞
留することを実証する。

【００５９】二重層タブレットとして、生体粘着タブレットを調合した。薬物層の組成は、
表７に記載されており、生体粘着層の組成は、表８に記載されている。

【００６０】

【００６１】このタブレットは、混合と、ロール圧縮と、ふるいと、滑剤とのブレンドと、
二重層タブレットへの圧縮と、という従来のステップによって調合した。硫酸バ
リウム７０ｍｇを生体粘着層に組み込み、Ｘ線造影剤として機能させた。生体粘
着二重層タブレットの胃での滞留の調査は、健康な男性志願者において実行し、
標準的な朝食後、志願者に二タブレットを与えた。定期的にＸ線画像を記録した
。この生体粘着タブレットは、胃の中に２．５乃至３．５時間に渡って滞留した
。

【００６２】表９記載の組成である親水性基質タブレットを更に調合した。

【００６３】硫酸バリウム７０ｍｇを上の組成に更に組み込んだ。このタブレットは、混合
と、ロール圧縮と、ふるいと、滑剤とのブレンドと、タブレットへの圧縮と、と
いう従来のステップによって調合した。

【００６４】表１０記載の組成を有するフローティングカプセルを更に調合した。

【００６５】硫酸バリウム５０ｍｇを上の組成に組み込んだ。胃での滞留の調査は、健康な
男性志願者において実行し、標準的な朝食後、志願者に二タブレット／カプセル
を与えた。定期的にＸ線画像を記録した。この親水性基質タブレットは、２乃至
２．５時間に渡って滞留し、フローティングカプセルは、３．５乃至４．５時間
に渡って滞留した。

【００６６】胃での滞留の調査は、例２に記載されるものと同様の組成であるシプロフロキ
サシン塩基製剤についても実施した。志願者には、標準的な朝食後、二タブレッ
トを与えた。磁気共鳴映像法により、本発明によるタブレットが胃の中に５乃至
７時間に渡って滞留することが確認された。

【００６７】別の実験においては、製剤Ａ（塩酸シプロフロキサシン５００ｍｇタブレット
二錠、一日一回投与、例１に従って調合）と、製剤Ｂ（シプロフロキサシン自由
塩基１０００ｍｇタブレット、一日一回投与、例２に従って調合）と、対照製剤
Ｒ（Ｃｉｐｒｏ^TM（バイエル社）５００ｍｇ即放性タブレット、一日二回投与）
とに関して、三種類の治療法及び三種類の期間による試験的な無作為化交差バイ
オアベイラビリティ調査を実行した。平均血清濃度−時間プロフィールは、図１
に記載されている。図１は、下の表１１に記載された次のようなデータに基づい
ている。Ａ：５００ｍｇ×２、一日一回、食後（ＦＤＡ規定食）Ｂ：１０００ｍｇ、一日一回、食後（ＦＤＡ規定食）Ｒ：５００ｍｇ、一日二回、食後（ＦＤＡ規定食） ^*一日一回用製剤について、これらの抽出点は含まれていない。

【００６８】両方の一日一回用製剤（Ａ及びＢ）は、即放性タブレット（Ｒ）に匹敵する吸
収の範囲を示した。したがって、胃液への薬物の放出時間は、吸収部位でのタブ
レットの滞留時間とほぼ同じ、或いはこれ未満ととなるように調整されたと推論
できる。更に、製剤Ｂは、ピーク血清濃度が即放性薬物のものに匹敵し、薬物の
有効血清濃度がより長期間に渡って維持された点において、一日一回用製剤とし
て望ましい血清濃度時間プロフィールを示した。

【００６９】例５一部の点に関して、前の例の製剤Ｂは、一日二回のＣｉｐｒｏ^TM５００ｍｇタ
ブレットほど良好な結果を示さなかった。例えば、製剤Ｂの最小阻止濃度を上回
る濃度曲線下面積（ＭＩＣを上回るＡＵＣ）は、従来のＣｉｐｒｏ^TMタブレット
より小さい。

【００７０】表１２記載の組成である改良した一日一回用１，０００ｍｇシプロフロキサシ
ン自由塩基製剤（「ＯＤ」製剤）を開発した。このＯＤ製剤において、ゲル化剤
（アルギン酸ナトリウム）の量は、製剤Ｂの約半分である（０．４９％対１．０
％）。

【００７１】タブレットは、表１２の成分から調合し、前に説明したように溶解に関してテ
ストした。注目すべきことに、ＯＤ製剤のｉｎｖｉｔｒｏ溶解プロフィールで
は、製剤Ｂよりも遙かに早い放出が行われることが観察された。したがって、Ｏ
Ｄタブレットの薬物の８０％より多くは、製剤Ｂの８時間に比べ、４時間以内に
放出された。表１２を表１３と比較せよ。表１３

【００７２】ＯＤタブレットの平均胃滞留時間は、磁気共鳴映像法によって調査され、こう
したタブレットの６時間溶解プロフィールと十分に相関する５．３３時間となる
ことが発見された。

【００７３】この一日一回用製剤の薬物動力学的及び薬力学的パラメータを比較するために
、三種類の期間による無作為化平衡交差バイオアベイラビリティ調査を、１８乃
至４５歳の１２人の健康な成人男性被験者において実行し、この調査においては
、シプロフロキサシン１０００ｍｇ一投与分を、標準的な高脂肪の朝食の３０分
後に投与した。即放性Ｃｉｐｒｏ^TMタブレットについては、食後及び空腹時の両
方の条件下でテストした。

【００７４】食後の条件下では、二経口投与分の５００ｍｇ即放性Ｃｉｐｒｏ^TMタブレット
を与えた。第一の経口投与分は、高脂肪の朝食の３０分以内に与え、第二の経口
投与分は、１２時間後、高脂肪の食事（夕食）の後に与えた。

【００７５】空腹時の条件下では、Ｃｉｐｒｏ^TM即放性タブレットの５００ｍｇタブレット
二経口投与分を投与した。第一の経口投与分は、一晩の絶食後に与え、第二の経
口投与分は、１２時間後、軽食の４時間後に与えた。

【００７６】この調査の結果は、図２及び３に表示されており、図２はＯＤタブレット（食
後）対Ｃｉｐｒｏ^TM（食後）の経時的な血漿濃度を示し、図３はＯＤタブレット
（食後）対Ｃｉｐｒｏ^TM（空腹時）の血漿濃度を示している。図２及び３は、そ
れぞれ下の表１４及び表１５に記載された次のようなデータに基づいている。

【００７７】Ａ：５００ｍｇ、一日二回、食後（ＦＤＡ規定食）Ｂ：１０００ｍｇ、一日一回、食後（ＦＤＡ規定食） ^*一日一回用製剤について、これらの抽出点は含まれていない表１５Ｂ：５００ｍｇ、一日二回、空腹時Ｂ：１０００ｍｇ、一日一回、食後（ＦＤＡ規定食） ^*一日一回用製剤について、これらの抽出点は含まれていない

【００７８】ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が即放性薬物に匹敵する点において、ＯＤ製剤は
、一日一回投与形態として望ましい血漿濃度時間プロフィールとなっており、同
様の薬物吸収速度を示している。薬物の合計バイオアベイラビリティＡＵＣ₍₀乃
至∞₎（濃度曲線下面積）も、即放性タブレットのものに匹敵し、すべての薬物
が胃での滞留時間中に製剤から放出されたことを示している。表１６を参照せよ
。

【００７９】表１７は、０．１μｇ／ｍｌ、０．２５μｇ／ｍｌ、及び０．５μｇ／ｍｌの
三種類のレベルでのＭＩＣを上回るＡＵＣを、シプロフロキサシンＯＤ１０００
ｍｇとＣｉｐｒｏ^TM５００ｍｇ一日二回とを比較して示している。シプロフロキ
サシンＯＤの値は、食後の条件下において、一日二回投与のＣｉｐｒｏ^TM即放性
タブレットの値よりも優れており、食後に即放性及び制御投薬形態の両方を投与
した際にＯＤ製剤の方に優れた治療効果があることを示している。食後のＯＤタ
ブレットの治療効果は、空腹時に投与したＣｉｐｒｏ^TM即放性タブレットの治療
効果に匹敵した。

【００８０】図１、２、及び３で見られる上の結果に基づくと、シプロフロキサシンの徐放
性固体投薬形態は、平均血清濃度と、最小阻止濃度を上回る血清／血漿濃度−時
間曲線下面積と、最小阻止血清／血漿濃度を上回る持続時間とによって測定され
る薬物動力学的性能を、即放性分割投薬治療と比較して少なくとも７０％を提供
しなければならないことになると予想される。上の結果は、１，０００ｍｇタブ
レットに限定して確認されているが、食後に人間に経口投与されるシプロフロキ
サシンの１００乃至１，０００ｍｇタブレットは、３．５乃至約３０μｇ−時／
ｍｌの範囲の曲線化面積（時間ゼロ乃至無限大）を有する薬剤血清／血漿濃度−
時間曲線を提供することになると予想される。同様に、１００ｍｇ乃至１，００
０ｍｇタブレットは、約０．５乃至約４μｇ／ｍｌの範囲の平均ピーク血清／血
漿濃度を提供することになると予想される。更に、１００ｍｇ乃至１，０００ｍ
ｇタブレットは、約３乃至約２６μｇ−時／ｍｌの範囲の（最小阻止濃度０．１
μｇ／ｍｌを上回る）曲線化面積を有する薬剤血清／血漿濃度−時間曲線を提供
することになると予想される。更に、１００ｍｇ乃至１，０００ｍｇタブレット
は、約２乃至約２２μｇ−時／ｍｌの範囲の（最小阻止濃度０．２５μｇ／ｍｌ
を上回る）曲線化面積を有する薬剤血清／血漿濃度−時間曲線を提供することに
なると予想される。最後に、１００ｍｇ乃至１，０００ｍｇタブレットは、約１
乃至約１８μｇ−時／ｍｌの範囲の（最小阻止濃度０．５μｇ／ｍｌを上回る）
曲線化面積を有する薬剤血清／血漿濃度−時間曲線を提供することになると予想
される。

【００８１】したがって、親水性ポリマ（アルギン酸ナトリウム）の組成重量比０．７１％
から組成重量比０．３４％への小さな変更により、治療効果の重要な尺度である
薬力学的及び薬物動力学的パラメータの劇的かつ予想外の改善が生じた。

【００８２】例６この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【００８３】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表１９に記載されている。

【００８４】例７この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【００８５】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表２１に記載されている。

【００８６】例８この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【００８７】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表２３に記載されている。

【００８８】例９この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【００８９】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表２５に記載されている。

【００９０】例１０この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【００９１】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表２７に記載されている。

【００９２】例１１この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【００９３】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表２９に記載されている。

【００９４】例１２この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【００９５】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表３１に記載されている。

【００９６】例１３この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【００９７】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表３３に記載されている。

【００９８】例１４この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【００９９】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表３５に記載されている。

【０１００】下の表３６では、原料について上の例５乃至１４をまとめており、各製剤の溶
解プロフィールを含んでいる。

【０１０１】例１５この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【０１０２】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表３８に記載されている。

【０１０３】例１６この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【０１０４】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表４０に記載されている。

【０１０５】例１７この例は、有効成分がシプロフロキサシン塩基である時の本発明を例示してい
る。

【０１０６】このタブレットは、例２において説明したように調合した。タブレットについ
ては、例１において説明したように溶解に関するテストを行った。溶解結果は、
表４２に記載されている。

【０１０７】上の実験の他に、以下の製剤を上で説明したようにタブレットにした。以下の製
剤については、溶解及び浮遊テストも実施した。以下の製剤によるタブレットで
は、上の例と比較して、いずれか一方、つまり溶解プロフィール又は浮遊特性が
十分ではないことが分かった。

【０１０８】

【０１０９】

【０１１０】

【０１１１】

【０１１２】

【０１１３】

【０１１４】

【０１１５】

【０１１６】

【０１１７】

【０１１８】

【０１１９】以上、特定の例に基づき本発明を説明してきたが、これは、例示目的に過ぎな
い。多数の代替的実施形態が当業者には明らかであり、本発明の範囲に含まれる
ものと做される。

【図面の簡単な説明】

【図１】この経口制御ドラッグ送給システムに組み込んだ薬物シプロフロキサシン遊離
塩基及びシプロフロキサシンＨＣｌに関する平均血清濃度対時間を、市販のＣｉ
ｐｒｏ^TM（バイエル社）即放性タブレットと比較して表すグラフである。

【図２】食後及び空腹時の条件下で、本発明の経口制御ドラッグ送給システムに組み込
んだ薬物シプロフロキサシン遊離塩基及びシプロフロキサシンＨＣｌに関する平
均血漿濃度対時間を、Ｃｉｐｒｏ^TM即放性タブレットと比較して表すグラフであ
る。

【図３】食後及び空腹時の条件下で、本発明の経口制御ドラッグ送給システムに組み込
んだ薬物シプロフロキサシン遊離塩基及びシプロフロキサシンＨＣｌに関する平
均血漿濃度対時間を、Ｃｉｐｒｏ^TM即放性タブレットと比較して表すグラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ラムパル，アショックインド国パンジャブ，アムリスター 143 001，アムリスター，ラムティラシュロード，セワナガール，14 (72)発明者ムクヘルジ，ガウルインド国グルガオン 122 002，ディエルエフクタブエンクレーベ，フェイズ −アイ，イー12／31 (72)発明者ヴィシュワナサン，バドリ，エヌ．インド国チェンナイ 500 091，マディパッカム，カンナンナガール，セカンドメインロード，プロットナンバー25 (72)発明者ケーラ，ブリジインド国マハラシュトラ，ニューデリー 110 015，バリナガール，ジー− 54 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA53 BB01 CC34 DD25 EE16 EE30 EE32 EE36 FF01 FF04 FF21 FF31 FF54 FF68 4C086 AA01 AA02 BC50 GA07 GA12 MA03 MA05 MA35 MA37 MA52 NA10 NA12 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シプロフロキサシンを制御放出するための人間に経口投与す
る一日一回用タブレット製剤であって、薬学的に有効な量のシプロフロキサシンと、約０．１％乃至約８．０％の粘化剤
及び又はゲル化剤と、約５．０％乃至約１５％のガス生成剤と、約３．０％乃至
約１５％の膨張剤とを含み、前記パーセンテージが組成の重量比である製剤。
【請求項２】シプロフロキサシンを制御放出するための人間に経口投与す
る一日一回用タブレット製剤であって、薬学的に有効な量のシプロフロキサシンと、約０．２％乃至約５．０％の粘化剤
及び又はゲル化剤と、約５．０％乃至約１５％のガス生成剤と、約５．０％乃至
約１５％の膨張剤とを含み、前記パーセンテージが組成の重量比である製剤。
【請求項３】粘化剤が、炭水化物ガム又はセルロースエーテルの一方であ
る、請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】炭水化物ガムが、キサンタンガムであり、セルロースエーテ
ルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル）である、請求項３記載
の製剤。
【請求項５】ゲル化剤が、アルギン酸ナトリウムである、請求項１又は２
記載の製剤。
【請求項６】粘化剤及びゲル化剤の一方又は両方が使用される、請求項１
又は２記載の製剤。
【請求項７】粘化剤が、キサンタンガムである、請求項６記載の製剤。
【請求項８】ガス生成剤が、重炭酸ナトリウムと、炭酸カルシウムと、炭
酸ナトリウムと、その混合物とで構成されるグループから選択される、請求項３
記載の製剤。
【請求項９】膨張剤が、架橋ポリビニルピロリドンである、請求項３記載
の製剤。
【請求項１０】シプロフロキサシンを制御放出するための人間に経口投与
する一日一回用製剤であって、薬学的に有効な量のシプロフロキサシンと、約０．２％乃至約０．５％のアルギ
ン酸ナトリウムと、約０．５％乃至約２．０％のキサンタンガムと、約１０．０
％乃至約２５％の重炭酸ナトリウムと、約５．０％乃至約２０％の架橋ポリビニ
ルピロリドンとを含み、前記パーセンテージが組成の重量比であり、キサンタン
ガムに対するアルギン酸ナトリウムの重量比率が約１：１乃至約１：１０である
製剤。
【請求項１１】６９．９％のシプロフロキサシン塩基と、０．３４％のア
ルギン酸ナトリウムと、１．０３％のキサンタンガムと、１３．７％の重炭酸ナ
トリウムと、１２．１％の架橋ポリビニルピロリドンと、随意的にその他の製薬
賦形剤とを含む、請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】タブレットの形態である、請求項１０記載の製剤。
【請求項１３】胃又は小腸上部においてシプロフロキサシンを制御放出す
るための人間に経口投与する一日一回用の均質な単層タブレット製剤であって、薬学的に有効な量のシプロフロキサシンと、約０．２％乃至約０．５％のアル
ギン酸ナトリウムと、約０．５％乃至約２．０％のキサンタンガムと、約１０．
０％乃至約２５％の重炭酸ナトリウムと、約５．０％乃至約２０％の架橋ポリビ
ニルピロリドンとを含み、前記パーセンテージが組成の重量比であり、キサンタ
ンガムに対するアルギン酸ナトリウムの重量比率が約１：１乃至約１：１０であ
る製剤。
【請求項１４】６９．９％のシプロフロキサシン塩基と、０．３４％のア
ルギン酸ナトリウムと、１．０３％のキサンタンガムと、１３．７％の重炭酸ナ
トリウムと、１２．１％の架橋ポリビニルピロリドンと、随意的にその他の製薬
賦形剤とを含む、請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】胃又は小腸上部においてシプロフロキサシンを制御放出す
るための人間に経口投与する一日一回用タブレット製剤であって、薬学的に有効な量のシプロフロキサシンと、約０．２％乃至約０．５％のアルギ
ン酸ナトリウムと、約０．５％乃至約２．０％のキサンタンガムと、約１０．０
％乃至約２５％の重炭酸ナトリウムと、約５．０％乃至約２０％の架橋ポリビニ
ルピロリドンとを含み、前記パーセンテージが組成の重量比であり、キサンタン
ガムに対するアルギン酸ナトリウムの重量比率が約１：１乃至約１：１０であり
、前記原料が前記組成比で単層内に存在する製剤。
【請求項１６】６９．９％のシプロフロキサシン塩基と、０．３４％のア
ルギン酸ナトリウムと、１．０３％のキサンタンガムと、１３．７％の重炭酸ナ
トリウムと、１２．１％の架橋ポリビニルピロリドンと、随意的にその他の製薬
賦形剤とを含む、請求項１５記載の製剤。
【請求項１７】タブレットの形態である、請求項１５記載の製剤。
【請求項１８】胃又は小腸上部においてシプロフロキサシンを制御放出す
るための人間に経口投与する一日一回用タブレット製剤であって、薬学的に有効な量のシプロフロキサシンと、約０．２％乃至約０．５％のアルギ
ン酸ナトリウムと、約０．５％乃至約２．０％のキサンタンガムと、約１０．０
％乃至約２５％の重炭酸ナトリウムと、約５．０％乃至約２０％の架橋ポリビニ
ルピロリドンとを含み、前記パーセンテージが組成の重量比であり、キサンタン
ガムに対するアルギン酸ナトリウムの重量比率が約１：１乃至約１：１０である
製剤。
【請求項１９】６９．９％のシプロフロキサシン塩基と、０．３４％のア
ルギン酸ナトリウムと、１．０３％のキサンタンガムと、１３．７％の重炭酸ナ
トリウムと、１２．１％の架橋ポリビニルピロリドンと、随意的にその他の製薬
賦形剤とを含む、請求項１８記載の製剤。
【請求項２０】タブレットの形態である、請求項１８記載の製剤。
【請求項２１】４時間未満で５０％を超える薬物を放出し、８時間未満で
６０％を超える薬物を放出する、シプロフロキサシンを含む徐放性製剤。
【請求項２２】２乃至４時間以内に５０％を超える薬物を放出し、４乃至
８時間以内に６０％を超える薬物を放出する徐放性製剤。
【請求項２３】一日一回用のプロフィールに適する、請求項２２記載の製
剤。
【請求項２４】タブレット又はカプセルの形態である、請求項２３記載の
製剤。
【請求項２５】薬学的に許容される賦形剤によってコーティングされたタ
ブレットの形態である、請求項２４記載の製剤。
【請求項２６】１００乃至１０００ｍｇのシプロフロキサシンと、薬学的
に許容される賦形剤とを含み、投薬単位の合計重量が２０００ｍｇ未満である徐
放性製剤。
【請求項２７】薬学的に許容される賦形剤が、粘化剤及び又はゲル化剤と
、ガス生成成分と、膨張剤とを含む、請求項２６記載の製剤。
【請求項２８】約０．１％乃至約８．０％の粘化剤及び又はゲル化剤と、
約５．０％乃至約１５％のガス生成成分と、約３．０％乃至約１５％の膨張剤と
を含み、前記パーセンテージが組成の重量比である、請求項２７記載の製剤。
【請求項２９】約０．２％乃至約５．０％の粘化剤及び又はゲル化剤と、
約５．０％乃至約１５％のガス生成成分と、約５．０％乃至約１５％の膨張剤と
を含み、前記パーセンテージが組成の重量比である、請求項２８記載の製剤。
【請求項３０】粘化剤が、キサンタンガム又はヒドロキシプロピルメチル
セルロース（メトセル）の一方であり、ゲル化剤が、アルギン酸ナトリウムであ
る、請求項２９記載の製剤。
【請求項３１】粘化剤及びアルギン酸ナトリウムが、両方とも使用される
、請求項３０記載の製剤。
【請求項３２】粘化剤が、キサンタンガムである、請求項３１記載の製剤
。
【請求項３３】ガス生成剤が、重炭酸ナトリウムと、炭酸カルシウムと、
炭酸ナトリウムと、その混合物とで構成されるグループから選択される、請求項
２８記載の製剤。
【請求項３４】膨張剤が、架橋ポリビニルピロリドンである、請求項２８
記載の製剤。
【請求項３５】一日一回用のプロフィールに適する、請求項２６記載の製
剤。
【請求項３６】タブレット又はカプセルの形態である、請求項２６記載の
製剤。
【請求項３７】薬学的に許容される賦形剤によってコーティングされたタ
ブレットの形態である、請求項２６記載の製剤。
【請求項３８】食後の条件下で人間に経口投与した時、等量の従来の即放
性シプロフロキサシン固体投薬形態の分割投薬に関して比較した場合に、平均ピ
ーク血清／血漿濃度と、最小阻止濃度を上回る血清／血漿濃度−時間曲線下面積
と、最小阻止血清／血漿濃度を上回る持続時間とを７０％以上提供するシプロフ
ロキサシンの徐放性固体投薬形態。
【請求項３９】食後の条件下で人間に経口投与した時、時間ゼロ乃至無限
大において、約３．５乃至約３０μｇ−時／ｍｌの範囲の曲線下面積を有する薬
剤血清／血漿濃度−時間曲線を提供する、請求項３８記載の徐放性固体投薬形態
。
【請求項４０】食後の条件下で人間に経口投与した時、約０．５乃至約４
μｇ／ｍｌの範囲の平均ピーク血清／血漿濃度を提供する、請求項３８記載の徐
放性固体投薬形態。
【請求項４１】食後の条件下で人間に経口投与した時、約３乃至約２６μ
ｇ−時／ｍｌの範囲の最小阻止濃度０．１μｇ／ｍｌを上回る曲線下面積を有す
る薬剤血清／血漿濃度−時間曲線を提供する、請求項３８記載の徐放性固体投薬
形態。
【請求項４２】食後の条件下で人間に経口投与した時、約２乃至約２２μ
ｇ−時／ｍｌの範囲の最小阻止濃度０．２５μｇ／ｍｌを上回る曲線下面積を有
する薬剤血清／血漿濃度−時間曲線を提供する、請求項３８記載の徐放性固体投
薬形態。
【請求項４３】食後の条件下で人間に経口投与した時、約１乃至約１８μ
ｇ−時／ｍｌの範囲の最小阻止濃度０．５μｇ／ｍｌを上回る曲線下面積を有す
る薬剤血清／血漿濃度−時間曲線を提供する、請求項３８記載の徐放性固体投薬
形態。