HRP20020715A2 - Orally adminestered controlled delivery system for once daily administration of ciprofloxacin - Google Patents

Description

Pozadina izuma

Sadašnji izum se odnosi na farmaceutski pripravak u obliku tableta ili kapsula koje pružaju kombinaciju prostorne i vremenske kontrole oslobađanja lijeka, specifično za lijek ciprofloksacin, za djelotvorne terapijske rezultate kod pacijenta. Farmaceutski pripravak sadrži ciprofloksacin, komponentu za razvijanje plina, sredstvo za bubrenje, i najmanje jedno od sredstva za viskoznost i sredstva za želiranje. Sredstvo za bubrenje pripada klasi visoko apsorptivnih spojeva koji se obično označavaju kao superdezintegranti. Ova klasa spojeva uključuje, na primjer, unakrsno povezani polivinil pirolidon i unakrsno povezanu natrij karboksimetilcelulozu. Sredstvo za postizanje viskoznosti je vrlo viskozni materijal koji, nakon kontakta sa želučanom tekućinom zarobi plin koji proizvodi komponenta za razvijanje plina. Viskozno sredstvo sadrži, na primjer, ugljikohidratnu smolu, na primjer, ksantansku gumu ili celulozni eter, npr. hidroksipropil metilcelulozu (methocel). Sredstvo za želiranje je poželjno sredstvo za želiranje koje se može unakrsno povezati, kao što je u vodi topljiva sol jedne od više poliuronskih kiselina, npr. natrij alginat.

Poboljšani kontrolirani sustav za oslobađanje lijeka iz ovog izuma je zamišljen da efikasno dostavlja ciprofloksacin pacijentu tijekom specifičnog vremenskog perioda (vremenska kontrola) i u određenom dijelu pacijentovog gastrointestinalnog trakta (prostorna kontrola). Poboljšani kontrolirani sustav za oslobađanje lijeka izbjegava skakanje doza i rezultira najboljom terapijskom primjenom ciprofloksacina osobi.

Stručnjacima je dobro poznato da se za bolesti koje zahtijevaju višestruke doze određenog lijeka, razina lijeka u krvi mora održavati iznad svoje minimalne djelotvorne razine i ispod minimalne toksične razine da se postignu željeni terapijski učinci, izbjegnu neželjeni toksični učinci i minimiziraju nuspojave. Kad je razina lijeka u krvi u tom opsegu, lijek se eliminira iz tijela određenom brzinom. Kontrolirani sustav za oslobađanje lijeka je obično načinjen tako da oslobađa lijek tom određenom brzinom; sigurna i djelotvorna razina lijeka u krvi se održava u tako dugom periodu, koliko dugo sustav oslobađa lijek tom brzinom. Kontrolirano oslobađanje lijeka obično rezultira vrlo konstantnom razinom aktivnog sastojka u krvi u usporedbi s nekontroliranim fluktuacijama koje se primjećuju kad se pacijentu primjenjuju višestruke doze uobičajenih dozirnih oblika s brzim oslobađanjem. Kontrolirano oslobađanje lijeka rezultira optimalnom terapijom, i ne samo što smanjuje učestalost doziranja, nego može također smanjiti ozbiljnost i učestalost nuspojava.

Gore navedeni osnovni koncepti kontroliranog oslobađanja lijeka su dobro poznati stručnjacima. U zadnjim desetljećima su načinjeni značajni napori da se razviju novi, farmaceutski isplativi i terapijski djelotvorni sustavi za kontrolirano oslobađanje lijeka. Pažnja je naročito usmjerena na sustave za kontrolirano oslobađanje lijeka za oralnu primjenu zbog lakoće primjene oralnim putem, kao i zbog lakoće i ekonomičnosti proizvodnje oralnih dozirnih oblika, kao što su tablete i kapsule. Razvijen je određeni broj različitih oralnih sustava s kontroliranim oslobađanjem, baziranih na različitim mehanizmima oslobađanja. Ti oralni sustavi za kontrolirano oslobađanje lijeka se temelje na različitim modelima djelovanja i različito su imenovani, na primjer, kao disolucijski kontrolirani sustavi, difuzijski kontrolirani sustavi, ion-izmjenjivačke smole, osmotski kontrolirani sustavi, erozijski matriksni sustavi, pH-nezavisni pripravci, kontrolirani sustavi koji bubre, i slično.

Oralno primijenjeni sustav za kontrolirano oslobađanje lijeka nailazi na mnoštvo vrlo varijabilnih stanja, kao što su pH, intenzitet agitacije, i sastav gastrointestinalnih tekućina, prolaskom kroz gastrointestinalni trakt. Idealno, oralni sustav za kontrolirano oslobađanje će oslobađati lijek konstantnom i reproducibilnom brzinom, unatoč promjenjivim uvjetima. U skladu s tim, učinjeni su značajni napori da se naprave oralni sustavi za kontrolirano oslobađanje lijeka konstantnom brzinom koji prevladavaju ove poteškoće i oslobađaju lijek konstantnom brzinom svojim prolaskom kroz gastrointestinalni trakt.

Stručnjacima je dobro poznato da se lijek ne mora jednolično apsorbirati po cijeloj dužini gastrointestinalnog trakta, i da je apsorpcija lijeka iz kolona obično nepredvidljiva i nedjelotvorna. Također, određeni lijekovi se apsorbiraju samo iz želuca ili gornjih dijelova tankog crijeva. Nadalje, važan faktor koji može negativno utjecati na svojstva oralnog sustava s kontroliranim oslobađanjem lijeka jest što se dozirni oblik mora brzo transportirati iz apsorptivnijih gornjih regija crijeva u niže regije crijeva gdje se lijek slabije apsorbira. Prema tome, u slučajevima kad se lijek ne apsorbira jednolično duž gastrointestinalnog trakta, brzina apsorpcije lijeka ne mora biti konstantna unatoč tome što sustav za oslobađanje lijeka oslobađa lijek konstantnom brzinom u gastrointestinalne tekućine. Određenije, u slučajevima u kojima lijek ima jasno izražen "apsorpcijski prozor", tj., lijek se apsorbira samo iz određenih područja želuca ili gornjih dijelova tankog crijeva, može se nepotpuno apsorbirati kad se primjenjuje u obliku tipičnog oralnog sustava s kontroliranim oslobađanjem. Očito je da za lijek koji ima takav "apsorpcijski prozor", djelotvoran oralni sustav s kontroliranim oslobađanjem bi trebao biti načinjen ne samo da oslobađa lijek kontroliranom brzinom, nego i da održi lijek u gornjim dijelovima gastrointestinalnog trakta u duljem vremenskom periodu.

U.S. Patent br. 5,651,985, nositelj Bayer AG, otkriva pripravak koji sadrži farmakološki aktivni spoj, farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo, polivinilpirolidon, i polimer metakrilne kiseline koji ima kiselinski broj između 100 i 1200 mg KOH/g čvrste tvari polimera. Po poterbi, pripravak također sadrži dodatak koji stvara plin. Pripravak apsorbira kiselu vodu u višestruko većoj količini od svoje mase i formira vrlo nabubreni gel velike mehaničke i dimenzionalne stabilnosti. Sredstvo za formiranje gela bi trebalo biti dovoljno tako da nakon primjene može nabubriti do veličine koja sprečava prolaz kroz dvanaesterac u relativno dugom vremenskom periodu. Najmanje 30% mase i do 90% mase pripravka otpada na polimere, i tako bi dozirni oblik koji sadrži veliku dozu lijeka bio velik i neprikladan za oralnu primjenu.

Općenito, u području sustava s kontroliranim oslobađanjem lijeka, poznato je, da bi se određeni lijek načinio raspoloživim kao tableta ili kapsula za uzimanje jednom dnevno, potrebno je eksperimentirati i izmišljati s određenim lijekom, zajedno sa specifičnim ekscipijentima. Dakle, oni određeni ekscipijenti i u onim određenim relativnim količinama koji mogu funkcionirati za određeni aktivni sastojak ili lijek, da omoguće njegovu primjenu jednom dnevno, vjerojatno neće funkcionirati za drugi lijek.

Nishioka i sur. (JP 06024959) je japanska objava patenta u kojoj je načinjen pokušaj da se otpuštanje ciprofloksacina produlji na veći vremenski period, na taj način da tableta koja sadrži ciprofloksacin ostane suspendirana u želucu. Period otpuštanja postignut Nishioka tabletom je tako spor, da se samo 46% Nishioka tablete otopi nakon 24 sata (vidi crtež). Praktičan i značajan efekt ovog sporog oslobađanja je da Nishioka pripravak ne bi bio djelotvoran kao "jednom dnevno" pripravak ciprofloksacina.

Prema tome, nijedan od dosad opisanih oralnih sustava za kontrolirano oslobađanje lijeka nije potpuno zadovoljavajući za svrhu pružanja pripravka za oslobađanje ciprofloksacina koji se primjenjuje jednom dnevno.

Ciljevi sadašnjeg izuma

Cilj je sadašnjeg izuma pružiti farmaceutski pripravak u obliku tableta ili kapsula koji predstavlja pripravak za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina koji se primjenjuje jednom dnevno, koji:

razvija i hvata plin u hidrirani matriks nakon kontakta s vodenim medijem ili želučanim tekućinama, i koji ostaje u uglavnom monolitnom obliku u želucu,

omogućuje produljeno zadržavanje u želucu i prema tome produljeni boravak sustava za oslobađanje lijeka u gastrointestinalnom traktu,

oslobađa lijek kontroliranom brzinom, tako da se lijek otpušta u vremenskom periodu koji je jednak ili kraći od perioda zadržavanja sustava za oslobađanje u apsorptivnim regijama gastrointestinalnog trakta, i

omogućuje, u usporedbi s drugim oralnim sustavima za kontrolirano oslobađanje lijeka, povećanu apsorpciju lijek koji se apsorbira uglavnom iz gornjih dijelova gastrointestinalnog trakta.

Također je cilj sadašnejg izuma pružiti jednom-dnevno pripravak za kontrolirano otpuštanje ciprofloksacina koji održava svoj fizički integritet, tj., ostaje netaknut ili uglavnom zadržava monolitni oblik kad kontaktira s vodenim medijem, čak i kad je količina lijekova velika, i kad je omjer polimera malen u usporedbi s ostalim komponentama sustava. Dalje je cilj sadašnjeg izuma pružiti jednom-dnevno pripravak za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina, koji uključuje veliku dozu lijeka bez gubitka bilo kojeg od njegovih poželjnih atributa, koji su nabrojeni iznad, tako da je sustav veličine prihvatljive za oralnu primjenu.

Bit izuma

Sadašnji izum pruža novi farmaceutski pripravak u obliku tableta ili kapsula, koji pripravak predstavlja oralni pripravak za primjenu jednom dnevno za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina. Farmaceutski pripravak sadrži ciprofloksacin, komponentu za razvijanje plina, sredstvo za bubrenje (npr., unakrsno povezani polivinilpirolidon ili unakrsno povezanu natrij karboksimetilcelulozu), najmanje jedno od viskoznog sredstva (npr., ugljikohidratne smole kao što je ksantanska guma ili celulozni eter kao npr. hidroksi-propil metilceluloza), i sredstva za geliranje (npr., natrij alginat).

Poželjno, inventivni oralni sustav za kontrolirano oslobađanje lijeka, koji je farmaceutski pripravak u obliku tableta ili kapsula, sadrži farmaceutski djelotvornu količinu ciprofloksacina, oko 0,1% do oko 8% po masi najmanje jednog od viskoznog sredstva i sredstva za geliranje, oko 5% do oko 15% po masi kompoennte za razvijanje plina, i oko 3% do oko 15% po masi sredstva za bubrenje.

Još poželjnije, količina najmanje jednog od viskoznog sredstva i sredstva za geliranje se kreće od oko 0,2% do oko 5% i količina sredstva za bubrenje se kreće od oko 3% do oko 15%.

Čak još poželjnije, sadašnji izum se odnosi na pripravak tablete koji se primjenjuje jednom dnevno za oralnu primjenu kod ljudi za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina, koji sadrži farmaceutski djelotvornu količinu ciprofloksacina, oko 0,2% do oko 0,5% natrij alginata, oko 0,5 do oko 2,0% ksantanske gume, oko 10,0% do oko 25% natrij bikarbonata, i oko 5,0% do oko 20% unakrsno povezanog polivinilpirolidona, spomenuti postoci su izraženi kao maseni omjeri pripravka, pritom je maseni omjer natrij alginata prema ksantanskoj gumi između oko 1:1 do oko 1:10.

Sredstva za bubrenje upotrijebljena ovdje (unakrsno povezani polivinilpirolidon ili unakrsno povezana natrij karboksimetilceluloza) pripadaju klasi spojeva poznatih kao super-dezintegranti, koji obično funkcioniraju tako da potiču raspadanje tablete apsorbiranjem velikih količina vode i posljedičnim bubrenjem. Ova ekspanzija, kao i hidrostatski tlak, uzrokuju pucanje tablete. U tableti koja također sadrži komponentu za razvijanje plina (što može zapravo biti kombinacija za razvijanje plina), očekivalo bi se da se tableta raspadne odmah nakon kontakta s vodenom tekućinom, ako ne i eksplodira. Značajno, ustanovljeno je da se u prisutnosti brzo djelujućeg viskoznog sredstva i/ili sredstva za geliranje, razvijeni plin hvata u klopku i super-dezintegrant djeluje kao sredstvo za bubrenje koje bubri do, poželjno, najmanje dvostrukog volumena od svojeg početnog. Dakle, kombinacija komponente za razvijanje plina, sredstva za bubrenje koje je zapravo super-dezintegrant, i viskoznog sredstva ili sredstva za geliranje omogućuje da pripravak djeluje kao sustav za kontrolirano oslobađanje lijeka. Dodatno, sa prolaskom vremena, sredstvo za geliranje i/ili viskozno sredstvo proizvodi unakrsno povezanu trodimenzionalnu molekularnu mrežu, što rezultira hidrodinamički uravnoteženim sustavom koji se zadržava u želucu i oslobađa lijek tijekom produženog vremenskog perioda.

Iznenađujuće, ustanovljeno je da se tableta ili kapsula formirana od pripravka iz sadašnjeg izuma zadržava u dužem vremenskom periodu u želucu (vremenska kontrola) od ranije poznatih hidrofilnih matriksnih tableta, plutajućih kapsula i bioadhezivnih tableta kad se ti sustavi primjenjuju s hranom. Pripravak iz sadašnjeg izuma rezultira oslobađanjem lijeka u apsorptivnijim regijama gastrointestinalnog trakta, tj., u želucu i tankom crijevu umjesto u debelom crijevu, gdje je apsorpcija lijeka slaba i nepredvidljiva. Prema tome, može se očekivati da ako se lijek oslobađa konstantnom i kontroliranom brzinom, da će također biti apsorbiran više ili manje konstantnom brzinom.

Čak još više iznenađujuće, ustanovljeno je da čak za lijek koji se apsorbira samo iz gornjeg gastrointestinalnog trakta (tj., od želuca, do jejunuma), kao što je cirpofloksacin, sadašnji pripravak pruža željenu apsorpciju takvom brzinom, da se djelotvorna razina u plazmi održava u produljenom trajanju i pripravak je naročito pogodan za primjenu jednom dnevno (vremenska kontrola). Dalje, pripravak pruža povećanu apsorpciju lijeka u usporedbi s ostalim oralnim sustavima za kontrolirano oslobađanje lijeka, kao što su hidrofilne matriksne tablete i plutajuće kapsule. To se postiže podešavanjem vremenskog perioda oslobađanja lijeka, tako da je otprilike jednako ili kraće nego vrijeme zadržavanja tableta na mjestu apsorpcije. Prema tome, tableta ili kapsula se ne transportira izvan "apsorpcijskog prozora" prije oslobađanja cjelokupne količine lijeka, i postignuta je maksimalna bioraspoloživost.

Kratak opis slika

Slika 1 je graf koji prikazuje srednju serumsku koncentraciju prema vremenu za lijek ciprofloksacin slobodnu bazu i ciprofloksacin HCl kad se uključi u oralni sustav za kontrolirano oslobađanje u usporedbi s preparatom koji je trenutno na tržištu, Cipro™ (Bayer Corp.), tabletama za brzo oslobađanje.

Slike 2 i 3 su grafovi koji prikazuju srednju koncentraciju u plazmi prema vremenu za ciprofloksacin slobodnu bazu kad se uključi u oralni sustav za kontrolirano oslobađanje iz sadašnjeg izuma u usporedbi s Cipro™ tabletama za brzo oslobađanje u uvjetima nahranjenosti i posta.

Detaljan opis izuma

Prema sadašnjem izumu, pripravak iz sadašnjeg izuma uključuje ciprofloksacin, sredstvo za bubrenje, i najmanje jedno od viskoznog sredstva i sredstva za geliranje. Zajedno te komponente formiraju hidrirani gel matriks. Pripravak dalje sadrži komponentu za razvijanje plina tako da se plin (općenito CO2, ali u nekim slučajevima SO2) razvija na kontroliran način i ostaje zarobljen u hidriranom gel matriksu. Sredstvo za bubrenje koje pripada klasi spojeva poznatih kao super-dezintegranti, apsorbira velike količine tekućine i uzrokuje instantno bubrenje matriksa. Plin koji razvija komponenta za razvijanje plina također uzrokuje ekspanziju matriksa. Međutim, u sadašnjem izumu, bubrenje matriksa je kontrolirano viskoznim sredstvom i/ili sredstvom za geliranje, od kojih oba djeluju i kao sredstvo za bubrenje i sredstvo za kontroliranje oslobađanja lijeka.

Karakteristike hidriranog gel matriksa se mogu modificirati mijenjanjem omjera i količina sredstva za bubrenje, viskoznog sredstva i/ili sredstva za geliranje, i komponente za razvijanje plina, bez gubitka fizičkog integriteta hidriranog gel sustava. Pripravak se može, prema tome, načiniti tako da se postigne optimalna brzina oslobađanja ciprofloksacina. Također je ustanovljeno da se takav pripravak, kad se primjenjuje s hranom, zadržava u duljem periodu u želucu, i prema tome u gastrointestinalnom traktu bez gubitka svojeg fizičkog integriteta.

Razvijeni plin utječe na otpuštanje lijeka iz tableta ili kapsula na načine koji do sad nisu potpuno razjašnjeni. Na primjer, faktori koji mogu utjecati na oslobađanje lijeka uključuju:

prisutnost zarobljenog plina unutar matriksa može utjecati na duljinu puta difuzije lijeka i tako iskazati učinak na kontroliranje oslobađanja;

prisutnost zarobljenog plina unutar matriksa može utjecati na brzinu površinske erozije hidriranog gel matriksa i tako iskazati i hidrodinamički i učinak kontrole oslobađanja;

tlak ekspanzije i prisutnost plina utječe na unutrašnju strukturu hidriranog gela i tako iskazuje i hidrodinamički i učinak kontrole oslobađanja; i

prisutnost zarobljenog plina i njegov tlak ekspanzije utječu na influks kisele želučane tekućine kroz pore matriksa i tako iskazuju učinak na kontrolu oslobađanja.

Trebalo bi shvatiti da plin koji se razvija u malom volumenu unutar matriksa može postići visoki tlak. Ako on pređe kapilarni tlak zbog površinske napetosti vodenog fluida, onda će uzrokovati da vodeni fluid u pori bude potisnut od plina, omogućujući širenje plina dok se unutarnji tlak plina ne izjednači s kapilarnim tlakom. Ovaj fenomen bi prema tome utjecao na brzinu hidriranja matriksa i imao ulogu u određivanju brzine oslobađanja lijeka. U sustavima koji se unakrsno povezuju, to će također imati utjecaj na strukturiranje gela koji se razvija.

Razne komponente novog pripravka će sad biti detaljnije opisane.

LIJEK

Prema sadašnjem izumu, farmaceutski pripravak je u obliku tableta ili kapsula koje omogućuju kontroliranu brzinu oslobađanja (tj., vremensku kontrolu, specifično) ciprofloksacina. Sadašnji izum je naročito prikladan za kontroliranu brzinu oslobađanja lijeka kao što je ciprofloksacin, koji ne pokazuje jednolične karakteristike otapanja i apsorpcije duž gastrointestinalnog trakta.

Novi farmaceutski pripravak je najprikladniji za kontrolirano oslobađanje lijekova koji se apsorbiraju samo iz gornjih dijelova gastrointestinalnog trakta sa specifičnim apsorpcijskim prozorom (tj., vremenskom kontrolom), tj., ciprofloksacina (koji se apsorbira samo u regiji koja se proteže od želuca do jejunuma). Farmaceutski pripravak je naročito prikladan za ciprofloksacin zato što apsorpcija lijeka ovisi o njegovim karakteristikama topljivosti. Ciprofloksacin se otapa pri nižim pH vrijednostima i prema tome "apsorpcijski prozor" je predominantno u želucu ili gornjim dijelovima tankog crijeva. U slučaju lijekova kao što je ciprofloksacin, tableta se ne transportira izvan "apsorpcijskog prozora" prije oslobađanja cjelokupne količine lijeka, tako da se može postići maksimum bioraspoloživosti.

U sadašnjem izumu se može upotrijebiti ciprofloksacin sam, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili ester. Količina ciprofloksacina koju treba upotrijebiti u pripravku je ona koja se tipično primjenjuje u danom vremenskom periodu. Prema sadašnjem izumu, farmaceutski pripravak može uključivati veliku dozu lijeka. Prema tome, količina ciprofloksacina koju treba upotrijebiti u sadašnjem izumu se tipično kreće od oko 0,5 mg do oko 1200 mg.

KOMPONENTA ZA RAZVIJANJE PLINA

Komponenta za razvijanje plina sadrži tvar za koju se zna da proizvodi plin nakon kontakta sa želučanom tekućinom. Primjeri komponente za razvijanje plina koja se može upotrijebiti u sadašnjem izumu uključuju karbonate, kao što je kalcij karbonat, kalij karbonat ili natrij karbonat, i bikarbonate kao što je natrij hidrogenkarbonat.

Komponenta za razvijanje plina reagira s izvorom kiseline, potaknuta kontaktom s vodom ili jednostavno sa želučanom tekućinom, da bi razvila ugljik dioksid koji ostaje zarobljen unutar hidriranog gel matriksa pripravka koji bubri. Komponenta za razvijanje plina, kao što su karbonati i bikarbonati, može biti prisutna u količinama od oko 5% do oko 15%, po masi pripravka.

Ove soli se mogu upotrijebiti same ili u kombinaciji s izvorom kiseline kao par. Izvor kiseline može biti jedna ili više jestivih organskih kiselina, sol jestive organske kiseline, ili njihove smjese. Primjeri organskih kiselina koje se mogu upotrijebiti kao izvor kiseline u sadašnjem izumu uključuju, na pirmjer: limunsku kiselinu ili njene soli, kao što je natrij citrat ili kalcij citrat; malinsku kiselinu, vinsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, ili njihove soli; askorbinsku kiselinu ili njene soli, kao što je natrij ili kalcij askorbat; glicin, sarkozin, alanin, taurin, glutaminsku kiselinu, i slično. Organske kisele soli koje se mogu upotrijebiti kao izvor kiseline u sadašnjem izumu uključuju, na primjer, mono-alkalijske soli organske kiseline koja ima više od jedne funkcionalne skupine karboksilne kiseline, bialkalijske metalne soli organske kiseline koja ima više do dvije funkcionalne skupine karboksilne kiseline, i slično. Izvor kiseline može biti prisutan u količini od oko 0,5% do 15% po masi, poželjno od oko 0,5% do oko 10% po masi, i još poželjnije od oko 0,5% do oko 5% po masi, u odnosu na ukupnu masu pripravka.

SREDSTVO ZA BUBRENJE

Prema sadašnjem izum, farmaceutski pripravak sadrži sredstvo za bubrenje koje je sposobno za bubrenje do volumena većeg do svojeg početnog, kad dođe u kontakt s vodenim fluidom, kao što je gastrointestinalna tekućina. Poželjno sredstvo za bubrenje je unakrsno povezani polivinilpirolidon; druga sredstva za bubrenje uključuju unakrsno povezanu natrij karboksimetilcelulozu i slično. Ovi spojevi pripadaju klasi spojeva poznatih kao super-dezintegranti. Sredstvo za bubrenje, koje normalno bubri do nekoliko puta većeg volumena od svojeg originalnog u vodi, pokazuje kontrolirano bubrenje u prisutnosti viskoznog i/ili sredstva za geliranje. Sredstvo za bubrenje može biti prisutno u količini od oko 3% do oko 15% po masi, ukupne mase pripravka. Poželjnije, sredstvo za bubrenje može biti prisutno u količini od oko 5% do oko 15% po masi, ukupne mase pripravka.

VISKOZNO SREDSTVO I SREDSTVO ZA GELIRANJE

Prema sadašnjem izumu, farmaceutski pripravak sadrži viskozno sredstvo koje, nakon kontakta s gastrointestinalnom tekućinom, instantno postaje viskozno da bi zarobilo plin koji razvija komponenta za razvijanje plina. Poželjno, viskozno sredstvo sadrži ugljikohidratnu smolu, kao što je ksantanska guma. Drugi primjeri ugljikohidratnih smola uključuju tragakant smolu, karaya smolu, guar smolu, akaciju, i slično. Također se mogu upotrijebiti celulozni eteri umjerene do velike viskoznosti, kao što je hidroksipropil metilceluloza.U sadašnjem izumu, ustanovljeno je da ksantanska guma pomaže pri očuvanju integriteta tablete kad se mijeaš u vodenom mediju, i u zadržavanju oslobađanja lijeka.

Prema sadašnjem izumu, farmaceutski pripravak sadrži bilo spomenuto viskozno sredstvo ili sredstvo za geliranje ili oboje. Sredstvo za geliranje je poželjno natrij alginat. Sredstvo za geliranje se s vremenom unakrsno povezuje, da bi formiralo stabilnu strukturu koja zarobi razvijeni plin. Dakle, s prolaskom vremena, sredstvo za geliranje će rezultirati sa hidrodinamički uravnoteženim sustavom pri čemu se matriks zadržava u želucu u priduljenom vremenskom periodu. Istovremeno, viskozno sredstvo i sredstvo za geliranje pružaju zavojiti difuzijski put za lijek, tako rezultirajući kontroliranim oslobađanjem lijeka.

Poželjno, viskozno sredstvo i/ili sredstvo za geliranje je prisutno u količini od oko 0,1% do oko 8% po masi, ukupne mase pripravka. Još poželjnije, viskozno sredstvo i/ili sredstvo za geliranje je prisutno u količini od oko 0,2% do oko 5% po masi, ukupne mase pripravka.

Uspješna upotreba čak i malih količina viskoznog sredstva i/ili sredstva za geliranje, kao što je ksantanska guma, za omogućavanje integriteta tablete je zaista iznenađujuća s obzirom na činejnicu da farmaceutski pripravak iz sadašnjeg izuma sadrži komponentu za razvijanje plina i sredstvo za bubrenje koje se najčešće upotrebljava kao sredstvo za raspadanje. Stručnjaci mogu lako zaključiti da obje komponente mogu rezultirati brzim raspadanjem tablete. Tablete koje sadržavaju hidroksipropilcelulozu u količinama približno jednakim količini ugljikohidratne smole u sadašnjem izumu se raspadaju nakon 10 do 15 minuta kad se miješaju u kiselom mediju. Takvo raspadanje može rezultirati efektom skakanja doze, tj., brzim oslobađanjem velike količine lijeka iz sustava, i nepoželjno je naročito zbog toga, što sustavi za kontrolirano oslobađanje lijeka sadrže nekoliko puta veću količinu lijeka nego konvencionalni pripravak. Granule formirane kao rezultat raspadanja se također prazne iz želuca u kraćem vremenu nego intaktne tablete. Sadašnji izum izbjegava takvo raspadanje upotrebom malih količina viskoznog sredstva, kao što je heteropolisaharidna smola, tako da tablete ili kapsule koje sadržavaju veliku dozu lijeka budu prihvatljive količine za oralno uzimanje.

U poželjnim ostvarenjima sadašnjeg izuma, viskozno sredstvo je ksantanska guma. Ksantanska guma, također poznata kao guma kukuruznog šećera, je biosintetička polisaharidna smola velike molekulske mase (ca. 2 × 106), proizvedena aerobnom fermentacijom ugljikohidrata iz čiste kulture Xanthomonas campestris. Izuzetno je otporna na enzime.

U poželjnim ostvarenjima sadašnjeg izuma, ksantanska guma ima veličinu čestica takvu, da najmanje 50% mase prolazi kroz sito s veličinom oka 44 µm (sito br. 325, ASTM). U još poželjnijim ostvarenjima, ksantanska guma ima veličinu čestica takvu, da sve čestice prolaze kroz sito s veličinom oka 44 µm (sito br. 325, ASTM).

Poželjno, viskozno sredstvo je prisutno u količini od oko 0,1% do oko 8% po masi, ukupne mase pripravka. Još poželjnije, viskozno sredstvo je prisutno u količini od oko 0,2% do oko 5% po masi, ukupne mase pripravka.

OSTALA POMOĆNA SREDSTVA

Farmaceutski pripravak može također sadržavati druga uobičajena farmaceutska pomoćna sredstva, na primjer, razrjeđivače topljive u vodi, kao što su laktoza, dekstroza, manitol, sorbitol, i slično; razrjeđivače netopljive u vodi, kao što su škrob, mikrokristalna celuloza, praškasta celuloza, i slično; ili lubrikante kao što su talk, stearinska kiselina ili njene soli, magnezij stearat, i slično.

POSTUPAK PRIPRAVE

Prema sadašnjem izum, farmaceutski pripravak se priprema miješanjem lijeka s kompoenntom za razvijanje plina, sredstvom za bubrenje, i jednim ili oba od viskoznog sredstva i sredstva za geliranje, i s ostalim pomoćnim sredstvima i lubrikantima. Mješavina se direktno komprimira u tablete ili se može napuniti u kapsule. Alternativno, farmaceutski pripravak se dobiva miješanejm prethodno navedenih sadatojaka s polovicom količine lubrikanta. Smjesa se valjkom komprimira i zatim prosije da se dobiju granule. Granule se zatim pomiješaju s preostalom količinom lubrikanta, i napune u kapsule ili komprimiraju u tablete.

Sljedeća tablica postavlja razne veličine čestica za ciprofloksacin bazu (određene upotrebom Malvern Master Sizer), upotrijebljenu u primjerima opisanim niže:

DISTRIBUCIJA VELIČINE ČESTICA – CIPROFLOKSACIN BAZA

[image]

* Ovaj materijal je dobiven kao grubo mljeven. Samljeven je da se dobije željeni opseg veličine.

OVOJNICA

Prema sadašnjem izumu, kad je farmaceutski pripravak u obliku tableta, može biti obložen tankim slojem farmaceutskog pomoćnog sredstva topljivog u vodi, koje se brzo otapa. Ovojnica pomoćnog sredstva topljivog u vodi rezultira bržim hidriranjem i stvaranjem plina nego ovojnica polimera topljivog u vodi i to je poželjna ovojnica.

Primjeri farmaceutskih pomoćnih sredstava topljivih u vodi uključuju sredstva za formiranje filma kao što su polimeri celuloznih etera, ili farmaceutski razrjeđivači topljivi u vodi kao npr. laktoza, saharoza, dekstroza, manitol, ksilitol, i slično. U poželjnom ostvarenju sadašnjeg izuma, pomoćno sredstvo topljivo u vodi koje se upotrebljava kao ovojnica je laktoza.

Tablete mogu biti obložene do masene naslage od oko 1% do oko 4%, poželjno oko 1% do oko 2%. Ovojnica također pomaže pri maskiranju gorkog okusa povezanog sa lijekom.

Sadašnji izum je prikazan, ali nije ni na koji način ograničen, sljedećim primjerima:

PRIMJER 1

Ovaj primjer prikazuje sadašnji izum kad je aktivni sastojak cirpofloksacin hidroklorid. Ciprofloksacin je primjer lijeka koji se apsorbira samo iz gornjeg dijela crijeva. Farmaceutski pripravak je dan u tablici 1.

TABLICA 1

[image]

Ciprofloksacin, ksantanska guma, natrij alginat, unakrsno povezana karboksimetilceluloza, natrij bikarbonat, mikrokristalna celuloza, natrij klorid, limunska kiselina, i pola lubrikanata se pomiješaju zajedno i prosiju kroz sito (britansko standardno sito (BSS, British Standard Sieve) br. 44). Smjesa se komprimira na valjkastom kompaktoru i kompakt prosije kroz sito (BSS br. 22) da se dobiju granule. Granule se pomiješaju s preostalim lubrikantima i Carbopol-om i zatim komprimiraju u tablete. Tablete se sprejanjem oblože s vodenim pripravkom ovojnice koji sadrži 15,8% mas/mas laktoze, 3,18% mas/mas talka, i 1,587% mas/mas titan dioksida do masene naslage od 1% do 1,5%.

Tablete se testiraju na otapanje u 0,1N HCl upotrebom USP aparature 1 s brzinom košarice 100 okr/min. Rezultati otapanja su prikazani u tablici 2.

TABLICA 2

[image]

PRIMJER 2

Ovaj primjer prikazuje sadašnji izum kad je aktivni sastojak cirpofloksacin baza. Farmaceutski pripravak je dan u tablici 3.

TABLICA 3

[image]

Ciprofloksacin se prosije kroz britansko standardno sito (BSS) br. 22. Ksantanska guma, natrij alginat, natrij bikarbonat, krospovidon i polovica količine lubrikanata, naime, magnezij stearata i talka, se prosiju kroz sito (BSS br. 44). Svi gore navedeni prosijani sastojci se jednolično pomiješaju, komprimiraju na valjkastom kompaktoru i kompakt prosije kroz sito (BSS br. 18) da se dobiju granule. Preostali magnezij stearat i talk se prosiju kroz sito (BSS br. 60) i pomiješaju s gornjim granulama i ograničenim omjerom finih granula (finijih od BSS br. 60) i zatim komprimiraju u tablete. Tablete se po potrebi sprejanjem oblože s vodenim pripravkom ovojnice koji sadrži 15,8% mas/mas laktoze, 3,18% mas/mas talka, i 1,587% mas/mas titan dioksida do masene naslage od 1% do 1,5%.

Rezultati otapanja su prikazani u tablici 4.

TABLICA 4

[image]

PRIMJER 3

Ovaj primjer prikazuje sadašnji izum kad je aktivni sastojak cirpofloksacin hidroklorid. Farmaceutski pripravak je dan u tablici 5.

TABLICA 5

[image]

Tablete se izrade kako je opisano u primjeru 1, osim što se Ac-Di-Sol uključi ekstragranularno. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su prikazani u tablici 6.

TABLICA 6

[image]

PRIMJER 4

Zadržavanje u želucu i studije bioraspoloživosti

Ovaj primjer prikazuje da se tablete pripravljene prema sadašnjem izumu zadržavaju u želucu u produljenom periodu.

Bioadhezivna tableta je izrađena kao dvoslojna tableta. Pripravak sloja lijeka je prikazan u tablici 7, a pripravak bioadhezivnog sloja je prikazan u tablici 8.

TABLICA 7

[image]

TABLICA 8

[image] Tablete se izrade uobičajenim koracima miješanja, valjkastog kompaktiranja, sijanja, miješanja s lubrikantima i komprimiranja u dvoslojne tablete. 70 mg barij sulfata je uključeno u bioadhezivni sloj da služi kao kontrastni medij za x-zrake. Studije zadržavanja u želucu bioadhezivnih dvoslojnih tableta su provedene na zdravim muškim dobrovoljcima kojima su dane dvije tablete nakon standardnog doručka. Rendgenske slike su snimane periodički. Bioadhezivne tablete su se zadržale u želucu 2,5 do 3,5 sati.

Hidrofilne matriksne tablete sa pripravkom prikazanim u tablici 9 su također načinjene.

TABLICA 9

[image]

70 g barij sulfata je također uključeno u gornji pripravak. Tablete su izrađene uobičajenim koracima miješanja, valjkastog kompaktiranja, sijanja, miješanja s lubrikantima i komprimiranja u tablete.

Također su izrađene plutajuće kapsule sa pripravkom prikazanim u tablici 10.

TABLICA 10

[image]

50 mg barij sulfata je uključeno u gornji pripravak. Studije zadržavanja u želucu bioadhezivnih dvoslojnih tableta su provedene na zdravim muškim dobrovoljcima kojima su dane dvije tablete/kapsule nakon standardnog doručka. Hidrofilne matriksne tablete su se zadržale 2 do 2,5 sata, a plutajuće kapsule 3,5 do 4,5 sati.

Studije zadržavanja u želucu su također provedene s pripravkom ciprofloksacin baze, sličnog sastava kao u primjeru 2. Dobrovoljcima su dane dvije tablete nakon standardnog doručka. Snimanje magnetskom rezonancijom je potvrdilo da su se tablete prema sadašnjem izumu zadržale u želucu u periodu od 5 do 7 sati.

U drugom pokusu, slučajna, sa tri tretmana, tri perioda, unakrsna pilot studija bioraspoloživosti je provedena za pripravak A (dvije tablete ciprofloksacin hidroklorida 500 mg, jednom dnevno primjena, izrađene prema primjeru 1), pripravka B (tablete ciprofloksacin slobodne baze 1000 mg, jednom dnevno primjena, izrađene prema primjeru 2), i referentnim pripravkom R (Cipro™ (Bayer Corp.) 500 gm s brzim oslobađanjem, primjena dvaput dnevno). Tablete su primijenjene 30 minuta nakon standardnog doručka. Srednji profil serumske koncentracije-vremena je prikazan na slici 1. Slika 1 se temelji na sljedećim podacima prokazanim u tablici 11, niže.

TABLICA 11

[image] A: 500 mg × 2 OD (jednom dnevno), nakon jela (FDA obrok)

B: 1000 mg OD, nakon jela (FDA obrok)

R: 500 mg BID (dvaput dnevno), nakon jela (FDA obrok)

* za jednom-dnevno pripravak ove točke uzimanja uzoraka nisu uključene

Oba OD pripravka (A i B) su dala opseg apsorpcije koji se može usporediti s tabletama s brzim oslobađanjem (R). Prema tome, može se zaključiti da je vremenski period oslobađanja lijeka u želučanu tekućinu podešen tako da je otprilike jednak ili kraći od vremena zadržavanja tableta na mjestu apsorpcije. Dalje, pripravak B je dao vremenski profil serumske koncentracije koji bi bio poželjan za jednom-dnevno pripravak po tome, što je vršna serumska koncentracija komparabilna s onom lijeka s brzim oslobađanjem, i djelotvorna serumska koncentracija lijeka se održala u duljem periodu.

PRIMJER 5

U nekim aspektima, pripravak B iz prethodnog primjera nije dao tako dobar rezultat kao dvaput-dnevno Cipro™ 500 mg tablete. Na primjer, površina ispod krivulje iznad minimalne inhibitorne koncentracije (AUC iznad MIC) za pripravak B je bila manja od uobičajenih Cipro™ tableta.

Razvijen je poboljšani jednom-dnevno pripravak 1.000 mg ciprofloksacin slobodne baze ("OD" pripravak), čiji sastav je prikazan u tablici 12. U OD pripravku, količina sredstva za geliranje (natrij alginat) je oko polovica one u pripravku B (0,49% prema 1,0%).

TABLICA 12

[image]

Tablete su izrađene od komponenata iz tablice 12 i testirane na otapanje kako je ranije opisano. Značajno, primijećeno je da in vitro profil otapanja OD pripravka (tablica 13) je imao brže oslobađanje nego pripravak B. Prema tomme, više od 80% lijeka u OD tabletama se oslobodilo unutar 4 sata, u usporedbi s 8 sati za pripravak B. Usporediti tablicu 12 s tablicom 13.

TABLICA 13

[image]

Srednje želučano zadržavanje OD tableta je bilo proučavano snimanjem magnetskom rezonancijom i ustanovljeno je da je 5,33 sati, što dobro korelira sa 6-satnim profilom otapanja tih tableta.

Da bi se usporedili farmakokinetički i farmakodinamički parametri ovog jednom-dnevno pripravka, provedena je slučajna, u tri perioda, uravnotežena unakrsna studija bioraspoloživosti kod 12 zdravih, odraslih muških ljudskih subjekata, između 18-45 godina starosti, gdje je jedna doza ciprofloksacin 1000 mg OD tableta primijenjena 30 minuta nakon standardnog doručka s puno masnoća. Neposredno oslobađanje Cipro™ tableta je testirano u uvjetima nahranjenosti i posta.

U uvjetima nahranjenosti, dane su dvije oralne doze 500 mg Cipro™ tableta s neposrednim oslobađanjem. Prva oralna doza je dana unutar 30 minuta od masnog doručka i druga doza je dana 12 sati kasnije nakon masnog obroka (večere).

U uvjetima posta, primijenjene su dvije oralne doze 500 mg Cipro™ tableta s neposrednim oslobađanjem. Prva oralna doza je dana nakon noćnog posta, i druga oralna doza je dana 12 sati kasnije, ali četiri sata nakon laganog obroka.

Rezultati studije su prikazani na slikama 2 i 3, pritom slika 2 prikazuje koncentraciju u plazmi tijekom vremena OD tableta (nakon jela) prema Cipro™ (nakon jela), i slika 3 prikazuje koncentraciju u plazmi OD tableta (nakon jela) prema Cipro™ (post). slike 2 i 3 se temelje na sljedećim podacima navedenim u tablici 14 i tablici 15, pojedinačno, niže.

TABLICA 14

[image] [image] A: 500 mg BID, nakon jela (FDA obrok)

B: 1000 mg OD, nakon jela (FDA obrok)

* za OD pripravak ove točke uzimanja uzoraka nisu uključene

TABLICA 15

[image] [image] B: 500 mg BID, post

C: 1000 mg OD, nakon jela (FDA obrok)

* za OD pripravak ove točke uzimanja uzoraka nisu uključene

OD pripravak je dao vremenski profil koncentracije u plazmi poželjan za dozirni oblik koji se primjenjuje jednom dnevno po tome, što se vršna plazma koncentracija (Cmax) može usporediti s onom lijeka za neposredno oslobađanje, ukazujući na sličnu brzinu apsorpcije lijeka. Ukupna bioraspoloživost lijeka AUC(0-∞) (površina ispod krivulje) je također bila usporediva s onom tableta s neposrednim oslobađanjem, ukazujući da se sav lijek oslobodi iz pripravka za vrijeme njegovog boravka u želucu. Vidi tablicu 16.

TABLICA 16

[image]

Tablica 17 daje AUC iznad MIC na tri razine od 0,1 µg/ml, 0,25 µg/ml i 0,5 µg/ml za ciprofloksacin OD 1000 mg u odnosu na Cipro™ 500 mh BID. Te vrijednosti za ciprofloksacin OD su bile bolje od onih za Cipro™ tablete s neposrednim oslobađanjem, primjenjivane dvaput dnevno u uvjetima nahranjenosti, ukazujući na bolju terapijsku djelotvornost OD pripravka kad se i neposredni i kontrolirani dozirni oblici primjenjuju nakon hrane. Terapijska djelotvornost OD tableta u uvjetima nahranjenosti je bila usporediva s terapijskom djelotvornošću Cipro™ tableta s neposrednim oslobađanjem primijenjenima u uvjetima posta.

Na temelju gornjih rezultata prikazanih na slikama 1, 2, i 3, pretpostavlja se da bi čvrsti oblik ciprofloksacina s produženim oslobađanjem trebao imati farmakokinetičke karakteristike, prema izmjerenoj srednjoj koncentraciji u serumu, površini ispod krivulje serum/plazma koncentracije-vremena iznad minimalnih inhibitornih koncentracija i trajanja iznad minimalnih inhibitornih serum/plazma koncentracija, od najmanje 70% u usporedbi s tretmanom podijeljenom dozom pripravka s neposrednim oslobađanjem. Iako su gornji rezultati specifično identificirani za tablete od 1.000 mg, pretpostavlja se da bi tablete ciprofloksacina od 100-1.000 mg, oralno primijenjene ljudima u uvjetima nahranjenosti, pružile krivulju serum/plazma koncentracija lijeka-vrijeme s površinom ispod krivulje (vrijeme nula do beskonačnosti), koja se kreće od 3,5 do oko 30 µg-sati/ml. Slično, pretpostavlja se da bi 100 mg-1.000 mg tablete pružile srednju vršnu serum/plazma koncentraciju koja se kreće od oko 0,5 do oko 4 µg/ml. Dalje, pretpostavlja se da bi 100 mg-1.000 mg tablete pružile krivulju serum/plazma koncentracija lijeka-vrijeme s površinom ispod krivulje (iznad minimalne inhibitorne koncentracije od 0,1 µg/ml), koja se kreće od oko 3 do oko 26 µg-sati/ml. Također se pretpostavlja da bi 100 mg-1.000 mg tablete pružile krivulju serum/plazma koncentracija lijeka-vrijeme s površinom ispod krivulje (iznad minimalne inhibitorne koncentracije od 0,25 µg/ml), koja se kreće od oko 2 do oko 22 µg-sati/ml. Konačno, pretpostavlja se da bi 100 mg-1.000 mg tablete pružile krivulju serum/plazma koncentracija lijeka-vrijeme s površinom ispod krivulje (iznad minimalne inhibitorne koncentracije od 0,5 µg/ml), koja se kreće od oko 1 do oko 18 µg-sati/ml.

TABLICA 17

AUC iznad MIC

[image]

Dakle, manja promjena u postotku hidrofilnog polimera (natrij alginat) od 0,71% mas/mas pripravka do 0,34% mas/mas pripravka je rezultirala dramatičnim i neočekivanim poboljšanjem farmakodinamičkih i farmakokinetičkih parametara, koji su važna mjerila terapijske djelotvornosti.

PRIMJER 6

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 18

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 19.

TABLICA 19

[image]

PRIMJER 7

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 20

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 21.

TABLICA 21

[image]

PRIMJER 8

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 22

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 23.

TABLICA 23

[image]

PRIMJER 9

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 24

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 25.

TABLICA 25

[image]

PRIMJER 10

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 26

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 27.

TABLICA 27

[image]

PRIMJER 11

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 28

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 29.

TABLICA 29

[image]

PRIMJER 12

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 30

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 31.

TABLICA 31

[image]

PRIMJER 13

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 32

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 33.

TABLICA 33

[image]

PRIMJER 14

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 34

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 35.

TABLICA 35

[image]

Tablica 36 ispod sažeto prikazuje primjere 5-14 iznad, s obzirom na njihove sastojke i uključuje profil otapanja svakog pripravka.

TABLICA 36

[image]

PRIMJER 15

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 37

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 38.

TABLICA 38

[image]

PRIMJER 16

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 39

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 40.

TABLICA 40

[image]

PRIMJER 17

Ovaj primjer ilustrira sadašnji izum kad je aktivni sastojak ciprofloksacin baza:

TABLICA 41

[image]

Tablete se priprave kako je opisano u primjeru 2. Tablete se testiraju na otapanje kako je opisano u primjeru 1. Rezultati otapanja su dani u tablici 42.

TABLICA 42

[image]

Osim gornjih pokusa, sljedeći pripravci su formulirani u tablete kako je opisano iznad. Također je za sljedeće pripravke provedeno ispitivanje karakteristika otapanja i plutanja. Za jedne ili druge, tj., profil otapanja ili karakteristike plutanja, je ustanovljeno da nisu zadovoljavajuće u usporedbi s gornjim primjerima, za tablete prema sljedećim formulacijama:

TABLICA 43

[image]

TABLICA 44

[image]

TABLICA 45

[image]

TABLICA 46

[image]

TABLICA 47

[image]

TABLICA 48

[image]

TABLICA 49

[image]

TABLICA 50

[image]

TABLICA 51

[image]

TABLICA 52

[image]

TABLICA 53

[image]

TABLICA 54

[image]

Iako je izum opisan s pozivanjem na specifične primjere, to je bilo samo u svrhu ilustracije. Brojna alternativna ostvarenja će stručnjacima biti očita i smatra se da pripadaju unutar izuma.

Claims (43)

1. Pripravak tablete za oralnu primjenu jednom dnevno kod ljudi, za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina, naznačen time, što sadrži farmaceutski djelotvornu količinu ciprofloksacina, od oko 0,1% do oko 8,0% viskoznog sredstva i/ili sredstva za geliranje, oko 5,0% do oko 15% sredstva za razvijanje plina, i oko 3,0% do oko 15% sredstva za bubrenje, spomenuti postoci su izraženi kao mas/mas pripravka.

2. Pripravak tablete za oralnu primjenu jednom dnevno kod ljudi, za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina, naznačen time, što sadrži farmaceutski djelotvornu količinu ciprofloksacina, od oko 0,2% do oko 5,0% viskoznog sredstva i/ili sredstva za geliranje, oko 5,0% do oko 15% sredstva za razvijanje plina, i oko 5,0% do oko 15% sredstva za bubrenje, spomenuti postoci su izraženi kao mas/mas pripravka.

3. Pripravak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, što viskozno sredstvo je ili ugljikohidratna smola ili celulozni eteri.

4. Pripravak prema zahtjevu 3, naznačen time, što ugljikohidratna smola je ksantanska guma i celulozni eter je hidroksipropil metilceluloza (methocel).

5. Pripravak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, što sredstvo za geliranje je natrij alginat.

6. Pripravak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, što se upotrebljava jedno ili oba od viskoznog sredstva i sredstva za geliranje.

7. Pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time, što viskozno sredstvo je ksantanska guma.

8. Pripravak prema zahtjevu 3, naznačen time, što komponenta za razvijanje plina je odabrana iz skupine koju sačinjavaju natrij bikarbonat, kalcij karbonat, natrij karbonat, i njihove smjese.

9. Pripravak prema zahtjevu 3, naznačen time, što sredstvo za bubrenje je unakrsno povezani polivinilpirolidon.

10. Pripravak za oralnu primjenu jednom dnevno kod ljudi, za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina, naznačen time, što sadrži farmaceutski djelotvornu količinu ciprofloksacina, od oko 0,2% do oko 0,5% natrij alginata, oko 0,5 do oko 2,0% ksantanske gume, oko 10,0% do oko 25% natrij bikarbonata, i oko 5,0% do oko 20% unakrsno povezanog polivinilpirolidona, spomenuti postoci su izraženi kao mas/mas pripravka, pritom je maseni omjer natrij alginata prema ksantanskoj gumi između oko 1:1 do oko 1:10.

11. Pripravak prema zahtjevu 10, naznačen time, što sadrži 69,9% ciprofloksacin baze, 0,34% natrij alginata, 1,03% ksantanske gume, 13,7% natrij bikarbonata, 12,1% unakrsno povezanog polivinilpirolidona, i po potrebi druga farmaceutska pomoćna sredstva.

12. Pripravak prema zahtjevu 10, naznačen time, što je u obliku tablete.

13. Homogeni, jednoslojni pripravak tablete za oralnu primjenu koji se primjenjuje jednom dnevno kod ljudi, za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina u želucu ili gornjem dijelu tankog crijeva, naznačen time, što sadrži farmaceutski djelotvornu količinu ciprofloksacina, oko 0,2% do oko 0,5% natrij alginata, oko 0,5 do oko 2,0% ksantanske gume, oko 10,0% do oko 25% natrij bikarbonata, i oko 5,0% do oko 20% unakrsno povezanog polivinilpirolidona, spomenuti postoci su izraženi kao mas/mas pripravka, pritom je maseni omjer natrij alginata prema ksantanskoj gumi između oko 1:1 do oko 1:10.

14. Pripravak prema zahtjevu 13, naznačen time, što sadrži 69,9% ciprofloksacin baze, 0,34% natrij alginata, 1,03% ksantanske gume, 13,7% natrij bikarbonata, 12,1% unakrsno povezanog polivinilpirolidona, i po potrebi druga farmaceutska pomoćna sredstva.

15. Pripravak za oralnu primjenu jednom dnevno kod ljudi, za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina u želucu ili gornjem dijelu tankog crijeva, naznačen time, što sadrži farmaceutski djelotvornu količinu ciprofloksacina, od oko 0,2% do oko 0,5% natrij alginata, oko 0,5 do oko 2,0% ksantanske gume, oko 10,0% do oko 25% natrij bikarbonata, i oko 5,0% do oko 20% unakrsno povezanog polivinilpirolidona, spomenuti postoci su izraženi kao mas/mas pripravka, pritom je maseni omjer natrij alginata prema ksantanskoj gumi između oko 1:1 do oko 1:10, spomenuti sastojci su prisutni u spomenutim relativnim omjerima u jednom sloju.

16. Pripravak prema zahtjevu 15, naznačen time, što sadrži 69,9% ciprofloksacin baze, 0,34% natrij alginata, 1,03% ksantanske gume, 13,7% natrij bikarbonata, 12,1% unakrsno povezanog polivinilpirolidona, i po potrebi druga farmaceutska pomoćna sredstva.

17. Pripravak prema zahtjevu 15, naznačen time, što je u obliku tablete.

18. Pripravak za oralnu primjenu jednom dnevno kod ljudi, za kontrolirano oslobađanje ciprofloksacina u želucu ili gornjem dijelu tankog crijeva, naznačen time, što sadrži farmaceutski djelotvornu količinu ciprofloksacina, od oko 0,2% do oko 0,5% natrij alginata, oko 0,5 do oko 2,0% ksantanske gume, oko 10,0% do oko 25% natrij bikarbonata, i oko 5,0% do oko 20% unakrsno povezanog polivinilpirolidona, spomenuti postoci su izraženi kao mas/mas pripravka, pritom je maseni omjer natrij alginata prema ksantanskoj gumi između oko 1:1 do oko 1:10.

19. Pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time, što sadrži 69,9% ciprofloksacin baze, 0,34% natrij alginata, 1,03% ksantanske gume, 13,7% natrij bikarbonata, 12,1% unakrsno povezanog polivinilpirolidona, i po potrebi druga farmaceutska pomoćna sredstva.

20. Pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time, što je u obliku tablete.

21. Pripravak s produženim oslobađanjem koji sadrži ciprofloksacin, naznačen time, što oslobađa više od 50% lijeka u manje od 4 sata i oslobađa više od 60% lijeka u manje od 8 sati.

22. Pripravak s produženim oslobađanjem, naznačen time, što oslobađa više od 50% lijeka unutar oko 2-4 sata i oslobađa više od 60% lijeka unutar oko 4-8 sati.

23. Pripravak prema zahtjevu 22, naznačen time, što je prikladan za jednom-dnevno profil.

24. Pripravak prema zahtjevu 23, naznačen time, što je u obliku tablete ili kapsule.

25. Pripravak prema zahtjevu 24, naznačen time, što je u obliku tablete koja je obložena farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom.

26. Pripravak za produženo oslobađanje koji sadrži 100-1000 mg ciprofloksacina i farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva, naznačen time, što ukupna masa dozirnog oblika je manja do 2000 mg.

27. Pripravak prema zahtjevu 26, naznačen time, što farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva uključuju viskozno sredstvo i/ili sredstvo za geliranje, komponentu za razvijanje plina, i sredstvo za bubrenje.

28. Pripravak prema zahtjevu 27, naznačen time, što sadrži od oko 0,1% do oko 8,0% viskoznog sredstva i/ili sredstva za geliranje, oko 5,0% do oko 15% sredstva za razvijanje plina, i oko 3,0% do oko 15% sredstva za bubrenje, spomenuti postoci su izraženi kao mas/mas pripravka.

29. Pripravak prema zahtjevu 28, naznačen time, što sadrži od oko 0,2% do oko 5,0% viskoznog sredstva i/ili sredstva za geliranje, oko 5,0% do oko 15% sredstva za razvijanje plina, i oko 5,0% do oko 15% sredstva za bubrenje, spomenuti postoci su izraženi kao mas/mas pripravka.

30. Pripravak prema zahtjevu 29, naznačen time, što viskozno sredstvo je ksantanska guma ili hidroksipropil metilceluloza (methocel), i sredstvo za geliranje je natrij alginat.

31. Pripravak prema zahtjevu 30, naznačen time, što se upotrebljavaju i viskozno sredstvo i natrij alginat.

32. Pripravak prema zahtjevu 31, naznačen time, što viskozno sredstvo je ksantanska guma.

33. Pripravak prema zahtjevu 28, naznačen time, što sredstvo za razvijanje plina je odabrano iz skupine koju sačinjavaju natrij bikarbonat, kalcij karbonat, natrij karbonat, i njihove smjese.

34. Pripravak prema zahtjevu 28, naznačen time, što sredstvo za bubrenje je unakrsno povezani polivinilpirolidon.

35. Pripravak prema zahtjevu 26, naznačen time, što je prikladan za jednom-dnevno profil.

36. Pripravak prema zahtjevu 26, naznačen time, što je u obliku tablete ili kapsule.

37. Pripravak prema zahtjevu 26, naznačen time, što je u obliku tablete koja je obložena farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom.

38. Čvrsti dozirni oblik s produženim oslobađanjem, naznačen time, što, kad se oralno primjenjuje kod ljudi u uvjetima nakon jela, pruža srednju vršnu serum/plazma koncentraciju, površinu pod krivuljom serum/plazma koncentracija – vrijeme iznad minimalnih inhibitornih koncentracija i trajanja iznad minimalnih inhibitornih serum/plazma koncentracija, ne manju od 70% u usporedbi s podijeljenim dozama ekvivalentne količine uobičajenog čvrstog oblika ciprofloksacina s neposrednim oslobađanjem.

39. Čvrsti dozirni oblik prema zahtjevu 38, naznačen time, što, kad se oralno primjenjuje kod ljudi u uvjetima nakon jela, daje krivulju serum/plazma koncentracija lijeka - vrijeme s površinom ispod krivulje, vrijeme nula do beskonačnosti, koja se kreće od oko 3,5 do oko 30 µg-sati/ml.

40. Čvrsti dozirni oblik prema zahtjevu 38, naznačen time, što, kad se oralno primjenjuje kod ljudi u uvjetima nakon jela, pruža srednju vršnu serum/plazma koncentraciju koja se kreće od oko 0,5 do oko 4 µg/ml.

41. Čvrsti dozirni oblik prema zahtjevu 38, naznačen time, što, kad se oralno primjenjuje kod ljudi u uvjetima nakon jela, daje krivulju serum/plazma koncentracija lijeka - vrijeme s površinom ispod krivulje iznad minimalne inhibitorne koncentracije od 0,1 µg/ml, koja se kreće od oko 3 do oko 26 µg-sati/ml.

42. Čvrsti dozirni oblik prema zahtjevu 38, naznačen time, što, kad se oralno primjenjuje kod ljudi u uvjetima nakon jela, daje krivulju serum/plazma koncentracija lijeka - vrijeme s površinom ispod krivulje iznad minimalne inhibitorne koncentracije od 0,25 µg/ml, koja se kreće od oko 2 do oko 22 µg-sati/ml.

43. Čvrsti dozirni oblik prema zahtjevu 38, naznačen time, što, kad se oralno primjenjuje kod ljudi u uvjetima nakon jela, daje krivulju serum/plazma koncentracija lijeka - vrijeme s površinom ispod krivulje iznad minimalne inhibitorne koncentracije od 0,5 µg/ml, koja se kreće od oko 1 do oko 18 µg-sati/ml.