JP2003513882A - ジバルプロエックスナトリウムの制御放出製剤 - Google Patents

ジバルプロエックスナトリウムの制御放出製剤

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Abstract

(57)【要約】 バルプロ酸、バルプロ酸の薬理学的に許容しうる塩またはエステル、ジバルプロエックスナトリウムおよびバルプロミドよりなる群から選ばれた約５０重量％〜約５５重量％の活性成分、約２０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約５重量％〜約１５重量％の乳糖、約４重量％〜約６重量％の微結晶セルロース、および約１重量％〜約５重量％の平均粒径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲の二酸化ケイ素を含み、その際、重量％はすべて錠剤剤型の合計重量に基づくものである、てんかんの治療において１日１回の投与を可能とする制御放出錠剤調合物。打錠前の顆粒組成物、該顆粒組成物および錠剤の製造方法、および本発明の制御放出錠剤調合物を用いたてんかんの治療方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、医薬調合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、制御放出錠剤調
合物中にバルプロ酸、薬理学的に許容しうるその塩、エステル、またはアミド、
またはジバルプロエックスナトリウム（divalproex sodium）を含む調合物に関
する。
【０００２】 （背景技術） ２−プロピルペンタン酸（より一般的にはバルプロ酸（ＶＰＡ）として知られ
ている）、そのアミドであるバルプロミド（valpromide）（ＶＰＯ）、および該
酸のある種の塩およびエステルは、てんかん発作の治療に、および抗精神病薬と
して有効である。Meadeの米国特許第４,９８８,７３１号は、バルプロ酸ナトリ
ウムとバルプロ酸とを１：１のモル比で４単位含むオリゴマーを開示しており、
Meadeの米国特許第５,２１２,３２６号は、バルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸
とのモル比が１：１で４〜６単位含有するオリゴマーを含む、安定で非吸湿性の
固形の形状のバルプロ酸を開示している。ジバルプロエックスナトリウム（二バ
ルプロ酸水素ナトリウム（sodium hydrogen divalproate））は、現在利用でき
る中で最も広範に受け入れられている抗てんかん薬の一つである。
【０００３】 しかしながら、バルプロ酸はてんかん治療におけるその効力にもかかわらず、
他の一般的に用いられている抗てんかん薬よりも短い排泄半減期を呈することが
示されている。該薬剤の半減期は、成人で６〜１７時間、子供で４〜１４時間と
報告されている。このことは、とりわけ長期にわたる投与において、該薬剤の血
漿濃度の実質的な変動へと導く。妥当に安定な血漿濃度を維持するには頻発的な
投与に頼る必要があり、その結果、患者にとって不都合となることから、しばし
ば処方した投与方式へのコンプライアンスが低くなるという結果になる。さらに
、該薬剤の血漿濃度の広範な変動は、保守的な投与方式では該薬剤の治療量未満
の投与という結果となり、あるいは攻撃的な投与方式では特定の患者にとって多
すぎる量という結果となる。
【０００４】 この不都合を克服するため、投与後に薬剤の血漿レベルがより一定に維持され
るバルプロ酸調合物の発見に向けて協調した努力がなされてきた。これら研究の
究極の目的は、１日１回の投与方式で安定な血漿レベルを与える調合物の発見で
あった。これら努力は、一般に２つのカテゴリーに分けられる：すなわち（ａ）
代謝過程で生体に一層ゆっくりと放出される活性成分の形態を発見すること、お
よび（ｂ）一定の時間に放出する（timed-release）機構かまたは制御された放
出機構のいずれかにより薬剤を送達する調合物の発見である。
【０００５】 Schorらの米国特許第４,３６９,１７２号は、たとえば、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、エチルセルロースおよび／またはカルボキシメチルセルロー
スナトリウムの混合物に基づく遅放出治療用組成物を記載している。特許権者は
、バルプロ酸ナトリウムも含めて該調合物中に配合できる治療剤の長いリストを
提供している。 Friedmanらの米国特許第４,９１３,９０６号は、天然または合成のポリマーと
ともにバルプロ酸、そのアミド、またはその塩もしくはエステルの１つを高圧下
で圧錠した制御放出剤型を開示している。
【０００６】 Brinkerらの米国特許第５,００９,８９７号は、錠剤に圧錠するのに適した顆
粒を開示しており、該顆粒はジバルプロエックスナトリウムのコアおよびポリマ
ーと微結晶セルロースとの混合物のコーティングを含む。 Dasteの米国特許第５,０１９,３９８号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよび含水シリカのマトリックス中にジバルプロエックスナトリウムを含む
徐放錠剤を開示している。
【０００７】 Barryらの米国特許第５,０５５,３０６号は、種々の治療剤に使用するのに適
した起沸性または水分散性の顆粒徐放調合物を開示している。この顆粒剤は、活
性成分および少なくとも一つの賦形剤を含むコアと、アクリル酸エチルとメタク
リル酸メチルとのコポリマーおよび水溶性のヒドロキシル化セルロース誘導体を
含む水不溶性で水膨潤性のコーティングとを含む。特許権者は、バルプロ酸ナト
リウムを含めて該発明の調合物に使用できる治療剤のリストを示唆している。
【０００８】 Brinklerらの米国特許第５,１６９,６４２号は、エチルセルロースまたはメタ
クリル酸メチルエステル、可撓剤、脱粘剤（detackifying agent）および遅放出
ポリマー性粘着剤を含む徐放組成物でコーティングした、ジバルプロエックスナ
トリウムまたはバルプロ酸のアミドまたはエステルの顆粒を含む徐放剤型を開示
している。 Aubertらの米国特許第５,１８５,１５９号は、結合剤または造粒溶媒を使用す
ることなく調製した、バルプロ酸およびバルプロ酸ナトリウムの調合物を開示し
ている。該調合物は、抗粘着剤（antisticking agent）または脱粘剤として沈降
シリカ（precipitated silica）を任意に含んでいる。
【０００９】 Exiguaらの米国特許第５,５８９,１９１号は、無水珪酸を含むエチルセルロー
スでコーティングした、遅放出バルプロ酸ナトリウム錠剤を開示している。 AyerらのＰＣＴ出願ＷＯ９４／２７５８７号の公報は、ポリ(アルキレンオキ
シド)とともにバルプロ酸またはその誘導体の治療組成物を送達することにより
てんかんを制御する方法を開示している。 Bialerら、“Metabolism of Antiepileptic Drugs”、pp. 143-151, R. H. Le
vy編、ラベンプレス、ニューヨーク、１９８４；Int. J. Pharmaceutics. 20: 5
3-63 (1984)；およびBiopharmaceutics and Drug Disposition, 6: 401-411 (19
85)；およびIsrael J. Med. Sci., 20: 46-49 (1995)は、バルプロ酸の幾つかの
徐放調合物の薬動力学的評価を報告している。
【００１０】 （発明の開示） （発明が解決しようとする技術的課題） しかしながら、バルプロ酸の血漿濃度をより一定レベルで有効に保持する、バ
ルプロ酸の徐放調合物に対する必要性が存在する。
【００１１】 （その解決方法） 本発明は、その主たる態様において、バルプロ酸、バルプロ酸の薬理学的に許
容しうる塩またはエステル、ジバルプロエックスナトリウムおよびバルプロミド
よりなる群から選ばれた約５０重量％〜約５５重量％の活性成分、約２０重量％
〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約５重量％〜約１５重
量％の乳糖、約４重量％〜約６重量％の微結晶セルロース、および約１重量％〜
約５重量％の平均粒径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲の二酸化ケイ素を
含む（重量％はすべて錠剤剤型の合計重量に基づく）制御放出錠剤剤型を提供す
る。 該錠剤は、１日に１回の投与に従って薬剤の実質的に均一な血漿濃度を提供す
るような仕方で活性成分を長期にわたってゆっくりと放出する、親水性マトリッ
クス中の活性薬剤を提供する。
【００１２】 別の態様において、本発明は、錠剤剤型に圧錠するのに適した乾燥した顆粒組
成物を提供するものであり、該顆粒組成物は、バルプロ酸、バルプロ酸の薬理学
的に許容しうる塩またはエステル、ジバルプロエックスナトリウムおよびバルプ
ロミドよりなる群から選ばれた約５０重量％〜約５５重量％の活性成分、約２０
重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約５重量％〜約
１５重量％の乳糖、約４重量％〜約６重量％の微結晶セルロース、および約１重
量％〜約５重量％の平均粒径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲の二酸化ケ
イ素を含む（重量％はすべて顆粒組成物の合計重量に基づく）、粒径が約１ｍｍ
よりも小さい粒子を含む。
【００１３】 さらなる態様において、本発明は、工程（ａ）約５０重量％〜約５５重量％の
ジバルプロエックスナトリウム、約２０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、および約５重量％〜約１５重量％の乳糖の混合物を乾燥
混和して乾燥成分の均一な混合物を生成し、（ｂ）工程（ａ）からの均一な乾燥
混合物を湿潤造粒し、（ｃ）工程（ｂ）からの湿潤顆粒を乾燥およびサイジング
して平均粒径が１ｍｍ未満の顆粒を選択し、ついで（ｄ）該顆粒を約４重量％〜
約６重量％の微結晶セルロース、および約１重量％〜約５重量％の平均粒径が約
１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲の二酸化ケイ素と乾燥混和することを含む（
微結晶セルロースは工程（ａ）においてジバルプロエックスナトリウム、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよび乳糖と乾燥混和してもよい）、制御放出錠
剤剤型に圧錠するのに適した顆粒組成物を提供する。
【００１４】 さらに他の態様において、本発明は、工程（ａ）約５０重量％〜約５５重量％
のジバルプロエックスナトリウム、約２０重量％〜約３５重量％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、および約５重量％〜約１５重量％の乳糖の混合物を乾
燥混和して乾燥成分の均一な混合物を生成し、（ｂ）工程（ａ）からの均一な乾
燥混合物を湿潤造粒し、（ｃ）工程（ｂ）からの湿潤顆粒を乾燥およびサイジン
グして平均粒径が１ｍｍ未満の顆粒を選択し、（ｄ）該顆粒を約４重量％〜約６
重量％の微結晶セルロース、および約１重量％〜約５重量％の平均粒径が約１ミ
クロン〜約１０ミクロンの範囲の二酸化ケイ素と乾燥混和し、ついで（ｅ）工程
（ｈ）の混和顆粒を約２０００ｌｂｆ（約８.９×１０３ニュートン）〜１０,０
００ｌｂｆ（約４.４５×１０４ニュートン）の力の下に圧錠することを含む、
ジバルプロエックスナトリウムの制御放出錠剤剤型の製造方法を提供する。同様
に、微結晶セルロースは工程（ａ）においてジバルプロエックスナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースおよび乳糖と乾燥混和してもよい。
【００１５】 本明細書および添付の特許請求の範囲において使用した、医薬調合物に適用し
て用いる「徐放（sustained release）」、「遅放出（prolonged release）」お
よび「制御放出（controlled release）」なる語は、“Remington's Pharmaceut
ical Sciences”第１８版、第１６７７頁、マックパブリッシングカンパニー、
イーストン、ペンシルベニア（１９９０）に典拠の意味を有する。徐放医薬シス
テムは、長期にわたる医薬のゆっくりした放出を達成できるあらゆるドラッグデ
リバリーシステムを含み、遅放出システムおよび制御放出システムの両者を包含
する。そのような徐放システムが血中または標的組織中で実質的に一定の薬剤レ
ベルを保持するうえで有効であるならば、そのような徐放システムは制御放出ド
ラッグデリバリーシステムと考えられる。しかしながら、ドラッグデリバリーシ
ステムが実質的に一定の血中または組織での薬剤レベルを達成することができな
いが、それにも拘らず従来の送達によって達成されるものに比べて薬剤の作用の
持続期間が延長されるならば、そのようなドラッグデリバリーシステムは遅放出
システムと考えられる。
【００１６】 本発明の調合物は、バルプロ酸の制御放出調合物を提供する。「バルプロ酸」
なる語は、化合物の２−プロピルペンタン酸自体およびその薬理学的に許容しう
る塩、およびインビボで容易に代謝されてバルプロ酸を生成する化合物、たとえ
ばバルプロ酸アミド（バルプロミド）、並びに該酸の他の薬理学的に許容しうる
アミドおよびエステルを包含することを意味する。本発明の組成物にとって特に
好ましいバルプロ酸の形態は、１モルの２−プロピルペンタン酸とその塩との間
で生成する複合体であり、これは普通、「ジバルプロエックスナトリウム（diva
lproex sodium）」と呼ばれる。ジバルプロエックスナトリウムはMeadeの米国特
許第４,９８８,７３１号および同第５,２１２,３２６号に開示されており、下記
式で示すことができる（式中、ｍは２〜約６である）。
【００１７】実験 ５３８ｍｇのジバルプロエックスナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、リ
ン酸二カルシウム、微結晶セルロース（AvicelR、FMC Corporation、フィラデル
フィア、ペンシルベニア、米国）および／または乳糖および種々の親水性ポリマ
ーを含む１ｇの錠剤を調製した。試験した親水性ポリマーには、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、メチルセルロース（MethocelRグレードＫ１００ＬＶＰ
ＣＲ、Ｋ４ＭＰ ＣＲ、Ｋ１５ＭＰ ＣＲおよびＫ１００ＭＰ ＣＲ、Dow Chemica
l、ミッドランド、ミシガン、米国）、ヒドロキシプロピルセルロース（KlucelR LF、Hercules, Inc.、ウイルミントン、デラウエア、米国）、およびアルギン
酸塩（KeltoneRグレードＬＶＣＲおよびＨＶＣＲ、Kelco Co.、サンジエゴ、カ
リフォルニア、米国）が含まれていた。
【００１８】 原薬（bulk drug）を使用前に粉砕し、４０メッシュのふるい（０.４２ｍｍの
名目（nominal）メッシュ開口）を通るようにサイジングした。粉砕し、ふるい
にかけた原薬を、ポリマーおよび賦形剤とともにCollette Gral 10ハイシアミキ
サー中、３０００ｒｐｍの高チョッパー速度および２００ｒｐｍのインペラー速
度にて５分間混合した。このポリマー／薬剤／賦形剤粉末混合物に７０ｍｌ／ｋ
ｇの造粒液（水または水／エタノール混合物）を１〜２分かけて３０００ｒｐｍ
の高チョッパー速度および５００ｒｐｍのインペラー速度にて加えることにより
顆粒を調製した。造粒終点に達するため、必要に応じてさらに１０〜１６５ｍｌ
の液を一度に加えた。造粒時間の合計は２〜１８分であった。
【００１９】 錠剤マトリックスの成分には、微結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネ
シウム、および二酸化ケイ素が含まれていた。得られた顆粒を、５０〜５５℃に
て低圧下、一夜、トレイ乾燥した。乾燥した顆粒をバッグ中の滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム）と混合し、ついで２０メッシュ（０.８４ｍｍの名目開口）
のふるいに通した。１ｇの重量の錠剤をModel C Carver Press打錠機で０.７４
７インチ（１.９ｃｍ）×０.３６０インチ（０.９１ｃｍ）の長円形のダイを用
い、約２０００ｌｂｆ（約８.９×１０３ニュートン）〜約１０,０００ｌｂｆ（
約４.４５×１０４ニュートン）、好ましくは約２３００ｌｂｆ（約１.０２×１
０４ニュートン）〜約５,０００ｌｂｆ（約２.２５×１０４ニュートン）の圧縮
力にて圧縮した。これら錠剤組成物を表１に示す。
【００２０】表１ 被験ジバルプロエックスマトリックス錠剤調合物
【表１】 １：錠剤の合計重量に基づく重量％１ ：ポリ(ビニルピロリドン)
【００２１】最初の調合物スクリーニング マトリックス錠剤調合物の最初のスクリーニングを幾つかの試験を用いて行っ
た。各調合物の錠剤硬度は、モデルVK2000 VanKel錠剤硬度分析計を用いて測定
し、１０の試行の平均としてキロパスカル（ｋＰ）の単位で記録した。 錠剤の破砕性（friability）は、Erweka TA破砕計（friabilator）を用いて錠
剤試料を１００回回転させることにより試験した。各調合物についての錠剤の破
砕性は、この試験での錠剤の重量損失に基づいて計算した。 調合物顆粒のかさ密度は、ガラス製の目盛りをしたシリンダーを１００ｍｌの
マークまで注意深く充填することにより測定した。タップ密度は、充填したシリ
ンダーを１００回叩いた後に測定した。 顆粒の粒径分布の決定は、微細粒および大きな顆粒のパーセントを評価するた
め、１４０メッシュ（約０.１０５ｍｍの名目メッシュ開口）および４０メッシ
ュ（約０.４２ｍｍの名目メッシュ開口）よりも大きな顆粒を回収することによ
り行った。
【００２２】 インビトロの溶解試験は、米国薬局方ＸＸＩ／National Formulary ＸＶＩに
記載の装置IIを用いて行った。１.５ｍｌの試料のアリコートを取り、０.４５μ
ｍのフィルターで濾過し、ＴＤＸＲ蛍光偏光イムノアッセイによりアッセイした
。各試料を取り出した後、等容量の媒体を被験混合物に加えて一定容量を維持し
た。試験条件は以下の通りであった： 装置： ＵＳＰII、パドル 媒体： １Ｍ ＨＣｌを１時間；残りの時間はｐＨ６.８緩衝液 媒体の容量： ９００ｍｌ 温度： ３７℃±０.５℃ パドルの速度： １００ｒｐｍ サンプリング容量： １.５ｍｌ サンプリング時間： ０、０.５、１、２、４、６、８、１３、２４時間 これら試験の結果を表２に示す。
【００２３】 これら最初の研究、および上記表２に示すデータに基づき、以下の結論が引き
出された： （１）錠剤の硬度に対する影響：造粒液としてのエタノールの使用は錠剤の硬度
を増大させる傾向がある。エタノールと原薬の粒径との間には強い相互関係が存
在する。硬度の増大は、大きな粒径の薬剤を含有する調合物でのみ観察された。 （２）破砕性に対する影響：小さな粒径を有する薬剤の使用は破砕性を低減させ
た。しかしながら、この影響は造粒液として水を用いた調合物でのみ有意であっ
た。 （３）密度に対する影響：造粒液としてのエタノールの使用は顆粒の密度を低減
させることが示された。しかしながら、エタノールとKlucelRの使用、およびエ
タノールと薬剤の粒径との間に有意の相互関係が観察された。エタノールは、大
きな粒径の薬剤を含有する調合物および／またはKlucelRを配合していない調合
物でのみ密度を低減させた。小さな薬剤粒子および／またはKlucelRを含有する
調合物では反対の影響が見出された。応答としてタップ密度およびかさ密度のい
ずれにおいても同じ結論が観察された。
【００２４】 （４）顆粒の粒径に対する影響：大きな粒径の薬剤を使用すると、大きな粒径の
顆粒がより多く得られた。さらに、エタノールとKlucelRとの間の相互関係は有
意であると認められた、すなわち、エタノールの使用は調合物中にKlucelRが配
合されていない場合に大きな顆粒を生じる傾向がある。４％のKlucelRを含有す
る調合物では影響は観察されなかった。顆粒中の微細粒のパーセントに対して有
意の影響を示す因子には、エタノール、薬剤の粒径、およびそれらの相互関係が
含まれていた。小さな薬剤粒子を使用すると顆粒中に一層多くの微細粒を生じる
傾向があった。造粒液としてエタノールを使用すると一層多くの微細粒が生じた
。エタノールの影響は、小さな粒径の薬剤を含有する調合物で最も有意であった
。
【００２５】 （５）造粒液の容量に対する影響：造粒終点を得るには、小さな粒径の薬剤を含
有する調合物の場合かまたは造粒液としてエタノールを使用した場合に、一層多
くの液容量が必要であった。 （６）インビトロの薬剤放出：制御放出錠剤からのバルプロ酸のインビトロ放出
パーセントを図１に示す。調合物間での放出プロフィルの差異は小さなものであ
った。この研究において、８時間での放出パーセント（Ｑ８ｈｒ）をデータ分析
のための放出速度の典型として用いた。KlucelRまたは大きな粒径の薬剤を調合
物に使用すると、放出速度の増大という結果となることがわかった。同様の結果
は、Ｑ１０ｈｒまたはＱ２４ｈｒを用いて放出速度を評価した場合にも得られた
。
【００２６】 高容量（load）で高粘性グレードのポリマーを含有する調合物は、しばしば不
良な圧縮性（compressibility）を示した。これは、分子量の増大とともにポリ
マーの秩序および弾性が増大した結果であると思われる。錠剤の硬度は、約３０
００ｌｂ（１.３×１０４ニュートン）〜約１０,０００ｌｂ（４.４５×１０４
ニュートン）の範囲の圧縮力下で殆ど変化しなかった。表２
【表２】 １：０.１０５ｍｍの名目メッシュ開口を通過する顆粒のパーセントとして定義
２：インビトロの試験条件下、８時間の期間で放出される薬剤のパーセントとし
て定義
【００２７】 錠剤の硬度を増大させるため、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ
素を外部から少量、１〜５％のレベルで顆粒に加えることにより試験した。表３
は、この試験からの結果を示す。少量の微結晶セルロースまたはコロイド状二酸
化ケイ素を外部から添加すると錠剤の硬度を有意に増大することがわかった。表３ 微結晶セルロースまたは二酸化ケイ素の外部添加の効果 １：二酸化ケイ素は、約０.２〜０.３ミクロンの平均粒径を有するCab-O-Sil Ｍ
−５ヒュームド（fumed）シリカ（Cabot Corp.、ボイヤータウン、ペンシルベニ
ア、米国）であった。
【００２８】 表３のデータに示されるように、１％二酸化ケイ素かまたは５％微結晶セルロ
ースのいずれかを本発明の親水性マトリックス調合物に添加すると錠剤の硬度が
殆ど２倍になり、両者を添加すると錠剤の硬度は２倍以上になった。しかしなが
ら、上記に示す結果はAvicelR微結晶セルロースおよびCab-o-silR二酸化ケイ素
の外部添加を組み合せて使用することにより錠剤の硬度が改善されることを示し
ているが、粘着することおよび比較的低い密度という問題が依然として存在して
いた。小さな粒径のCab-O-SilRヒュームドシリカの低いかさ密度（すなわち、４
０ｇ／ｌ）は、錠剤ダイに充分な材料を装填できないという問題に導いた。
【００２９】 この問題に対処するため、約１ミクロン〜約１０ミクロン、好ましくは約２ミ
クロン〜約５ミクロン、最も好ましくは約２〜３ミクロンの範囲のより大きな平
均粒径を有する異なる二酸化ケイ素を用いた。そのような材料の一つは、W. R.
Grace、レキシントン、マサチューセッツ、米国からSyloidR244として入手でき
る。この材料を用いたとき、最初は錠剤製造のための脱粘剤および硬化剤として
の使用を意図したものであったが、以下に記載するように驚くべき予期しない利
益が調合物にもたらされた。この材料を「外部より」調合物に添加した：すなわ
ち、活性成分、ポリマーおよび賦形剤を乾燥混和し、湿潤造粒し、ついで乾燥さ
せ、サイジングした。ついで二酸化ケイ素を顆粒調合物に加え、得られた混合物
を圧錠する前に混和した。
【００３０】 上記知見に基づき、好ましい錠剤調合物を健康なヒト被験者でのインビボ吸収
試験のために選んだ。これら調合物の成分およびインビトロの放出速度を表４お
よび図２にそれぞれ示す。これら調合物は、高粘度のＨＰＭＣを単独で使用する
かまたは低粘度のＨＰＭＣと混和して使用することにより異なる放出速度を有す
るようにデザインした。標的インビトロ放出速度を選んで薬剤をインビボで１６
〜２０時間放出させた。
【００３１】 表４に記載した２つの好ましい調合物を用い、２つのインビボ試験をヒトで行
った。図３は、これら２つの調合物を１回経口投与した後のヒトでのバルプロ酸
の平均血漿濃度−時間プロフィルを示す。好ましい調合物ＡおよびＢは、それぞ
れ約１０時間および２４時間の間、バルプロ酸の長期にわたる吸収を与えること
がわかった。放出のより遅い調合物である錠剤Ｂは、より望ましい持続した血漿
レベルを示すことが明らかであった。それゆえ、この調合物を、１日に１回、１
ｇの経口投与にて健康なヒト被験者での複数投与試験でさらに試験した。図４に
示す結果は、平均定常状態血漿レベルが最小の変動にて６２.３〜７８.２μｇ／
ｍｌ（これはバルプロ酸の治療範囲である３０〜１００μｇ／ｍｌに含まれる）
に充分に制御されることを示していた。
【００３２】表４ 本発明の好ましい制御放出調合物 １：４０メッシュのふるい（０.４２ｍｍの名目メッシュ開口）を通過するよう
にサイジングした原薬２ ：表に示したパーセントはすべて、錠剤の合計重量に基づく重量パーセントと
して表してある。
【００３３】 かくして本発明の制御放出錠剤調合物は、そのような治療を必要とする患者に
バルプロ酸（ジバルプロエックスナトリウム）を毎日１回投与するのに有効なデ
リバリーシステムを提供する。本発明の調合物は、バルプロ酸の治療範囲内の実
質的に均一な血漿濃度を所定期間にわたって提供するものであり、これは１日１
回の投与を可能とするものである。 以上、何が本発明の好ましい態様であるかについて示し、記載してきたが、製
薬分野の当業者であれば、添付の特許請求の範囲に定めるように本発明の範囲か
ら逸脱することなく本発明の調合物および方法に種々の改変をなし得ることを認
識するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 インビトロ条件下での幾つかの被験制御放出錠剤調合物からの薬
剤の放出のグラフ表示。
【図２】 本発明の２つの好ましい制御放出錠剤調合物からの薬剤のインビ
トロ放出のグラフ表示。
【図３】 本発明の２つの好ましい制御放出錠剤調合物を投与後のヒト被験
者における血漿濃度を示すグラフ表示。
【図４】 本発明の好ましい制御放出調合物を複数投与した後のヒト被験者
におけるバルプロ酸の血漿濃度を示すグラフ。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月２９日（２００１．１０．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】 さらに他の態様において、本発明は、工程（ａ）約５０重量％〜約５５重量％
のジバルプロエックスナトリウム、約２０重量％〜約３５重量％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、および約５重量％〜約１５重量％の乳糖の混合物を乾
燥混和して乾燥成分の均一な混合物を生成し、（ｂ）工程（ａ）からの均一な乾
燥混合物を湿潤造粒し、（ｃ）工程（ｂ）からの湿潤顆粒を乾燥およびサイジン
グして平均粒径が１ｍｍ未満の顆粒を選択し、（ｄ）該顆粒を約４重量％〜約６
重量％の微結晶セルロース、および約１重量％〜約５重量％の平均粒径が約１ミ
クロン〜約１０ミクロンの範囲の二酸化ケイ素と乾燥混和し、ついで（ｅ）工程
（ｄ）の混和顆粒を約２０００ｌｂｆ（約８.９×１０３ニュートン）〜１０,０
００ｌｂｆ（約４.４５×１０４ニュートン）の力の下に圧錠することを含む、
ジバルプロエックスナトリウムの制御放出錠剤剤型の製造方法を提供する。同様
に、微結晶セルロースは工程（ａ）においてジバルプロエックスナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースおよび乳糖と乾燥混和してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/38 47/38 // Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャード・ピー・ポスカ アメリカ合衆国60060イリノイ州マンデリ ーン、ハンティントン・ドライブ・ノース 1404番 (72)発明者 ハワード・エス・チェスキン アメリカ合衆国60022イリノイ州グレンコ ー、バレー・ロード893番 (72)発明者 ジェイ・ダニエル・ボリンガー アメリカ合衆国60048イリノイ州リバティ ビル、サウス・セブンス・アベニュー423 番 (72)発明者 ケビン・アール・エング アメリカ合衆国53143ウィスコンシン州ケ ノーシャ、フィフス・アベニュー7843番 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA41 AA94 BB01 CC01 DD29M DD67M EE31M EE32M FF31 FF68 GG12 GG14 4C206 AA01 AA02 DA03 DB06 GA03 MA03 MA05 MA55 MA61 MA72 NA10 NA12 ZA06

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）バルプロ酸、バルプロ酸の薬理学的に許容しうる塩ま
    たはエステル、ジバルプロエックスナトリウムおよびバルプロミドよりなる群か
    ら選ばれた約５０重量％〜約５５重量％の活性成分、 （ｂ）約２０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 （ｃ）約５重量％〜約１５重量％の乳糖、約４重量％〜約６重量％の微結晶セル
    ロース、および約１重量％〜約５重量％の平均粒径が約１ミクロン〜約１０ミク
    ロンの範囲の二酸化ケイ素を含み、その際、重量％はすべて錠剤剤型の合計重量
    に基づくものである、制御放出錠剤剤型。
  2. 【請求項２】 該活性成分がジバルプロエックスナトリウムである、請求項
    １に記載の制御放出錠剤剤型。
  3. 【請求項３】 該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、錠剤剤型の合計
    重量に基づいて約２０重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項１に記載の
    制御放出錠剤剤型。
  4. 【請求項４】 該二酸化ケイ素が約２ミクロン〜約５ミクロンの範囲の平均
    粒径を有する、請求項１に記載の制御放出錠剤剤型。
  5. 【請求項５】 約５４重量％のジバルプロエックスナトリウム、約３０重量
    ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約８重量％の乳糖、約５重量％の微
    結晶セルロース、および約３重量％の平均粒径が約２ミクロン〜約５ミクロンの
    範囲の二酸化ケイ素を含む、制御放出錠剤調合物。
  6. 【請求項６】 （ａ）バルプロ酸、バルプロ酸の薬理学的に許容しうる塩ま
    たはエステル、ジバルプロエックスナトリウムおよびバルプロミドよりなる群か
    ら選ばれた約５０重量％〜約５５重量％の活性成分、 （ｂ）約２０重量％〜約３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 （ｃ）約５重量％〜約１５重量％の乳糖、 （ｄ）約４重量％〜約６重量％の微結晶セルロース、および （ｅ）約１重量％〜約５重量％の平均粒径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範
    囲の二酸化ケイ素 を含み、その際、重量％はすべて顆粒組成物の合計重量に基づくものであり、約
    ０.１００ｍｍ〜約０.８４ｍｍの範囲の粒径を有する、制御放出錠剤剤型に圧錠
    するための顆粒組成物。
  7. 【請求項７】 該活性成分がジバルプロエックスナトリウムである、請求項
    ６に記載の顆粒組成物。
  8. 【請求項８】 該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、錠剤剤型の合計
    重量に基づいて約２５重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項７に記載の
    顆粒組成物。
  9. 【請求項９】 該二酸化ケイ素が約２ミクロン〜約５ミクロンの範囲の平均
    粒径を有する、請求項７に記載の顆粒組成物。
  10. 【請求項１０】 約５４重量％のジバルプロエックスナトリウム、約３０重
    量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約８重量％の乳糖、約５重量％の
    微結晶セルロース、および約３重量％の平均粒径が約２ミクロン〜約５ミクロン
    の範囲の二酸化ケイ素を含む、制御放出錠剤剤型に圧錠するための顆粒組成物。
  11. 【請求項１１】 工程： （ａ）約５０重量％〜約５５重量％のジバルプロエックスナトリウム、約２０重
    量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約５重量％
    〜約１５重量％の乳糖の混合物を乾燥混和して乾燥成分の均一な混合物を生成し
    、 （ｂ）工程（ａ）からの均一な乾燥混合物を湿潤造粒し、 （ｃ）工程（ｂ）からの湿潤顆粒を乾燥およびサイジングして平均粒径が約０.
    ８４ｍｍ未満の顆粒を選択し、ついで （ｄ）該顆粒を約４重量％〜約６重量％の微結晶セルロース、および約１重量％
    〜約５重量％の平均粒径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲の二酸化ケイ素
    と乾燥混和する ことを含む、制御放出錠剤剤型に圧錠するのに適した顆粒組成物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 工程： （ａ）原薬のジバルプロエックスナトリウムを粉砕し、約０.５ｍｍ未満の平均
    粒径を有するようにサイジングし、 （ｂ）約５０重量％〜約５５重量％のジバルプロエックスナトリウム、約２０重
    量％〜約３５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約５重量％
    〜約１５重量％の乳糖の混合物を乾燥混和して乾燥成分の均一な混合物を生成し
    、 （ｃ）工程（ａ）からの均一な乾燥混合物を湿潤造粒し、 （ｄ）工程（ｂ）からの湿潤顆粒を乾燥およびサイジングして平均粒径が１ｍｍ
    未満の顆粒を選択し、 （ｅ）該顆粒を約４重量％〜約６重量％の微結晶セルロース、および約１重量％
    〜約５重量％の平均粒径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範囲の二酸化ケイ素
    と乾燥混和し、ついで （ｆ）工程（ｈ）の混和顆粒を約２０００ｌｂｆ（約８.９×１０３ニュートン
    ）〜１０,０００ｌｂｆ（約４.４５×１０４ニュートン）の力の下に圧錠する ことを含む、ジバルプロエックスナトリウムの制御放出錠剤剤型の製造方法。
  13. 【請求項１３】 該二酸化ケイ素が約２ミクロン〜約５ミクロンの範囲の平
    均粒径を有する、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 （ａ）約２０重量％〜約４０重量％のヒドロキシプロピル
    メチルセルロース、 （ｂ）約５重量％〜約１５重量％の乳糖、 （ｃ）約４重量％〜約６重量％の微結晶セルロース、および （ｄ）約１重量％〜約５重量％の平均粒径が約１ミクロン〜約１０ミクロンの範
    囲の二酸化ケイ素を含み、その際、重量％はすべて錠剤剤型の合計重量に基づく
    ものであるマトリックス中に１日当たりの治療投与量のジバルプロエックスナト
    リウムを含む制御放出錠剤剤型を、そのような治療を必要とする患者に１日に１
    回投与することを含む、てんかんの治療方法。
  15. 【請求項１５】 該二酸化ケイ素が約２ミクロン〜約５ミクロンの範囲の平
    均粒径を有する、請求項１４に記載の方法。
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