JPH10512564A

JPH10512564A - コロイド状二酸化ケイ素を含むバラシクロビール錠剤

Info

Publication number: JPH10512564A
Application number: JP8522126A
Authority: JP
Inventors: ハワードカーター，バリー; ゲーリーティルマン，ロイド
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 1998-12-02
Anticipated expiration: 2016-01-19
Also published as: CN1179100A; PT806943E; AP9701057A0; CA2210891A1; CN1131026C; IN181318B; IL116830A; EE03336B1; AP666A; RO118175B1; PL321361A1; KR19980701524A; FI973062A; HU226131B1; US5879706A; WO1996022082A1; NO973327L; BG63187B1; EA199700123A1; ES2145425T3

Abstract

(57)【要約】少なくとも５０％（重量／重量）のバラシクロビール、および０．０５〜３％（重量／重量）のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤であって、優れた硬度および脆砕特性を有し、かつ錠剤顆粒の良好な潤滑を保持する錠剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】コロイド状二酸化ケイ素を含むバラシクロビール錠剤本発明は、抗ウイルス薬であるバラシクロビールの錠剤に関する。アシクロビールとしても知られる化合物９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニンは強力な抗ウイルス活性を有し、ヒトのウイルス感染症、特にヘルペス群のウイルスによって引き起こされる感染症の治療および予防に広く用いられている（例えば、Schaeffer et al.，Nature，272，583-585(1978),英国特許第１５２３８６５号明細書、米国特許第４，１９９，５７４号明細書を参照されたい）。しかしながら、アシクロビールは、経口投与時には消化管からは余り吸収されず、この生物学的利用能が低いことは、特に余り感受性が高くないウイルスまたは感染症を治療して、血漿中で有効な抗ウイルス濃度に達しかつ維持するには経口薬剤を高投与量で複数回投与する必要があることがあることを意味する。アシクロビールのＬ−バリンエステル（２−［２−アミノ−１，６−ジヒドロ −６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル＝Ｌ−バリネート（本明細書では、バラシクロビールと表す）は、アシクロビールの抗ウイルス特性を維持したまま著しく改良された生物学的利用能を有することが示されている。この化合物の好ましい形態は、本明細書ではバラシクロビール塩酸塩として表されるその塩酸塩である。バラシクロビールおよび塩酸塩などのその塩は、米国特許第４，９５７，９２４号明細書（具体例１Ｂを参照されたい）、欧州特許第０３０８０６５号明細書（特に実施例ＩＢを参照されたい）、およびBeauchamp et al.， Antiviral Chemistry and Chemotherapy，3(3)，157-164(1992)（特に、１６２頁第１欄を参照されたい）に開示されている。バラシクロビールの錠剤も、米国特許第４，９５７，９２４号明細書および欧州特許第０３０８０６５号明細書に一般的に開示されている。高比率のバラシクロビールを含む錠剤処方物の開発の際に、本発明者らは、製薬処理およびフィルムコーティングに十分な硬度および脆砕性を有する錠剤を得る場合における問題点に遭遇した。錠剤が脆すぎると、梱包および輸送中に欠けたり、破損してしまう。米国薬局方（ＵＳＰ）第２３、１９９５年、モノグラフ１２１６では、医薬錠剤の脆砕性が１％を上回らないことを必要としている。錠剤が柔らかすぎると、フィルムコーティングパンで混転中に砕ける。参考冊子「プロブレム・ソルバー(Problem Solver)」(FMC Corporation 編纂) ８および９頁では、取り分け錠剤を形成する目的で適用した圧縮力を増加し、または錠剤処方物中の潤滑剤の比率を減少することにより、低錠剤硬度の医薬品が得られる。本発明者らは、圧縮力を増加することによって、潤滑剤の比率を減少させかつ結合剤の比率を増加させることによりバラシクロビール錠剤の硬度および脆砕性の増加を試みたが、それぞれの場合に、十分な硬度を有しかつ脆くない錠剤は実際的な方法では製造することができないことが分った。更に、圧縮力を増加させた結果、幾つかの錠剤では亀裂が認められた。また、バラシクロビールは、錠剤ダイにくっつき易いという「接着」特性を有するので、十分に減摩する必要がある。従って、錠剤の粘着を引き起こすことなく潤滑剤の比率を減少させることは困難である。また、バラシクロビールの崩壊時間は非常に長いので、硬度および脆砕性の問題に対する可能などのような解決法でも、錠剤処方物の崩壊時間または（突出力によって測定した）潤滑に対して実質的に有害な効果を持たない。従って、本発明の目的は、フィルムコーティングを施すことができ、かつ脆砕性が１％を超過せず、硬度が少なくとも９ｋＰであり、突出力が１０００ニュートン（１ｋＮ）を超過しない錠剤を一貫して提供することができるバラシクロビールおよびその塩の強固な錠剤処方物を提供することである。本発明のもう一つの好ましい目的は、実質的に亀裂のない錠剤を一貫して提供することができる強固な処方物を提供することである。本発明者らは、上記の脆砕性および硬度の問題を両方とも解決する有効な方法であって、錠剤処方物中にコロイド状二酸化ケイ素を使用することを含む方法を見いだした。医薬品の賦形剤ハンドブック、１９９４年(The Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994)、２５３〜２５６頁には、錠剤の硬度を改良する薬剤としてのコロイド状二酸化ケイ素は記載されていない。また、工業薬剤学の理論と実際(T he Theory and Practice of Industrial Pharmacy)（第３版）、Lachman，Liebe rman and Kanig著にも、このような用途でのコロイド状二酸化ケイ素は記載されていない。従って、本発明の第一の態様では、錠剤の顆粒中に少なくとも約５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、充填剤、結合剤、潤滑剤、および約０．０５％〜約３％（重量／重量）のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤であって、潤滑剤およびコロイド状二酸化ケイ素が超顆粒状(extragranularly) で含まれ、錠剤の脆砕性は１％を超過せず、硬度が少なくとも９ｋＰであり、突出力が１０００ニュートンを超過しないことを特徴とする、錠剤が提供される。０．０５％〜約３％（重量／重量）のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなるこの処方の錠剤は強固であり、脆砕性および硬度はかなり改良されている。更に、このような改良された特性は、処方物を高剪断下で混合するときであっても、満足な崩壊時間および潤滑特性を保持したまま、得ることができる。従って、生物学的利用能の高い形態でアシクロビールを提供する優れた錠剤が、本発明によって提供される。錠剤の崩壊時間は、約３０分以下であるのが好ましく、約２５分以下であるのが更に好ましく、約２０分以下であるのが最も好ましい。突出力は、約１０〜３０ｋＮ、好ましくは１０〜２０ｋＮで圧縮した錠剤に対して、約１０００Ｎを上回ってはならず、好ましくは約８００Ｎ以下であり、更に好ましくは約５００Ｎ以下である。バラシクロビールまたはその塩は、以後一般に「活性成分」と表す。１９９４年度米国薬局方には、（そのモノグラフでは）コロイド状二酸化ケイ素を、シリカ化合物の気相加水分解によって調製された超顕微鏡的フュームド・シリカとして記載されている。コロイド状二酸化ケイ素は、好ましくは総処方物の約０．０５％〜約１％（重量／重量）、更に好ましくは約０．１％〜約１％（重量／重量）、最も好ましくは約０．１％〜約０．５％（重量／重量）で含まれる。本発明者らは、Aerosil （商品名）およびCab-o-sil（商品名）が極めて好適であることを見いだした。錠剤中の薬剤の含量は、少なくとも５０％（重量／重量）であり、好ましくは約６０％（重量／重量）〜約９０％（重量／重量）であり、更に好ましくは約６５％（重量／重量）〜約８５％（重量／重量）であり、最も好ましくは約８０％（重量／重量）である。薬剤の（タップト(tapped)）嵩密度は、好ましくは約０．１〜０．９ｇ／ｃｃであり、更に好ましくは０．３〜０．７ｇ／ｃｃであり、更に一層好ましくは０．３４〜０．６６ｇ／ｃｃであり、最も好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｃｃである。薬剤はバラシクロビール塩酸塩であるのが好適であり、実質的には下記のようなｄ−スペーシングパターン（Ｘ線粉体回折から誘導）を有する無水結晶形態が好ましい。ｄ−スペーシングパターン（オングストローム）：１０．２０±０．０８，８．１０±０．０６，７．２７±０．０６，６．０８± ０．０５，５．８３±０．０３，５．３７±０．０２，５．２３±０．０２，４．８９±０．０２，４．４２±０．０２，４．０６±０．０２，３．７１±０．０２，３．３９±０．０２，３．３２±０．０２，２．９１±０．０２，２．７７±０．０２。以後、本発明による「無水結晶形態」とは、第１図〜第３図に示されるものと実質的に同じＸ−線粉体回折パターンを有する、または上記定義したのと実質的に同じｄ−スペーシングパターンを有する結晶形態を意味する。バラシクロビール錠剤に用いられる無水結晶性のバラシクロビール塩酸塩の任意のこのような薬剤ロットにおける結晶形態の純度は、好ましくは少なくとも７０％であり、更に好ましくは少なくとも８０％であり、更に一層好ましくは少なくとも９０％であり、最も好ましくは少なくとも９５％の無水結晶性のバラシクロビール塩酸塩（上記に特性決定したもの）である。結晶形態の純度を測定するためのもう一つの方法では、バラシクロビール塩酸塩の無水結晶形態は水和の水を実質的に含まないので、錠剤に用いられる任意の薬剤ロットにおけるバラシクロビール塩酸塩の他の水和形態の濃度を、水和含量の水によって測定することができる。任意のこのような薬剤ロットの無水結晶性のバラシクロビール塩酸塩は、水和の水含量が３％（重量／重量）だけであるのが好ましく、更に好ましくは２％（重量／重量）に過ぎず、更に一層好ましくは１％（重量／重量）に過ぎず、最も好ましくは０．５％（重量／重量）に過ぎない。水和含量のこの水は、当該技術分野で周知でありかつ１９９０年度米国薬局方１６１９〜１６２１頁、および欧州薬局方、第２版（１９９２年）、第２部、ｖ．３．５．６−１の第１６分冊に記載されているKarl-Fischer法によって測定される。充填剤はセルロース性充填剤でありかつ少なくとも部分的には超顆粒状であり、錠剤の応力亀裂を少なくするものが有利である。コロイド状二酸化ケイ素および超顆粒状セルロース性充填剤（微晶質セルロースなど）を含む本発明の錠剤処方物は、相乗効果を有すると思われ、バラシクロビールの錠剤を一貫して許容可能な硬度とし、かつ高圧縮力下でも応力亀裂を生じることがない点において特に良好であり強固である。本発明の好ましい態様によれば、少なくとも５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、潤滑剤、０．０５〜３％（重量／重量）のコロイド状二酸化ケイ素、およびセルロース性充填剤を含んでなる錠剤であって、バラシクロビールまたはその塩が錠剤の顆粒中に含まれており、潤滑剤およびコロイド状二酸化ケイ素が超顆粒状(extragranularly)で含まれ、錠剤の脆砕性は１％を超過せず、硬度が少なくとも９ｋＰであり、突出力が１０００Ｎを超過しないことを特徴とする、錠剤が提供される。セルロース性充填剤は微晶質セルロース（例えば、Avicel）であるのが好ましく、好ましくは５〜１５％（重量／重量）、最も好ましくは約１０％（重量／重量）で含まれる。セルロース性充填剤の粒度は、好ましくは２０〜３００μであり、更に好ましくは３０〜２００μであり、最も好ましくは５０〜１００μである。本発明のもう一つの態様によれば、少なくとも５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、潤滑剤、および約３％〜３０％（重量／重量）セルロース性充填剤を含んでなる錠剤であって、バラシクロビールまたはその塩が錠剤の顆粒中に含まれており、潤滑剤およびセルロース性充填剤が超顆粒状で含まれていることを特徴とする、錠剤が提供される。結合剤は、例えば一次粒子および二次粒子を互いに結合し、錠剤の硬度を改良する働きをする。結合剤は、好ましくは約１％〜約５％（重量／重量）、更に好ましくは約２％〜約４％（重量／重量）の量で含まれ、メチルセルロースのような澱粉以外の基剤の結合剤であるのが好適であり、最も好ましくはポビドンである。ポビドンの等級は、Ｋ３０であるのが有利であり、最も好ましくはＫ９０である。ポビドンのような結合剤を造粒溶媒（例えば、水）に溶解した後、薬剤に添加することができるが、これを（少なくとも一部は）無水で薬剤および他の賦形剤に加えた後、造粒溶液（例えば、ポビドン／水）を加えるのが好ましい。潤滑剤は、約０．１％〜約２．０％（重量／重量）、好ましくは約０．１％〜約１．０％（重量／重量）の量で含まれるのが好適である。タルクまたはラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤が好適であるが、潤滑剤は好ましくはステアリン酸塩誘導体であり、更に好ましくはアルカリ金属ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムである。上記の量をステアリン酸塩に適用するのであり、それらは理想的には約０．３％〜約０．６％（重量／重量）の量で含まれる。バラシクロビールは特にその塩形態で極めて可溶性であるが、崩壊剤が錠剤処方物中に好ましくは約０．５〜約２０％（重量／重量）、更に好ましくは約０．５％〜７．０％（重量／重量）の量で含まれているのが好ましい。崩壊剤は、錠剤の顆粒中に含まれているのが有利であり、結合剤の前または後に加えることができる。カオリン、ベントナイトまたはveegum（商品名）のような粘土、微晶質セルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばAc-Di-Sol（商品名）のようなセルロースを、崩壊剤として用いることができる。クロスポビドンのような非イオン性崩壊剤を用いるのが好ましい。好ましくはクロスポビドンは約０．５％〜約７．０％（重量／重量）、更に好ましくは約１〜約５％（重量／重量）で含まれており、一部が顆粒内に含まれるのが好ましい。本発明のもう一つの態様では、少なくとも５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、充填剤、潤滑剤、および約０．０５〜３％（重量／重量）のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤の製造法であって、錠剤の硬度が少なくとも９ｋｐであり、脆砕性は１％を超過せず、突出力が１０００Ｎュートンを超過せず、バラシクロビールまたはその塩を含む顆粒を形成した後、潤滑剤およびコロイド状二酸化ケイ素をこの顆粒と混合することを特徴とする方法が提供される。好ましくは、この方法は、上記バラシクロビールまたは塩、場合によっては結合剤またはその一部、および場合によっては充填剤またはその一部を混合し、造粒溶液を用いて造粒して顆粒を形成し、または結合剤または一部を造粒溶液に溶解した後、バラシクロビールに加え、顆粒を乾燥し、顆粒を潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素、および場合によっては充填剤またはその一部と混合した後、混合した混合物を圧縮して、錠剤を形成させることを含んでいる。本発明の好ましい態様では、少なくとも５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、潤滑剤、０．０５〜３％（重量／重量）のコロイド状二酸化ケイ素、および３〜３０％（重量／重量）のセルロース性充填剤を含んでなる錠剤の製造法であって、錠剤の硬度が少なくとも９ｋｐであり、脆砕性は１％を超過せず、突出力が１０００Ｎュートンを超過せず、バラシクロビールまたはその塩、場合によっては結合剤またはその一部、および場合によってはセルロース性充填剤の一部を混合することによって顆粒を形成し、造粒溶液と造粒して顆粒を形成し、結合剤またはその一部を造粒溶液に溶解した後、バラシクロビールに加え、顆粒を乾燥し、顆粒を潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素および少なくとも一部のセルロース性充填剤と混合し、次いで混合した混合物を圧縮して錠剤を形成するを特徴とする方法が提供される。コロイド状二酸化ケイ素は、最初に潤滑剤、好ましくはステアリン酸塩誘導体（例えば、ステアリン酸マグネシウム）と混合した後、顆粒と混合することができ、またはこれを潤滑剤と別個に加えることができる。潤滑剤がステアリン酸塩誘導体であるときには、ステアリン酸塩対コロイド状二酸化ケイ素の比率は好ましくは約１：１〜１０：１であり、更に好ましくは約１：１〜約３：１である。本発明は、医療用、例えばヒトのような哺乳動物などの動物のウイルス性疾患の治療に用いる（上記の）錠剤も提供する。この化合物は、例えば、単純ヘルペス１および２、帯状庖疹のようなヘルペス感染症、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルスまたは、またはヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）のような各種のＤＮＡウイルスによって引き起こされる疾患、ならびにＢ型肝炎によって引き起こされる疾患の治療に特に有用である。活性化合物は、パピローマまたはイボウイルス感染症の治療に用いることもでき、またジドブジンなどの他の治療薬と組み合わせて、レトロウイルスに関連した感染症、特にＨＩＶ感染症を治療する目的で投与することもできる。ヒトの医療での使用の他に、活性化合物は、ウイルス性疾患の治療を行なうため他の動物、例えば他の哺乳動物に投与することができる。本発明は、ウイルス感染症、特に動物、例えばヒトのような哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染症の治療法であって、宿主に本発明の１種類以上の錠剤を投与して、有効な抗ウイルス量の活性化合物を提供することを特徴とする方法も提供する。本発明は、ウイルス感染症の治療のための本発明の錠剤の製造における活性化合物の使用も提供する。本発明の錠剤は、治療を行なう病気に適当な任意の経路によって投与することができるが、好ましい投与経路は経口である。分散性錠剤または咀嚼性錠剤のような錠剤は一般には本発明の範囲内に包含されるが、この錠剤は飲込み可能な錠剤であるのが好ましく、フィルムコーティングした飲込み可能な錠剤が最も好ましい。しかしながら、好ましい経路は、受容者の状態によって変化することがある。上記の用途および目的のそれぞれについて、（上記定義の）活性成分の必要量は、治療を行なう病気の重篤度および受容者の個性などの多数の要因によって変化し、最終的には担当医師または獣医の裁量によって決められる。しかしながら、一般には、これらの用途および目的のそれぞれについて、好適な有効投与量は、受容者の体重１ｋｇ当たり１日当たり１〜１５０ｍｇの範囲であり、好ましくは体重１ｋｇ当たり１日当たり５〜１２０ｍｇの範囲である（特に断らない限り、活性成分の総重量は遊離塩基のバラシクロビールに対して計算される）。所望な投与量は、一日を通して適当な間隔で投与される１、２、３または４回以上のサブ投与量(subdoses)として提供される。これらのサブ投与量は、例えば単位投与形態当たり活性成分約５０〜２０００ｍｇ、好ましくは約２５０、５００、１０００または２０００ｍｇを含む単位投与形態で投与することができる。下記の投与形態を参考として示す。単純ヘルペスウイルス１および２型感染症の治療：１日２回５００ｍｇまたは１日２回１ｇで投与した約１または２ｇの総一日投与量で５〜１０日間；単純ヘルペスウイルス１および２型感染症の抑制：約２５０ｍｇ〜１ｇの総一日投与量で約１〜１０年（患者によって変わる）；水痘−帯状庖疹ウイルス感染症（例えば、帯状庖疹）の治療：１日３回１ｇで投与した一日投与量約３ｇで７日間；サイトメガロウイルス感染症の抑制：１日２ｇで投与した約８ｇの総一日投与量。移植患者については、この一日投与量を、危険期間の３〜６ケ月間投与する；ＨＩＶ陽性患者には、上記の一日投与量を生命の本質を改良するのに通常指示されるように、例えば２年以上投与する。初期の結果は、バラシクロビールを、再発性の陰部ヘルペスの効果的抑制に約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの一日１回投与量で有効治療期間用いることができる。通常の一日投与量は、２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは１０００ｍｇである。バラシクロビール塩酸塩は、下記の方法で製造した。実施例１Ａ．２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９ −イル）メトキシ］エチル−Ｎ−［（ベンゾールオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートＣＢＺ−Ｌ−バリン（１７０ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７５０ｍｌ）に溶解して、冷却した。Ｎ，Ｎ−ジシクロ−ヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）（１５６．７ｇ）をＤＭＦ（２６６ｍｌ）に溶解した冷溶液を加え、冷却しながら攪拌した。アシクロビール（１０．１ｇ）を一度に加えた後、冷却を維持しながら４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．４ｇ）を加えた。混合物を、低温で一晩攪拌した。次に、副生成物の白色沈澱を濾過によって除去した。濾液の容積を真空蒸留によって減少させ、濃縮物を水（６６３ｍｌ）で処理した後、７０℃まで加熱した。懸濁液を２０℃まで冷却し、濾過して、固形生成物を水で洗浄した。次に、水分を含んだ粗製材料を変性アルコール（１．２リットル）から再結晶によって精製して、水分を含んだ白色結晶性固形生成物として標記化合物（２８１．５ｇ）を得た。Ｂ．２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９ −イル）メトキシ］エチル−Ｌ−バリネート塩酸塩２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（１７５ｇ）を水性の変性アルコール（３３５ｍｌ／７９５ｍｌ）に加え、還流温度まで加熱した。次に、溶液を４０℃まで冷却した。懸濁液を５％パラジウム／炭素触媒（３５ｇ湿重量、水で５０％加湿）で処理した後、ギ酸（９０％（重量／重量）３０．６ｍｌ）を１時間かけて加えた。反応混合物を更に１時間攪拌した後、ギ酸（１９．５ｍｌ）の二回目の添加を行ない、混合物を濾過して、触媒を除去した。濾過ケーキを変性アルコールで洗浄し、合わせた濾液を濃塩酸（３３．７ｍｌ）で処理し、生成する混合物を真空蒸留によって濃縮した。次に、アセトン（１２９５ｍｌ）を１５分かけて加え、懸濁液を１時間攪拌した後、生成物を濾別した。次に、固形生成物をアセトン（約５３０ｍｌ）でスラリーにし、再度濾過して、６０℃で真空で乾燥し、標記化合物（１１２３ｇ、８１．６％）を得た。この材料の１５ｇの試料を変性アルコール（約７ｍｌ）と合わせて加湿し、アルコールの損失を回避するため密封したフラスコ中で６０℃で一晩攪拌しながら加熱して、混合物の湿気を保持した。次に、混合物を６０℃で真空中で乾燥し、所望なモルフィン形態としての生成物を得た。物理データー：カール・フィッシャー値：０．９％（重量／重量）水。実施例１Ｂの生成物のＸ線粉体回折パターンを、添付図面の第１図に示す。ｄスペーシングおよび他のＸ線回折データーを、第１表に示す。上記のＸ線回折データーを生成するのに用いた粉体試料は、上記のデーターについて下記の調製を用いて粉体試料を調製したことを除き、第２表（以下に記載）のＸ線回折データーを生成するのに用いた粉体試料として同じ方法によって調製した。試料は、Chemplex Spectromillにより、試料１ｇを２個のアクリル製ボールを用いてプラスチックカップ中で５分間粉砕することによって調製した。次に、試料を、ガラススライドに２ｍｍの厚みにパックした。Ｘ線回折は、Scintag PADV回折計を用いて０．０２°／段階および１０秒カウント／段階の段階掃引様式で掃引した。試料ホルダーは、掃引の間に１回転／秒で自転した。他の設定値は、下記の通りである。Ｘ線発生装置：４５ｋＶ、４０ｍＡ放射線：銅Ｋα放射線固定した発散性スリット：１ｍｍ入射散乱スリット：２ｍｍ回折散乱スリット：０．５ｍｍ受入れスリット：０．３ｍｍ角度計半径：２３５ｍｍ検出器：グラファイトモノクロメーターでシンチレーションピーク強度を、ピーク尖端の絶対カウント数として記録する。Ｘ線回折プロット上の強度単位は、カウント／秒である。絶対カウント数＝カウント数／秒×カウント時間＝カウント数／秒×１０秒。表中のピーク強度を、バックグラウンドおよび銅ＫαIIＸ線波長寄与について補正した。実施例２Ａ．２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９ −イル）メトキシエチル−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートＣＢＺ−Ｌ−バリン（１６７ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７５０ｍｌ）に溶解して、０．５℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１５３．５ｇ）をＤＭＦ（２６６ｍｌ）に溶解した冷溶液を加えた後、アシクロビール（１１１．７ｇ）を一度で加えた。次に、４（ジメチルアミノ）ピリジン（９．４ｇ）を加え、混合物を低温で一晩攪拌した。次に、副生成物の白色沈澱を濾過によって除去した。溶媒を一部真空蒸留によって除去し、濃縮物を水（６６３ｍｌ）で処理した後、７０℃まで加熱した。懸濁液を２０℃まで冷却し、濾過して、固形生成物を水で洗浄した。次に、水分を含んだ粗製材料を変性アルコール（１．２リットル）から再結晶によって精製して、水分を含んだ白色結晶性固形生成物として標記化合物（２１５．３ｇ）を得た。Ｂ．２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９ −イル）メトキシエチル−Ｌ−バリネート塩酸塩２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチル−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（２００ｇ）を水性の変性アルコール（３８２ｍｌ／９０８ｍｌ）に加え、還流温度まで加熱して、固形物を溶解した。溶液を４０℃まで冷却した。懸濁液を５％パラジウム／炭素触媒および水の５０％（重量／重量）ペースト（４０ｇ）で処理した後、ギ酸（９６％（重量／重量）３２．８ｍｌ）を１時間かけて加えた。反応混合物を更に１時間攪拌した後、ギ酸（２０．８８ｍｌ）の二回目の添加を行ない、混合物を濾過して、触媒を除去した。濾過ケーキを濃塩酸（３８．５６ｍｌ）で処理し、生成する混合物を真空下にて濃縮した。次に、アセトン（１４８０ｍｌ）を１５分かけて加え、懸濁液を１時間攪拌した後、生成物を濾別した。次に、固形生成物をアセトン（約５００ｍｌ）でスラリーにし、再度濾過して、６０℃で真空で乾燥し、標記化合物（１３７．７５ｇ、８７．６％）を得た。この材料の１０ｇの試料を変性アルコール（３．５ｍｌ）と合わせ、６０℃で数時間加熱した後、溶媒を真空で除去し、所望なモルフィン形態としての生成物を得た。結晶形態の純度：実施例２（Ｂ）の試料は９０％を上回る量の無水の結晶性形態のバラシクロビールを含んでいた。実施例２（Ｂ）の生成物のＸ線粉体回折パターンを、添付図面の第２図および３図に示す。但し第２図は、線形プロットのＸ線回折図であり、第３図は、平方根プロットのＸ線回折図である。ｄスペーシングおよび他のＸ線回折データーを、第２表に示す。実施例２Ｂの生成物の回折パターンは、２〜４５の２θの掃引、０．０２°の段階間隔、および４秒／段階の積算時間を用いてPhillips PW1800 Automatic X- ray Powder Diffractometer 上に生成させた。生成装置の設定値：４０ＫＶ、４５ｍＡ、Ｃｕα１，２波長：１．５４０６０、１．５４４３９Å；段階サイズ、試料時間：０．０２０°、４．００秒、０．００５°／秒；モノクロメーターの使用：あり；発散スリット：自動（放射された試料長さ：１０．０ｍｍ）；ピーク角度範囲：２．０００〜４５．０００°；Ｄスペーシングにおける範囲：４４．１３７２〜２．０１２８９Å；ピーク位置尺度：平滑データーの尖端；結晶性ピーク幅範囲：０．００〜２．００°；最小ピーク有意差：０．７５最大強度：７６２１ｃｔs，１９０５．３ｃｐｓ。粉体試料は、下記のようにして調製した。バラシクロビール塩酸塩の１ｇ分を、２個のアクリル製ボール参照番号26-253 を含むRetsch１０ｍｌポリスチロール容器参照番号31-762に移した後、１００％の出力に設定したRetsch MM2マイザー・ミル(miser mill)を用いて粉砕して、極めて微細な粉末とした。粉砕した粉末を、完全に平滑な表面（例えば、ガラスプレートまたは高度に磨かれた金属シートによって与えられる）上に逆転して置かれたPhilips PW1811/10 試料ホルダーに置いた。次に、粉末をホルダーに入れ、更に粉末を加え、ホルダーが一杯になるまで詰めた。次に、Philips PW1811 00 ボトムプレートをホルダーに固定し、全組立体を逆転した後、ガラス／金属プレートを上向きにして取り出し、ホルダーの表面と同一平面の平滑表面を露出させた。本発明を、下記の実施例において以下に説明し、錠剤の特性を下記の第３表に示す。実施例の錠剤は、下記に開示の方法で作成した。実施例３〜７段階１コア成分を２０メッシュハンド・スクリーンで整粒した後、適当にサイズしたＶ−シェルブレンダーで１０分間ブレンディングした。段階２段階１からの混合（ブレンディング）を行なった粉末を、次に１０リットルの高剪断ミキサー(SP1型)で、混合しながら純水を加えることによって整粒した。次に、コア成分の約１１〜１４％（重量／重量）の水を加え、混合物を３〜４．５分間マスとした。段階３段階２からの顆粒をトレー中（実施例５、６および７）、または真空（実施例３および４）乾燥機（SP1 型）で５０℃の温度で乾燥して、約１．０〜２．０％Ｌ．Ｏ．Ｄ．の許容可能な水分含量とした。段階４残りの成分を、２０メッシュスクリーンを通して整粒し、段階３のコア成分へ加えた後、混合物を０．０６２″スクリーンを備えたComil Model 197 ASを用いて整粒した。段階５次に、混合物を適当にサイズしたＶ−シェルブレンダーで５分間ブレンディングした。段階６段階５からのブレンディングした顆粒を、カプセル型の型押し１８．２５ｍｍ×７．１４ｍｍを備えたManesty Beta Press上に約７００ｍｇの圧縮重量および約１４．５〜１８ｋＮの圧縮力で圧縮した。段階７次に、錠剤を、場合によっては白色濃縮物、メチルヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートを用いるような標準的な方法を用いることによってフィルムコーティングすることができる。硬度（長軸に沿う圧潰力）を、Key 硬度測定器、HT-300型を用いて測定した。脆砕性（１００回の６インチ落下の後の重量損失率）を、Erweka脆砕性試験器、 TA-3型を用いて、ＵＳＰ、第２３号、１９９５年、ｐ１９８１のモノグラフ１２１６に従って測定した。物理特性を比較するのに適当な圧縮力を用いて測定した。崩壊時間を、ＵＳＰ２３（１９９５）、１７９０頁のモノグラフに従って測定した。実施例８および９段階１下記に示した成分を、ハンドスクリーンを用いて整粒した。３０メッシュバラシクロビール塩酸塩５．２８９ｋｇラクトース１．７６３ｋｇ微晶質セルロース０．６４５０ｇポビドンＫ３００．１５４８ｋｇクロスポビドン０．１５４８ｋｇ６０メッシュステアリン酸マグネシウム０．０３０９６ｋｇコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）０．００２５９８ｋｇ段階２次に、ポビドンを除く段階１からの３０メッシュで整粒した成分を、１立方フィートＶ−シェル・ブレンダーで１０分間ブレンディングを行なった。段階３次に、SD3Aアルコール（５％メタノールで変性したエタノール）を精製水０．６６００ｋｇと混合し、整粒したポビドン０．１５４８ｋｇを手動攪拌によって混合した溶媒０．６１９２ｋｇに溶解した。段階４次に、段階２からの混合した粉末を、１立法フィートのLittleford L odige ミキサー中で、混合しながら溶解したポビドンを加えることによって造粒した。混合した溶媒を更に１．３１５ｋg加え、混合物を下記のように全部で７分間マスとした。プラウ７分チョッパー６．５分段階５次に、段階４からの顆粒をFluid Bed Dryer（Glatt GPCG5）中で、入り口空気温度５０℃で、約１．０〜３．０％Ｌ．Ｏ．Ｄ．の任意の許容可能な水分含量まで乾燥した。段階６次に、段階５からの顆粒を、前にナイフを有する３０メッシュスクリーンを備え、中位の速度で操作するFitz Mill Model M を用いて整粒した。段階７段階１からの整粒したステアリン酸マグネシウムを段階６からの顆粒に加え、段階２からのブレンダーを用いて５分間ブレンディングした。これを実施例１０（２．６５０ｋｇ）として標識した。段階８段階７からのブレンディングを行なった顆粒の一部を、１９．１ｍｍ ×１０．２ｍｍの楕円形の型押を備えたManesty Beta Press上で約９３４．６ｍｇの圧縮重量で圧縮した。段階９滑らかにした顆粒２．６５０ｋｇ（段階７からのもの）の残りを秤量し、段階１からの整粒したＣＳＤを加えた後、手で分散させ、混合物を段階３からのブレンダー中で５分間ブレンディングした。この部分を、実施例１１として標識した。混合物を圧縮して、錠剤を形成した。実施例１０および１１は、下記の点を除き実施例９および１０と実質的に同様な方法で製造した。１．総ての成分を、２０メッシュ篩で整粒した。２．薬剤および顆粒内内聞を１０分間ブレンディングした。３．水およびSD3Aアルコールの量を調整して、バッチサイズに差を付けた。４．乾燥顆粒を、０．０６２″スクリーンを有するComil Model 197AS を用いて粉砕した。５．実施例１１をトレー乾燥機で乾燥した。６．ステアリン酸マグネシウムを１０分間ブレンディングし、１０分後に粉砕した顆粒および他の成分を予備ブレンディングした。結果から分るように、実施例４の錠剤（コロイド状二酸化ケイ素を欠き、微晶質セルロースを顆粒外に有する）は混転中に半分に割れ、フィートコーティング条件をシミュレーションしている。従って、錠剤の硬度は、全く許容できないものである。対照的に、コロイド状二酸化ケイ素を加えると（実施例３）、錠剤は意外なことには割れず、また崩壊時間および突出力の増加は予想したよりもかなり少なかった。実施例５および６の錠剤は、実施例３の錠剤と同様に、加熱すると応力亀裂を生じた。実施例３の錠剤では、コロイド状二酸化ケイ素および顆粒外微晶質セルロースが含まれており、実施例５では、微晶質セルロースも顆粒外であったが、コロイド状二酸化ケイ素はなく、実施例６でも、コロイド状二酸化ケイ素はなかったが、微晶質セルロースは顆粒外であった。しかしながら、意外なことには、コロイド状二酸化ケイ素が含まれ、微晶質セルロースが顆粒外であるときには、相乗作用により応力亀裂が防止されると思われる。この効果は実施例７の錠剤で見られ、応力亀裂はなく、また硬度および脆砕性は良好であった。実施例３の錠剤と同様に、崩壊およ突出力の増加は、予想したものよりかなり少なかった。比較例8a）からも分るように、硬度値は極めて低く、脆砕性は、米国薬局方（ＵＳＰ）の限界である１％を満足しない。実施例8a）で用いられる極めて高い圧縮力であっても、脆砕性は、ＵＳＰ試験に合格しない。対照的に、コロイド状二酸化ケイ素（実施例9aおよびb）約０．１％（重量／重量）を加えると、硬度および脆砕性は、劇的に改良された。また、コロイド状二酸化ケイ素の添加前は良好であった突出力も良好であり、実際に、その添加によって改良された。実施例９の錠剤の崩壊時間も、極めて満足である。また、実施例１１の処方物にコロイド状二酸化ケイ素を０．０５〜３％（重量／重量）の量で繰り返し配合すると、硬度が高く、脆砕性の値が低く、応力亀裂が実質的にない優れた錠剤を一貫して製造することができる。従って、本発明の強い錠剤処方物は、フィルムコーティングに好適であり、適当な潤滑および崩壊時間を有する優れた操作特性を有するバラシクロビール錠剤を一貫して提供することができる。

【手続補正書】【提出日】１９９７年１１月１７日【補正内容】請求の範囲１．少なくとも約５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、充填剤、結合剤、潤滑剤、および約０．０５〜約３％（重量／重量）コロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤であって、バラシクロビールまたはその塩が錠剤の顆粒内に含まれており、潤滑剤および二酸化ケイ素が顆粒外に含まれ、錠剤の脆砕性が１％を超過せず、硬度が少なくとも８ｋＰであり、突出力が１０００ニュートンを超過しない錠剤。２．コロイド状二酸化ケイ素が約０．１％〜約０．５％（重量／重量）の量で含まれる、請求の範囲第１項に記載の錠剤。３．充填剤が約３％（重量／重量）〜約３０％（重量／重量）の量で含まれる、請求の範囲第１項または２項に記載の錠剤。４．セルロース性充填剤が約５％〜約１５％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第３項に記載の錠剤。５．セルロース性充填剤が約１０％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第４項に記載の錠剤。６．充填剤が微晶質セルロースである、請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の錠剤。７．セルロース充填剤の粒度が約２０〜約３００μである、請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載の錠剤。８．結合剤が約１％〜約５％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の錠剤。９．結合剤がメチルセルロースまたはポビドンである、請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の錠剤。１０．結合剤がポビドンである、請求の範囲第９項に記載の錠剤。１１．ポビドンがポビドンK90 級である、請求の範囲第１０項に記載の錠剤。１２．潤滑剤が約０．１％〜約２．０％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第１〜１１項のいずれか一項に記載の錠剤。１３．潤滑剤がステアリン酸塩誘導体である、請求の範囲第１２項に記載の錠剤。１４．潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、約０．１％〜約１．０％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第１３項に記載の錠剤。１５．バラシクロビールまたはその塩が約６５％〜約８５％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第１〜１４項のいずれか一項に記載の錠剤。１６．バラシクロビール塩酸塩を含んでなる請求の範囲第１〜１５項のいずれか一項に記載の錠剤。１７．バラシクロビール塩酸塩が、実質的に下記のようなｄスペーシングパターンを有する無水の結晶形態である、請求の範囲第１６項に記載の錠剤。ｄ−スペーシングパターン（オングストローム）：１０．２０±０．０８，８．１０±０．０６，７．２７±０．０６，６．０８± ０．０５，５．８３±０．０３，５．３７±０．０２，５．２３±０．０２，４．８９±０．０２，４．４２±０．０２，４．０６±０．０２，３．７１±０．０２，３．３９±０．０２，３．３２±０．０２，２．９１±０．０２，２．７７±０．０２。１８．バラシクロビールまたはその塩のタップト(tapped)嵩密度が約０．１〜約０．９ｇ／ｃｃである、請求の範囲第１〜１７項のいずれか一項に記載の錠剤。１９．約０．５％〜約２０％（重量／重量）で含まれる崩壊剤をも含む、請求の範囲第１〜１８項のいずれか一項に記載の錠剤。２０．崩壊剤が、非イオン性崩壊剤である、請求の範囲第１９項に記載の錠剤。２１．崩壊剤が、約０．５％〜約７％（重量／重量）で含まれるクロスポビドンである、請求の範囲第２０項に記載の錠剤。２２．請求の範囲第１６項に記載のｄスペーシングパターンを有する約６５％〜約８５％（重量／重量）の無水の結晶性バラシクロビール塩酸塩、約０．５％〜約５％（重量／重量）のポビドン、約３％〜約３０％（重量／重量）のセルロース性充填剤、約０．５〜約７％（重量／重量）の非イオン性崩壊剤、約０．１％〜約１．０％のステアリン酸塩潤滑剤、および約０．１％〜約０．５％（重量／重量）のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤であって、バラシクロビール塩酸塩が顆粒内に含まれ、セルロース性充填剤、ステアリン酸塩潤滑剤およびコロイド状二酸化ケイ素が顆粒外に含まれる、錠剤。２３．フィルムコーティングされている請求の範囲第１〜２２項のいずれか一項に記載の錠剤。２４．医療に用いられる、請求の範囲第１〜２３項のいずれか一項に記載の錠剤。２５．ヒトのヘルペスウイルス感染症の治療法であって、宿主に請求の範囲第１〜２４項のいずれか一項に記載の１種類以上の錠剤を投与して、バラシクロビールまたはその塩の抗ヘルペスウイルス有効量を投与する方法。２６．少なくとも約５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、セルロース性充填剤、潤滑剤、および約０．０５〜約３．０％のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤の製造法であって、錠剤の脆砕性が１％を超過せず、硬度が少なくとも９ｋＰであり、突出力が１０００Ｎを超過せず、バラシクロビールまたはその塩が錠剤の顆粒内に含まれ、潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素、およびセルロース性充填剤の少なくとも一部が顆粒外に含まれる方法。２７．少なくとも約５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、セルロース性充填剤、潤滑剤、および約０．０５〜約３．０％のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤の製造法であって、錠剤の硬度が少なくとも９ｋＰであり、脆砕性が１％以下であり、突出力が１０００Ｎ以下であり、バラシクロビールまたはその塩を含む顆粒を形成した後、潤滑剤コロイド状二酸化ケイ素およびセルロース性充填剤の少なくとも一部を上記顆粒と混合する方法。２８．請求の範囲第２６項または２７項に記載の記載の方法であって、上記バラシクロビールまたは塩、場合によっては結合剤またはその一部、および場合によってはセルロース性充填剤の一部を混合することによって顆粒を形成し、造粒溶液を用いて造粒して顆粒を形成し、または結合剤または一部を造粒溶液に溶解した後バラシクロビールに加え、顆粒を乾燥し、顆粒を潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素、およびセルロース性充填剤またはその一部と混合した後、混合した混合物を圧縮して、錠剤を形成することを含んでなる方法。２９．少なくとも約５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、潤滑剤、約０．０５〜約３．０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約３〜約３０％（重量／重量）のセルロース性充填剤を含んでなる錠剤の製造法であって、錠剤の硬度が少なくとも９ｋＰであり、脆砕性が１％以下であり、突出力が１０００Ｎ以下であり、バラシクロビールまたは塩、場合によっては結合剤またはその一部、およびセルロース性充填剤の一部を混合し、造粒溶液で造粒して顆粒を形成し、または結合剤またはその一部を造粒溶液に溶解した後バラシクロビールに加え、顆粒を乾燥し、顆粒を潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素、およびセルロース性充填剤の少なくとも一部と混合した後、混合した混合物を圧縮して錠剤を形成することを含んでなる方法。３０．少なくとも５０％（重量／重量）の顆粒内バラシクロビール塩酸塩を含む錠剤において顆粒外に含まれる０．０５〜３％（重量／重量）のコロイド状二酸化ケイ素およびセルロース性充填剤と、顆粒外潤滑剤との組み合わせの、応力亀裂を防止するための使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ティルマン，ロイドゲーリーアメリカ合衆国カリフォルニア州、カールズバッド、スタンフォード、ストリート、 4350

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも約５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、充填剤、結合剤、潤滑剤、および約０．０５〜約３％（重量／重量）コロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤であって、バラシクロビールまたはその塩が錠剤の顆粒内に含まれており、潤滑剤および二酸化ケイ素が顆粒外に含まれ、錠剤の脆砕性が１％を超過せず、硬度が少なくとも８ｋＰであり、突出力が１０００ニュートンを超過しない、錠剤。２．コロイド状二酸化ケイ素が約０．１％〜約０．５％（重量／重量）の量で含まれる、請求の範囲第１項に記載の錠剤。３．充填剤が約３％（重量／重量）〜約３０％（重量／重量）の量で含まれる、請求の範囲第１項または２項に記載の錠剤。４．充填剤が約５％〜約１５％（重量／重量）で含まれ、含まれる、請求の範囲第３項に記載の錠剤。５．充填剤がセルロース性充填剤である、請求の範囲第４項に記載の錠剤。６．セルロース性充填剤が少なくとも部分的には顆粒外に含まれる、請求の範囲第４項または５項に記載の錠剤。７．セルロース充填剤の粒度が約２０〜約３００μである、請求の範囲第５項または６項に記載の錠剤。８．結合剤が約１％〜約５％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の錠剤。９．結合剤がメチルセルロースまたはポビドンである、請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の錠剤。１０．結合剤がポビドンである、請求の範囲第９項に記載の錠剤。１１．ポビドンがポビドンK90 級である、請求の範囲第１０項に記載の錠剤。１２．潤滑剤が約０．１％〜約２．０％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第１〜１１項のいずれか１項に記載の錠剤。１３．潤滑剤がステアリン酸塩誘導体である、請求の範囲第１２項に記載の錠剤。１４．潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであり、約０．１％〜約１．０％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第１３項に記載の錠剤。１５．バラシクロビールまたはその塩が約６５％〜約８５％（重量／重量）で含まれる、請求の範囲第１〜１４項のいずれか１項に記載の錠剤。１６．バラシクロビール塩酸塩を含んでなる請求の範囲第１〜１５項のいずれか１項に記載の錠剤。１７．バラシクロビール塩酸塩が、実質的に下記のようなｄスペーシングパターンを有する無水の結晶形態である、請求の範囲第１６項に記載の錠剤。ｄ−スペーシングパターン（オングストローム）：１０．２０±０．０８，８．１０±０．０６，７．２７±０．０６，６．０８± ０．０５，５．８３±０．０３，５．３７±０．０２，５．２３±０．０２，４．８９±０．０２，４．４２±０．０２，４．０６±０．０２，３．７１±０．０２，３．３９±０．０２，３．３２±０．０２，２．９１±０．０２，２．７７±０．０２。１８．バラシクロビールまたはその塩のタップト(tapped)嵩密度が約０．１〜約０．９ｇ／ｃｃである、請求の範囲第１〜１７項のいずれか１項に記載の錠剤。１９．約０．５％〜約２０％（重量／重量）で含まれる崩壊剤をも含む、請求の範囲第１〜１８項のいずれか１項に記載の錠剤。２０．崩壊剤が、非イオン性崩壊剤である、請求の範囲第１９項に記載の錠剤。２１．崩壊剤が、約０．５％〜約７％（重量／重量）で含まれるクロスポビドンである、請求の範囲第２０項に記載の錠剤。２２．請求の範囲第１６項に記載のｄスペーシングパターンを有する約６５％〜約８５％（重量／重量）の無水の結晶性バラシクロビール塩酸塩、約０．５％〜約５％（重量／重量）のポビドン、約３％〜約３０％（重量／重量）のセルロース性充填剤、約０．５〜約７％（重量／重量）の非イオン性崩壊剤、約０．１％〜約１．０％のステアリン酸塩潤滑剤、および約０．１％〜約０．５％（重量／重量）のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤であって、バラシクロビール塩酸塩が顆粒内に含まれ、セルロース性充填剤、ステアリン酸塩潤滑剤およびコロイド状二酸化ケイ素が顆粒外に含まれる錠剤。２３．フィルムコーティングされている請求の範囲第１〜２２項のいずれか１項に記載の錠剤。２４．医療に用いられる、請求の範囲第１〜２３項のいずれか１項に記載の錠剤。２５．ヒトのヘルペスウイルス感染症の治療法であって、宿主に請求の範囲第１〜２４項のいずれか１項に記載の１種類以上の錠剤を投与して、バラシクロビールまたはその塩の抗ヘルペスウイルス有効量を投与する方法。２６．少なくとも約５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、潤滑剤、および約０．０５〜約３．０％のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤の製造法であって、錠剤の脆砕性が１％を超過せず、硬度が少なくとも９ｋＰであり、突出力が１０００Ｎを超過せず、バラシクロビールまたはその塩が錠剤の顆粒内に含まれ、潤滑剤およびコロイド状二酸化ケイ素が顆粒外に含まれる方法。２７．少なくとも約５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、充填剤、潤滑剤、および約０．０５〜約３．０％のコロイド状二酸化ケイ素を含んでなる錠剤の製造法であって、錠剤の硬度が少なくとも９ｋＰであり、脆砕性が１％以下であり、突出力が１０００Ｎ以下であり、バラシクロビールまたはその塩を含む顆粒を形成した後、潤滑剤およびコロイド状二酸化ケイ素を上記顆粒と混合する方法。２８．請求の範囲第２６項または２７項に記載の記載のであって、上記バラシクロビールまたは塩、場合によっては結合剤またはその一部、および場合によっては充填剤またはその一部を混合することによって顆粒を形成し、造粒溶液を用いて造粒して顆粒を形成し、または結合剤または一部を造粒溶液に溶解した後バラシクロビールに加え、顆粒を乾燥し、顆粒を潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素、および場合によっては充填剤またはその一部と混合した後、混合した混合物を圧縮して、錠剤を形成することを含んでなるもの。２９．少なくとも約５０％（重量／重量）のバラシクロビールまたはその塩、結合剤、潤滑剤、約０．０５〜約３．０％のコロイド状二酸化ケイ素、および約３〜約３０％（重量／重量）のセルロース性充填剤を含んでなる錠剤の製造法であって、錠剤の硬度が少なくとも９ｋＰであり、脆砕性が１％以下であり、突出力が１０００Ｎ以下であり、バラシクロビールまたは塩、場合によっては結合剤またはその一部、およびセルロース性充填剤の一部を混合し、造粒溶液で造粒して顆粒を形成し、または結合剤またはその一部を造粒溶液に溶解した後バラシクロビールに加え、顆粒を乾燥し、顆粒を潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素、およびセルロース性充填剤の少なくとも一部と混合した後、混合した混合物を圧縮して錠剤を形成することを含んでなる方法。