NL9220009A - In water-dispergeerbare tabletten. - Google Patents
In water-dispergeerbare tabletten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9220009A NL9220009A NL9220009A NL9220009A NL9220009A NL 9220009 A NL9220009 A NL 9220009A NL 9220009 A NL9220009 A NL 9220009A NL 9220009 A NL9220009 A NL 9220009A NL 9220009 A NL9220009 A NL 9220009A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- tablet
- water
- weight
- lamotrigine
- acyclovir
- Prior art date
Links
- 239000004565 water dispersible tablet Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 253
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims abstract description 69
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 63
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 59
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims abstract description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- FGEANDFKBDCXNV-UHFFFAOYSA-N 9h-purine-2,8-dione Chemical compound O=C1N=CC2=NC(=O)NC2=N1 FGEANDFKBDCXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 claims abstract description 8
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 41
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 22
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 20
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 19
- -1 β-D-arabino-furanosyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 11
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 11
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910021647 smectite Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000003920 1,2,4-triazines Chemical class 0.000 claims description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 5
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 4
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 claims description 3
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 claims description 3
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 3
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 claims description 3
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 claims description 2
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010450 pseudophedrine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 abstract 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 22
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 10
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 4
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNSBYDPZHCQWNB-UHFFFAOYSA-N calcium;aluminum;dioxido(oxo)silane;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].[Al].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O VNSBYDPZHCQWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N dextromethorphan Chemical compound C([C@@H]12)CCC[C@]11CCN(C)[C@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 description 2
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229910052622 kaolinite Inorganic materials 0.000 description 2
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910000276 sauconite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019355 sepiolite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-SDNRWEOFSA-N 1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-SDNRWEOFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004113 Sepiolite Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001583 allophane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003558 almasilate Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940092690 barium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052626 biotite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PIEXSEDEFNIKCT-UHFFFAOYSA-N dialuminum magnesium dioxido(oxo)silane hydrate Chemical compound O.[Mg++].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O PIEXSEDEFNIKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYIMWRSJCRRYNK-UHFFFAOYSA-N dialuminum;disodium;oxygen(2-);silicon(4+);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[Si+4] JYIMWRSJCRRYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012854 evaluation process Methods 0.000 description 1
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052900 illite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000012961 medicinal therapy Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VGIBGUSAECPPNB-UHFFFAOYSA-L nonaaluminum;magnesium;tripotassium;1,3-dioxido-2,4,5-trioxa-1,3-disilabicyclo[1.1.1]pentane;iron(2+);oxygen(2-);fluoride;hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[F-].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2 VGIBGUSAECPPNB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000273 nontronite Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052615 phyllosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229910000275 saponite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229910052624 sepiolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000269 smectite group Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229910001771 thuringite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AZJYLVAUMGUUBL-UHFFFAOYSA-A u1qj22mc8e Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 AZJYLVAUMGUUBL-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004554 water soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Titel: In water-dispergeerbare tabletten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een in water-dispergeerbare tabletformulering, omvattende een therapeutisch actieve verbinding. Therapeutisch actieve verbindingen of geneesmiddelen worden vaak in tabletvorm toegediend aan patiënten, waarbij het geneesmiddel bedoeld is voor orale toediening, omdat tabletten een bijzonder geschikte farmaceutische vorm zijn wat betreft vervaardiging, opslag en algemene toepassing. Er kunnen echter problemen optreden bij de toediening van dergelijke tabletten aan patiënten die problemen hebben met het inslikken van de tabletten (bijvoorbeeld kinderen of ernstig zieke patiënten), in het bijzonder wanneer de tabletten groot zijn tengevolge van de hoeveelheid geneesmiddel die in elke tablet noodzakelijk is. Een oplossing voor dergelijke problemen is de tabletten in een zodanig vorm te brengen dat zij gedispergeerd kunnen worden in water waarbij een dispersie gevormd wordt die het geneesmiddel bevat, welke daarna opgedronken kan worden door de patiënt.
Bekende water-dispergeerbare tabletten omvatten bruisende formuleringen, die afhankelijk zijn van de vorming van een gas die het tablet snel breekt, maar bij deze zijn dure vervaar-digingsmethoden noodzakelijk en strikte regelgeving met betrekking tot een dergelijke vervaardiging. Andere bekende in water-oplosbare tabletten maken gebruik van desintegreer-middelen zoals microkristallijne cellulose, toegepast in Feldene R dispergeerbare tabletten. Wij hebben bekende desintegreermiddelen getest (die zowel intern als extern in de voorgevormde granules verwerkt zijn) zoals natriumzetmeel-glycolaat (b.v. Explotab), verknoopt povidon (b.v. Kollidon CL) en verknoopt natriumcarboxymethylcellulose (b.v. Starch, Avicel PH102, en Ac-Di-Sol) in een Acyclovir tablet, maar wij hebben gevonden dat deze niet voorzien in een voldoende water-dispergeerbare formulering. Wij hebben vervolgens een ionen-uitwisselingshars getest (Amberlite 1RP88) als desintegreer-middel en oppervlakteactieve middelen geïncorporeerd (b.v.
natriumlaurylsulfaat en natriumdocusaat) in een poging om de bevochtigbaarheid van de tablet te verbeteren en de doordringing van water gedurende de dispersie, maar in alle gevallen was de desintegreert!jd hoog.
Na uitgebreide research en onderzoek hebben wij nu verrassenderwijs gevonden dat de toepassing van een zwelbare klei in het granulaat van een tabletformulering voorziet in een tablet die een goede dispergeerbaarheid heeft in water waarbij voorzien wordt in een dispersie die gedronken kan worden door een patiënt.
Zwelbare kleien zoals Veegum® en andere magnesium-aluminium-silicaten zijn vroeger bestudeerd en voorgesteld voor toepassing als desintegreermiddelen, bindmiddelen en glansmiddelen bij de vervaardiging van tabletten, maar dergelijke studies en voorstellen zijn uitsluitend gedaan met betrekking tot tabletten die bedoeld zijn voor inname en niet voor water-dispergeerbare tabletten (Rubenstein,
Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990) vo.or desintegreermiddelen, zie blz. 312 en 314). Meer in het bijzonder is er nooit gesuggereerd dat een klei geschikt zou zijn om te voldoen aan de stringente vereisten voor disper-geerbare tabletten. Tabletten voor inname hoeven slechts een desintegratietijd te hebben in water van minder dan 15 minuten, en moeten in staat zijn om bij desintegratie in water deeltjes te vormen die een 2,00-mm mesh-opening kunnen passeren (British Pharmacopoeia-test voor in te nemen tabletten). Dergelijke lange desintegratietijden en grote deeltjesgrootten zijn absoluut ongeschikt voor een dispergeer-bare tablet.
Zelfs indien zwelbare kleien voorgesteld zijn als desintegreermiddelen voor tabletten voor inname, werden zij niet erg geschikt geacht voor een dergelijke toepassing omdat hun gebroken-witte verschijning vaak de tablet kan verkleuren en omdat zij niet zo effectief zijn als andere desintegreermiddelen (Banker en Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy, blz. 328 (1986) en Bhargava et al - Drug
Development and Industrial Pharmacy, 17(15), 2093-2102(1991)). In feite is bentoniet geïdentificeerd in Marshall and Rudnic, Modern Pharmaceutics (1990) blz. 374, als de minst zwelbare van de tien desintegreermiddelen die genoemd zijn. Er wordt in de bovengenoemde boekreferenties geen melding gemaakt van hoe de zwelbare klei opgenomen zou moeten worden - dat wil zeggen bij intragranulaire toevoeging of bij extragranulaire toevoeging. In het eerste geval zou de klei opgenomen moeten worden in het mengsel waaruit het granulaat gevormd wordt; in het laatste geval zou de klei toegevoegd moeten worden aan het voorgevormde granulaat.
In J. Pharm. Sci, 55, 1244 (1966), hebben Wai et al. de volgende documenten met betrekking tot zwelbare kleien zoals Veegum en bentoniet als desintegreermiddelen bekeken:
Wai et al., J. Pharm.Sci, 55, 1215 (1966); Granberg et al., J.Am.Pharm. Assoc.Sci, 38, 648 (1949); Gross et al., J.Am.Pharm.Assoc.Sci, 41, 157 (1952); Firouzabadian et al., J.Am.Pharm.Assoc.Sci, 43, 248 (1954); Ward et al., Drug Cosmetic Ind, 91, 35 (1962); Nair et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 46, 131 (1957); en Patel et al., Indian J.Pharm., 19 januari 1957. Wai et al. vergeleken daarna drie graden van Veegum waarbij ze zowel de extra-granulaire als de intragranulaire toevoeging evalueerden, en kwamen tot de conclusie dat "de kleien geen goede desintegreermiddelen waren wanneer deze nat werden gegranuleerd" (d.w.z. intragranulaire toevoeging), en zij gingen daarna verder met het aanprijzen van extra-granulaire toevoeging. Verder beschrijven R.T. Vanderbilt en Co. (producenten van Veegum) in hun publicatie "Veegum - The Versatile Ingrediënt for Pharmaceutical Formulations" op blz. 19, een tablet-formulering waarin Veegum is toegevoegd na de granulerlng (tablet nr. 2). Er is geen verwijzing in de publicatie te vinden na een formulering van een tablet waarin Veegum toegevoegd wordt gedurende de granulering.
In tegenstelling tot de bovengenoemde aanbevelingen, hebben wij gevonden dat een zwelbare klei zoals Veegum toegevoegd moet worden gedurende de granulering om te voldoen aan de British Pharmacopoeia (B.P.) standaard voor dispergeer-bare tabletten (op dit moment gesteld op een dispersietijd van 3 minuten of minder). Indien de zwelbare klei slechts wordt toegevoegd na de granulering is de dispersietijd te hoog om te voldoen aan de bovengenoemde standaard.
Door Veegum en andere zwelbare kleien toe te passen op de manier zoals hierboven beschreven, zijn wij in staat geweest om water-dispergeerbare tabletten te bereiden die een grote verscheidenheid aan therapeutisch actieve verbindingen bevatten. De resulterende tabletten kunnen gemakkelijk gedispergeerd worden in water om een dispersie te vormen die gedronken kan worden door een patiënt.
De onderhavige uitvinding voorziet in een water-dispergeerbare tablet die een therapeutisch actieve verbinding omvat, gekozen uit de groep bestaande uit een analgetisch propionzuurderivaat, een kalmerend benzodiazepine, een anti-viraal nucleosidederivaat (b.v. acyclovir), een anti-protozoaal naftochinon, allopurinol, oxopurinol, anti-convulsant 1,2,4-triazinederivaat (b.v. lamotrigine) en trimethoprim (eventueel in combinatie met sulfamethoxazool), tezamen met een effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei om te voorzien in een tablet welke binnen een periode van 3 minuten gedispergeerd kan worden in water, waarbij voorzien wordt in een dispersie die in staat is om een zeef met een mesh-opening van 710 |im te passeren, in overeenstemming met de test voor dispergeerbare tabletten zoals gedefinieerd in de British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, blz. 895.
De hierboven genoemde therapetische actieve verbinding toegepast in de tablet volgens de onderhavige uitvinding wordt hierna genoemd "de actieve verbinding".
De onderhavige uitvinding voorziet verder in een werkwijze voor de bereiding van een water-dispergeerbare tablet, omvattende een therapeutisch actieve verbinding gekozen uit de groep bestaande uit een analgetisch propionzuurderivaat, een kalmerend benzodiazepine, een anti-viraal nucleosidederivaat (b.v. acyclovir), een anti-protozoaal naftochinon, allopurinol, oxopurinol, anti-convulsant 1,2,4-triazine-derivaat (b.v. lamotrigine) en trimethoprim (eventueel in combinatie met sulfamethoxazool), tezamen met een effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei, welke omvat het in verbinding brengen van de genoemde actieve verbinding met de genoemde zwelbare klei om te voorzien in een water-dispergeerbaar tablet welke in staat is binnen een periode van 3 minuten in water te dispergeren, om te voorzien in een dispersie die in staat is om een zeef te passeren met een mesh-opening van 710 |im in overeenstemming met de test voor dispergeerbare tabletten zoals gedefinieerd in de Britlsh Pharmacopoeia, 1988, Volume II, blz. 895.
De genoemde werkwijze omvat bij voorkeur de volgende stappen: a) het in droge, fijnverdeelde vorm tezamen mengen van de actieve verbinding met een effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei, eventueel met de toevoeging van een of meer andere farmaceutische draagstoffen of excipiëntia; b) de toevoeging van een hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare vloeistof voldoende om het droge mengsel te bevochtigen; c) het granuleren van het resulterende bevochtigde mengsel om granules te vormen; d) het drogen van de granules en het eventueel vermengen van de granules met andere mogelijke draagstoffen of excipiëntia zoals glansmiddelen, glijmiddelen, smaakstoffen en desintegreermiddelen; en e) het persen van granules om een tablet te vormen welke in staat is om binnen een periode van 3 minuten te dispergeren in water, om te voorzien in een dispersie die in staat is om een zeef te passeren met een mesh-opening van 710 urn in overeenstemming met de boven gedefinieerde British Pharmacopoeia-test voor dispergeerbare tabletten.
Een tablet volgens de uitvinding heeft, naast het snel dispergeerbaar zijn in water, het volgende voordeel dat het voldoet aan de British Pharmacopoeia (B.P.) test voor dispergeerbare tabletten met betrekking tot de dispergeer-tijden en dispersiekwaliteit (d.w.z. het doorstromen van een 710-μπι zeef) .
Bij voorkeur is de dispersietijd van een tablet volgens de onderhavige uitvinding minder dan 2 minuten, met meer voorkeur minder dan 1,50 minuten en met de meeste voorkeur minder dan 1 minuut.
Een verder voordeel van de tabletten volgens de onderhavige uitvinding is dat, omdat een relatief fijne dispersie gevormd wordt, de tablet een lagere dissolutietijd zal hebben en dat derhalve het geneesmiddel veel sneller in de bloedstroom geabsorbeerd zou kunnen worden. Verder zijn de snelle dispersietijden en de relatieve fijne dispersies die verkregen worden met tabletten volgens de onderhavige uitvinding ook voordelig voor in te nemen tabletten. Dergelijke tabletten volgens de uitvinding kunnen aangeboden worden voor dispersie in water en ook voor directe inname. Die tabletten volgens de uitvinding, welke bedoeld zijn voor inname zijn bij voorkeur bekleed met een film om inname te vergemakkelijken. Een dergelijke film-bekleding laat echter de dispersietijd toenemen tot 5 minuten, bepaald in overeenstemming -met de bovengenoemde B.P.-test.
In overeenstemming met een volgende uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding voorzien wij derhalve in een water-dispergeerbare film-beklede tablet, omvattende een therapeutisch actieve verbinding, gekozen uit de groep bestaande uit een analgetisch propionzuurderivaat, een kalmerend benzodia-zepine, een anti-viraal nucleosidederivaat (b.v. acyclovir), een anti-protozoaal naftochinon, allopurinol, oxopurinol, anti-convulsant 1,2,4-triazinederivaat (b.v. lamotrigine) en trimethoprim (eventueel in combinatie met sulfamethoxazool), tezamen met een effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei om te voorzien in een film-beklede tablet die in staat is tot dispergeren in water binnen een periode van 5 minuten om te voorzien in een dispersie welke in staat is om een zeef te passeren met een mesh-opening van 710 μπι, in overeenstemming met de boven gedefinieerde British Pharmacopoeia test voor dispergeerbare tabletten, onderhevig aan de variatie in de genoemd perioden gespecificeerd in de test van 3 minuten tot 5 minuten. De verwijzingen hierin naar tabletten volgens de onderhavige uitvinding omvatten zowel film-beklede als niet-film-beklede tabletten.
Nadat de dispersie het 710-|im mesh-raster heeft gepasseerd, zou er in hoofdzaak geen residu moeten achterblijven, behalve gedeelten van onopgeloste tabletbekleding of omhulsel, die achterblijven op het raster of aan het lager gelegen oppervlak van de schijf vastzitten, indien een schijf gebruikt is; en wanneer er enig residu achterblijft, zou het moeten bestaan uit een zachte massa zonder een tastbare stevige, niet bevochtigde kern.
De deeltjesgrootte-verdeling van de dispersie, in het bijzonder wanneer de actieve verbinding acyclovir is, worden weergegeven in de volgende tabel waarbij de waarden naar mate van voorkeur worden weergegeven van links naar rechts.
Deeltjes- BP Bij Met meer Met de meeste grootte (μπι)'* Standaard voorkeur voorkeur voorkeur <710 <100% 100% 100% 100% <300 - >50% >70% >80% <200 - - >50% >70% <150 - >50% * (equivalent aan sferische volumediameter).
Voorbeelden van actieve verbindingen welke zijn toegepast in de tabletten volgens de onderhavige uitvinding worden hierna weergegegen, tezamen met de respectievelijke octrooi-publicaties, (in gevallen waarbij dat van toepassing is) welke leren hoe deze te maken en de infecties of medische condities weergeven, welke door deze behandeld kunnen worden (ingevoegd door referentie): acyclovir (GB-1523865), lamotrigine (EP-021 121 en 247 829), diazepam, paracetamol/ (beide commercieel beschikbaar)/ 1- (β-D-arabinofuranosyl)-5-propy-l-ynyl-uracil (EF-0 272 065), 2-[4-(4-chloorfenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naftochinon (EP-0 123 238), allopurinol (GB-1 445 983).
Voorbeelden van andere actieve componenten omvatten: 3'-azido-3'-deoxythymidine (EP-0 196 185), 5-prop-l-ynyl-l-(5-trimethylacetyl-p-D-arabinofuranosyl)uracil (EP-0 375 164), 2- (2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H(purin-9-yl)methoxy)ethyl-valinaat (EP-0 308 065), 21,3'-dideoxy-5-ethynyl-3'-fluoruridine (EP-0 356 166), 5-chloor-l-(2,3-dideoxy-3-fluor-β-erythropentofuranosyl)uracil (EP-0 305 117 en 0 317 128), penciclovir, d.w.z. 9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]-guanine (EP-0 141 927), famciclovir, d.w.z. 2-amino-9-[4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)butyl]purine (EP-0 182 024), en E-5-(2-broomvinyl)-Ι-β-arabinofuranosyluracil (EP-0 031 128), dextromethorfan, pseudofedrine, acrivastine, triprolidine, guaifenesine, dihydrocodeïne, codeïnefosfaat en ascorbinezuur.
De actieve verbinding is bij voorkeur lamotrigine, d.w.z. 3,5-diamino-6-(2,3-dichloorfenyl)-1,2,4-triazine, met meer voorkeur acyclovir of farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze componenten die een aanvaardbare dispergeerbaarheid in water hebben. Een geschikt zout van lamotrigine is derhalve bijvoorbeeld het isethionaatzout (d.w.z. 2-hydroxymethaan-sulfonaat).
Het is duidelijk dat verwijzing naar enige actieve verbinding ook de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan omvat.
De term "zwelbare klei" zoals hierin gebruikt, omvat gelaagde kleien (zoals smectieten), poreuze fibreuze kleimineralen, en synthetische kleimineralen die in structuur verwant zijn aan gelaagde kleien en poreuze fibreuze kleien.
De term "gelaagde kleien" zoals hierin gebruikt omvat in hoofdzaak homogeen gelaagde kleien en mengsels daarvan, en intergestratificeerde of gemengde gelaagde kleien. In hoofdzaak homogene gelaagde kleien omvatten de smectietengroep, bijvoorbeeld dioctahedrale en trioctahedrale typen. Voorbeelden van dioctahedrale smectieten zijn de montmorilloniet-groep (montmorillonoïden); magnesium en andere (b.v. calcium) aluminiumsilicaten zoals Veegum in zijn verschillende graden (b.v. Veegum, Veegum HV, Veegum F en Veegum WG); almasilaat; volaarde (b.v. Surrey finest); Amerikaanse volaarde; bentoniet; beïdelliet; chetomontmorilloniet, Wyoming montmorilloniet, ütah montmorilloniet; Tatalia en Chambers montmorillonieten; en ijzerrijke smectieten zoals nontriet (b.v. Garfield nontroniet) en ferriaanse smectieten.
Voorbeelden van triocatahedrale smectieten (ook bekend als saponieten) zijn Swinefordite, hectoriet, stevensiet. Voorbeelden smectieten bevattende meerdere ongewone elementen zijn Volkhonsiet, Medmontiet, Sauconiet, nikkel-smectieten en vanadiumsmectieten. Net zoals de montmorilloniete groep, hebben verwante smectieten zoals vermiculieten eveneens toepassing.
De term "intergestratificeerde of gemengde gelaagde kleien", zoals hierin gebruikt omvatten kleien waarbij verschillende lagen aanwezig zijn die in een regelmatige of onregelmatige structuur gearrangeerd zijn. De meest algemeen voorkomende voorbeelden van dergelijke kleien hebben in het algemeen twee componenten in in hoofdzaak gelijke proporties, en hebben mineraalnamen gekregen zoals rectoriet (mica-smectiet), hydrobiotiet (biotiet-vermiculiet), corrensiet (chloriet-smectiet), allettiet (talk-saponiet). Meer onregelmatige schikkingen omvatten illiet-smectiet, chloriet-smectiet, en kaoliniet-smectiet. Overige voorbeelden van intergestratificeerde kleien zijn tosudiet, tarasoviet, allevardiet, Japans bentoniet ("acid clays"), AWAZU acid clay, en kaoliniet-smectiet. Andere gemengde gelaagde kleien kunnen omvatten één of meer van de volgende mineralen: clinchloor, chamosiet, nimiet, thuringiet, sudoiet, en cookeiet. Gemengde gelaagde smectieten zijn ook bekend, bijvoorbeeld inter-gedispergeerde montmorilloniet en beïdellietlagen. De lagen van gemengde gelaagde kleien kunnen homogeen of non-homogeen zijn.
De term "poreuze fibreuze kleien" omvatten palygorskiet en sepioliet zoals, bijvoorbeeld attapulgiet en Amerikaanse volaarde.
De term "synthetische kleimaterialen" zoals gebruikt hierin omvatten materialen die in structuur verwant zijn aan gelaagde kleien en poreuze fibreuze kleien zoals synthetisch hectoriet (lithium-magnesium-natrium-silicaat) bijvoorbeeld laponiet®.
Het zal duidelijk zijn dat binnen de rijkwijdte van de uitvinding de volgende klassen van kleien toepassing vinden, alleen of combinatie en in gemengde gelaagde kleien: kaolinieten, serpentinen, pyrofyllieten, talk, mica's en brosse mica's, chlorieten, smectieten en vermiculieten, palygorskieten en sepiolieten. Andere fyllosilicaten (klei-mineralen) die toegepast kunnen worden in de tabletten volgens de onderhavige uitvinding zijn allofaan en imogoliet.
De volgende verwijzingen beschrijven de karakterisering van kleien van de bovengenoemde typen: Chemistry of Clay and Clay Minerals. Uitgegeven door A.C.D. Newman. Mineralogical Society Monograph Nr. 6, 1987, Hoofdstuk 1; S.W. Bailey; Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Committee, Clay Minerals 15, 85-93/ en A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, hoofdstuk 1 door P.L. Hall.
Geschikt is het indien de zwelbare klei een farmaceutisch aanvaardbare kristallijnmineraalklei is met een traliestruc-tuur die uitzet bij hydratering, bij voorkeur een farmaceutisch aanvaardbaar smectiet of attapulgietklei, in het bijzonder een montmorilloniet, met meer voorkeur een montmorilloniet gekozen uit de groep bestaande uit montmorilloniet, sauconiet, vermiculiet, bentoniet en hectoriet, met meer voorkeur een aluminium-magnesium-silicaat en met de meeste voorkeur Veegum® ·
De term "smeetiet" zoals gebruikt hierin met betrekking tot tabletten van de onderhavige uitvinding omvat de smectieten zoals hierin toegelicht en beschreven in P. O'Brian en C.J. Williamson, in "Clays and Clay Minerals, Vol. 38,
Nr. 3, blz. 322-326, 1990" en de andere klei-nomenclatuurreferenties zoals hierboven beschreven.
De term "magnesium-aluminium-silicaat" zoals gebruikt hierin met betrekking tot tabletten volgens de onderhavige · uitvinding wordt geacht te omvatten het Aluminium Magnesium Silicaat zoals gedefinieerd in de British Pharmacopoeia, Vol.
1, blz. 27-28, 1988 en het Magnesium Aluminium Silicaat zoals gedefinieerd in de United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, blz. 1943-1944, 1990. Het heeft de voorkeur indien het genoemde silicaat aanwezig is in de vorm van een microfijn poeder met een nr. 325 US Standaard mesh-deeltjes-grootte, een viscositeit van 250 eps (± 25%) voor een 5,5% (gewicht/volume) waterige dispersie en een zuur-vraag (het volume in milliliters van 0,1N zoutzuur benodigd om de pH van 1 g omlaag te brengen naar 4) van 6-8: een dergelijk materiaal is verkrijgbaar als VEEGUM F (R.T. Vanderbilt Co., New York, N. Y., U.S.A.; K & K-Greef Chemical Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, Engeland).
De hoeveelheid zwelbare klei die toegepast wordt in de tablet volgens de onderhavige uitvinding hangt in het algemeen af van het gewicht van de tablet. Experimenten met acyclovir geven aan dat voor een 100 mg tablet hoeveelheden zo laag als O, 25 gew.% van een tablet gebruikt kunnen worden, terwijl voor tabletten van ongeveer 1000 mg tot 1200 mg tot 60 gew.%, bij voorkeur tot 50 gew.%, met meer voorkeur tot 40 gew.% gebruikt konden worden, om een voldoende dispergeerbare tablet te verkrijgen in overeenstemming met de uitvinding. Andere praktische overwegingen zoals slechte stroming en compressie-eigenschappen kunnen echter het maximum percentage gewicht van klei limiteren dat ingewerkt kan worden in enig gegeven gewicht van de tablet. In onze experimenten werd tot 40 gew.% van zwelbare klei gebruikt voor een tablet met een totaal gewicht van 1100 mg, en dit gaf fijne dispersies en snelle dispersietijden.
Voor een dispergeerbare tablet bevattende een actieve verbinding zoals hieronder gedefinieerd zoals acyclovir of lamotrigine, is de intra-granulaire hoeveelheid van zwelbare klei, zoals een kristallijn mineraalklei, bijvoorbeeld magnesium-aluminium-silicaat, op geschikte wijze derhalve aanwezig in de volgende algemene bereiken 0,25 tot 60 gew.%, bij voorkeur 0,25 tot 50 gew.%, met meer voorkeur 0,5 tot 50 gew.%, met meer voorkeur 1 tot 50 gew.%, met meer voorkeur 1 tot 40 gew.%, met meer voorkeur 2 tot 20 gew.%, met meer voorkeur 2,5 tot 20 gew.%, met meer voorkeur 3 tot 10 gew.% en met de meeste voorkeur 5 tot 10 gew.%, en het meest gewenst is ongeveer 5 gew.%.
De tabletten volgens de onderhavige uitvinding zullen in het algemeen een vooraf vastgestelde hoeveelheid van de actieve verbinding omvatten, die afhankelijk is van de aard van de verbinding, de gewenste dosering en het totale gewicht van de tablet.
Wanneer de actieve component acyclovir is, bevatten de tabletten in het algemeen 100 tot 1000 mg, bij voorkeur 200 tot 800 mg, zoals 400 tot 800 mg van de verbinding. Dergelijke doseringseenheden kunnen een of meerdere tijden per dag worden toegediend, bijvoorbeeld tot vijf keer per dag, zoals de arts moet uitmaken, in overeenstemming met de leeftijd en de conditie van de patiënt en de aard van de ziekte die behandeld moet worden. Voor een acyclovir-tablet met een totaal gewicht van ongeveer 1000 tot 1200 mg, die ongeveer 750 tot 850 mg acyclovir bevat, is de zwelbare klei, bijvoorbeeld Veegum F, bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid van 40 tot 120 mg intragranulair.
Wanneer de actieve verbinding lamotrigine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is, bevatten de tabletten volgens de uitvinding op geschikte wijze 2,5 tot 500 mg, bij voorkeur 5 tot 250 mg lamotrigine, berekend als lamotriginebase. Bij voorkeur bevatte de genoemde doseringseenheden 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg en 250 mg, berekend als de base. Voor de tabletten met een totaal gewicht van ongeveer 55 tot 65 mg, die ongeveer 5 mg lamotrigine bevatten, is de zwelbare klei, b.v. Veegum F, bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid van twee tot 4 mg, in het bijzonder ongeveer 3 mg. Op dezelfde manier is voor een tablet met een gewicht van ongeveer 220 tot 350 mg, die ongeveer 80 tot 120 mg, bij voorkeur 100 mg lamotrigine bevat, is de zwelbare klei, b.v. Veegum F, bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid van 5 tot 20 mg, in het bijzonder ongeveer 12 mg.
In het algemeen bevatten de tabletten volgens de onderhavige uitvinding de actieve verbinding in de volgende percentageverhoudingen:
Acyclovir - 20-90 gew.%, bij voorkeur 45-80 gew.%
Lamotrigine - 3-90 gew.%, bij voorkeur 5-40 gew.% 1- (β-D-arabinofuranosyl)-5-proynyl-l-ynyluracil - 10-90 gew.%, bij voorkeur 65-80 gew.%
Paracetamol - 50-90 gew.%, bij voorkeur 60-75 gew.% 2- [4-(4-chloorfenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-l,4-naftochinon -50-85 gew.%, bij voorkeur 60-75 gew.%
Allopurinol - 25-80 gew.%, bij voorkeur 45-65 gew.%
Diazepam - 4-30 gew.%, bij voorkeur 8-16 gew.%
Pseudoefedrine - 5-50 gew.%, bij voorkeur 15-30 gew.%
Dextrometorfan 2-20 gew.%, bij voorkeur 5-15 gew.%
Triprolidine - 10-50 gew.%, bij voorkeur 20-30 gew.%
Codeïnefosfaat
Dihydrocodeïne
Ascorbinezuur
Acrivastine - 1-10 gew.%, bij voorkeur 2-5 gew.%
Guaifenesine - 10-40 gew.%, bij voorkeur 15-30 gew.%
Ibuprofen - 2-90 gew.%, bij voorkeur 65-85 gew.%
Wanneer de actieve verbinding (zoals acyclovir) aanwezig is in een hoeveelheid van ten minste 60 gew.% in tabletten volgens de onderhavige uitvinding, hebben wij verrassender-wijze gevonden dat de dispersietijden in hoofdzaak constant blijven over een bereik van tablet-hardheden. Dit heeft een aanzienlijk kwaliteitscontrolevoordeel omdat het bij industriële vervaardiging essentieel is om een constante tablet-hardheid te bewaren. Tabletten volgens de onderhavige uitvinding kunnen derhalve geproduceerd worden met voldoende hardheid en brosheid zodat ze gemakkelijk film-bekleed kunnen worden. Een tablet volgens de uitvinding zou een gewenste brosheid moeten hebben van ongeveer 2% of minder, bij voorkeur 0,5% of minder.
Gebaseerd op de experimenten die wij hebben uitgevoerd, is er gevonden dat een toevoeging op de hoeveelheid zwelbare klei die aanwezig is binnen de granules van de tablet, een verdere hoeveelheid zwelbare klei aanwezig kan zijn buiten de granules. Bij zeer lage intra-granulaire hoeveelheden (zoals 1 gew.% of lager), kunnen hogere extra granulaire hoeveelheden (zoals ongeveer 10 gew.% of meer) de dispersietijd verminderen, maar in het algemeen heeft de extra granulaire toevoeging weinig of geen effect op de dispersietijd. Het maximale percentage of de maximale percentages klei die aanwezig is binnen de granules, en eventueel buiten de granules, kan beperkt worden door andere praktische overwegingen zoals slechte vloeiing en perseigenschappen.
Andere excipiëntia die geschikt zijn voor insluiting in de tabletten volgens de uitvinding omvatten de volgende: a) Bindmiddelen en adhesieven: we hebben gevonden bijvoorbeeld bij acyclovir-tabletformuleringen, dat indien er een voldoende hoeveelheid zwelbare klei, zoals Veegum F aanwezig is binnen de granules, een afzonderlijk bindmiddel niet nodig is (d.w.z. de klei werkt ook als bindmiddel).
Bij voorkeur is echter een afzonderlijk bindmiddel aanwezig in een voldoende hoeveelheid om te voorzien in een tablet met een voldoende tablet-hardheid en bevredigende dispersiekarakteristieken. De hoeveelheid bindmiddel zal variëren, afhankelijk van de totale tabletformulering en het type van bindmiddel toegepast, maar in het algemeen zijn functionele beperkingen voor de meeste tabletten volgens de uitvinding 0 tot 25 gew.%. De volgende bindmiddelen en hoeveelheden zijn geschikt voor opname in een tablet volgens de uitvinding. De concentratie bindmiddel in de granulatievloeistof (% w/v) is gegeven (gew.% in een tablet zal variëren in overeenstemming met het volume van de granuleringsvloeistof die gebruikt wordt om een bevredigende tablet te verkrijgen): Voorbeelden van bindmiddelen zijn: acacia-gom 0 tot 25% w/v, bij voorkeur 1 tot 5% w/v, algininezuur 0 tot 20,0% w/v, bij voorkeur 1 tot 5% w/v, polyvinylpyrrolidon (povidon) 0 tot 15,0% w/v, bij voorkeur 0,5 tot 5% w/v, gelatine 0 tot 20,0% w/v, bij voorkeur 1 tot 5,0% w/v, sucrose 0 tot 70,0% w/v, j voorkeur 2,0 tot 20,0% w/v, zetmeel-gom 0 tot 10,0% w/v, bij voorkeur 0,5 tot 5,0% w/v, voorgegelatiniseerd zetmeel 0 tot 10,0% w/v, bij voorkeur 0,5 tot 5,0% w/v, zetmeelpasta 0 tot 10,0% w/v, bij voorkeur 5,0 tot 10,0% w/v, natriumalginaat 0 tot 5,0% w/v, bij voorkeur 1,0 tot 3,0% w/v, sorbitol 0 tot 10,0% w/v, bij voorkeur 3,0 tot 10,0% w/v, tragacanth 0 tot 20% w/v, bij voorkeur 5,0 tot 10,0% w/v, glucose 0 tot 50%, bij voorkeur 5 tot 25% w/v, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 0 tot 10% w/v, bij voorkeur 1,0 tot 5,0% w/v, magnesium-aluminium-silicaat 0 tot 40% w/v, bij voorkeur 2-10% w/v, zetmeelpasta 0 tot 25% w/v, bij voorkeur 5-15% w/v, polyvinylpyrrolidon 0 tot 15% w/v, bij voorkeur 3 tot 10% w/v, natriumcarboxymethyl-cellulose 0 tot 10% w/v, bij voorkeur 1-6% w/v, dextrine 0 tot 50% w/v, bij voorkeur 5 tot 25% w/v, ethylcellulose 0 tot 10% w/v, bij voorkeur 1 tot 6% w/v, polyethyleen- ' glycol 0 tot 5% w/v, guargom 0 tot 10% w/v, bij voorkeur 1 tot 5% w/v, zeïne 0 tot 30% w/v, bij voorkeur 1 tot 10% w/v, hydroxyethylcellulose 0 tot 5% w/v, bij voorkeur 2 tot 4% w/v, hydroxypropylcelulose tot 5% w/v, bij voorkeur 2 tot 4% w/v, methylcellulose tot 20% w/v, bij voorkeur 1 tot 10% w/v, polymethacrylaten tot 25% w/v, bij voorkeur 5 tot 10% w/v, calciumcarboxymethylcellulose 0 tot 20% w/v, bij voorkeur 5-10% w/v, b) Desintegreermiddelen: Tabletten volgens de uitvinding kunnen geformuleerd worden in de afwezigheid van afzonderlijke desintegreermiddelen, hoewel het opnemen daarvan voordelig kan zijn voor de desintegrering daarvan in water als extra aanvulling bij de dispersie die geleverd wordt door de klei hierboven beschreven. Voorbeelden van geschikte desintegreermiddelen die eventueel in de tablet verwerkt kunnen worden volgens de onderhavige uitvinding zijn: microkristallijn cellulose (b.v. Avicel R) 0- 30 gew.%, bij voorkeur 5 tot 10 gew.%, natriumcarboxy-methylcellulose (b.v. Nymcel R) 0 tot 5 gew.%, bij voorkeur 1- 2 gew.%, calciumcarboxymethylcellulose 0 tot 20 gew.%, bij voorkeur 1 tot 5 gew.%, gemodificeerd cellulosegom (b.v. Ac-Di-Sol R) 0 tot 10 gew.%, bij voorkeur 1 tot 5 gew.%, verknoopt povidon 0 tot 10 gew.%, bij voorkeur 2 tot 6 gew.%, algininezuur en alginaten 0 tot 10 gew.%, 2 tot 5 gew.%, voorgegelatiniseerd zetmeel 0 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 5 gew.%, natriumzetmeelglycolaat (b.v. Explotab R, Primojel R) 0-10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 5 gew.%, gemodificeerd maïszetmeel (b.v. zetmeel 1500 R) 0 tot 20 gew.%, bij voorkeur 1 tot 10 gew.%, zetmeel (b.v. aardappel/maiszetmeel) 0 tot 15 gew.%, bij voorkeur 0,2 tot 10 gew.%, ion-uitwisselhars zoals kaliumpolacrine (b.v. Amberlite IRP-88) tot 5 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 2,0 gew.%.
Experimenten gedaan met lamotrigine en andere actieve verbindingen ondersteunen het inzicht dat, indien LHPC gebruikt wordt, een geschikte dispersie verkregen kan worden zonder de behoefte aan een apart bevochtigingsmiddel/opper-vlakte-actieve verbinding.
c) Vulmiddelen: Deze dienen ervoor de tablet te vergroten tot een geschikte grootte en de samendrukbaarheid in het bijzonder bij lagere doseringstabletten te helpen. De hoeveelheid vulmiddel is afhankelijk van zijn soort, grootte van de tablet en hoeveelheid actieve verbinding. Wanneer de concentratie actieve verbinding beneden de 60 gew.%, met meer voorkeur 45 gew.%, en met de meeste voorkeur beneden 30 gew.% ligt wordt op voordelige wijze een anorganisch water-onoplosbaar vulmiddel toegepast. Voorbeelden van water-onoplosbare vulmiddelen (die toegepast kunnen worden in algemene hoeveelheden van 0-95 gew.% zijn: oplosbaar lactose, samenpersbare suiker, conficeurs suiker, dextrose, mannitol, natriumchloride, sorbitol, xylitol, natriumchloride F. Voorbeelden van water-onoplosbare vulmiddelen (die toegepast kunnen worden in algemene hoeveelheden van 0 tot 93 gew.%) zijn: calciumcarbonaat, magnesiumcarbonaat, calciumfosfaat (d.w.z. di- en tri-basische calciumfosfaat), calciumsulfaat, kaolien, microkristallijne cellulose, gepoederde cellulose, voor-gegelatiniseerde zetmeel 5 tot 75%, zetmeel, bariumsulfaat, magnesiumtrisilicaat, aluminiumhydroxide.
Het opnemen van een vulmiddel dat een negatieve oplos-warmte in water heeft, bijvoorbeeld mannitol, sorbitol en een xylitol, voorziet in tabletten die, naast dat zij water-dispergeerbaar zijn, in het bijzonder geschikt zijn voor het kauwen in de mond, waarbij het oplossen van zulk een excipiënt in het speeksel een koele, aangename sensatie geeft.
d) Smeermiddelen: in het algemeen worden smeermiddelen gebruikt in een hoeveelheid die zo laag mogelijk is. Voorbeelden van smeermiddelen met gewichtpercentages die geschikt zijn voor een tablet zijn: stearaten (b.v. magnesium of calciumstearaat) 0,2 tot 5 gew.%, bij voorkeur 0,25 tot 1 gew.%, talk 0,19 tot 5 gew.%, bij voorkeur 1 tot 2 gew.%, polyethyleenglycol 0,19 tot 5 gew.%, bij voorkeur 2 tot 5 gew.%, vloeibare paraffine 0,18 tot 5 gew.%, bij voorkeur 2 tot 5 gew.%, natriumlaurylsulfaat 0,19 tot 5 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 2 gew.%, magnesiumlauryl-sulfaat 0,12 tot 5 gew.%, bij voorkeur 1 tot 2 gew.%, colloïdaal siliconedioxide 0,1 tot 5 gew.%, bij voorkeur 0,1 tot 1,0 gew.%, palmitostearaat 0,01 tot 5 gew.%, bij voorkeur 1 tot 3 gew.%, stearinezuur 0,01 tot 5 gew.%, bij voorkeur 1 tot 3 gew.%, zincstearaat 0,01 tot 2 gew.%, 0,5 tot 1,5 gew.%, gehydrogeneerde plantaardige olie 0,5 tot 5 gew.%, bij voorkeur 1 tot 3 gew.%. De laagste waarde is meer geschikt 0,25%.
e) Bevochtigingsmiddelen/oppervlakte-actieve stoffen: Voorbeelden met geschikte hoeveelheden zijn: natriumdodecylsulfaat 0 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 2 gew.%, natriumlaurylsulfaat 0 tot 10 gew.%, bij. voorkeur 0,1 tot 3,0 gew.%, polyoxyethyleensorbitan-vetzure esters (Tweens) 0 tot 3 gew.%, bij voorkeur 0,05 tot 1,0 gew.%, polyoxyethyleen-stearaten 0 tot 2 gew.%, bij voorkeur 0,05 tot 1,0 gew.%, sorbitan^vetzure esters (Spans) 0 tot 3 gew.%, bij voorkeur 0,05 tot 1,0 gew.%.
f) Glijmiddelen: bij voorbeeld, talk 0 tot 5 gew.%, bij voorkeur 1 tot 2 gew.%, zetmeel 0 tot 15 gew.%, bij voorkeur 2 tot 10 gew.%, magnesiumstearaat tot 5%, bij voorkeur 0 tot 2,0 gew.%, silicaderivaten in het algemeen 0 tot 1 gew.%, bij voorkeur 0,2 tot 0,5 gew.%, zoals colloïdaal silica (b.v. Aerosil) 0 tot 0,5 gew.%, bij voorkeur 0,25 tot 3 gew.%, pyrogeen silica 0 tot 2 gew.%, bij voorkeur 0,25 tot 1 gew.%, gehydrateerd natrium-silicoaluminaat 0 tot 2 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 1 gew.%, colloïdaal silicondioxide 0 tot 0,5 gew.%.
g) Smaakmiddelen: worden toegepast in bij voorbeeld bij benadering aangegeven hoeveelheden van 0 tot 5 gew.%, bij voorkeur 0,25 tot 2 gew.%, sinaasappel, kers en aardbei, framboos, grapefruit en passievrucht.
h) Zoetmiddelen: bijvoorbeeld natriumsaccharine 0 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 5,0 gew.%, aspartaan 0 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,25 tot 5,0 gew.%, conficeurs suiker 0 tot 30 gew.%, bij voorkeur 5 tot 20 gew.%, sorbitol 25 tot 90 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 10 gew.%, sucrose 0 tot 85 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 20 gew.%, xylitol 0 tot 20 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 10 gew.%.
Dergelijke materialen kunnen tezamen met andere middelen (b.v. kleurstof) worden ingevoegd op elk daarvoor in aanmerking komend stadium van het vervaardigingsproces.
Gebaseerd op wat hierin geleerd wordt en de principes die erin beschreven zijn, zijn de volgende algemene formuleringen voorbeelden van tabletten volgens de onderhavige uitvinding, en de vakman die kennis neemt van deze principes en wat hierin geleerd wordt zal in staat zijn om specifieke tablet-formuleringen te vervaardigen in overeenstemming met de uitvinding.
Ingrediënt Concentratie (gew,%) in tablet
Actieve verbinding 5-90
Zwelbare klei 0,25-60 (bij voorkeur 0r25-50)
Bindmiddel 0-25
Desintegreermiddel 0-20
Water-oplosbaar vulmiddel 0-95
Water-onoplosbaar vulmiddel 0-95
Bevochtigingsmiddel 0-5
Smeermiddel 0,1-5
Kleurstoffen, smaakstoffen, zoetstoffen 0-10 Ή
Tablet-gewicht bij benadering: 50 - 2000 mg
Ander aspecten van de tablet-preparering zullen nu besproken worden.
Op geschikte wijze wordt het droog mengen uitgevoerd met een mengtijd van 5 minuten tot 25 minuten, bij voorkeur ongeveer 10 minuten.
De zwelbare klei kan droog gemengd worden met de actieve verbindingen en andere excipiëntia waarna granulerings-oplossing wordt toegevoegd, of de klei en andere excipiëntia kunnen eerst in de granuleringsoplossing gedispergeerd worden en daarna toegevoegd worden aan de actieve verbinding en andere excipiëntia vóór de granulatie.
De vloeistof die gebruikt wordt om het droge mengsel te bevochtigen voor de granulatiestap, is bij voorkeur een waterige oplossing, bijvoorbeeld water of een mengsel van water en een geschikt alcohol zoals ethanol of isopropanol.
De tijd waarop nat gemengd wordt of granuleringstijden die geschikt zijn (afhankelijk van het type van de gebruikte menger) zijn 5 tot 20 minuten.
Geschikte granule-droogtijden en omstandigheden (die zullen variëren volgens het type van de uitrusting die gebruikt wordt en de batch-grootte van de granules) zijn ongeveer 50 tot 80°C (onder toepassing van een droger zoals één met een plateau of gefluïdiseerde beddroger) om een vochtgehalte te verkrijgen van in het algemeen beneden de 4%.
In het algemeen zullen geschikte samenpersgewichten en uiteindelijke tablet-hardheden variëren overeenkomstig de grootte van de tablet, maar in het algemeen zijn geschikte waarden als volgt:
Tablet-gewicht Tablet-diameter Doel tablet-hardheid (benadering) (benadering) (benadering) (mg) (mm) (Kp) 60 5,6 1-2 80 6,4 3-4 125 7,4 4-5 250 8,6 5-6 330 9, 4 6-8 500 11,0 10-12 600 11,8 10-14 1000 14,0 12-16
De tabletten kunnen eventueel met een dunne laag bekleed zijn, bijvoorbeeld met hydroxypropylmethylcellulose, polyethyleenglycol of titaandioxide, en/of kunnen gekerfd en/of gepolijst worden, bijvoorbeeld met polyethyleenglycol 8000. Indien de tabletten door middel van een dunne laag bekleed worden, maakt dit het gemakkelijker om hen in te nemen of te kauwen (d.w.z. de tabletten worden geschikt voor ofwel dispersie in water ofwel voor directe inname of kauwen), maar de dispersietijd neemt toe.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in; a) Granules die een actieve verbinding bevatten en een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei, geschikt voor gebruik in de bereiding van een water-dispergeerbare tablet volgens de onderhavige uitvinding.
b) Toepassing van de granules zoals hierboven gedefinieerd in de bereiding van een water-dispergeerbare tablet volgens de onderhavige uitvinding. Eventueel kan een verdere hoeveelheid zwelbare klei toegevoegd worden na granulatie en voor de compressie; c) Toepassing van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei als dispergeermiddel in de bereiding van een water-dispergeerbare tablet die een actieve verbinding bevat (zoals hierboven gedefinieerd) ; d) Toepassing in humane medicinale therapie van een'water-dispergeerbare tablet die een actieve verbinding omvat (zoals hierboven gedefinieerd), tezamen met een effectieve hoeveelheid farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei binnen de granules van de tablet.
Op geschikte wijze is de zwelbare klei volgens de onderhavige uitvinding een farmaceutisch aanvaardbare kristallijne minerale verbinding, zoals aluminium-magnesium-silicaat (b.v. Veegum).
De therapeutische toepassing van een tablet volgens de uitvinding omvat zowel behandeling als profilaxe.
Er is gevonden dat de onderhavige uitvinding een bijzondere toepassing vindt met lamotrigine als gevolg van de lange-termijninstabiliteit van lamotrigine in waterige media. Verder is gevonden dat dispergeerbare tabletten die lamotrigine bevatten een fijnere dispersie geven dan tabletten die meer algemene desintegreermiddelen zoals Explotab gebruiken.
Verder aspecten van de uitvinding toegelicht met betrekking tot lamotrigine zijn: e) Granules, geschikt voor toepassing in de bereiding van een water-dispergeerbare samengeperste tablet, omvattende lamotrigine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare kristallijne minerale klei als dispergeermiddel; f) Gebruik van granules zoals hierboven gedefinieerd in de bereiding van een water-dispergeerbare samengeperste tablet waarbij sprake kan zijn van de toevoeging van een verdere hoeveelheid van een kristallijne minerale kleiverbinding na granulatie en voor compressie; en g) Gebruik van een farmaceutisch aanvaardbare kristallijne minerale klei als dispergeermiddel bij de bereiding van een water-dispergeerbare samengeperste tablet die lamotrigine bevat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
h) Een water-dispergeerbare tablet omvattende lamotrigine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare kristallijne minerale klei die een rasterstructuur heeft welke uitzet bij hydratering als dispergeermiddel. Het lamotrigine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan tezamen met de minerale klei worden binnen de tablet in gegranuleerde vorm omvat.
i) Werkwijze voor het bereiden van een lamotrigine water-dispergeerbare tablet welke omvat de volgende stappen: - het in droge, fijn-verdeelde vorm tezamen mengen van lamotrigine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en de farmaceutisch aanvaardbare kristallijne minerale klei die gekozen kan worden uit de groep bestaande uit attapulgiet, smectiet en montmorillonoïde kleien of magnesium-aluminium-s ilicaat, - de eventuele toevoeging van andere farmaceutische ingrediënten zoals vulmiddelen (b.v, lactose, avicel of mannitol), desintegreermiddelen, bindmiddelen, enz.
- toevoeging van een hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare vloeistof die voldoende is om het mengsel te bevochtigen, granuleren van de resulterende vochtige massa, - het drogen van de granules en het mengen van de granules met optionele glansmiddelen, glijmiddelen, smaakstoffen, desintegreermiddelen enz., en - het mengsel vormen tot een tablet.
j) Toepassing in humane geneeskunde van een water-dispergeer-bare samengeperste tablet omvattende lamotrigine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare kristallijne minerale klei als dispergeermiddel, en k) Werkwijze voor het behandelen van een mens die leidt aan een ziekte van het centrale zenuwstelsel welke omvat het toedienen van een water-dispergeerbare samengeperste tablet omvattende lamotrigine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare kristallijne minerale klei als dispergeermiddel.
Tabletten die in het bijzonder de voorkeur hebben zijn die waarin lamotrigine aanwezig is in de basevorm.
De genoemde tabletten kunnen toegepast worden in humane geneeskunde bij de behandeling van ziekten van het centrale zenuwstelsel en in het bijzonder bij de behandeling van epileptische aanvallen. Zij kunnen één of meer keer per dag worden toegediend, bijvoorbeeld tot vijf keer per dag, zoals de behandelend geneesheer moet bepalen, en afhankelijk van de leeftijd en de conditie van de patiënt, de specifieke ziekte die behandeld wordt, de eenheidsdosering die gebruikt wordt en de totale dosis die gewenst is. Een geschikte dagelijkse dosering voor de behandeling van epileptische aanvallen zal in het algemeen liggen in het bereik van 5 tot 500 mg, verder in het bereik van 25 tot 400 mg, gecalculeerd als de base.
De fysieke afmeting van de genoemde tabletten is op geschikte wijze zodanig dat zij gedispergeerd kunnen worden voorafgaande aan orale inname, in een accepteerbaar klein volume water. Derhalve is bijvoorbeeld een tablet die 5 mg (berekend als de base) lamotrigine of een zout daarvan bevat, een dosis die in het bijzonder geschikt voor paediatrisch gebruik, bij voorkeur klein genoeg om te dispergeren in het volume water wat aanwezig is in een standaard 5 ml-medicijn-lepel.
Tabletten volgens de uitvinding die lamotrigine (bevatten (of een zout daarvan) omvatten op voordelige wijze een magnesium-aluminium-silicaat zoals Veegum F als de zwelbare klei tezamen met verdere eventueel aanwezige farmaceutische dragers of excipiëntia waarnaar hierboven is verwezen, zoals bindmiddelen, glansmiddelen, vulmiddelen, desintegreermiddelen enz.
In dergelijke tabletten zijn de ingrediënten op voordelige wijze aanwezig in de volgende verhoudingen: lamotrigine: 2 gew.% tot 90 gew.% bij voorkeur 5 gew.% tot 40 gew.%; zwelbare klei: 0,25 gew.% tot 40 gew.%, bij voorkeur 0,25 gew.% tot 10 gew.%.
Een geschikte formulering van een dispergeerbare tablet, bevattende 25 tot 200 mg lamotrigine zou zijn:
Lamotrigine 30-50 gew.%, bij voorkeur 35-45 gew.%
Calciumcarbonaat 26-46 gew.%, bij voorkeur 31-41 gew.% LHPC-LHll 5-30 gew.%, bij voorkeur 5-15 gew.% of microkristallijn cellulose (b.v.
Avicel PH101)
Magnesium- 0,25-30 gew.%, bij voorkeur 0,25-10 gew.% aluminiumsilicaat Veegum F of bentoniet
Povidon 0,25-5,0 gew.%, bij voorkeur 0,5-2 gew.% of voor- gegelatini- seerd zetmeel 1,0-8,0 gew.%, bij voorkeur 2-5 gew.%
Natriumzetmeel 0-8 gew.%, bij voorkeur 0-5 gew.% glycolaat
Magnesiumstearaat 0,25-2 gew.%, bij voorkeur 0,-25-1 gew.% en indien eventueel film-bekleed:
Opadry 0,1-2 gew.%, bij voorkeur 0,25-1 gew.%
Polyethyleen 0,1-0,5 gew.%, bij voorkeur 0,1-0,2 gew.% glycol 8000
Een geschikte formulering van een dispergeerbare tablet bevattende 5 tot 50 mg lamotrigine zou als volgt zijn (waarden in gew.%).
Lamotrigine 3-13, bij voorkeur 5-11
Lactose of 50-60, bij voorkeur 53-59 calciumcarbonaat
Microkristallijne 20-35, bij voorkeur 24-30 cellulose (b.v.
Avicel PH101) of LHPC-LH11
Natriumzetmeel- 0-8, bij voorkeur 0-5 glycolaat
Magnesium- aluminium- 0,25-30, bij voorkeur 0,25-10 silicaat
Veegum F of bentoniet
Povidon K30 0,25-5,0, bij voorkeur 0,5-2,0 of voor- gegelatini- seerd zetmeel 1,0-8,0, bij voorkeur 2-5
Natriumdocusaat 0-0,5, bij voorkeur 0,5-0,15
Natriumsaccharine 0-3, bij voorkeur 0,5-2
Magnesiumstearaat 0,25-2, bij voorkeur 0,25-1 en indien eventueel film-bekleed:
Opadry 0,1-2,0, bij voorkeur 0,25-1
Polyethyleen 0,1-0,5, bij voorkeur 0,1-0,2 glycol 8000
Zoals hierboven beschreven is, is de onderhavige uitvinding in het bijzonder toepasbaar bij de formulering van water-dispergeerbare tabletten die acyclovir bevatten als actieve verbinding.
Acyclovir is een verbinding waarvan gevonden is dat deze een grote activiteit heeft tegen virussen van de herpesfamilie, in het bijzonder herpes-simplex en herpes-varicella-zoster. Een dergelijke activiteit is aangetoond door het buitengewone succes van acyclovir bij de therapeutische behandeling van klinische condities zoals genitale herpes veroorzaakt door het herpes-varicellazoster virus.
Bij de behandeling van bepaalde ziekten, kan het noodzakelijk zijn om acyclovir aan de patiënt toe te dienen in reductieve grootte-doseringen om de effectieve therapeutische niveaus van het geneesmiddel in het plasma te bereiken, in het bijzonder wanneer orale toediening gewenst is. Bij de behandeling van gordelroos bijvoorbeeld wordt het aanbevolen om acyclovir toe te passen met een doseringsregiem van 800 mg, vijf keer per dag. Een tablet-formulering die 800 mg acyclovir bevat is tegenwoordig beschikbaar maar de relatief grote omvang daarvan maakt het voor oudere patiënten soms moeilijk om deze in te nemen, terwijl deze patiënten in het bijzonder gevoelig zijn voor gordelroos. Dit probleem wordt door de water-dispergeerbare tabletten volgens de uitvinding omzeild, welke het mogelijk maakt om relatief hoge doseringen acyclovir toe te dienen in een drinkbare dispersie via de orale route.
De voordelige water-dispergeerbaarheid van de tabletten volgens de uitvinding, bevattende acyclovir als de actieve verbinding, is in het bijzonder verrassend met betrekking tot de slechte water-dispergeerbaarheid die aangetoond is voor tabletten die conventionele desintegreermiddelen bevatten, zoals natriumzetmeelglycolaat, verknoopt povidon en verknoopt natriumcarboxymethylcellulose.
Nog verdere aspecten van de uitvinding met betrekking tot acyclovir zijn de volgende: 1) Een granulaat omvattende acyclovir tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar magnesium-aluminium-silicaat-verbinding; m) Toepassing van een granulaat volgens e) hierboven voor de vervaardiging van een water-dispergeerbare tablet-formulering.
n) Toepassing van magnesium-aluminium-silicaat in de vervaardiging van een water-dispergeerbare tablet-formulering van acyclovir.
o) Een water-dispergeerbare farmaceutische tabletformulering omvattende acyclovir tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar magnesium-aluminium-silicaatverbinding.
p) Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische tabletformulering, welke omvat het tezamen mengen van acyclovir met een magnesium-aluminium-silicaatverbinding en eventueel één of meer verdere farmaceutische dragers of excipiëntia, het granuleren van het resulterende mengsel met een farmaceutisch aanvaardbare vloeistof, het drogen van het resulterende granulaat, het eventueel mengen van het gedroogde granulaat met één of meerdere verdere farmaceutische dragers of excipiëntia, en het tenslotte samenpersen van het gedroogde granulaat om tabletten te vormen. De vloeistof die toegepast wordt in de hierboven beschreven granulatiestap is op voordelige wijze een waterige vloeistof, bijvoorbeeld, een waterig ethanolmengsel. De resulterende tabletten kunnen vervolgens film-bekleed worden, bijvoorbeeld met hydroxypropylmethylcellulose, titaandioxide of polyethyleenglycol en, indien gewenst, gepolijst worden bijvoorbeeld met polyethyleenglycol 8000.
Tabletten volgens de uitvinding die acyclovir bevatten omvatten op voordelige wijze een magnesium-aluminium-silicaat zoals Veegum F als zwelbare klei, eventueel tezamen met verdere farmaceutische dragers of excipiëntia waarnaar hierboven verwezen is, zoals desintegreermiddelen, bindmiddelen, vulmiddelen, glansmiddelen enz.
In dergelijke tabletten zijn de ingrediënten op voordelige wijze aanwezig in de volgende verhoudingen: acyclovir 40 gew.% tot 98 gew.%, bij voorkeur 75 gew.% tot 85 gew.%, zwelbare klei 0,5 gew.% tot 40 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% tot 10 gew.%.
Een geschikte formulering van een acyclovir-dispergeer-bare tablet bevattende van 200 tot 800 mg acyclovir zou zijn:
Acyclovir 70-90 gew.%, bij voorkeur 75-85 gew.%
Povidon 0,25-5 gew.%, bij voorkeur 0,5-2 gew.% of voor-gegelatini-seerd zetmeel
Magnesium- 0,5-30 gew.%, bij voorkeur 0,5-10 gew.% aluminiumsilicaat Veegum F of bentoniet
Microkristallijn 5-25 gew.%, bij voorkeur 5-15 gew.% cellulose (b.v.
Avicel PH101) of LHPC-LH11
Natriumzetmeel 0-8 gew.%, bij voorkeur 0-5 gew.% glycolaat
Magnesium- 0,25-2 gew.%, bij voorkeur 0,25-1,0 gew.% stearaat en indien eventueel film-bekleed:
Opadry 0,1-2 gew.%, bij voorkeur 0,25-1,0 gew.%
Polyethyleen 0,1-0,5 gew.%, bij voorkeur 0,1-0,2 gew.% glycol 8000
De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe. Voorbeelden 1-6 en 29 zijn vergelijkingsvoorbeelden terwijl 7-28, 30 en 31 de bereiding van tabletten volgens de onderhavige uitvinding beschrijven, waarin de actieve verbinding acyclovir is.
Voorbeeld nr. 1 2 34 mg/tablet mg/tablet mg/tablet mg/tablet
Intra-granulair:
Acyclovir* 848,0 848,0 844,0 844,0
Avicel PH101 60,0 nihil 101 nihil
Lactose 120,0 nihil nihil nihil
Zetmeel (maïs) nihil nihil 50 nihil
Explotab nihil 75,0 50 nihil
Primogel nihil nihil nihil 75,0
Ac-Di-Sol 83,0 nihil 23 nihil
Kollidon CL zetmeel nihil nihil nihil nihil
Natriumsaccharine 20,0 10,0 nihil nihil
Natriumlauryl- 5,0 nihil 3,0 nihil sulfaat
Natriumdocusaat nihil 1,0 nihil 0,5
Dicalc.fosf.dihydr. nihil nihil nihil 200,0
Providon K30 nihil 10, 0 22 11,2
Extra-granulair:
Ac-Di-Sol 40,0 nihil nihil nihil
Avicel PH102 60,0 94 nihil nihil
Amberlite 1RP88 nihil nihil nihil 50,0
Kollidon CL nihil nihil 60,1 nihil
Mg stearaat. 12,0 10,0 10,1 11,0
Tablet-gewicht (mg) 1248,0 1048,0 1163,2 1191,7 * In de volgende voorbeelden, behalve voorbeelden 13, 14 en 15, wordt de actuele hoeveelheid acyclovir die toegepast is berekend uit een factor waardoor in 800 mg acyclovir per tablet wordt voorzien. (De factor voor acyclovir is typerend 105,5 gelijk aan 100 acyclovir). In voorbeelden 13, 14 en 15 was de actuele hoeveelheid acyclovir die gebruikt werd, aangepast aan de factor zodat voorzien werd in 800 mg acyclovir per tablet.
Voorbeeld nr. 56789 mg/tablet mg/tablet mg/tablet mg/tablet mg/tablet
Acyclovir* 844,0 848,0 844,0 848,0 848,0
Avicel PH101 101,0 83,46 100,0 89,0 89,0
Veegum F nihil nihil 53,0 53,0 53,0
Natrium- 90,0 39,37 42,0 42,0 42,0 zetmeel- glycolaat (Explotab)
Providon K30 11,0 10,27 nihil 11,0 11,0
Magnesium- 9,5 8,85 9, 4 9, 4 9,4 stearaat
Filmbekleding samenstelling 1:
Opadry nihil nihil nihil nihil 7,86
Filmbekleding samenstelling 2:
Poly- ethyleen- glycol 8000 nihil nihil nihil nihil 2,097
Tablet- gewicht (mg) 1055,5 989,95 1048,4 1052,4 1062,4
In overeenstemming met de uitvinding, om te illustreren dat de desintegreertijden hoofdzakelijk constant blijven bij verschillende tablet-hardheden, werd de formulering van voorbeeld 7 samengeperst bij bij benadering 8 kp (7a), 12 kp (7b) en 18 kp (7c) en de resultaten worden hierna weergegeven.
Voorbeeld nr. 10 11 12 mg/tablet mg/tablet mg/tablet
Acyclovir 848,0 848,0 848,0
Avicel PH 101 118,5 71,1 86,8
Veegum F 26,5* 53,0 53,0
Primojel 42,0 42,0 42,0
Povidon K30 nihil 20,9 5,2
Magnesium-stearaat 9,4 9,4 9,4
Tablet-gewicht (mg) 1044,4 1044,4 1044,4 * Veegum toegevoegd als pasta - voorbeeld bevat geen PVP-K30 als bindmiddel.
Voorbeelden van Acyclovir-formulerincren
Voorbeeld nr. 13 14 15 mg/tablet mg/tablet mg/tablet
Component (mg/tablet)
Acyclovir 800,0 800,0 800,0
Avicel PH101 100,0 89,0 89,0
Veegum F 53,0 53,0 110,0
Natriumzetmeel- 42,0 42,0 42,0 glycolaat
Povidon K30 nihil 11,0 11,0
Magnesium-stearaat 9,4 9,4 9,9
Tablet-gewicht (mg) 1004,4 1004,4 1061,9
Voorbeeld nr. 16 17 18 gew.% mg/- gew.% mg/- gew.% mg/- tablet tablet tablet
Acyclovir 79,95 848,0 75,54 795,00 65,47 689,00
Avicel PH101 8,86 89, 0 8, 86 89, 00 8,86 89, 00
Veegum F 5,28 53,0 10,00 106,00 20,00 212,00
Explotab 4,18 42,0 4,18 42,00 4,18 42, 00
Providon K30 1,09 11,0 1,09 11, 0 1, 09 11, 00
Magnesium- 0, 94 9, 4 0, 94 9, 40 0, 94 9, 40 stearaat
Tablet- gewicht (mg) 100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1052,4
Voorbeeld nr. 19 20 21 gew.% mg/- gew.% mg/- gew.% mg/- tablet tablet tablet
Acyclovir 55,00 583,00 45,32 477,00 84,3 890,00
Avicel PH101 8,86 89,00 8,86 89,00 8,86 89,00
Veegum F 30,00 318,00 40,00 424,00 1,00 10,60
Explotab 4,18 42,0 4,18 42,00 4,18 42, 00
Providon K30 1,09 11,0 1, 09 11, 0 1, 09 11, 00
Magnesium- 0, 94 9, 40 0, 94 9, 40 0, 94 9, 40 stearaat
Tablet- gewicht (mg) 100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1052,4
Voorbeeld nr. 22 23 24 gew.% mg/- gew.% mg/- gew.% mg/- tablet tablet tablet
Acyclovir 44,93 848,0 65,47 689,00 55,00 583,00
Avicel PHlOl 8, 86 157,76 8, 86 89, 00- 8, 86 89,00
Veegum F 40,00 712,22 *20,00 (106,00 *30,00 (159,00 (106, 00 (159, 00
Explotab 4,18 74,43 4,18 42,00 4,18 42,00
Providon K30 1, 09 19,41 1, 09 11,0 1, 09 11,00
Magnesium- 0,94 16, 74 0,94 9, 40 0, 94 9,40 stearaat
Tablet- gewicht (mg) 100,0 1828,56 100,0 1052,4 100,0 1052,4 * In deze voorbeelden is Veegum op gelijke wijze intra-granulair en extra-granulair verdeeld.
Voorbeeld nr. 25 26 gew.% mg/- gew.% mg·/— tablet tablet
Acyclovir 45,32 477,00 79,65 848,00
Avicel PH101 8,86 89,00 8,86 89,00
Veegum F *40,00 (212,00 5,28 53,0 (212,00
Explotab 4,18 42,00 4,18 42,0
Providon K30 1,09 11,00 1,09 11,0
Magnesium- 0,94 9,40 0, 94 9,4 stearaat
Tablet- gewicht (mg) 100,0 1052,4 100,0 1052,4 * In dit voorbeelden is Veegum op gelijke wijze intra-granulair en extra-granulair verdeeld.
Voorbeeld nr. 27 28 gew.% mg/- gew.% mg/- tablet tablet
Acyclovir 84,43 848,00 84,68 848,00
Avicel PH101 8,86 83,95 8,86 83,70
Veegum F 0,50 4,74 0,25 2,36
Bentoniet - - - -
Attapulgiet - -
Explotab 4,18 39,60 4,18 39,40
Providon K30 1,09 10,32 1,09 10,30
Magnesium- 0,94 8,91 0,94 8,88 stearaat
Tablet- gewicht (mg) 100,0 995,53 100,0 992,73
Voorbeeld nr. 29 30 31 gew.% mg/- mg/- mg/- tablet tablet tablet
Acyclovir 84,43 848,00 848,00 840,0
Avicel PH101 8,86 83,46 89,0 89,0
Veegum F 0,00 0,00
Bentoniet - - 53,0 nihil
Attapulgiet - - nihil 53,0
Explotab 4,18 39,37 42,0 42,0
Providon K30 1,09 10,27 11,0 11,0
Magnesium- 0,94 8,85 9,1 9,1 stearaat
Tablet- gewicht (mg) 100,0 989,95 1052,1 1044,1
Voorbeelden 32-40 beschrijven de bereiding van tabletten volgens de onderhavige uitvinding, waarin de actieve verbinding lamotrigine is.
Voorbeeld nr. 32 33 34 35 36 37 38 39 40 mg/- mg/- mg/- mg/- mg/- mg/- mg/- mg/- mg/- tablet tablet tablet tablet tablet tablet tablet tablet tablet
Lamotrigine 100 5,0 5,0 100 100 100 100 100,0 100,0
Calciumcarbonaat 95 nihil nihil nihil 95 nihil nihil 95,0 90,0
Lactose nihil 34 35,0 15 nihil 98, 1 84 25,0 25,0 L HPC-LH11 25 nihil nihil nihil 25 nihil nihil 12,0 12,0
Veegum F 12 3,0 3,0 7,5 12,0 16,0 12 3,0 3,0
Povidon K30 3,0 0,6 0,6 1,5 3,0 3,2 3 - 10,0
Explotab 10,0 2,0 1,2 6,0 nihil 12,8 10,0 - -
Natriumsaccharine 2,5 0,5 0,5 nihil nihil nihil nihil 7,5 7,5
Aspartaam nihil nihil nihil 4,0 7,5 nihil 7,5 - -
Microkristalli jn cellulose (Avicel PH101) nihil 17 17 15 nihil 89, 6 23 - -
Natriumdocusaat nihil 0,05 nihil nihil nihil 0,26 0,2 2,5 2,5
Magnesiumstearaat 2,5 0,4 0,4 1,5 2,5 3,2 2,5 - 1,24
Tablet-gewicht (mg) 250 62,55 62,70 150,5 245 323,16 242,2 245,0 251,24
Voorbeelden van tablet-formuleringen die andere actieve verbindingen bevatten
Voorbeeld nr. 41 42 43 44 45
Actieve verbinding* (mg) 200, 0 300,0 758, 0 500, 0 5,0
Avicel PH101 50,0 64,0 83,0 - 17,0
Explotab 12,3 21,0 40,0 27,0 2,5 L-HPC-LH11 50,0 - 41,0 87,0
Lactose - 110,0 - - 34,0
Veegum F 16,7 27,0 50, 0 71,0 3,0
Citroenzuur- monohydraat - - 0,8
Na docusaat - - 0,8
Natriumsaccharine - - 0,5
Povidon K30 3,3 10,8 20, 0 20,0 0,7
Magnesiumstearaat 1,0 2,7 5,0 2,0 0,4
Smaakstof (ananas) - - 2,0
Tablet-gewicht (mg) 333,3 535,5 1001,1 707,0 62,6 * De actieve verbinding voor elk voorbeeld is als volgt: Voorbeeld 41: 1- (β-D-arabinofuranosyl)-5-propynyluracil Voorbeeld 42: Allopurinol
Voorbeeld 43: 2- [4- (4-chloorfenyl) cyclohexyl] -3-hydroxy-1,4-nafthochinon Voorbeeld 44: Paracetamol
Voorbeeld 45: Diazepam
Bereidincrswerkwi jze
De tabletten beschreven in voorbeelden 1-45 werden bereid volgens de volgende algemene werkwijze: (a) Een droog mengsel werd gemaakt van alle componenten behalve Povidon/PVP K30, natriumdocusaat (indien aanwezig) en magnesiumstearaat; (b) Het Povidon/PVP K30 en natriumdocusaat (indien aanwezig) werden opgelost in 50% waterige alcohol om een granulatie-oplossing te maken; (c) De granulatie-oplossing werd toegevoegd aan het droge mengsel om granules te vormen; (d) De natte granules werden gedroogd in een gefluïdiseerde beddroger; (e) De granules werden daarna gezeefd door een 1000 μπι-diameter mesh-zeef; en (f) De gedroogde granules werden gemengd met het magnesiumstearaat en samengeperst om tabletten te vormen.
Smaakstoffen werden, waar aanwezig, toegevoegd bij bovengenoemde mengstap (f). Deze algemene werkwijze wordt toegelicht aan de hand van de volgende specifieke voorbeelden.
Voorbeeld 8: Niet-beklede tabletten (a) Een droog mengsel werd gemaakt van alle componenten behalve Pividon/PVP K30 en magnesiumstearaat, onder gebruikmaking van een Diosna P100 (hoge afschuifkracht-menger-granulator) gedurende 3 minuten.
(b) Het Povidon/PVP K30 werd opgelost in 50%-ige waterige alcohol om een granulatie-oplossing te maken, (c) De granulatie-oplossing werd toegevoegd aan een benaderingsgewijze hoeveelheid van 300 ml per kg droog gewicht van het droge mengsel om granules te vormen. Het nat mengen werd uitgevoerd gedurende ongeveer 5 minuten.
(d) De droge granules werden gedroogd in een Aeromatic T3-gefluïdiseerde beddroger bij een temperatuur van 70°C gedurende ongeveer 30 minuten. Het vochtgehalte van de granules was ongeveer 4%.
(e) De granules werden daarna gezeefd door een 1000 μτη-diameter mesh-zeef onder gebruikmaking van een Jackson Crockatt No. 7 zever.
(f) De gedroogde granules werden gemengd met het magnesium-stearaat onder gebruikmaking van collette mixer gedurende ongeveer 10 minuten en samengeperst om tabletten te vormen, onder gebruikmaking van een Manesty D3 Rotary-tabletpers, uitgerust met dopvormige stansvormen van ongeveer 19,3 mm lengte en 9,0 mm breedte. De tabletten werden samengeperst tot een gewicht van 1052 mg ± 2%.
Deze granule kan toegepast wordt om andere sterktes van acyclovir-dispergeerbare tabletten te maken, bijvoorbeeld 200 mg en 400 mg, waarbij de gedroogde granules worden samengeperst tot een gewicht van respectievelijk 263 mg en 526 mg, waarbij ronde stansvormen worden gebruikt met diameters van respectievelijk 11,0 mm en 8,6 mm.
Voorbeeld 9: Film-beklede tabletten
Stappen (a) tot (f) zoals beschreven in voorbeeld 8, werden herhaald om een onbeklede tablet te vormen die daarna film-bekleed werd door middel van de volgende procedure.
Het film-bekledend apparaat dat gebruikt werd was een Manesty Accellacota 10. De bekledende suspensie werd op de tabletkern gesproeid met als doel een gewichtstoename te bereiken van tussen 0,5 tot 1,0%, waarbij geschikte parameters werden gebruikt van: - sproei-opbrengsnelheid (ongeveer 20 g/min) - inlaattemperatuur (ongeveer 75°C) - uitlaattemperatuur (ongeveer 53°C)
Een glanzende bekleding van PEG8000 werd daarna aangebracht op de film-beklede tabletten, met als gevolg een verdere gewichtstoename van 0,1 tot 0,2%.
Voorbeelden 13 tot 15
In voorbeeld 13 worden Acyclovir, Avicel PH101, natrium-zetmeelglycolaat en Veegum F droog gemengd in een menger. Het mengsel wordt daarna gegranuleerd na toevoeging van een voldoende volume van 50%-ige waterige alcohol (IMS). De resulterende granules worden gedroogd, gemengd met magnesiumstearaat en daarna samengeperst om tabletten te vormen.
Voorbeeld 14
De werkwijze zoals beschreven in voorbeeld 13 voor de bereiding van de granules en de vorming van tabletten wordt gebruikt, behalve dat de granulering van het droge mengsel wordt uitgevoerd met Povidon in een 50%-ige waterige alcoholoplossing. Filmbekleding van de resulterende tabletten kan eventueel uitgevoerd worden door de tabletten te behandelen met een dispersie van Opadry witte dispersie in gezuiverd water, en het drogen van de beklede tabletten, die vervolgens gepolijst worden met een oplossing van polyethyleenglycol 8000, USNF in 50%-ige waterige alcohol (IMS).
Voor voorbeeld 15 wordt de werkwijze zoals beschreven in voorbeeld 13 voor de bereiding van de granules en vorming van de tabletten toegepast, behalve dat de granulatie van het droge mengsel uitgevoerd werd met Povidon in een 50%-ige waterige alcoholoplossing.
Voorbeeld 33 (a) Een droog mengsel werd gemaakt van alle componenten behalve Povidon/PVP K30 en magnesiumstearaat, onder gebruikmaking van een Z-blad Morton-menger, waarbij gemengd werd gedurende 10 minuten bij een lage snelheid.
(b) Het Povidon/PVP K30 werd opgelost in 50%-ige waterige alcohol om een granulatie-oplossing te vormen; (c) De granulatie-oplossing werd toegevoegd in een benaderingsgewijze hoeveelheid van 350 ml per kg droog gewicht van het droge mengsel om granules te vormen; (d) Het nat mengen werd uitgevoerd gedurende ongeveer 10 minuten. De natte granules werden gezeefd door een 2000-|im mesh-zeef; (e) De natte granules werden gedroogd in een Aeromatic-gefluïdiseerde beddroger bij een temperatuur van 170°C gedurende ongeveer 25 minuten; (f) De granules werden daarna gezeefd door een 1000 μπι-diameter mesh-zeef; (g) De gedroogde granules werden gemengd met het magnesium-stearaat, onder gebruikmaking van een Rotomixer rotary-menger gedurende 5 minuten en samengeperst om tabletten te vormen onder gebruikmaking van een Manesty D3 Rotary-pers, uitgerust met 5,6 mm diameter ronde (normale kromming) stansvormen en schijven. De tabletten werden samengeperst tot een gewicht van 62,55 mg + 2%.
Smaakmiddelen kunnen toegevoegd worden bij de bovengenoemde mengstap (g).
Voor een 50 mg-tablet werd dezelfde werkwijze toegepast, behalve dat een schijf 11,8 mm diameter werd gebruikt en de tabletten werden samengeperst tot een gewicht van 625,5 mg ± 2%.
De lamotrigine-tabletten konden eventueel film-bekleed worden onder gebruikmaking van dezelfde werkwijze als beschreven is in voorbeeld 9.
De tabletten die bereid in overeenstemming met de bovengenoemde voorbeelden werden daarna als volgt getest.
Tablet -evaluat iewerkwi i z en 1. Gemiddelde tabletcrewicht. Twintig tabletten werden gewogen op een analytische balans en het gemiddelde gewicht werd berekend.
2. Tablet-breeksterkte (kilo pond-kp). Vijf tabletten werden individueel getest onder gebruikmaking van een Schleuniger pletsterkte-tester en de gemiddelde brekingssterkte werd berekend.
3. Wrijving (1-verlies). Tien tabletten, nauwkeurig gewogen, werden onderworpen aan een 10 minuten durende wrijvings-test, onder gebruikmaking van een Roche Friabilater. De tabletten werden afgestoft, opnieuw gewogen, en het gewichtsverlies tengevolge van de wrijving werd berekend als percentage van het oorspronkelijke gewicht.
4. Dispersie-desintegratietijd PT (BP 1988) . Zes tabletten werden getest in overeenstemming met de boven gedefinieerde BP test (zonder schijven) voor dispergeerbare tabletten. Deze maakt gebruik van water bij een temperatuur van 19-21°C.
5. Dispersie-kwaliteit. In overeenstemming met de BP-eenvormigheid van de dispersietest voor dispergeerbare tabletten (BP 1988 volume II, blz. 895), werden twee tabletten geplaatst in 100 ml water bij 19-21°C en liet men deze uiteenvallen. Een gelijkmatige dispersie werd geproduceerd welke een 710-μιη mesh-zeef passeert.
Granule-evaluatiewerkwii zen 1. Verlies bii droging (LOD). Het achterblijvende vochtgehalte van het granule (LOD) werd bepaald bij een 3- 4 g monster, onder gebruikmaking van een Computrac- vochtanalysator, gesteld op 90°C, die behandeld werd in overeenstemming met de procedure vastgesteld door de producent.
2. Gewogen gemiddelde diameter (WMD). Een monster van 10 g granule werd gedurende 2 minuten bij een geschikte puls en zeef-uitslag gezeefd in een Allen Bradley-sonische zever, in overeenstemming met de instructies van de producent. Zeven van 710 μιη, 500 Mm, 355 Mm, 250 Μ™/ 150 Μ™* 106 μπι en 53 |m werden gebruikt. De WMD werd uitgerekend uit het cumulatieve percentage ondermaatse grootteverdeling onder toepassing van een computerprogramma.
Acvclovir aranule- en tablet-evaluatieresultaten
Voorbeeld Actueel Doel Gemiddelde Gemiddelde Brosheid Desintegreertijd Granule-eipenschappen Tablet- nummer gemiddelde tablet- dicht- breek- verlies gewogen vorm/ tablet- gewicht heid sterkte ** bij gemiddelde maximum gewicht · Eerste Laatste droging diameter diameter tablet tablet (mg) (mg) (mm) (kp) (%) (% LOD) WMD (μηη) 1 - 1248,0 - 11,0 - 12'17" 1,43 - dop* 2 - 1048,0 - 11,6 - 7'26" 1,59 - dop 3 1176 1163,2 - 10,7 - >10' >10" 2,28 - rond 14.0 mm 4 - 1191,7 - 13,7 - 4'50" 1,18 - rond 14.0 mm 5 1053 1055,5 - 15,0 - 4'21" 1,75 186 rond 14.0 mm 6 983 989,95 5,46 10,8 0,34 6'27" 7'26" 1,43 315 dop 7a 1022 1048,4 - 7,2 2,74 0'33" 1,31 233 dop 7b 1046 1048,4 - 12,8 0,47 0'42" 1,31 233 dop 7c 1048 1048,4 - 17,1 0,19 0’44" 1,31 233 dop 8 1049 1052,4 7,0 14,6 0,18 ΟΌδ” 4,06 138 dop (niet bekleed 9 1053 1062,4 6,99 16,1 verwaar- 1Ό5" 4,06 138 dop (bekleed) loosbaar ** Alle dispersies passeerden een 710-pm zeef (BP uniformiteit van dispersietest)
Acvclovir qranule- en tablet-evaluatieresultaten (vervolg).
Voorbeeld Actueel Doel Gemiddelde Gemiddelde Brosheid Desintegreertijd Granule-eipenschappen Tablet- nummer gemiddelde tablet- dicht- breek- verlies gewogen vorm/ tablet- gewicht heid sterkte ** bij gemiddelde maximum gewicht Eerste Laatste droging diameter diameter tablet tablet (mg) (mg) (mm) (kp) (%) (% LOD) WMD (pm) 10 - 1044,4 - 14,4 0,11 - 0’32" 2,65 123 dop 11 - 1044,4 - 15,3 0,24 - 0’46" 1,46 196 dop 12 - 1044,4 - 13,3 0,73 - 0’27" 1,76 105 dop 13,14,15 *** 16 1051,24 1052,4 7,1 11,6 0,49 0'46'’ 0'49" 1,12 185 dop 17 1059,54 1052,4 7,0 11,8 0,46 0’28" 0'30" 2,18 125 dop 18 1060,79 1052,4 6,90 11,5 0,62 0·17" 0Ί9” 1,46 178 dop 19 1053,4 1052,4 6,70 11,6 0,71 0Ί9'’ 0’24" 2,00 73 dop 20 1057,6 1052,4 6,71 9,1 2,45 0·20" 0’23” 1,81 90 dop 21 1048,8 1052,4 7,24 11,5 0,85 2Ί8" 2’59" 1,15 341 dop 22 1743,9 1828,56 10,40 11,6 2,19 0’29'’ 0’3Γ 1,84 83 dop 23 1054,2 1052,4 6,90 11,5 0,09 0*43'' 0'51" 1,84 157 dop ** Alle dispersies passeerden een 710-μιτι zeef (BP uniformiteit van dispersietest)
Acvclovir aranule- en tablet-evaluatieresultaten (vervolg)
Voorbeeld Actueel Doel Gemiddelde Gemiddelde Brosheid Desintegreertijd Granule-eiaenschappen Tablet- nummer gemiddelde tablet- dicht- breek- verlies gewogen vorm/ tablet- gewicht heid sterkte ** bij gemiddelde maximum gewicht Eerste Laatste droging diameter diameter tablet tablet (mg) (mg) (mm) (kp) (%) (%LOD) WMD(pm) 24 1059,1 1052,4 6,90 11,4 0,02 0'55” 1O0" 0,68 142 dop 25 1052,6 1052,4 6,70 11,9 0,09 r30” 1'42·· 1,59 118 dop 26a)# 130,6 131,55 2,80 4,2 0,56 0’25" 0·28" 1,34 296 7,4 mm rond 26b)# 526,0 526,2 4,81 12,84 0,79 0·26” O^O" 1,34 296 11,0 mm rond 26C)# 1216,5 1215,0 8,20 11,10 0,83 0’45" Ο’δΐ” 1,34 296 dop 27 125,7 124,4 3,68 3,68 0,71 0'33” 0*39" 1,21 334 7,4 mm rond 28 124,7 124,1 2,78 3,55 0,65 0·44" 0'47" 1,90 332 7,4 mm rond 29 982,9 989,95 5,46 10,8 0,34 6’27" 7’26" 1,43 315 dop 30 1041,2 1052,1 - 11,8 - 1’30" 1’55" 1,62 227 dop 31 1038,6 1044,1 - 16,6 1,59 1‘50” 2Ί0" 1,96 150 dop * Benaderde afmetingen van de dop waren: 19,3 mm lang, 9,0 mm breed, 7,0 mm dik.
** Desintegreertijden gemeten in overeenstemming met de BP test voor dispergeerbare tabletten.
Alle dispersies passeerden een zeef van 710 pm (BP unifomiteit van de dispersietest).
# Dezelfde granule-formulering, maar verschillende compressiegewichten geven bij benadering: a = 100 mg, b = 400 mg en c = 925 mg acyclovir per tablet.
*** Voorbeelden 13, 14 en 15 desintegreerden in 0 minuut 30 seconden tot 1 minuut 30 seconden.
Lamotriaine-qranule en tablet-evaluatieresultaten
Voorbeeld Actueel Doel Gemiddelde Gemiddelde Brosheid Desintegreertijd Granule-eigenschappen Tablet- nummer gemiddelde tablet- dicht- breek- verlies gewogen vorm/ tablet- gewicht heid sterkte ** bij gemiddelde maximum gewicht Eerste Laatste droging diameter diameter tablet tablet (mg) (mg) (mm) (kp) (%) (% LOD) WMD (pm) 32 251,0 250,0 - 4,8 1,32 - 0·24" 2,28 74 8,6 rond 33a)## 62,06 62,55 2,30 1,5 0,9 - 0Ό9" 1,90 98 5,6 rond 33b) 630,0 625,5 5,40 9,6 0,71 - 0·33" 1,90 98 11,8 rond 34 61,95 62,70 2,27 1,3 1,3 - 0Ό6" 1,96 102 5,6 rond 35 150,2 150,5 3,32 4,5 1,01 0,23" 0’26n 3.9 168 7,4 rond 36 245,7 245,0 - 4,9 1,44 - 0'20" 3,0 - 8,6 rond 38 237,5 242,2 3,79 5,2 1,42 0’30” 0'36" 3,1 182 8,6 rond 40a) + 62,4 62,8 - 1,5 1,10 - 0Ί9" 1,4 - 5,6 rond 40b) + 248,7 251,24 - 4,5 1,45 - 0·44" 1,4 - 8,6 rond ** Alle dispersies passeerden een 710-μιτι zeef (BP uniformiteit van de dispersietest) + Tabletten bevattende lamotrigine a) 25 mg en b) 100 mg, werden gemaakt door het tablet-compressiegewicht te variëren.
## Tabletten bevattende a) 5 mg en b) 50 mg lamotrigine werden gemaakt door het tablet-compressiegewicht te variëren.
Granule- en tablet-evaluatieresultaten voor andere actieve verbindingen
Voorbeeld Actueel Doel- Gemiddelde Brosheid Desintegreertijd Granule-eiaenschappen Tablet- nummer gemiddelde tablet breek- verlies gewogen vorm tablet- gewicht sterkte ** bij gemiddelde grootte gewicht Eerste Laatste droging diameter tablet tablet (mg) (mg) (kp) (%) (% LOD) WMD (μηο) 41 - 333,3 9,5 0,31 0'28" 0’32" 1,40 112 9,4 mm rond 42 536,7 535,5 9,0 0,87 0’45·' Ο’δΟ" 1,00 246 11,0 mm rond 43 993,6 1001,1 17,0 1,26 0'50" 1Ό5" 1,87 167 14,0 mm rond 44 '706,7 707,0 16,5 0,80 0'45" Ο’δΟ" 1,90 83 12,6 mm rond 45 63,3 62,6 2,6 0,79 0Ό5" 0Ό7'· 2,06 - 5,6 mm rond ** Alle dispersies passeerden een 710-μηι zeef (BP uniformiteit van de dispersietest).
Een deeltjesgrootte-analyse werd uitgevoerd op de dispersie van een tablet uit voorbeeld 9 in overeenstemming met de volgende werkwijze.
De deeltjesgrootte-verdeling werd bepaald onder toepassing van een Malvern 2600 deeltjes-analysator zoals hierna beschreven. Het instrument werd ingesteld om deeltjes in vloeistof te analyseren met een magnetische roerder. Een 300-mm focale lengtelens werd gebruikt.
1. Dispergeer de tablet in 100 ml gedeïoniseerd water.
2. Roer de oplossing gedurende ongeveer 2 uur.
3. Filtreer of centrifugeer de oplossing om een vloeistof te krijgen die verzadigd is met alle ingrediënten die aanwezig zijn in de tablet.
4. Dispergeer een tweede tablet in 50 ml van de verzadigde oplossing waarbij deze gedurende 3 minuten volledig kan dispergeren. Roer heftig en verwijder een monster uit de dispersie binnen 5 minuten, onder toevoeging van voldoende hoeveelheid de Malvern PIL-cel, bevattende de vloeistof om een observeringswaarde te krijgen van 0,15 tot 0,30. Analyseer het monster.
De deeltjesgrootte-verdeling was als volgt:
Deeltjesgrootte: (als equivalent sferisch volume) < 710 μτη - 100% < 300 μπι - 98,7% < 200 μη\ - 86,7% < 130 μιη - 50% (gemiddelde deeltjesgrootte) .
Claims (29)
- 2. Water-dispergeerbare film-beklede tablet omvattende een therapeutisch actieve verbinding gekozen uit de groep bestaande uit een analgetisch propionzuurderivaat, een kalmerend benzodiazepine, een anti-viraal nucleosidederivaat (b.v. acyclovir), een anti-protozoaal naftochinon, allopurinol, oxopurinol, anti-convulsant 1,2,4-triazinederivaat (b.v. lamotrigine) en trimethoprim (eventueel in combinatie met sulfamethoxazool), tezamen met een effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei om te voorzien in een film-beklede tablet die in staat is tot dispergeren in water binnen een periode van 5 minuten om te voorzien in een dispersie die in staat is tot het passeren van een zeef met een mesh-opening van 710 μπι in overeenstemming met de test voor dispergeerbare tabletten zoals gedefinieerd in de British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, blz. 895.
- 3. Tablet volgens conclusie 1 of 2, die in staat is tot dispergeren in water binnen een periode van 2 minuten.
- 4. Tablet volgens een van de conclusies 1 tot 3, waarin de dispersie deeltjes bevat die een deeltjesgrootte-verdeling hebben van 100% minder dan 710 μιη en meer dan 50% minder dan 310 μιη.
- 5. Tablet volgens conclusie 4, waarin de dispersie deeltjes bevat die een deeltjesgrootte-verdeling hebben van 100% minder dan 710 μπι, meer dan 70% minder dan 310 μτη en meer dan 50% minder dan 200 μιη.
- 6. Tablet volgens een van de voorafgaande conclusies, waarin de actieve verbinding gekozen is uit de groep bestaande uit acyclovir, lamotrigine, diazepam, paracetamol, 1-(β-D-arabino-furanosyl)-5-propy-l-ynyl-uracil, 2-[4-(4-chloorfenyl)-cyclohexyl]-3-hydroxy-l,4-naftochinon, allopurinol,31-azido- 3'-deoxythymidine, 5-prop-l-ynyl-l-(5-trimethylacetyl-p-D-arabinofuranosyl)uracil, 2-(2-amino-l, 6-dihydro-6-oxo-9H (purin-9-yl)methoxy)ethyl-valinaat, 2', 31-dideoxy-5-ethynyl-3’-fluoruridine, 5-chloor-l-(2,3-dideoxy-3-fluor-p-erythro-pentofuranosyl)uracil, penciclovir, famciclovir, E-5-(2-broom-vinyl)-Ι-β-arabinofuranosyluracil, dextromethorfan, pseudofedrine, acrivastine, triprolidine, guaifenesine, dihydrocodeïne, codeïnefosfaat en ascorbinezuur.
- 7. Tablet volgens een van de voorafgaande conclusies waarin de zwelbare klei een smectiet of attapulgiet omvat.
- 8. Tablet volgens conclusie 7, waarin het smectiet gekozen is uit de montmorillonietgroep.
- 9. Tablet volgens conclusie 8, waarin het montmorilloniet Veegum F of bentoniet is.
- 10. Tablet volgens een van de voorafgaande conclusies, waarin de zwelbare klei aanwezig is binnen de granules van de tablet in een hoeveelheid van 0,25 gew.% tot 60 gew.%.
- 11. Tablet volgens conclusie 10, waarin de zwelbare klei aanwezig is binnen de granules van de tablet in een hoeveelheid van 0,25 gew.% tot 40 gew.%.
- 12. Tablet volgens conclusie 11, waarin de zwelbare klei aanwezig is binnen de granules van de tablet in een hoeveelheid van 1 gew.% tot ongeveer 10 gew.%.
- 13. Tablet volgens een van de voorafgaande conclusies, bevattende de actieve ingrediënt in een hoeveelheid van 5 tot 90 gew.%.
- 14. Tablet volgens een van de voorafgaande conclusies, welke een algemene formulering heeft van een actieve verbinding van 5 tot 90 gew.%, zwelbare klei 0,25 tot 60 gew.%, bindmiddel 0 tot 25 gew.%, desintegreermiddel 0 tot 20 gew.%, wateroplosbaar vulmiddel 0 tot 95 gew.%, water-onoplosbaar vulmiddel 0 tot 95 gew.%, bevochtigingsmiddel 0 tot 5 gew.%, smeermiddel 0,1 tot 5 gew.%, kleurstoffen, smaakstoffen, zoetstoffen 0 tot 10 gew.%.
- 15. Tablet volgens een van de voorafgaande conclusies, waarin de actieve component acyclovir is.
- 16. Tablet volgens conclusie 15, waarin acyclovir aanwezig is in een hoeveelheid van 50 tot 95 gew.% en de zwelbare klei aanwezig is binnen de granules van de tablet in een hoeveelheid van 0,5 tot 40 gew.%.
- 17. Tablet volgens conclusie 16, waarin de tablet 200 tot 800 mg acyclovir omvat en een formulering heeft van acyclovir van 70 tot 90 gew.%, povidon of voorgegelatiniseerd zetmeel 0,25 tot 5 gew.%, Veegum F of bentoniet 0,5 tot 30 gew.%, microkristallijn cellulose of LHPC-LH11 5 tot 25 gew.%, natriumzetmeelglycollaat 0 tot 8 gew.%, magnesiumstearaat 0,25 tot 2 gew.%, en eventueel aanwezige film-bekledende samenstellingen van opadry 0,1 tot 2 gew.%, polyethyleenglycol 8000 0,1 tot 0,5 gew.%.
- 18. Tablet volgens conclusies 17, waarin de formulering is: acyclovir van 75 tot 85 gew.%, povidon of voorgegelatiniseerd zetmeel 0,5 tot 2 gew.%, Veegum F of bentoniet 0,5 tot 10 gew.%, microkristallijn cellulose of LHPC-LH11 5 tot 15 gew.%, natriumzetmeelglycollaat 0 tot 5 gew.%, magnesiumstearaat 0,25 tot 2,0 gew.%, en eventueel aanwezige film-bekledende samenstellingen van opadry 0,25 tot 1,0 gew.%, en polyethyleenglycol 8000 0,1 tot 0,2 gew.%.
- 19. Tablet volgens een van de conclusies 1-14, waarin de actieve verbinding lamotrigine is.
- 20. Tablet volgens conclusie 19, waarin lamotrigine aanwezig is in een hoeveelheid van 2 tot 90 gew.%, en de zwelbare klei aanwezig is binnen de granules van de tablet in een hoeveelheid van 0,25 tot 40 gew.%.
- 21. Tablet volgens conclusie 20, waarin de tablet omvat 25 tot 200 mg lamotrigine en een formulering heeft van lamotrigine 30 tot 50 gew.%, calciumcarbonaat 26 tot 46 gew.%, LHPC-LH11 of microkristallijn cellulose 5 tot 30 gew.%, Feegum F of bentoniet 0,25 tot 30 gew.%, povidon of voor-gegelatiniseerd zetmeel 1,0 tot 8,0 gew.%, natriumzetmeel-glycollaat 0 tot 8 gew.%, magnesiumstearaat 0,25 tot 2 gew.%, en eventueel aanwezige film-bekledende samenstellingen van opadry 0,1 tot 2 gew.%, en polyethyleenglycol 8000 0,1 tot · 0,5 gew.%.
- 22. Tablet volgens conclusie 21, waarin de formulering is: lamotrigine 35 tot 45 gew.%, calciumcarbonaat 31 tot 41 gew.%, LHPC-LH11 of microkristallijn cellulose 5 tot 15 gew.%, Feegum F of bentoniet 0,25 tot 10 gew.%, povidon of voor-gegelatiniseerd zetmeel 2 tot 5 gew.%, natriumzetmeel-glycollaat 0 tot 5 gew.%, magnesiumstearaat 0,25 tot 1 gew.%, en eventueel aanwezige film-bekledende samenstellingen van opadry 0,25 tot 1 gew.%, polyethyleenglycol 8000 0,1 tot 0,2 gew.%.
- 23. Tablet volgens conclusie 20, waarin de tablet omvat 5 tot 50 mg lamotrigine en een formulering heeft van lamotrigine 3 tot 13 gew.%, lactose of calciumcarbonaat 50 tot 60 gew.%, microkristallijn of LHPC-LH11 20 tot 35 gew.%, natriumzetmeel-glycollaat 0 tot 8 gew.%, Feegum F of bentoniet 0,25 tot 30 gew.%, povidon K30 of voorgegelatiniseerd zetmeel 1,0 tot 8,0 gew.%, natriumdocusaat 0 tot 0,5 gew.%, natriumsaccharine 0 tot 3 gew.%, magnesiumstearaat 0,25 tot 2 gew.%, en eventueel aanwezige film-bekledende samenstellingen van opadry 0,1 tot 2,0 gew.%, en polyethyleenglycol 8000 0,1 tot 0,5 gew.%.
- 24. Tablet volgens conclusie 23, waarin de formulering is: lamotrigine 5 tot 11 gew.%, lactose of calciumcarbonaat 53 tot 59 gew.%, microkristallijn of LHPC-LH11 24 tot 30 gew.%, natriumzetmeelglycollaat 0 tot 5 gew.%, Feegum F of bentoniet 0,25 tot 10 gew.%, povidon K30 of voorgegelatiniseerd zetmeel 2 tot 5 gew.%, natriumdocusaat 0,5 tot 0,15 gew.%, natrium-saccharine 0,5 tot 2 gew.%, magnesiumstearaat 0,25 tot 1 gew.%, en eventueel aanwezige film-bekledende samenstellingen van opadry 0,25 tot 1 gew.%, en polyethyleenglycol 8000 0,1 tot 2 gew.%.
- 25. Werkwijze voor de bereiding van een water-dispergeerbare tablet omvattende een therapeutisch actieve verbinding gekozen uit de groep bestaande uit een analgetisch propionzuur-derivaat, een kalmerend benzodiazepine, een anti-viraal nucleosidederivaat (b.v. acyclovir), een anti-protozoaal naftochinon, allopurinol, oxopurinol, anti-convulsant 1,2,4-triazinederivaat (b.v. lamotrigine) en trimethoprim (eventueel in combinatie met sulfamethoxazool), met een effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei, welke omvat het in associatie brengen van de actieve verbinding met de genoemde zwelbare klei om te voorzien in een water-dispergeerbare tablet die in staat is tot dispergeren in water binnen een periode van 3 minuten, om te voorzien in een dispersie die in staat is om een zeef te passeren met een mesh-opening van 710 μτη in overeenstemming met de test voor dispergeerbare tabletten zoals gedefinieerd in de British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, blz. 895.
- 26, Werkwijze volgens conclusie 25, omvattende de volgende stappen; a) het in droge, fijnverdeelde vorm mengen van de actieve verbinding gekozen uit de groep bestaande uit een analgetisch propionzuurderivaat, een kalmerend benzodiazepine, een anti-viraal nucleosidederivaat, een anti-protozoaal naftochinon, allopurinol, oxopurinol, anti-convulsant 1,2,4-triazine-derivaat en trimethoprim (eventueel in combinatie met sulfamethoxazool), tezamen met een effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei eventueel met de toevoeging van een of meerdere andere farmaceutische dragers of excipiëntia; b) het toevoegen van een hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare vloeistof voldoende om het droge mengsel te bevochtigen; c) het granuleren van het resulterende bevochtigde mengsel om granules te vormen; d) het drogen van de granules en het eventueel mengen van de granules met andere optionele dragers of excipiëntia zoals smeermiddelen, glijmiddelen, smaakstoffen en desintegreermiddelen; en e) het samenpersen van de granules om een tablet t'e vormen die in staat is tot dispergeren in water binnen een periode van 3 minuten, om te voorzien in een dispersie die een zeef zal passeren met een mesh-opening van 710 hm in overeenstemming met de boven gedefinieerde British Pharmacopoeia-test voor dispergeerbare tabletten.
- 27. Granules voor een water-dispergeerbare tablet volgens een van de conclusies 1 tot 24, omvattende een therapeutisch actieve verbinding gekozen uit de groep bestaande uit een analgetisch propionzuurderivaat, een kalmerend benzodiazepine, een anti-viraal nucleosidederivaat, een anti-protozoaal naftochinon, allopurinol, oxopurinol en een anti-convulsant 1,2,4-triazinederivaat en trimethoprim (eventueel in combinatie met sulfamethoxazool), tezamen met een effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei.
- 28. Toepassing van granules volgens conclusie 27 bij de bereiding van een water-dispergeerbare tablet volgens een van de conclusies 1 tot 24.
- 29. Toepassing van een farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei als dispergeermiddel bij de bereiding van een water-dispergeerbare tablet volgens een van de conclusies 1 tot 24.
- 30. Farmaceutisch aanvaardbare zwelbare klei voor toepassing als een dispergeermiddel voor water-dispergeerbare tabletten.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919102019A GB9102019D0 (en) | 1991-01-30 | 1991-01-30 | Pharmaceutical formulations |
| GB9102019 | 1991-01-31 | ||
| GB919124803A GB9124803D0 (en) | 1991-11-22 | 1991-11-22 | Pharmaceutical formulations |
| GB9124807 | 1991-11-22 | ||
| GB9124803 | 1991-11-22 | ||
| GB919124807A GB9124807D0 (en) | 1991-11-22 | 1991-11-22 | Pharmaceutical formulations |
| GB9125005 | 1991-11-25 | ||
| GB919125005A GB9125005D0 (en) | 1991-11-25 | 1991-11-25 | Pharmaceutical formulations |
| GB9200163 | 1992-01-29 | ||
| PCT/GB1992/000163 WO1992013527A1 (en) | 1991-01-30 | 1992-01-29 | Water-dispersible tablets |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9220009A true NL9220009A (nl) | 1993-11-01 |
Family
ID=27450613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9220009A NL9220009A (nl) | 1991-01-30 | 1992-01-29 | In water-dispergeerbare tabletten. |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5556639A (nl) |
| EP (1) | EP0522128B1 (nl) |
| JP (2) | JP3118255B2 (nl) |
| KR (1) | KR100190254B1 (nl) |
| AT (1) | ATE133068T1 (nl) |
| AU (2) | AU653203B2 (nl) |
| BE (1) | BE1004461A5 (nl) |
| BG (1) | BG61665B2 (nl) |
| CA (1) | CA2098108C (nl) |
| CH (1) | CH685978A5 (nl) |
| CY (1) | CY2007A (nl) |
| CZ (1) | CZ286723B6 (nl) |
| DE (2) | DE69207656T2 (nl) |
| DK (2) | DK0522128T3 (nl) |
| ES (2) | ES2089498T3 (nl) |
| FI (2) | FI111605B (nl) |
| FR (1) | FR2671970B1 (nl) |
| GB (1) | GB2257363B (nl) |
| GR (1) | GR3019545T3 (nl) |
| HK (1) | HK78597A (nl) |
| HU (2) | HU221677B1 (nl) |
| IE (1) | IE77165B1 (nl) |
| IL (1) | IL100796A (nl) |
| IT (1) | IT1257473B (nl) |
| LU (1) | LU88323A1 (nl) |
| MX (1) | MX9200412A (nl) |
| MY (2) | MY110880A (nl) |
| NL (1) | NL9220009A (nl) |
| NO (1) | NO306697B1 (nl) |
| PA (1) | PA7695401A1 (nl) |
| PL (1) | PL169106B1 (nl) |
| RU (1) | RU2106861C1 (nl) |
| SA (1) | SA92120365B1 (nl) |
| SE (1) | SE9302363L (nl) |
| SK (2) | SK282071B6 (nl) |
| UA (1) | UA37214C2 (nl) |
| WO (1) | WO1992013527A1 (nl) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| GB9518465D0 (en) * | 1995-09-09 | 1995-11-08 | Smithkline Beecham Seiyaku Kk | Pharmaceuticals |
| GB9600847D0 (en) * | 1996-01-16 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| FR2759706B1 (fr) * | 1997-02-18 | 2003-11-28 | Alain Perrier | Procede de traitement de l'argile a des fins therapeutiques et produits obtenus par ce procede |
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| US5955107A (en) * | 1997-12-12 | 1999-09-21 | Fmc Corporation | Pharmaceutical suspension tablet compositions |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| US6376545B1 (en) | 1998-11-10 | 2002-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Dispersible compositions containing L-DOPA ethyl ester |
| PE20001302A1 (es) * | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| EP1161940B1 (en) * | 1999-02-17 | 2005-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tablets and process for producing tablets |
| US6399591B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-06-04 | Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Chargeable pharmaceutical tablets |
| GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
| US6555145B1 (en) * | 2000-06-06 | 2003-04-29 | Capricorn Pharma, Inc. | Alternate encapsulation process and products produced therefrom |
| US6365209B2 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-02 | Capricorn Pharma, Inc. | Confectionery compositions and methods of making |
| US6358526B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-03-19 | Rexall Sundown | Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom |
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| US7939102B2 (en) * | 2002-06-07 | 2011-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulation of lamotrigine |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| GB0223978D0 (en) * | 2002-10-15 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compound |
| US8992980B2 (en) * | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| EP1608342A2 (en) * | 2003-03-21 | 2005-12-28 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation |
| US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
| CA2547594A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for treatment of solid pharmaceutical preparation prior to printing and solid pharmaceutical preparation subjected to treatment prior to printing |
| US8309103B2 (en) * | 2004-01-22 | 2012-11-13 | Alparis, S.A. De C.V. | Association of fluconazole-tinidazole for the treatment of vaginal infections, its composition, preparation process and usage |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| US20050244347A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Mehra Dev K | Oral care products comprising calcium phosphates |
| US20050244493A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Withiam Michael C | Rapidly disintegrating tablets comprising calcium carbonate |
| US20070196477A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-08-23 | Withiam Michael C | Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates |
| CN100340235C (zh) * | 2004-05-21 | 2007-10-03 | 山东绿叶制药有限公司 | 蒙脱石分散片及其制备工艺 |
| US20060008492A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Pablo Janowicz | Composition and method for delivering chemical agent to insects |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| KR20070094666A (ko) * | 2005-02-25 | 2007-09-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 약제 물질 분산성이 향상된 정제 |
| IS7724A (is) * | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Actavis Group | Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat |
| MX2008000084A (es) * | 2005-06-29 | 2008-03-18 | Panacea Biotec Ltd | Composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida y procedimientos de las mismas. |
| US9198862B2 (en) * | 2005-07-22 | 2015-12-01 | Rubicon Research Private Limited | Dispersible tablet composition |
| WO2007039417A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical preparation containing meloxicam |
| FR2912059B1 (fr) * | 2007-02-06 | 2013-04-05 | Scras | Utilisation d'argiles pour le traitement de la maladie coeliaque |
| WO2008104996A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Jubilant Organosys Limited | Water dispersible pharmaceutical formulation and process for preparing the same |
| GB0708929D0 (en) * | 2007-05-09 | 2007-06-20 | Glaxosmithkline Consumer Healt | Composition |
| GB0709541D0 (en) * | 2007-05-17 | 2007-06-27 | Jagotec Ag | Pharmaceutical excipient |
| TWI547282B (zh) | 2007-07-02 | 2016-09-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 樂命達之口服分解錠劑組合物 |
| US20090022789A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced formulations of lamotrigine |
| WO2009063484A2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-05-22 | Alkem Laboratories Ltd | Stable pharmaceutical composition of lamotrigine |
| EP2100595A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | The Procter and Gamble Company | Compressed tablets |
| WO2010000783A1 (de) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Basf Se | Verfahren zum beschichten von tabletten |
| CN103079596B (zh) | 2010-08-31 | 2015-08-19 | 东丽株式会社 | 药物固体制剂用的包衣剂、药物用膜制剂以及包覆药物固体制剂 |
| USD666492S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-09-04 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666099S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666096S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666097S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666098S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666493S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-09-04 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| RU2462243C1 (ru) * | 2011-08-17 | 2012-09-27 | Вемур Инвестментс Лимитед | Средство для снятия похмельного синдрома |
| RU2558091C2 (ru) * | 2013-07-04 | 2015-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Диспергируемая таблетка смектита диоктаэдрического и способ ее получения |
| WO2018071547A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Aucta Pharmaceuticals | Powder for oral suspension containing lamotrigine |
| CN107115304B (zh) * | 2017-04-10 | 2019-02-26 | 浙江寿仙谷医药股份有限公司 | 一种去壁灵芝孢子粉片剂及其制备方法 |
| AU2018379448A1 (en) * | 2017-12-08 | 2020-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical formulation |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB777516A (en) * | 1955-04-14 | 1957-06-26 | Griffiths Hughes Ltd E | Improvements in or relating to the production of tablets by pressure |
| GB837451A (en) * | 1956-02-20 | 1960-06-15 | Arner Co Inc | Sustained release therapeutic composition and process of preparing same |
| US3432593A (en) * | 1963-09-18 | 1969-03-11 | Key Pharm Inc | Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation |
| US3427379A (en) * | 1966-01-13 | 1969-02-11 | Hoffmann La Roche | Dextromethorphan and benzyl alcohol hard candy lozenges free from opaqueness and/or tiny entrapped air bubbles |
| US3567819A (en) * | 1969-01-30 | 1971-03-02 | Hoffmann La Roche | Cold tablet |
| DE2016622A1 (en) * | 1970-04-08 | 1971-10-21 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Anthelmintic benzimidazole deriv |
| FR2096292A5 (nl) * | 1970-06-15 | 1972-02-11 | Sumitomo Chemical Co | |
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| FR2183546B1 (nl) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
| DE2251249A1 (de) * | 1972-10-19 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten |
| US4209513A (en) * | 1974-02-14 | 1980-06-24 | Burroughs Wellcome Co. | Tablet formulation |
| DE2416903A1 (de) * | 1974-04-06 | 1975-10-09 | Bayer Ag | Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren |
| JPS5154918A (en) * | 1974-10-08 | 1976-05-14 | Nippon Kayaku Kk | Jozaino seizoho |
| GB1533243A (en) * | 1975-02-13 | 1978-11-22 | Wellcome Found | Tablet formulation |
| CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
| US4086335A (en) * | 1975-10-29 | 1978-04-25 | Bruscato Frank N | Pharmaceutical tablets containing chitin as a disintegrant |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| GB1567392A (en) * | 1977-02-22 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunorubicin derivatives |
| AU508480B2 (en) * | 1977-04-13 | 1980-03-20 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| GB1601833A (en) * | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
| JPS54129129A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-06 | Sankyo Co Ltd | Powdered pesticide having suppressed static electrification |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| DE2849494A1 (de) * | 1978-11-15 | 1980-05-29 | Voss Gunter M | Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen |
| DK153787C (da) * | 1979-06-01 | 1989-01-16 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved |
| US4251518A (en) * | 1979-07-03 | 1981-02-17 | Ralston Purina Company | Method of preparing readily disintegrable pharmaceutical compositions |
| JPS56127309A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Zeolite support for ascorbic acid |
| JPS5711913A (en) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Tsumura Juntendo Inc | Preparation of hard-capsule of herb medicine |
| JPS5711911A (en) * | 1980-06-25 | 1982-01-21 | Tsumura Juntendo Inc | Preparation of herb medicine tablet |
| US4304773A (en) * | 1980-06-26 | 1981-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Novel bendroflumethiazide formulations and method |
| JPS5756434A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Kao Corp | Stabilized foamable composition |
| EP0052076B1 (de) * | 1980-11-12 | 1985-05-29 | Ciba-Geigy Ag | Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge |
| US4369308A (en) * | 1981-07-24 | 1983-01-18 | National Starch And Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| HU189534B (en) * | 1981-09-09 | 1986-07-28 | Chinoin Rt.,Hu | Process for producing new tablets containing cyclodextrin polymer as desintegrator |
| US4414198A (en) * | 1982-04-23 | 1983-11-08 | Joseph Michaelson | Rapidly disintegrable tablet composition and method |
| IL68311A0 (en) * | 1982-04-29 | 1983-07-31 | Scras | Modified clays,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2119355B (en) * | 1982-04-29 | 1985-05-09 | Scras | Modified clays |
| GR79340B (nl) * | 1982-07-06 | 1984-10-22 | Sterwin Ag | |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| US4600579A (en) * | 1983-06-07 | 1986-07-15 | Mallinckrodt, Inc. | N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same |
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| US4661521A (en) * | 1984-04-30 | 1987-04-28 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| US4631305A (en) * | 1985-03-22 | 1986-12-23 | The Upjohn Company | Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet |
| EP0199855A1 (en) * | 1985-05-02 | 1986-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Tablets comprising tromethoprim and a sulfonamide |
| WO1987001936A1 (en) * | 1985-09-25 | 1987-04-09 | Gerhard Gergely | Desintegration tablet and process for its manufacture |
| US4781925A (en) * | 1986-03-06 | 1988-11-01 | American Home Products Corporation | Calcium supplement compressed tablets |
| JPS62227729A (ja) * | 1986-03-31 | 1987-10-06 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 断熱材 |
| KR880701098A (ko) * | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
| GB8613183D0 (en) * | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| DE3635864A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-05-05 | Gerhard Gergely | Verfahren zum herstellen eines brausegranulates, danach hergestelltes brausegranulat sowie dessen verwendung |
| US4757090A (en) * | 1986-07-14 | 1988-07-12 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| KR960001372B1 (ko) * | 1986-09-24 | 1996-01-26 | 예일 유니버시티 | 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질 |
| GB8624628D0 (en) * | 1986-10-14 | 1986-11-19 | Scras | Soluble/splitable tablets |
| US4771077A (en) * | 1986-10-21 | 1988-09-13 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| ATE73328T1 (de) * | 1987-05-08 | 1992-03-15 | Smith Kline French Lab | Pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US4904477A (en) * | 1987-07-08 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen compositions |
| ES2026198T3 (es) * | 1987-07-22 | 1992-04-16 | Farvalsa Ag | Compuesto a base de acido valproico solido, estable a la humedad y metodo para su preparacion. |
| JP2527973B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1996-08-28 | 株式会社資生堂 | 球状粘土鉱物及びその製造方法 |
| DE3806633A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Bayer Ag | Antivirales mittel |
| US4837031A (en) * | 1987-09-17 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Compositions containing ibuprofen |
| JP2537062B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1996-09-25 | 株式会社資生堂 | 薬剤組成物 |
| US4999200A (en) * | 1987-12-09 | 1991-03-12 | Marion Laboratories | Psyllium tablet composition, method of manufacture and method of use |
| ES2060737T3 (es) * | 1988-02-25 | 1994-12-01 | Yamanouchi Europ Bv | Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico. |
| US4910023A (en) * | 1988-06-09 | 1990-03-20 | Warner-Lambert Company | Drug in combination with flavor masking agent and method for making same |
| YU120988A (en) * | 1988-06-23 | 1990-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new dispersion pills of cimetidine |
| IT1226549B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-24 | Resa Farma | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose. |
| YU183988A (en) * | 1988-09-30 | 1990-08-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing dispersion pills of dihydroergotoxine |
| JPH02111620A (ja) * | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Kunimine Kogyo Kk | 水中分散性粒剤 |
| US4965072A (en) * | 1988-11-03 | 1990-10-23 | Miles Inc. | Granulating composition and method |
| US5073377A (en) * | 1988-11-03 | 1991-12-17 | Miles Inc. | Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition |
| JPH02145501A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-05 | Sanyo Chem Ind Ltd | 殺生剤粒剤組成物 |
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| US4927639A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-22 | Warner-Lambert Company | Modified release gemfibrozil composition |
| US4925676A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-15 | Warner-Lambert Company | Extended release gemfibrozil composition |
| ES2055894T3 (es) * | 1989-04-07 | 1994-09-01 | Ciba Geigy Ag | Concentrados de sustancias activas pesticidas y su preparacion. |
| US4970078A (en) * | 1989-05-25 | 1990-11-13 | Aqualon Company | Crosslinked carboxymethyguar tablet disintegrant |
| US5260304A (en) * | 1989-09-07 | 1993-11-09 | Gerhard Gergely | Pharmaceutical preparation binding with gastric acid |
| US5037658A (en) * | 1989-09-14 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Direct dry compressible acetaminophen composition |
| US5064656A (en) * | 1989-11-14 | 1991-11-12 | Dr. Gergely & Co. | Uncoated pharmaceutical reaction tablet |
| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
| JP3069665B2 (ja) * | 1990-03-15 | 2000-07-24 | 住友化学工業株式会社 | 農業用粒状水和剤組成物 |
| GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| GB9012311D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| US5087454A (en) * | 1990-07-30 | 1992-02-11 | American Home Products Corporation | Ibuprofen tablet |
| GB9025372D0 (en) * | 1990-11-22 | 1991-01-09 | Nat Res Dev | Pharmaceutical dosage forms |
-
1992
- 1992-01-29 GB GB9218097A patent/GB2257363B/en not_active Revoked
- 1992-01-29 IE IE920284A patent/IE77165B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 NL NL9220009A patent/NL9220009A/nl active Search and Examination
- 1992-01-29 JP JP04503284A patent/JP3118255B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 IL IL10079692A patent/IL100796A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 EP EP92903508A patent/EP0522128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 US US08/090,111 patent/US5556639A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 CZ CZ19931082A patent/CZ286723B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 UA UA93002090A patent/UA37214C2/uk unknown
- 1992-01-29 DE DE69207656T patent/DE69207656T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 KR KR1019930702233A patent/KR100190254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 MY MYPI92000143A patent/MY110880A/en unknown
- 1992-01-29 HU HU9302212A patent/HU221677B1/hu unknown
- 1992-01-29 WO PCT/GB1992/000163 patent/WO1992013527A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 BE BE9200088A patent/BE1004461A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 DE DE4290300T patent/DE4290300T1/de not_active Withdrawn
- 1992-01-29 FR FR9200938A patent/FR2671970B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 RU RU93051524A patent/RU2106861C1/ru active
- 1992-01-29 SK SK817-93A patent/SK282071B6/sk unknown
- 1992-01-29 DK DK92903508.7T patent/DK0522128T3/da active
- 1992-01-29 CA CA002098108A patent/CA2098108C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 AU AU11863/92A patent/AU653203B2/en not_active Expired
- 1992-01-29 ES ES92903508T patent/ES2089498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 AT AT92903508T patent/ATE133068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 PL PL92300134A patent/PL169106B1/pl unknown
- 1992-01-29 SK SK1655-2000A patent/SK282072B6/sk unknown
- 1992-01-29 CH CH309292A patent/CH685978A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 ES ES09250043A patent/ES2080641B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-30 MX MX9200412A patent/MX9200412A/es unknown
- 1992-01-30 IT ITRM920069A patent/IT1257473B/it active IP Right Grant
- 1992-02-02 SA SA92120365A patent/SA92120365B1/ar unknown
-
1993
- 1993-06-22 LU LU88323A patent/LU88323A1/fr unknown
- 1993-07-02 NO NO932422A patent/NO306697B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 SE SE9302363A patent/SE9302363L/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-07-27 DK DK93878A patent/DK87893D0/da not_active Application Discontinuation
- 1993-07-29 FI FI933401A patent/FI111605B/fi active
- 1993-08-26 BG BG098071A patent/BG61665B2/bg unknown
-
1994
- 1994-07-13 AU AU67454/94A patent/AU659581B2/en not_active Expired
- 1994-10-03 US US08/317,300 patent/US5660860A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00506P patent/HU211161A9/hu unknown
- 1995-08-24 PA PA19957695401A patent/PA7695401A1/es unknown
-
1996
- 1996-04-03 GR GR960400936T patent/GR3019545T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78597A patent/HK78597A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY200798A patent/CY2007A/xx unknown
- 1998-02-27 MY MYPI98000866A patent/MY120025A/en unknown
-
2000
- 2000-03-14 JP JP2000070675A patent/JP3483515B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-24 FI FI20021701A patent/FI20021701A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9220009A (nl) | In water-dispergeerbare tabletten. | |
| US5698226A (en) | Water-dispersible tablets | |
| EP0652752B1 (en) | Water-dispersible tablets | |
| CA2277722C (en) | Water dispersible tablets | |
| US20120093928A1 (en) | Oral metaxalone compositions | |
| DE69229565T2 (de) | Wasserdispergierbare Tablette enthaltend Lamotrigin | |
| PT101736B (pt) | Comprimidos dispersiveis em agua contendo lamotrigina | |
| PT100197B (pt) | Comprimidos dispersiveis em agua e processo para a sua preparacao | |
| CZ286719B6 (cs) | Tablety s obsahem lamotriginu dispergovatelné ve vodě | |
| NZ241441A (en) | Water-dispersible tablet formulation comprising acyclovir and a swellable clay excipient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |