CZ286723B6

CZ286723B6 - Tablety dispergovatelné ve vodě

Info

Publication number: CZ286723B6
Application number: CZ19931082A
Authority: CZ
Inventors: Krystyna Elzbieta Fielden
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 2000-06-14
Also published as: GB2257363A; JP3118255B2; EP0522128B1; NL9220009A; ATE133068T1; NO306697B1; SE9302363D0; ITRM920069A1; FI111605B; IL100796A; DK87893A; HU211161A9; GR3019545T3; UA37214C2; SK282072B6; KR100190254B1; DE4290300T1; JPH06504544A; SK81793A3; FI933401A

Abstract

Tableta, dispergovatelná ve vodě obsahuje 50 až 95 % hmotnostních acykloviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 0,25 až 40 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky, přítomné v granulích tablety. Tabletu je možno připravit tak, že se účinná látka zpracuje spolu s bobtnatelnou hlinkou na granulát, který se pak lisuje na tablety.ŕ

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká ve vodě dispergovatelných tablet, které obsahují terapeuticky aktivní sloučeninu.

Terapeuticky aktivní sloučeniny nebo léčiva jsou nejčastěji podávána pacientům ve formě tablet, kdy jsou léčiva určena pro ústní podávání, neboť tablety jsou obzvláště vhodnou farmaceutickou formou z hlediska výroby, skladování a všeobecného použití. Problémy však mohou nastat při podávání těchto tablet pacientům, kteří mají těžkosti spolykáním tablet, například dětem nebo vážněji nemocným pacientům, zvláště v případech, kdy mají tablety větší rozměr v důsledku potřebného množství léčiva, které musí být obsaženo v každé tabletě. Řešením těchto problémů je příprava tablet v takové formě, která může být dispergována ve vodě a vytvářet disperzi s obsahem léčiva, kterou pak může pacient vypít.

Dosavadní stav techniky

Známé, ve vodě dispergovatelné tablety zahrnují šumivé prostředky, které jsou založeny na vytváření plynu pro rychlé rozrušení tablet, jejich výrobní náklady jsou však velmi vysoké a tyto výrobní metody jsou vázány přísnými předpisy. U jiných známých, ve vodě dispergovatelných tablet se používají desintegrační činidla, jako je například mikrokrystalická celulóza, která je použita v dispergovatelných tabletách Feldene R. Byly provedeny zkoušky známých desintegračních činidel, jak vnějším tak vnitřním způsobem vnášení do předem připravených granulí, například se sodnou solí glykolátu škrobu, například Explotab, zesítěným povidonem, například Kollidon CL a zesítěnou Na-karboxymethylcelulózou, například Avicel PH102 a Ac-Di-Sol, ale bylo zjištěno, že tato dezintegrační činidla nezajišťují uspokojivou dispergovatelnost ve vodě. Dále byla jako dezintegrační činidlo zkoušena iontoměničová pryskyřice, Amberlite IRP88 a byla zaváděna povrchově aktivní činidla, například laurylsulfát sodný a dokusát sodný ve snaze zlepšit zvlhčování tablet a pronikání vody během rozptýlení, ale ve všech případech byla doba dezintegrace vysoká.

Po důkladné rešerši a zkoumání bylo nyní překvapivě nalezeno, že použití bobtnatelné hlinky v granulátu tablety zajistí, že tableta má dobrou dispergovatelnost ve vodě a vznikne disperze, kterou může pacient vypít.

Bobtnatelné hlinky, jako je například Veegum^R a jiné hořečnato-hlinité silikáty, byly již dříve podrobeny studiu a navrženy pro použití jako dezintegrační činidla, pojivá a maziva při výrobě tablet, ale tyto studie a návrhy se týkaly výlučně tablet, určených k polykání a nikoli tablet dispergovatelných ve vodě (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 1990, dezintegrační látky jsou uvedeny na straně 312 a 314). Navíc se nikdy nepředpokládalo, že by mohla hlinka vhodně splňovat přísnější požadavky na dispergovatelné tablety. U tablet pro polykání je potřeba pouze splnit požadavek, aby doba dezintegrace ve vodě byla kratší než 15 minut a aby se při dezintegraci ve vodě vytvářely částice, které projdou otvory síta o velikosti 2,00 mm (British Pharmacopoeia, zkouška pro polykatelné tablety). Tak dlouhé časy dezintegrace a velké rozměry částic jsou naprosto nevhodné pro dispergovatelnou tabletu.

I když byly pro polykatelné tablety navrhovány bobtnatelné hlinky jako dezintegrační činidla, nebyly pro tento účel považovány za nejvhodnější, protože jejich nikoli bílý vzhled může často ovlivnit barvu tablet a také proto, že nejsou tak účinné jako jiné dezintegrační prostředky (Bankéř a Anderson - Theory and Practics of Industrial Pharmacy, str. 328, 1986 a Bhargava a další, - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17/15, 2093 až 2102, 1991).

-1 CZ 286723 B6

Ve skutečnosti je bentonit, vMarshall and Rudnic, Modem Pharmaceutics (1991), str. 374, uveden a charakterizován jako nejméně polykatelný z deseti dezintegračních činidel, uvedených v seznamu. Ve výše uvedených citacích není zmíněna otázka, jakým způsobem se bobtnatelná hlinka zapracuje, to znamená, zda intragranulámí adicí nebo adicí extragranulámí. V předchozím případě by měla být hlinka obsažena ve směsi, z níž se vytváří granulát, v dalším případě by měla být hlinka přidána k předem vytvořenému granulátu.

V J. Pharm. Sci., 55, 1244, 1966, Wai a další, uvádí přehled následujících článků, které se týkají bobtnatelných hlinek, jako je například Weegum a bentonit, jako dezintegračních činidel: Wai a další, J. Pharm. Sci., 55, 1215, 1966, Granberg a další, J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 38, 648, 1949, Gross a další, J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 41, 157, 1952, Firouzabadian a další, J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 43, 248, 1954, Ward a další, Drug Cosmetic Ind., 91, 35, 1962, Nair a další, J. Am. Pharm. Assoc. Aci., 46, 131, 1957, a Patel a další, Indián J. Pharm., 19, leden 1957. Wai a další potom porovnávají tři stupně vyhodnocení Veegum, jak při extragranulámí, tak při intragranulámí adici a vyvozují, že „hlinky nebyly dobrými dezintegračními činidly při granulaci za mokra“, například při intra-granulámí adici a dále pokračují a doporučují extra-granulámí adici. Dále, R. T. Vanderbilt a další, výrobci Veegum, popisují ve své publikaci „Veegum - The versatile Ingredient for Pharmaceutical Formulations“, na str. 19 výrobu tablet, při níž se Veegum přidává po granulaci (tableta č. 2). V publikaci není odkaz, který by se vztahoval k výrobě tablety, při níž se Veegum přidává během granulace.

Ve srovnání s výše uváděnými doporučeními bylo námi naopak nalezeno, že bobtnatelné hlinky, jako je například Veegum, musí být přidána během granulace, aby byla splněna norma britského lékopisu, British Pharmacopoeia (Β. P.) pro dispergovatelné tablety (v současné době dispergace 3 minuty nebo méně). Jestliže se bobnatelná hlinka přidá teprve po granulaci, je doba dispergace příliš dlouhá a nesplňuje požadavek výše uvedené normy.

Při použití Veegum a jiných bobnatelných hlinek výše popsaných způsobem, bylo možné připravit ve vodě dispergovatelné tablety s obsahem různých terapeuticky účinných aktivních sloučenin. Výsledné tablety mohou být snadno dispergovány ve vodě za vzniku disperze, kterou může pacient vypít.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tableta dispergovatelná ve vodě, která obsahuje 50 až 95 % hmotnostních acykloviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 0,25 až 40 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky, přítomné v granulích tablety.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby této tablety, při němž se acyklovir zpracuje s bobtnatelnou hlinkou na granulát, který se pak lisuje na tablety.

V jednom z výhodných provedení tohoto způsobu se postupuje tak, že se

a) . smísí acyklovir nebo jeho sůl v suchém stavu s bobtnatelnou hlinkou a popřípadě s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou,

b) přidá se granulační tekutina ke zvlhčení suché směsi,

c) vlhká směs se granuluje za vzniku granulátu,

d) granulát se usuší a

e) výsledný suchý granulát se lisuje na tablety.

-2CZ 286723 B6

Tablety podle tohoto vynálezu, kromě toho, že jsou rychle dispergovatelné ve vodě, mají další výhody v tom, že odpovídají zkoušce podle Β. P. na dispergovatelnost tablet s ohledem na dobu dispergace a kvalitu disperze (tj. průchod sítem s velikostí otvorů 710 mikrometrů).

Doba dispergace tablety podle tohoto vynálezu je spíše kratší než 2 minuty, dokonce kratší než 1,50 minuty a nejvýhodněji je kratší než 1 minuta.

Další výhoda tablet podle vynálezu spočívá vtom, že tablety mají kratší dobu rozpouštění, protože se vytváří poměrně jemná disperze a tím se léčivo absorbuje v krevním řečišti daleko rychleji. Dále, rychlá doba dispergace a poměrně jemné disperze s tabletami podle tohoto vynálezu jsou rovněž výhodné pro polykatelné tablety. Takže tablety podle tohoto vynálezu mohou představovat jednak tablety pro dispergování ve vodě a jednak také tablety pro přímé polykání. Tablety podle vynálezu, které jsou určeny pro polykání, jsou výhodně potaženy filmem pro usnadnění polykání. Tyto potažené tablety však mají zvýšenou dobu dispergace až 5 minut, stanovenou v souhlase s výše uvedeným Β. P. testem.

Po průchodu disperze sítem s velikostí otvorů 710 mikrometrů, by v podstatě neměl zůstat žádný zbytek kromě zlomků nerozpuštěného povlaku nebo vrstvy tablety na sítu, nebo ulpívající na spodním povrchu disku, pokud byl případně použit disk a pokud nějaký zbytek zůstane, měl by sestávat z jemné hmoty bez zřejmého pevného nezvlhčeného jádra.

Distribuce částic disperze jsou uvedeny v následující tabulce, s nejvýhodnějšími hodnotami zleva doprava.

Částice velikost (μ<	BP norma	výhodná	výhodnější	nejvýhodnější
<710	< 100 %	100%	100 %	100%
<300	-	< 50 %	< 70 %	< 80 %
<200	-	-	< 50 %	< 70 %
< 150	-	-	-	< 50 %

^x ekvivalent průměru sférického objemu.

Termín „bobtnatelná hlinka“, který je zde používán, zahrnuje vrstevnaté hlinky (jako jsou například smektity), pórovité vláknité minerály a syntetické materiály, mající strukturní vztah k vrstevnatým hlinkám a pórovité vláknité hlinky.

Termín „vrstevnaté hlinky“, který je zde používán, zahrnuje v podstatě homogenní vrstevnaté hlinky a jejich směsi a interstratifikované nebo smísené vrstevnaté hlinky. Homogenní vrstevnaté hlinky obsahují co do obsahu smektickou skupinu, například dioktaedrických a trioktahedrických typů. Příklady dioktaedrických smektitů jsou skupina montmorilonit (montmorilonoidy), hořečnaté a jiné (například vápenaté) hlinité silikáty, jako je například Veegum ve svých různých druzích, například Veegum, Veegum HV, Veegum F a Veegum WG), almasilat, valchářská hlinka (například Surreyská jemnozmná), americká valchařská hlinka, bentonit, beidelit, cheto montmorilonit, Wyoming montmorilonit, Utah montmorilonit, Tatalia a Chambers montmorilonity, a železem bohaté smektity, jako je například nontrit (například Garfield nontronit) a železité smektity.

Příklady trioktahedrických smektitů (rovněž známé jako saponity), jsou anthrakonit Swinefordit, hektorit, stevensit. Příklady smektitů, obsahujících často méně běžné prvky, jsou Volkhonsit, Medmontit, Saukonit, Ni- smektity a Va- smektity. Stejně jako montmorilonit, mohou být rovněž použity příslušné smektity, jako například vermikulity.

-3 CZ 286723 B6

Termín „interstratifikované nebo směsné látky“, který je zde používán, zahrnuje materiály, obsahující různé vrstvy, uspořádané v pravidelné nebo v nepravidelné struktuře. Nejběžnější příklady takových hlinek mají obecně dvě komponenty v podstatě ve stejných podílech a dostaly názvy minerálů, jako například rektorit (slída-smektit), hydrobiotit (biotit-vermikulit), koresiten (chlorit-smektit), allettit (mastek-saponit). Nejpravidelnější uspořádání má illit-smektit, chloritsmektit a kaolinit-smektit. Dalšími příklady interstratifikovaných hlinek jsou tosudit, tarasovit, allevardit, japonský bentonit a („kyselé hlinky“), AWAZU kyselá hlinka a kaolinit-smektit. Jiné směsné vrstevnaté hlinky mohou obsahovat jeden nebo více z následujících minerálů: klinchlor, chamosit, nimit, thuringit, sudoit a cinvaldit. Směsné vrstevnaté smektity jsou rovněž známé, například interdispergované montmorilonitové a beidellitové vrstvy. Vrstvy směsných hlinek mohou být homogenní nebo nehomogenní.

Termín „pórovité vláknité hlinky“ zahrnuje palygorskit a sepiolit, jako je například attapulgit a americká valchářská hlinka.

Termín „syntetické materiály“, jak je zde používán, zahrnuje materiály, strukturně příbuzné vrstevným hlinkám a pórovitým vláknitým hlinkám, jako je například syntetický hektorit (Li Mg - Na - silikát) například laponit¹¹.

Je třeba zdůraznit, že v rozsahu tohoto vynálezu jsou použitelné následující třídy hlinek samotných nebo v kombinaci a ve směsných vrstevnatých hlinkách: kaolinity, serpentiny, pyrofylity, mastek, slídy a křehké slídy, chlority, smektity a vermikulity, palygorskity a sepiolity. Jiné fylosilikáty, které mohou být v tabletách podle vynálezu použity, jsou allofan a imogolit.

Dále následují odkazy na materiály, v nichž jsou popsány charakteristiky hlinek výše uvedeného typu: Chemistry of Clay and Clay Minerals. Vydáno A. C. D. Newman. Mineralogical Society Monograph, č. 6, 1987, kap. 1, S. W. Bailey, Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Commitee, Clay Minerals 15, 85 až 93, a A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, kap. 1, P. L. Halí.

Vhodnou bobtnatelnou hlinkou je farmaceuticky přijatelná krystalická minerální hlinka, která má mřížkovou strukturu, která expanduje po hydrataci, výhodně farmaceuticky přijatelný smektit nebo attapulgit, zvláště montmorilonoid, nejvhodnější je montmorilonoid, zvolený ze skupiny, sestávající z montmorilonitu, saukonitu, vermikulitu, bentonitu a hektoritu, dále je výhodný AlMg-silikát a nejvýhodnější Veegum^R.

Termín „smektit“, který je zde použit ve vztahu k tabletám podle tohoto vynálezu, zahrnuje smektity, které zde byly příkladně popsány a s odkazem na O'Brian P. a Williamson C. J., v textu „Clay and Clay Minerals, sv. 38, ě. 3, str. 322 až 326, 1990“, a na ostatní odkazy, týkající se nomenklatury hlinek, které byly uvedeny dříve.

Termín „hořečnaté-hlinité silikáty -Mg-Al-silikáty“, který zde byl použit ve vztahu k tabletám podle tohoto vynálezu, musí být chápán tak, aby zahrnoval Al- Mg-silikáty, definované v British Pharmacopoeia, sv. 1, str. 27 až 28 a Mg-Al-silikáty, definované vUnited States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, str. 1943 až 1944, 1990. Výhodně je tento silikát ve formě mikroskopicky jemného prášku, majícího č. 325 US Standard velikosti částic sítové analýzy, viskositu 0,25 Pa.s (±25 %) při 5,5% vodnou disperzi a číslo kyselosti 6 až 8 (objem v ml kyseliny chlorovodíkové o normalitě 0,1 N, potřebný ke snížení pH 1 g na 4). Takový materiál je dostupný jako VEEGUM F (R. T. Vanderbilt Co., New York, N. Y., USA, Kand K-Greeff chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, England).

-4CZ 286723 B6

Množství bobtnatelné hlinky, použité v tabletě podle tohoto vynálezu závisí obecně na hmotnosti tablety. Jiné praktické úvahy, jako například omezené proudění a podmínky lisování, mohou nicméně omezit maximální procentickou hmotnost hlinky, která může být zapracována do jakékoli dané hmotnosti tablety. Při pokusech podle vynálezu bylo použito až 40 % hmotn. bobtnatelné hlinky na tabletu, jejíž celková hmotnost byla 1100 mg a byly získány jemné disperze a rychlé doby dispergace.

Takže, pro dispergovatelnou tabletu, obsahující acyklovir je výhodné, aby bylo přítomno intragranulámí množství bobtnatelné hlinky, jako například krystalické minerální hlinky, například hořečnato-hlinitého silikátu, v následujících obecných rozmezích v % hmotn., 0,25 až 60, výhodně 0,25 až 50, výhodněji 0,5 až 50, ještě výhodněji 1 až 50, ještě výhodněji 1 až 40, ještě výhodněji 2 až 20, ještě výhodněji 2,5 až 20, ještě výhodněji 3 až 10 a nejvýhodněji 5 až 10, nejvíce žádoucí kolem 5.

Tablety podle současného vynálezu obsahují obecně předem stanovené množství aktivní sloučeniny v závislosti na identitě sloučeniny, požadované dávce a celkové hmotnosti tablety.

V případě, že aktivní sloučeninou je acyklovir, obsahují tablety obecně 100 až 1000 mg, výhodně 200 až 800 mg, například 400 až 800 mg sloučeniny. Takové jednotkové dávky mohou být podávány jedenkrát nebo vícekrát, například až pětkrát denně podle uvážení lékaře, podle věku a stavu pacienta podle přesných podmínek, které jsou předmětem léčení. V acyklovirové tabletě, která má celkovou hmotnost kolem 100 až 1200 mg a obsahuje přibližně 750 až 850 mg acykloviru je výhodné, aby bylo přítomno množství bobtnatelné hlinky, tj. Veegum F v hodnotě 40 až 120 mg intra-granulámě.

Když byl v tabletách podle vynálezu přítomen účinný acyklovir v množství nejméně 60 % hmotn., bylo s překvapením zjištěno, že doba dispergování zůstává v podstatě konstantní v celém rozsahu tvrdosti tablet. Je to závažně výhodná kontrola kvality, neboť v průmyslové výrobě je podstatné, aby byla udržována konstantní tvrdost tablety. Tablety podle tohoto vynálezu mohou tedy být vyráběny s dostatečnou tvrdostí a drobivostí, takže mohou být snadno potahovány. Je žádoucí, aby tableta podle tohoto vynálezu měla drobivost přibližně 2 % nebo méně, výhodně 0,5 % nebo méně.

Na základě pokusů, které byly provedeny, bylo nalezeno, že navíc k množství bobtnatelné hlinky, přítomné v granulích tablet, může být další množství této bobtnatelné hlinky přítomno vně granulí. Velmi nízké intra-granulámí množství, například 1 % hmotn. nebo méně, má za následek, že vyšší extra-granulámí množství, například kolem 10 % hmotn. nebo více, může snížit dobu dispergace, ale obecně má extra-granulámí přídavek malý nebo žádný vliv na dobu dispergování. Maximální procento (procenta) hlinky, přítomné v granulích a popřípadě vně granulí, může být limitováno ostatními praktickými okolnostmi, jako například omezeným prouděním a podmínkami lisování.

Další činidla, která jsou vhodná pro zapracování do tablet podle vynálezu jsou následující:

a) Pojivá a adheziva: pokud je v granulích přítomno dostatečné množství bobtnatelné hlinky, jako například Veegum F, nejsou potřeba zvláštní pojivá (například hlinka působí rovněž jako pojivo). Výhodná je však přítomnost zvláštního pojivá v dostatečném množství proto, aby byla zajištěna uspokojivá tvrdost a uspokojivé charakteristiky dispergace. Množství pojivá se mění v závislosti na celkovém složení tablety a druhu pojivá, které se použije, ale obecné funkční limity pro většinu tablet podle vynálezu jsou 0 až 25 % hmotn. Pro vnesení do tablety podle vynálezu jsou vhodná následující pojivá a jejich množství. Koncentrace pojivá vgranulační kapalině (g/100 ml) je dána (% hmotn. v tabletě se budou měnit podle objemu použitého granulačního roztoku, aby vznikla uspokojivá tableta). Příklady pojiv: (g/100 ml: arabská guma 0 až 25, výhodně 1 až 5, alginová kyselina 0 až 20,0, výhodně 1 až 5, polyvinylpyrrolidon

-5CZ 286723 B6 (povidon) 0 až 15, výhodně 0,5 až 5, želatina 0 až 20,0, výhodně 1 až 5,0, sacharóza 0 až 70, výhodně 2,0 až 20,0, škrobové přírodní lepidlo 0 až 10,0, výhodně 0,5 až 5,0, škrobová pasta 0 až 10, výhodně 5,0 až 10, předem želatinizovaný škrob 0 až 10,0, výhodně 0,5 až 10,0, alginát sodný 0 až 5,0, výhodně 1,0 až 3,0, sorbitol 0 až 10,0, výhodně 3,0 až 10,0, tragakanth 0 až 20, výhodně 5,0 až 10,0, glukóza 0 až 50, výhodně 5 až 25, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) 0 až 10, výhodně 1,0 až 5,0, křemičitan hořečnatohlinitý 0 až 40, výhodně 2 až 10, škrobová pasta 0 až 25, výhodně 5 až 15, polyvinylpyrrolidon 0 až 15, výhodně 3 až 10, sodná sůl karboxymethylcelulózy 0 až 10, výhodně 1 až 6, dextrin 0 až 50, výhodně 5 až 25, ethylcelulóza 0 až 10, výhodně 1 až 6, polyethylenglykol 0 až 5, guarová guma 0 až 10, výhodně 1 až 5, zein 0 až 30, výhodně 1 až 10, hydroxyethylcelulóza 0 až 5, výhodně 2 až 4, hydroxypropylcelulóza až 5, výhodně 2 až 4, methylcelulóza až 20, výhodně 1 až 10, polymethylakryláty až 25, výhodně 5 až 10, Ca karboxymethylcelulóza 0 až 20, výhodně 5 až 10.

b) Desintegrační činidla: Tablety podle tohoto vynálezu mohou být vyrobeny v nepřítomnosti zvláštních dezintegračních činidel, i když jejich vnesení může být výhodná pro jejich dezintegraci ve vodě jako přídavek doplňující disperzi, vzniklou působením hlinky, jak bylo uvedeno výše. Příklady vhodných dezintegračních činidel, které mohou být optimálně vneseny do tablety podle tohoto vynálezu, jsou následující v % hmotn.: mikrokrystalická celulóza (například Avicel R), 0 až 30, výhodně 5 až 10, Na karboxymethylcelulóza (například Nymcel R) 0 až 5, výhodně 1 až 2, Ca karboxymethylcelulóza 0 až 20, výhodně 1 až 5, modifikovaná celulózová guma (například Ac-Di-Sol R) 0 až 10, výhodně 1 až 5, příčně zesítěný povidon 0 až 10, výhodně 2 až 6, kyselina alginová a algináty 0 až 10, výhodně 2 až 5, předem želatinizovaný škrob 0 až 10, výhodně 0,5 až 5, sodná sůl glykolátu škrobu, (například Explotab R, Primojel R) 0 až 10, výhodně 0,5 až 5, modifikovaný obilný škrob (například škrob 100 R) 0 až 20, výhodně 1 až 10, škrob (například škrob bramborový/kukuřičný) 0 až 15, výhodně 0,2 až 10, iontoměničová pryskyřice, jako například polacrin draselný (Amberlit IRP-88) až 5, výhodně 0,5 až 2,0.

Při práci s lamotriginem bylo prokázáno, že jestliže se použije LHPC, může být získána vhodná disperze, aniž by bylo potřeba použít zvláštní smáčecí činidla (povrchově aktivní látky).

c) Plniva: Slouží ke zvýšení objemu tablety na vhodnou velikost a napomáhají slisovatelnosti, zvláště u tablet s nižším dávkováním. Množství plniva závisí na jeho druhu, na rozměru tablety a na množství aktivní sloučeniny. Když je koncentrace aktivní sloučeniny nižší než 60 % hmotn., výhodněji 45 % hmotn. a nejvýhodněji pod 30 % hmotn., je výhodné, aby bylo použito anorganické, ve vodě nerozpustné plnivo. Příklady ve vodě rozpustných plniv (která mohou být použita v obecných množstvích 0 až 95 % hmotn.), jsou následující: rozpustná laktóza, slisovatelný cukr, sacharóza, dextróza, mannitol, chlorid sodný, sorbitol, xylitol, chlorid sodný F. Příklady ve vodě nerozpustných plniv (která mohou být použita v obecných množstvích 0 až 93 % hmotn.), jsou následující: uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan vápenatý a hydrogenfosforečnan vápenatý), síran vápenatý, kaolin, mikrokrystalická celulóza, prášková celulóza, předem želatinizovaný škrob 5 až 75 % hmotn., škrob, síran bamatý, křemičitan hořečnatý, hydroxid hlinitý.

Zavedení plniva ovlivní záporně teplotu roztoku ve vodě, například mannitol, sorbitol a xylitol poskytující tablety, které navíc k tomu, že jsou ve vodě dispergovatelné, jsou zvláště vhodné pro žvýkání v ústech, rozpouštění těchto přípravků ve slinách způsobuje chladný, příjemný pocit.

d) Maziva: Obecně se maziva používají v co možná nej menším množství. Příklady maziv, která jsou vhodná pro tabletu, jsou následující v % hmotn.: stearáty (například hořečnaté nebo vápenaté stearáty) 0,2 až 5, výhodně 0,25 až 1, mastek 0,19 až 5, výhodně 1 až 2, polyethylenglykol 0,19 až 5, výhodně 2 až 5, kapalný parafin 0,18 až 5, výhodně 2 až 5, laurylsulfát sodný 0,19 až 5, výhodně 0,5 až 2, laurylsulfát hořečnatý 0,12 až 5, s výhodou 1 až 2, koloidní oxid křemičitý 0,1 až 5, výhodně 0,1 až 1,0, palmitostearát 0,01 až 5, výhodně 1 až 3,

-6CZ 286723 B6 kyselina stearová 0,01 až 5, výhodně 1 až 3, stearát zinečnatý 0,01 až 2, výhodně 0,5 až 1,5, hydrogenovaný rostlinný olej 0,5 až 5, výhodně 1 až 3. Vhodnější nižší hodnota je 0,25.

e) Smáčecí činidla/povrchově aktivní látky: Příklady s uvedením vhodných množství jsou uvedeny dále v % hmotn.: dodecylsulfát sodný 0 až 10, výhodně 0,5 až 2, laurylsulfát sodný 0 až 10, výhodně 0,1 až 3,0, estery polyethylensorbitanu s mastnými kyselinami (Tweens) 0 až 3, výhodně 0,05 až 1,0, polyoxyethylenstearáty 0 až 2, výhodně 0,05 až 1,0, estery sorbitanu s mastnými kyselinami (Spans) 0 až 3, výhodně 0,05 až 1,0.

f) Kluzná činidla, % hmotn.: například mastek 0 až 5, výhodně 1 až 2, škrob 0 až 15, výhodně 2 až 10, stearát hořečnatý až 5, výhodně 0 až 2, deriváty oxidu křemičitého obecně 0 až 1, výhodně 0,2 až 0,5, jako například koloidní oxid křemičitý (například Aerosil) 0 až 5, výhodně 0,25 až 3, pyrogenní oxid křemičitý 0 až 2, výhodně 0,25 až 1, silokoaluminát sodný, hydrát 0 až 2, výhodně 0,5 až 1, koloidní oxid křemičitý 0 až 0,5.

g) Aromatizační činidla: používají se například v přibližných množstvích 0 až 5, výhodně 0,25 až 2 % hmotn., pomeranč, třešeň, jahody, maliny, hrozny a mučenka.

h) Přislazovací činidla v % hmotn.: například sodná sůl sacharinu 0 až 10, výhodně 0,5 až 5,0, aspartam 0 až 10, výhodně 0,25 až 5,0, cukrářský cukr 0 až 30, výhodně 5 až 20, sorbitol 25 až 90, výhodně 0,5 až 10, sacharóza 0 až 85, výhodně 0,5 až 20, cylitol 0 až 20, výhodně 0,5 až 10.

Tyto materiály mohou být zapracovány v příslušných stupních výrobního procesu spolu sjakýmikoliv jinými činidly (barvivý).

Na základě zkušeností a principů zde uvedených ilustruje následující obecné složení tablety podle vynálezu a odborník, který dostane tyto informace a principy, bude schopen vyrobit specifické tablety v souladu s tímto vynálezem.

Složka koncentrace (% hmotn.) v tabletě

Aktivní sloučenina Bobtnatelná hlinka až 90

0,25 až 60 (výhodně 0,25 až 50)

Pojivo

Desitengrační činidlo

Ve vodě rozpustné plnivo

Ve vodě nerozpustné plnivo Smáčedlo

Mazivo

Barviva, příchutě, sladidla Přibližná hmotnost tablety až 25 až 20 až 95 až 95 až 5

0,1 až 10 až 10 až 2000 mg

Nyní budou probrány jiné aspekty, týkající se přípravy tablety.

Vhodné suché míšení se provádí s dobou míšení od 5 minut do 25 minut, výhodně 10 minut.

Bobtnatelná hlinka může být za sucha smísena s aktivní sloučeninou a jinými přísadami a potom se přidá granulační roztok a nebo se hlinka a jiné přísady nejprve dispergují vgranulačním roztoku a potom se přidají k aktivní sloučenině a dalším přísadám před granulací.

Kapalina, použití pro vlhčení suché směsi před stupněm granulace je výhodně vodná, například voda nebo směs vody a vhodného alkoholu, jako je například ethanol nebo isopropanol.

-7CZ 286723 B6

Míšení za mokra nebo granulační časy, které jsou vhodné (v závislosti na typu použitého mixéru) jsou 5 až 20 minut.

Vhodné podmínky sušení granulí (které se mění podle typu použitého zařízení a velikosti granulí šarže) jsou přibližně 50 až 80 °C, (za použití sušičky, jako je například patrová nebo s fluidním ložem), aby se získal obecně obsah vlhkosti pod přibližně 4 %.

Obecně vhodné hmotnosti lisování a konečná tvrdost tablety se bude měnit podle velikosti tablety, všeobecně vhodné hodnoty jsou však následující:

Přibližná hmotnost tablety /mg/	Přibližný průměr tablety /mm/	Přibližná cílová tvrdost tablety /N/
60	5.6	9,8 až 18,6
80	6,4	29,4 až 37,2
125	7,4	37,2 až 49,0
250	8.6	49,0 až 58,8
330	9,4	58,8 až 74,4
500	11,0	98,0 až 126,6
600	11,8	98,0 až 144,2
1000	14.0	126,6 až 156,8

Tablety mohou být popřípadě opatřeny povlakem filmu, například hydroxypropylmethylcelulózou, polyethylenglykolem nebo oxidem titaničitým a/nebo mohou být rýhované a/nebo mohou být opatřeny například polyethylenglykolem 8000. Jestliže jsou tablety potaženy vrstvou filmu, způsobí to, že se dají snadněji polykat nebo žvýkat (například tablety jsou potom vhodné buď k dispergaci ve vodě, nebo k přímému polykání či žvýkání), ovšem, doba dispergace se zvýší.

Tento vynález rovněž chrání:

a) granule, obsahující aktivní sloučeninu a farmaceuticky přijatelnou bobtnatelnou hlinku, vhodné pro použití při přípravě ve vodě dispergovatelné tablety podle tohoto vynálezu,

b) použití granulí, jak byly výše definovány, pro přípravu ve vodě dispergovatelné tablety podle tohoto vynálezu. Popřípadě může byt po granulaci a před lisováním přidáno další množství bobtnatelné hlinky,

c) použití farmaceutického přijatelné bobtnatelné hlinky jako dispergačního činidla pro přípravu ve vodě dispergovatelné tablety, obsahující aktivní sloučeninu, jak byla výše definována,

d) použití ve vodě dispergovatelné tablety, obsahující aktivní sloučeninu, jak byla definována výše, spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky v granulích tablety v lidské lékařské terapii.

Acyklovir je sloučenina, u níž bylo nalezeno, že má silnou aktivitu vůči virům herpes, zvláště herpes simplex, a herpes variacella zoster. Tato aktivita byla prokázána vynikajícím úspěchem acykloviru při terapeutickém léčení klinických příznaků, například oparu na pohlavních orgánech, způsobeného virem herpes variacella zoster.

-8CZ 286723 B6

Při léčení určitých příznaků může být nutné podávat acyklovir pacientovi v relativně velkých dávkách, aby se dosáhlo účinných terapeutických hladin léku v plasmě, zvláště v případech, kdy se požaduje ústní podávání. Například, při léčení pásových oparů se doporučuje podávat acyklovir v dávkovém režimu 800 mg pětkrát denně. Tableta, obsahující 800 mg acykloviru je běžně dostupná, ovšem její relativně značné velikosti často způsobuje obtíže spolykáním u starších pacientů, kteří jsou zvláště náchylní k pásovým oparům. Tento problém je odstranitelný pomocí ve vodě dispergovatelných tablet podle tohoto vynálezu, které umožní, aby bylo dávkováno relativně vysoké množství acykloviru, které se podává orálním způsobem ve formě disperze, kterou lze vypít.

Výhodná dispergovatelnost tablet podle vynálezu, obsahujících acyklovir jako aktivní sloučeninu je zvláště překvapivá z hlediska malé dispergovatelnosti ve vodě, kterou prokazují tablety, obsahující běžná dezintegrační činidla jako je například sodná sůl glykolátu škrobu, zesítěný povidon a zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy.

Ještě další aspekty tohoto vynálezu z hlediska acykloviru jsou tyto:

e) granulát, obsahující acyklovir spolu s farmaceuticky přijatelnou hořečnato-hlinitou křemičitanovou sloučeninou,

f) použití granulátu podle e), uvedeného výše, pro výrobu prostředku ve formě tablety, dispergovatelné ve vodě.

g) Použití hořečnato-hlinitého křemičitanu při výrobě acyklovirové tablety, dispergovatelné ve vodě.

h) Farmaceutické tablety, dispergovatelné ve vodě, obsahující acyklovir spolu s farmaceuticky přijatelnou hořečnato-hlinitou křemičitou sloučeninou.

i) Způsob přípravy farmaceutické tablety, která spočívá ve smísení acykloviru s hořečnatohlinitou křemičitou sloučeninou a popřípadě s jedním nebo více dalšími nosiči nebo přísadami, v granulaci výsledné směsi s farmaceuticky přijatelnou kapalinou, sušení vzniklého granulátu, případně smíchání suchého granulátu s jedním nebo více dalšími nosiči nebo přísadami a následně lisování vysušeného granulátu za tvorby tablet. Kapalina, použitá ve výše zmíněném stupni granulace je výhodně vodná, například vodný ethanol. Vzniklé tablety mohou být v následujícím postupu potaženy filmovou vrstvou, například s použitím hydroxymethylpropylcelulózy, oxidu titaničitého nebo polyethylenglykolu a, pokud je žádoucí, opatřeny povlakem za použití polyethylenglykolu 8000.

Tablety podle tohoto vynálezu obsahující acyklovir, obsahují s výhodou křemičitan hořečnatohlinitý, jako je například Veegum F, jako bobtnatelnou hlinku, popřípadě spolu s dalšími farmaceutickými nosiči nebo přísadami, jak bylo uvedeno výše, jako dezintegračními činidly, pojivý, plnivy, mazivy a podobně.

V těchto tabletách jsou složky s výhodou přítomny v následujících podílech: acyklovir : 40 až 98 % hmotn., výhodně 75 až 85 % hmotn. bobtnatelná hlinka : 0,5 až 40 % hmotn., výhodně 0,5 až 10 % hmotn.

Vhodné složení acyklovirové dispergovatelné tablety, obsahující od 200 mg do 800 mg acykloviru, by mělo být následující:

-9CZ 286723 B6

Acyklovir	70 % hmot, až 90 % hmot., výhodně 75 % hmot, až 85 % hmot.
Povidon nebo předem želatinizový škrob	0,25 % hmot, až 5 % hmot., výhodně 0,5 % hmot, až 2 % hmot.
Hořečnatohlinitý křemičitan Veegum F nebo Bentonit	0,5 % hmot, až 30 % hmot., výhodně 0,5 % hmot, až 10 % hmot.
Mikrokrystalická celulóza Avicel PH101 nebo LHPC-LH11	5 % hmot, až 25 % hmot., výhodně 5 % hmot, až 15 % hmot.
Sodná sůl glykolátu škrobu	0 % hmot, až 8 % hmot., výhodně 0 % hmot, až 5 % hmot.
Stearát hořečnatý	0,25 % hmot, až 2 % hmot., výhodně 0,25 % hmot, až 1,0 % hmot.

a pokud je popřípadě tableta potažena filmovou vrstvou:

Opadry

Polyethylenglykol 8000

0,1 % hmot, až 2 % hmot., výhodně 0,25 % hmot, až 1,0 % hmot.

0,1 % hmot, až 0,5 % hmot., výhodně 0,1 % hmot, až 0,2 % hmot.

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů.

Příklady 1 až 6 a 29 představují porovnávací příklady, zatímco příklady 7 až 28, 30 a 31 popisují přípravu tablet podle tohoto vynálezu, v nichž je aktivní sloučeninou acyklovir.

Číslo příkladu	1 mg/tabletu	2 mg/tabletu	3 mg/tabletu	4 mg/tabletu
Intragranulámě:
Acyklovir ^ť	848,0	848,0	844,0	844,0
Avicel PH101	60,0	NIL	101	NIL
Laktóza	120,0	NIL	NIL	NIL
Škrob /kukuřičný/	NIL	NIL	50	NIL
Explotab	NIL	75,0	50	NIL
Primogel	NIL	NIL	NIL	75,0
Ac-Di-Sol	83,0	NIL	23	NIL
Kollidon CL škrob	NIL	NIL	NIL	NIL
Sacharin sodný	20,0	10,0	NIL	NIL
Lauryl sulfát sodný	5,0	NIL	3,0	NIL
Dokusat sodný	NIL	1,0	NIL	0,5
Fosforečnan vápenatý
dihydrát	NIL	NIL	NIL	200,0

-10CZ 286723 B6 pokračování

Číslo příkladu	1 mg/tabletu	2 mg/tabletu	3 mg/tabletu	4 mg/tabletu
Intragranulámě: Povidon K30	NIL	10,0	22	11,2
Extragranulámě: Ac-Di-Sol	40,0	NIL	NIL	NIL
Avicel PH102	60,0	94	NIL	NIL
Amber lit 1RP88	NIL	NIL	NIL	50,0
Kollidon CL	NIL	NIL	60,1	NIL
Stearát hořečnatý	12,0	10,0	10,1	11,0
Hmotnost tablety v mg	1248,0	1048,0	1163,2	1191,7

^v ..V následujících příkladech kromě příkladů 13, 14 a 15 je skutečné množství acykloviru, 5 použitého v příkladech vypočítáno z faktoru, aby bylo zajištěno množství 800 mg na tabletu.

Faktor pro acyklovir je typově 105,5 ekvivalentu ku 100 acyklovir. V příkladech 13, 14 a 15 bylo skutečné použité množství acykloviru upraveno z faktoru tak, aby bylo zajištěno 800 mg na tabletu.

ío NIL - neobsahuje

Číslo příkladu	5 mg/tabletu	6 mg/tabletu	Ί mg/tabletu	8 mg/tabletu	9 mg/tabletu
Acyklovir	844,0	848,0	844,0	848,0	848,0
Avicel PH 101	101,0	83,46	100,0	89,0	89,0
Veegum F	NIL	NIL	53,0	53,0	53,0
Sodná sůl	90,0	39,37	42,0	42,0	42,0
glykolátu škrobu
/Explotab/
Povidon K30	11,0	10,27	NIL	11,0	11,0
Stearát	9,5	8,85	9,4	9,4	9,4

hořečnatý

Filmový povlak složení 1:

Opadry	NIL	NIL	NIL	NIL	7,86
Filmový povlak složení 2:
Polyethylenglykol 8000	NIL	NIL	NIL	NIL	2.097
Hmotnost tablety /mg/	1055,5	989,95	1048,4	1052,4	1062,4

V souladu s vynálezem, aby bylo možno ilustrovat, že doba dezintegrace zůstává v podstatě konstantní při různých tvrdostech tablety, byla formulace příkladu 7 slisována přibližně 80 N 15 /7a/, 120 N /7b/ a 180 N /7c/ a výsledky jsou uvedené dále.

-11CZ 286723 B6

ČísloIQ příkladu_____________________mg/tabletu

Acyklovir848,0

Avicel PH 101118,5

Veegum F26 5^

Primojel42,0

Povidon K 30NIL

Stearát hořečnatý9,4

Hmotnost tablety /mg/_________1044,4

11	12
mg/tabletu	mg/tabletu
848,0	848,0
71,1	86,8
53,0	53,0
42,0	42,0
20,9	5,2
9,4	9,4
1044,4	1044,4

^v ..Veegum přidáno jako pasta - příklad neobsahuje PVP-K30 jako pojivo. Příklady acyklovirových tablet

Číslo	13
příkladu	mg/tabletu
Komponenta /mg/tabletu/
Acyklovir	800,0
Avicel PH 101	100,0
Veegum F	53,0
Sodná sůl glykolátu škrobu	42,0
Povidon K30	NIL
Stearát hořečnatý	9,4
Hmotnost tablety mg	1004,4

14 mg/tabletu	15 mg/tabletu
800,0	800,0
89,0	89,0
53,0	110,0
42,0	42,0
11,0	11,0
9,4	9,9
1004,4	1061,9

Číslo příkladu	16	% hmotn.	17 mg/ tabletu	18 % mg/ hmotn. tabletu	% hmotn.	19 mg/ tabletu
% hmotn.	mg/ tabletu
Acyklovir	79,95	848,0	75,54	795,00	65,47 689,00	55,00	583,00
Avicel
PH101	8,86	89,0	8,86	89,00	8,86 89,00	8,86	89,00
Veegum F	5,28	53,0	10,00	106,00	20,00 212,00	30,00	318,00
Explotab	4,18	42,0	4,18	42,00	4,18 42,00	4,18	42,00
Povidon K30	1,09	11,0	1,09	11,00	1,09 11,00	1,09	11,00
Stearát hořečnatý	0,94	9,4	0,94	9,40	0,94 9,40	0,94	9 40
Hmotnost
tablety mg	100,0	1052,4	100,0	1052,4	100,0 1052,4	100,0	1052,4
Číslo		20			21	22
příkladu		%	mg/	%	mg/	%	mg/
	hmotn.	tabletu	hmotn.	tabletu hmotn.	tabletu
Acyklovir		45,32	477,00	84,3	890,00 44.93	848,00
Avicel PH101		8,86	89,00	8,86	89,00	8.86	157,76
Veegum F		40,00	424,00	1,00	10,60 40.00	712,22
Explotab		4,18	42,00	4,18	42,00	4,18	74 43
Povidon K 30		1,09	11,00	1,09	11,00	1,09	19,41
Stearát hořečnatý		0,94	9,40	0,94	9,40	0.94	16,74
Hmotnost tablety /mg/ 100,00	1052,4	100,00	1052,4 100,00 1	1828,56

-12CZ 286723 B6

Číslo příkladu	23	24	2.5
% hmotn.	mg/ tabletu	% hmotn.	mg/ tabletu	% hmotn.	mg/ tabletu
Acyklovir	65,47	689,00	55,00	583,00	45,32	477,00
Avicel	8,86	89,00	8,86	89,00	8,86	89,00
PH 101
Veegum F ^v	20,00	/106,00^	30,00	/159,00^	40,00	/212,00
		/106,00		/159,00		/212,00
Explotab	4,18	42,00	4,18	42,00	4,18	42,00
Povidon	1,09	11,00	1,09	11,00	1,09	11,00
K30
Stearát hořečnatý	0,94	9,40	0,94	9,40	0,94	9,40
Hmotnost tablety
X^m8	100,00	1052,4	100,00	1052,4	100,00	1052,4

x/ V v f

..V těchto příkladech je Veegum rozložen rovnoměrně, jednak intragranulámě, jednak extragranulámě

Číslo příkladu	26	27	28
% hmotn.	mg/ tabletu	% hmotn.	mg/ tabletu	% hmotn.	mg/ tabletu
Acyklovir	79,65	848,00	84,43	848,00	84,43	848,00
Avicel
PH101	8,86	89,00	8,86	83,95	8,86	83,70
Veegum F	5,28	53,0	0,50	4,74	0,25	2,36
Bentonit		_
Attapulgit	—	—	_
Explotab	4,18	42,0	4,18	39,60	4,18	39,49
Povidon
K30	1,09	11,00	1,09	10,32	1,09	10,30
Stearat hořečnatý	0,94	9,4	0,94	8,91	0,94	8,88
Hmotnost tablety v mg	100,00	1052,4	100,00	995,53	100,00	992.73

Číslo		29	30		31
příkladu	%	mg/	%	mg/	%	mg/
	hmotn.	tabletu	hmotn.	tabletu	hmotn.	tabletu
Acyklovir	84,93	848,00		848,00		840,00
Avicel
PH 101	8,86	83,46		89,00		89,00
Veegum F	0,00	0,00
Bentonit	-	—		53,0		NIL
Attapulgit	-	—		NIL		53,0
Explotab	4,18	39,37		42,00		42,00
Povidon	1,09	10,27		11,00		11,00
K30
Stearat hořečnatý	0,94	8,85		9,10		9,10
Hmotnost tablety v mg	100,00	989,95		1052,1		1044,1

-13CZ 286723 B6

Způsob přípravy

Tablety, popsané v příkladech 1 až 31, uvedených výše, byly připraveny podle následujícího obecného postupu:

a) Suchá směs byla připravena ze všech komponent kromě Povidon/PVP K30, dokusatu sodného (pokud je přítomen) a stearátu hořečnatého,

b) Povidon (PBP K30 a dokusát sodný (pokud je přítomen), byly rozpuštěny v 50% vodném alkoholu, za tvorby granulačního roztoku,

c) granulační roztok byl přidán k suché směsi za tvorby granulí,

d) vlhké granule byly sušeny v sušárně s fluidní vrstvou,

e) granule byly potom prosety sítem s průměrem otvoru síta 1000 mikrometrů, a

f) suché granule byly potom smíseny se stearatem hořečnatým a slisovány do formy tablet.

Pokud byla přítomna aromatizační činidla, byla přidána ve stupni míšení f), uvedeným výše.

Tento obecný postup se vztahuje ke způsobu přípravy tablet u následujících konkrétních příkladů.

Příklad 32: Nepotažené tablety

a) Suchá směs byla vyrobena ze všech složek kromě Povidon/PVP K30 a stearátu hořečnatého za použití Diosna P100 (vysoce výkonný mixer-granulator) po dobu 3 minut.

b) Povidon/PVP K30 byl rozpuštěn v 50% vodném alkoholu za tvorby granulačního roztoku.

c) Granulační roztok byl přidán v množství přibližně 300 ml na kg suché hmotnosti do suché směsi, za vzniku granulí. Míchání za mokra bylo prováděno po dobu přibližně 5 minut.

d) Vlhké granule byly sušeny v sušárně Aeromatic T3 s fluidním ložem při teplotě 70 °C po dobu přibližně 30 minut. Obsah vlhkosti granulí byl přibližně 4 %.

e) Granule byly potom prosety sítem s průměrem otvorů 1000 mikrometrů za použití prosévačky Jackson Crokatt č. 7.

f) Suché granule byly smíchány se stearatem hořečnatým, míchání bylo uskutečněno v pouzdrovém mixeru po dobu přibližně 10 minut a byly slisovány do formy tablet na D3 Manestry Rotary lisu na tablety, opatřeném tvarovanými raznicemi o přibližných rozměrech

19,3 mm délka a 9,0 mm šířka. Tablety byly slisovány na hmotnost 1052 mg ± 2 %.

Tyto granule mohou být použity pro výrobu jiných acyklovirových dispergovatelných tablet, tj. 200 mg a 400 mg, lisováním suchých tablet na hmotnost jednotlivě 263 mg a 526 mg za použití kruhových raznic o průměrech 11,0 mm a 8,6 mm jednotlivě.

Příklad 33: Tablety potažené filmovou vrstvou

Opakováním stupňů a) až f) byly vytvořeny nepotažené tablety, které byly potom potaženy filmovou vrstvou následujícím postupem:

-14CZ 286723 B6

Jako potahovací zařízení bylo použito Manestry Accellacota 10. Potahová suspenze byla nastříkána na jádro tablety za vzrůstu hmotnosti mezi 0,5 až 1,0 % při následujících vhodných parametrech:

- rychlost otáčení formy - 8,5 ot./min.

- rozprašovač - použitá rychlost až 20 g/min.

- vstupní teplota až 75 °C

- výstupní teplota až 53 °C.

Na potažené tablety byl potom aplikován lesklý povlak PEG 8000 za dalšího zvýšení hmotnosti o 0,1 až 0,2 %.

Příklad 34

V příkladu byly v mixeru za sucha smíchány acyklovir, Avicel PH101, sodná sůl glykolátu škrobu a Veegum F. Směs byla potom granulována po přídavku dostatečného objemu 50% vodného alkoholu /IMS/. Výsledné granule byly potom sušeny, smíchány se stearatem hořečnatým a slisovány do formy tablet.

Příklad 35

Postup, popsaný v příkladu 34, týkající se přípravy granulí a tvorby tablet byl nyní použit s výjimkou toho, že granulace suché směsi byla prováděna s Povidonem v 50% vodném alkoholickém roztoku. Potahování vzniklých tablet může být popřípadě provedeno opracováním tablet disperzí s použitím bílé Opadry disperze v čištěné vodě a sušením potažených tablet s následujícím leštěním pomocí roztoku polyethylenglykolu 8000, USNF v 50% vodném alkoholu /IMS/.

Příklad 36

Postup, popsaný v příkladu 34 pro přípravu granulí a vytvoření tablet byl použit s výjimkou, že granulace suché směsi byla prováděna s použitím Povidon v 50% vodném alkoholickém roztoku.

Příklad 37

V příkladu 2 byl použit následující postup:

a) Suchá směs byla vytvořena ze všech složek kromě Povidon/PVP K30 a stearátu hořečnatého za použití mixeru Morton se Z-nožem, mixováním po dobu 10 minut při nízké rychlosti.

b) Povidon/PVP K30 byl rozpuštěn v 50% vodném alkoholu za vzniku granulačního roztoku.

c) Granulační roztok byl přidán k suché směsi v přibližném množství 350 ml na kg suché hmotnosti pro tvorbu granulí.

d) Míšení za mokra bylo prováděno po dobu přibližně 10 minut. Vlhké granule byly prosívány sítem o otvoru síta 2000 mikrometrů.

e) Vlhké granule byly vysušeny v sušárně Aeromatic s fluidní vrstvou, sušení probíhalo při teplotě 70 °C po dobu přibližně 25 minut.

-15CZ 286723 B6

f) Granule potom byly prosévány sítem s průměrem otvoru síta 1000 mikrometrů.

g) Vysušené granule byly smíchány se stearátem hořečnatým za použití rotační míchačky Rotomixer, míšení trvalo 5 minut a potom byla směs lisována do formy tablet pomocí Manestry D3 Rotary lisu, opatřeného kruhovými (normální zakřivení) raznicemi o průměru 5,6 mm. Tablety byly slisovány na hmotnost 62,55 mg ± 2 %.

Aromatizační činidla mohou být přidána při postupu míšení, stupeň g), uvedený výše.

Pro 50 mg tabletu byl použit stejný postup kromě toho, že byla použita raznice o průměru 11,8 mm a tablety byly slisovány na hmotnost 625,5 mg ± 2 %.

Tablety připravované podle výše uvedených příkladů, byly potom podrobeny následujícím zkouškám:

Metody vyhodnocování tablet

1. Průměrná hmotnost tablety. Dvacet tablet bylo zváženo na analytických vahách a byla vypočítána průměrná hmotnost tablety.

2. Mez pevnosti tablety (Newton - N) Byly provedeny zkoušky pěti tablet jednotlivě na přístroji Schleuniger pro měření pevnosti v tlaku, průměrná hodnota meze pevnosti byla potom vypočítána.

3. Drobivost (% ztráty). Deset tablet, přesně zvážených, bylo podrobeno zkoušce na drobivost po dobu 10 minut. Pro zkoušku byl použit přístroj Roche Friabilator. Tablety byly odprášeny, znovu zváženy a hmotnostní ztráta v důsledku drobivosti byla vypočítána jako procento původní hmotnosti.

4. Dezintegrační doba disperze DT (BP 1988). Šest tablet bylo zkoušeno na dispergovatelnost tablet podle výše definované BP zkoušky (bez disků). Při zkoušce se využívá vody o teplotě 19 až 21 °C.

5. Kvalita disperze. V souladu s BP zkouškou na rovnoměrnost disperze u dispergovatelných tablet (BP 1988, svazek II, str. 895), byly dvě tablety ponořeny do 100 ml vody při teplotě 19 až 21 °C a podrobeny dispergaci. Byla vytvořena hladká disperze, která prošla sítem o velikosti otvoru 710 mikrometrů.

Metody vyhodnocování granulí

1. Ztráta sušením (LOD). Obsah zbytkové vlhkosti granule (LOD) byl stanoven na 3 až 4 g vzorku na analyzátoru vlhkosti Computrac, nastaveném na 90 °C podle pracovního postupu výrobce.

2. Střední průměr hmotnosti (WMD - Weight Medián Diameter) 10 g vzorku granulí bylo proséváno po dobu 2 minut při vhodném impulsovém působení a prosévací amplitudě na Allen Bradley zvukové prosévačce podle instrukcí výrobce. Byla použita síta o otvorech 710, 500, 355, 250, 150, 106 a 53 mikrometrech. Střední průměr hmotnosti (WMD) byl vypočítán ze součtového procenta distribuce podsítného nedostatečného rozměru za použití počítačového programu.

-16CZ 286723 B6

Výsledky vyhodnocení acyklovirové granule a tablety

Číslo	Skutečná	Cílová	Průměrná	Průměrná	Drobí-	Doba	Ztráta	Střední	Tablety
příkladu	průměrná	hmotnost	tloušťka	mez	vost	dezintegrace	sušením	průměr	tvar/
	hmotnost	tablety		pevnosti		První	Poslední	granule	hmotnos-	max.
	tablety					tableta	tableta	/% LOD/	ti WDM	průměr
	/mg/	/mg/	/mm/	/N/	/%/	xx/			/m/
1	-	1248,0	-	10,8	-		12'17	1,43	-	Kapsle*⁷
2	-	1048,0	-	11,4	-		7'26	1,59	-	Kapsle
3	1176	1163,2	—	10,5	—	>10'	>10	2,28	—	Kulaté 14,0 mm
4	-	1191,7	-	13,4	-		4'50	1,18	-	Kulaté
5	1053	1055,5		14,7			4'21	1,75	186	14,0 mm Kulaté 14,0 mm
6	983	989,95	5,46	10,6	0,34	6'27	7'26	1,43	315	Kapsle
7a	1022	1048,4	-	7,1	2,74		0’33”	1,31	233	Kapsle
7b	1046	1048,4	-	12,6	0,47		0’42	1,31	233	Kapsle
7c	1048	1048,4	-	16,8	0,19		0’44	1,31	233	Kapsle
8	1049	1052,4	7,0	14,3	0,18		0'35	4,06	138	Kapsle

/nepotažené/

9 1053 /potažené/

1062,4

6,99

15,8 zanedbatelná

1'05

4,06

138 Kapsle

Veškeré disperze prošly 710 pm sítem /BP zkouška stejnorodosti disperze/.

Číslo	Skutečná	Cílová	Průměrná	Průměrná	Drobí-	Doba		Vlastnosti		Tablety
příkladu	průměrná	hmotnost	tloušťka	mez	vost	Dezintegrace	granule:		tvar/
	hmotnost	tablety		pevnosti		První	Poslední	Ztráta	Střední	max.
	tablety					tableta	tableta	sušením	průměr	průměr
	/mg/	/mg/	/mm/	/N/	/%/	xx/		/%LOD/	hmotnosti WDM /m/
10	-	1044,4	-	141	0,11	-	0'32	2,65	123	Kapsle
11	-	10,44	-	150	0,24	-	0'46	1,46	196	Kapsle
12	-	10,44,4	-	131	0,73	-	0'27	1,76	105	Kapsle
13, 14, 15	xxx/
16	10,51,24	1052,4	7,1	114	0,49	0'46	0'49	1,12	185	Kapsle
17	1059,54	1052,4	7,0	116	0,46	0'28	0'30	2,18	125	Kapsle
18	1060,79	1052,4	6,90	113	0,62	0'17	0'19	1,46	178	Kapsle
19	1053,4	1052,4	6,70	114	0,71	0'19	0'24	2,00	73	Kapsle
20	1057,6	1052,4	6,71	89	2,45	0’20	0'23	1,81	90	Kapsle
21	1048,8	1052,4	7,24	113	0,85	2'18	2'59	1,15	341	Kapsle
22	1743,9	1828,56	10,40	114	2,19	0'29	0'31	1,84	83	Kapsle
23	1054,2	1052,4	6,90	113	0,09	0'43	0'51	1,84	157	Kapsle

Všechny disperze prošly sítem 710 pm / BP zkouška stejnoměrnosti disperze/.

-17CZ 286723 B6

Číslo	Skutečná	Cílová	Průměrná	Průměrná	Drobí-	Doba	Vlastnosti	Tablety
příkladu	průměrná	hmotnost	tloušťka	mez	vost	dezintegrace	granule:		tvar/
	hmotnost	tablety		pevnosti		První	Poslední	Ztráta	Střední	max.
	tablety					tableta	tableta	sušením	průměr	průměr
	/mg/	/mg/	/mm/	/N/	/%/	xx/		/%LOD/	hmotnosti WDM /m/
24	1059,1	1052,4	6,90	112	0,02	0'55	1'00	0,68	142	Kapsle
25	10,52,6	1052,4	6,70	117	0,09	1'30	1'42	1,59	118	Kapsle
26a/+/	130,6	131,55	2,80	41	0,56	0'25	0'28	1,34	296	Kulatý 7,4mm
26b/+/	526,0	526,2	4,81	126	0,79	0'26	0'30	1,34	296	Kulatý 11,0
26c/ +/	1216,5	1215,0	8,20	109	0,83	0'45	0’51	1,34	296	Kapsle
27	125,7	124,4	3,68	35	0,71	0'33	0’39”	1,21	334	Kulatý 7,4 Kulatý
28	124,7	124,1	2,78	34	0,65	0'44	0’47	1,90	332
7,4
29	982,9	989,95	5,46	106	0,34	6'27	7'26	1,43	315	Kapsle
30	1041,2	1052,1	-	116	-	1'30	1'55	1,62	227	Kapsle
31	1038,6	1044,1	-	163	1,59	1'50	2'10	1,96	150	Kapsle

^x Přibližné rozměry kapsle byly : 19,3 mm délka, 9,0 mm šířka, 7,0 mm tloušťka

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tableta dispergovatelná ve vodě, vyznačující se tím, že obsahuje 50 až 95 % hmotnostních acykloviru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 0,25 až 40 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky, přítomné v granulích tablety.
2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako bobtnatelnou hlinku obsahuje smektit nebo attapulgit.
3. Tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje smektit ze skupiny montmorilonoidů.
4. Tableta podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje montmorilonoid ze skupiny montmorilonit, saukonit, vermikulit, bentonit, hektorit a křemičitan hořečnatohlinitý.
5. Tableta podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako montmorilonoid obsahuje křemičitan hořečnatohlinitý nebo bentonit.
6. Tableta podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje bobtnatelnou hlinku v granulích tablety v množství 1 až 40 % hmotnostních.
7. Tableta podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje bobtnatelnou hlinku v množství 1 až 10 % hmotnostních.
8. Tableta podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje bobtnatelnou hlinku v množství 5 až 10 % hmotnostních.

-18CZ 286723 B6
9. Tableta podle některého z nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c í se t im , že dále obsahuje desintegrační činidlo.
10. Tableta podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako desintegrační činidlo obsahuje sodnou sůl glykolátu škrobu.
11. Tableta podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že dále obsahuje pojivo.
12. Tableta podle nároku 11,vyznačující se tím, že jako pojivo obsahuje polyvinylpyrrolidon.
13. Tableta podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje plnivo.
14. Tableta podle nároku 13, vyznačující se tím, že jako plnivo obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
15. Tableta podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že je opatřena povlakem filmu.
16. Tableta podle některého z nároků 1 až 15, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje acyklovir nebo jeho sůl v množství 60 až 95 % hmotnostních.
17. Tableta podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje acyklovir nebo jeho sůl v množství 200 až 800 mg.
18. Tableta podle nároku 17, vyznačující se tím, že při obsahu 200 až 800mg acykloviru nebo jeho soli obsahuje 70 až 90 % hmotnostních acykloviru, 0,25 až 5 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu nebo předem želatinizovaného škrobu, 0,5 až 24,5 % hmotnostních křemičitanu hořečnatohlinitého nebo bentonitu, 5 až 25 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy nebo nízko hydroxypropylované celulózy LH 11, až 8 % hmotnostních sodné soli glykolátu škrobu, 0,25 až 2 % hmotnostních stearanu hořečnatého a popřípadě složky povlaku, tvořené 0,1 až 2 % hmotnostními opadry a 0,1 až 0,5% hmotnostními polyethylenglykolu 8000.
19. Tableta podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje 70 až 85% hmotnostních acykloviru, 0,5 až 2 % hmotnostní polyvinylpyrrolidonu nebo předem želatinizovaného škrobu, 0,5 až 10 % hmotnostních křemičitanu hořečnatohlinitého nebo bentonitu, 5 až 15 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy nebo nízko hydroxypropylované celulózy LH 11, až 5% hmotnostních sodné soli glykolátu škrobu, 0,25 až 1,0% hmotnostních stearanu hořečnatého a popřípadě složky potahové vrstvy, 0,25 až 1,0% hmotnostních opadry a 0,1 až 0,2 % hmotnostních polyethylenglykolu 8000.
20. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 750 až 850 mg acykloviru nebo jeho soli, celková hmotnosti tablety je 1000 až 1200 mg a tableta obsahuje 40 až 120 mg bobtnatelné hlinky.
21. Tableta podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje 800 mg acykloviru, 89 mg mikrokrystalické celulózy, 53 mg křemičitanu hořečnatohlinitého, 42 mg sodné soli glykolátu škrobu, 11 mg polyvinylpyrrolidonu a 9,4 mg stearanu hořečnatého.

-19CZ 286723 B6
22. Způsob výroby ve vodě dispergovatelné tablety podle nároku 1 s obsahem 50 až 95 % hmotnostních acykloviru nebo jeho soli a 0,25 až 40 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky, vyznačující se tím, že se acyklovir zpracuje s bobtnatelnou hlinkou na granulát, který se pak lisuje na tablety.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se

a) smísí acyklovir nebo jeho sůl v suchém stavu s bobtnatelnou hlinkou a popřípadě s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou,

b) přidá se granulační tekutina ke zvlhčení suché směsi,

c) vlhká směs se granuluje za vzniku granulátu,

d) granulát se usuší a

e) výsledný suchý granulát se lisuje na tablety.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se granulát mísí s dalšími nosiči nebo pomocnými látkami, jako jsou kluzné látky, pojivá a látky pro úpravu chuti ještě před lisováním na tablety.
25. Způsob podle nároků 23 nebo 24, vyznačující se t í m , že se spolu s účinnou látkou a bobtnatelnou hlinkou zpracovává také pojivo.
26. Způsob podle některého z nároků 22 až 25, vyznačující se tím, že se ke směsi účinné látky a bobtnatelné hlinky přidává desintegrační činidlo.
27. Způsob podle některého z nároků 22 až 26, vyznačující se t í m , že se ke směsi účinné látky, bobtnatelné hlinky a pomocných látek přidává ještě plnivo.
28. Způsob podle některého z nároků 22 až 27, vyznačující se tím, že se směs účinné látky, bobtnatelné hlinky a dalších pomocných látek mísí za vysokého střihového namáhání.
29. Způsob podle některého z nároků 22 až 28, vyznačující se t í m , že se hotové tablety opatří povlakem filmu.