HU211161A9

HU211161A9 - In water dispersible tablets

Info

Publication number: HU211161A9
Application number: HU95P/P00506P
Authority: HU
Inventors: Krystyna Elzbieta Fielden
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1995-06-28
Publication date: 1995-10-30
Also published as: UA37214C2; SK81793A3; CZ108293A3; DK87893A; KR930702959A; LU88323A1; RU2106861C1; DK0522128T3; NO306697B1; IL100796A0; NO932422D0; DE4290300T1; IT1257473B; KR100190254B1; NL9220009A; BE1004461A5; JP2000273045A; US5556639A; ES2080641A1; SK282072B6

Description

A találmány hatóanyagot tartalmazó vízben diszpergálható tablettakészítményekre vonatkozik.

Gyógyászatilag hatásos vegyületeket vagy gyógyszereket gyakran adagolnak a betegeknek tabletta formájában akkor, ha a gyógyszert orális adagolással kívánják adagolni, ami egy igen kedvező készítményforma, gyártás, tárolás és általános alkalmazás szempontjából. Azonban, gyakran problémák adódnak abból, hogy az ilyen tablettákat nehézkesen lehet adagolni olyan betegeknek, akik nehezen tudják a tablettákat lenyelni (gyerekek vagy igen komoly betegek) különösen akkor, ha ez a tabletta nagyméretű, mivel a szükséges hatóanyagtartalom nagy. Az ilyen problémák megoldására olyan tablettákat kellett készíteni, amelyek vízben diszpergálhatók, a diszperzióban van a gyógyszer és így ezt a beteg megihatja.

Az ismert, vízben diszpergálható tabletták közé tartoznak a pezsgőtabletták, amelyek azon alapulnak, hogy a képződő gáz igen gyorsan széttöri a tablettát, ezeknél azonban igen költséges a gyártási eljárás és igen szigorú előírások szükségesek. Egy másik, vízben diszpergálható tablettakészítmény esetében dezintegráló szereket alkalmaznak, így például a Feldene R diszpergálható tabletták esetében mikrokristályos cellulózt. Megvizsgáltunk különböző jól ismert dezintegráló szereket (amelyek belsőleg illetve külsőleg vannak beépítve az előre formázott granulátumokba), így például nátrium-keményítő-glikolátot (például Explotab), térhálósított povidont (például Kollidon CL) és térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulózt (például Strach, Avicel PH102 és Ac-Di-Sol) aciklovir tablettában, de azt találtuk, hogy ezek nem biztosítanak kielégítő, vízben diszpergálható készítményt. Vizsgáltunk továbbá egy ioncserélő gyantát (Amberlite 1RP88) dezintegráló szerként és a tabletta nedvesítését valamint a diszperzió folyamata alatt a víz behatolásának elősegítésére beépített felületaktív anyagokat (például nátrium-lauril-szulfát és nátrium-dokuzát), de mindegyik esetben azt találtuk, hogy a dezintegrációs idő magas.

Széleskörű kutatás és vizsgálat után meglepetésszerűen azt tapasztaltuk, hogy ha egy tablettakészítmény granulátumában duzzadóképes anyagot alkalmazunk, olyan tablettát nyerünk, amelynek diszpergálhatósága vízben igen jó és így a beteg által megiható diszperziót nyerünk.

A duzzadóképes anyagokat, így például a Veegum^R-t és más magnézium-alumínium-szilikátokat korábban már tanulmányozták és dezintegrálószerként, kötőanyagként, és csúsztatóanyagként való alkalmazásra javasolták tablettakészítmények előállításánál, de ezek a vizsgálatok és javaslatok kizárólag a lenyelhető tablettakészítményekkel kapcsolatban történtek és nem a vízben diszpergálható tablettákra vonatkoztak [Rubenstein. Pharmaceutics - The Sciece of Dosage From Design (1990) dezintegrálószereken 1. 312. és 314. old.]. Továbbá, soha nem javasolták korábban, hogy anyag alkalmas lehet a diszpergálható tabletták esetén fennálló igen szigorú követelmények teljesítésére. A lenyelhető tabletták esetében a dezintegrációs időre vonatkozó előírás vízben csupán kevesebb mint 15 perc és a vízben való dezintegrálódás során olyan részecskék kell, hogy képződjenek, amelyek 2 mm-es lyukbőségű szitán (brit gyógyszerkönyvi előírás a lenyelhető tabletták számára) kell, hogy átmenjen. Az ilyen hosszú dezintegrációs idő és nagy részecskeméret teljesen alkalmatlan a diszpergálható tabletták esetén.

Még ha a duzzadóképes anyagokat ajánlották volna is a lenyelhető tablettáknál dezintegráló szerként való alkalmazására, azok nem tekinthetők alkalmasnak, mivel a szürkésfehér színük elszínezheti a tablettákat, továbbá mivel nem olyan hatásosak, mint más dezintegráló szerek [Baker és Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy 328 (1986) és Bhargava és mtársai, Drug Development and Industrial Pharmacy, 17 (15), 2093-2102 (1991)]. így például a bentonitot Marshall és Rudnic [Marshall és Rudnic, Modem Pharmaceutics (1990) 374], a vizsgált tíz dezintegráló szer közül a legkevésbé duzzadóképesnek ítélték. A fenti hivatkozásokban nem történik említés arról, hogy a duzzadóképes anyagot hogyan kell beépíteni, azaz intragranuláris vagy extragranuláris az adagolás. Az első esetben az agyagot ahhoz a keverékhez kell adagolni, amelyből a granulátumot készítik, a második esetben pedig az agyagot a már előformázott granulátumhoz adagolják.

Wai és mtársai [Wai és mtársai, J. Pharm. Sci. 55., 1244 81966)] áttekintették a következő publikációkat, amelyek a duzzadóképes anyagokra, így például a Veegum-ra és a bentonitra mint dezintegráló szerekre vonatkoznak: Wai és mtársai, J. Pharma, Sci. 55. 1215 (1966); Grandberg és mtársai, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. 38. 648 (1949); Gross és mtársai, J. Am. Pharm. Assoc., Sci. 41. 157 (1952); Firouzabadia és mtársai, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. 43. 248 (1954); Ward és mtársai, Drug Cosmetic Ind. 91, 35 (1962); Nair és mtársai, J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 46. 131 (1957); Patel és mtársai, Indián J. Pharm., 19. 1957. január. Wai és mtársai ezután összehasonlítottak három különböző minőségű Veegum-ot mind extragranuláris, mind intragranuláris adagolás esetén és arra a következtetésre jutottak, hogy „az agyagok nem jó dezintegráló szerek nedves granulálás esetén” (azaz intragranuláris adagolás), és azokat extragranuláris adagolásra javasolták. Az R. T. Vanderbilt (a Veegum gyártója) publikációjában a 19. oldalon a 2. táblázatban ismertet egy tablettakészítményt. ahol a Veegumot granulálás után adagolják (Veegum - The Versatile Ingradient fór Pharmaceutical Formulations). Nincs utalás azonban ebben a publikációban olyan tablettakészítményekre, amelynél a Veegumot a granulálás alatt adagolják. A fenti ajánlatokkal szemben azonban mi azt tapasztaltuk, hogy a duzzadóképes anyagot, így például a Veegumot a granulálás alatt kell adagolni annak érdekében, hogy kielégítsük a brit gyógyszerkönyvben (British Pharmacopoeia, Β. P.) a diszpergálható tablettákra előírt követelményeket, az jelenleg 3 perc vagy kevesebb. Ha a duzzadóképes agyagot csak granulálás után adagoljuk, a diszperziós idő túl nagy és így nem elégíti ki a fenti szabványt.

Ha a Veegumot vagy más duzzadóképes agyagot a fentiekben leírt módon alkalmazzuk, különböző

HU 211 161 A9 gyógyhatású anyagokat tartalmazó vízben diszpergálható tablettakészítményeket tudunk előállítani. Az így kapott tabletták vízben könnyen diszpergálhatók és olyan diszperziót képeznek, amelyeket a betegek meg tudnak inni.

A fentieknek megfelelően a találmány vízben diszpergálható tabletta készítményekre vonatkozik, amelyek gyógyhatású anyagként például a következőket tartalmazzák: analgetikus hatású propionsav származékok, nyugtató hatású benzodiazepin, antivirális nukleozid származékok (például aciklovir), porotozoon ellenes naftokinon, allopurinol, oxopurinol, görcsoldó hatású 1,2,4-triazin-származékok (így például lamotrigin) és trimetoprim (adott esetben szulfametoxazollal kombinálva), gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével elkeverve, amikor is olyan tablettát nyerünk, amely képes vízben diszpergálódni 3 perces időtartamon belül és így olyan diszperziót nyerünk, amely 710 pm lyukbőségű szitán képes átjutni a brit gyógyszerkönyv diszpergálható tablettákra vonatkozó előírásainak megfelelően (British Pharmacopoeia, 1988. II. kötet, 895. old.).

A fentiekben felsorolt gyógyhatású anyagokat a továbbiakban hatóanyagként említjük. A találmány vonatkozik továbbá a vízben diszpergálható tabletta készítmények előállítási eljárására is, amely során valamely hatóanyagot (analgetikus hatású propionsav származékok. nyugtató hatású benzodiazepin, antivirális nukleozid származékok (például aciklovir), porotozoon ellenes naftokinon, allopurinol, oxopurinol, görcsoldó hatású 1,2,4-triazin-származékok (így például lamotrigin) és trimetoprim (adott esetben szulfametoxazollal kombinálva) egy gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével elkeverjük és vízben diszpergálható tabletta készítménnyé alakítjuk, amely tabletta képes vízben 3 percen belül diszpergálódni és ily módon olyan diszperzió képződik, amely 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a brit gyógyszerkönyvi előírások szerint eljárva (British Pharmacopoeia, 1988, II. kötet, 895. oldal).

A találmány szerinti eljárás előnyösen a következő lépésekből áll:

a) a finomeloszlású száraz hatóanyagot elkeverjük a gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével és adott esetben egy vagy több más gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal,

b) az így kapott száraz keveréket gyógyszerészetileg elfogadható folyadék elegendő mennyiségével nedvesítjük,

c) a kapott nedves keveréket granulálással granulátummá alakítjuk,

d) a kapott granulátumot szárítjuk és adott esetben még elkeverjük valamely hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal, így például kenőanyaggal, glidánssal, ízesítőanyaggal és dezintegráló szerrel, és

e) a kapott granulátumot tablettává préseljük, amely tabletta képes vízben 3 percen belül diszpergálódni és ily módon olyan diszperziót kapunk, amely 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a fentiekben említett brit gyógyszerkönyvi előírások szerint eljárva.

A találmány szerinti tabletta amellett, hogy gyorsan képes diszpergálódni vízben, azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy kielégíti a brit gyógyszerkönyv (Β. P.) diszpergálható tabletták számára előírt követelményeit a diszperziós idő és a diszperzió minősége (azaz hogy 710 pm-es szitán átjuttatható) vonatkozásában.

A találmány szerinti tabletták diszperziós ideje előnyösen kevesebb, mint 2 perc, még előnyösebben kevesebb mint 1,5 perc és különösen előnyösen kevesebb mint 1 perc.

A találmány szerinti tabletták további előnye, hogy mivel relatíve finom diszperzió képződik, a tabletta oldódási ideje alacsonyabb és így a hatóanyag a véráramban gyorsabban abszorbeálódik. Továbbá, a gyors diszperziós idő és a relatíve finom diszperzió, amelyet a találmány szerinti tabletta biztosít, előnyösen a lenyelhető tabletták szempontjából is. Ily módon a találmány szerinti tabletták alkalmasak vízben való diszperzió készítésére, valamint közvetlen lenyelésére is. Azokat a találmány szerinti tablettákat, amelyeket lenyelésre szánunk, előnyösen filmbevonattal látjuk el a nyelést elősegítendő. Az ilyen filmbevonatok azonban növelik a diszperziós időt egészen 5 perc értékig a fentiekben említett Β. P. vizsgálati előírások szerint meghatározva.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá egy vízben diszpergálható filmbevonatos tablettakészítmény is, amely készítmény valamely következő gyógyhatású anyagot: analgetikus hatású propionsav származékok, nyugtató hatású benzodiazepin, antivirális nukleozid származékok (például aciklovir), porotozoon ellenes naftokinon, allopurinol, oxopurinol, görcsoldó hatású 1,2,4-triazin-származékok (így például lamotrigin) és trimetoprim (adott esetben szulfametoxazollal kombinálva) tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével együtt és az ilyen filmbevonatos tabletta képes vízben diszpergálódni 5 percen belül és a kapott diszperzió egy 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a brit gyógyszerkönyv előírásai szerint, amely vizsgálat 3-5 perces idő intervallumot ír elő. A találmány szerinti ezen készítmények körébe beletartoznak mind a filmbevonatos, mind a nem-filmmel bevont tabletták is.

Miután a diszperziót a 710 pm lyukbőségű szitán átengedtük lényegében maradék a szitán nem maradhat, kivéve a nem feloldott tabletta bevonat vagy kéreg fragmenseit, amelyek a szitán maradnak vagy pedig a korong alsó felületéhez tapadnak, ha esetleg korongot alkalmaztunk, továbbá ha bármilyen maradék megmarad, az lágy massza kell, hogy legyen amely tapintatásra nem tartalmazhat kemény, nem átnedvesedett magot.

A következő táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti készítményből nyert diszperzió részecskeméret eloszlását, különösen ha a hatóanyag aciklovir. Balról jobbra találhatók az egyre előnyösebbnek ítélhető értékek.

HU 211 161 A9

Részecs- keméret (pm)	BP standard	Előnyös érték	Még előnyösebb érték	Különösen előnyös érték
<710	<100%	100%	100%	100%
<300	-	>50%	>70%	>80%
<200	-	-	>50%	>70%
<150	-	-	-	>50%

* ekvivalens gömbtérfogai átmérő

A találmány szerinti tablettakészítményekben alkalmazott hatóanyagok példáit a következőkben soroljuk fel a megfelelő szabadalmi publikációkkal együtt, amelyek (megfelelő mértékben) bemutatják, hogy hogyan lehet ezeket előállítani, valamint utalnak a fertőzésekre, valamint orvosi esetekre, amelyek kezelésére alkalmazhatók: aciklovir (1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), lamotrigin (021 121 és 247 829 számú európai szabadalmi leírások), diazepám, paracetamol (mindkettő kereskedelmi forgalomban kapható), l-(P-D-arabino-furanozil)-5-propil-l-inil-uracil (0 272 065 számú európai szabadalmi leírás), 2-(4-(4klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftakinon (0 123 238 számú európai szabadalmi leírás), allopurinol (1 445 983 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás).

Egyéb alkalmazható hatóanyagok például a következők: 3'-azido-3'-dezoxi-timidin (0 196 185 számú európai szabadalmi leírás), 5-prop-l-inil-(5-trimetilacetil-P-D-arabino-furanozil)-uracil (0 375 164 számú európai szabadalmi leírás), 2-[(2-amino-l,6-dihidro-6oxo-9H(purin-9-il)-metoxi]-etil-valinát (0 308 065 számú európai szabadalmi leírás), 2',3'-didezoxi-5-etinil3'fluoruridin (0 356 166 számú európai szabadalmi leírás), 5-klór-1 -(2,3-didezoxi-3-fluor^-eritro-pentofuranozil)-uracil (0 305 117 és 0 317 128 számú európai szabadalmi leírások), penciklovir, azaz 9-[4-hidroxi-3(hidroxi-metil)-butil]-guanin (141 927 számú európai szabadalmi leírás), famciklovir, azaz 2-amino-9-[4acetoxi-3-(acetoxi-metil)-butil]-purin (0 182 024 számú európai szabadalmi leírás) és E-5-(2-bróm-vinil)-lβ-arabino-furanozil-uracil (0 031 128 számú európai szabadalmi leírás), dextrometorfan, pszeudoefedrin, acrivastin, tripolidin, guaifenesin, dihidrocodein, codein, foszfát és aszkorbinsav.

Előnyösen alkalmazható hatóanyag a lamotrigin [ 3,5-diami no-6-(2,3-di klór-fe n il)-1,2,4-triazi n ], még előnyösebben alkalmazható az aciklovir vagy mindezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, amelyek elfogadható mértékben diszpergálhatók vízben, így például a lamotrigin alkalmas sója az izetionátsó (2-hidroxi-metánszulfonát).

Nyilvánvaló, hogy a fentiekben említett bármely hatóanyag gyógyászatilag elfogadható sója szintén felhasználható.

A „duzzadóképes agyag kifejezés magában foglal minden réteges agyagot (mint például a smektitek), porózus, rostos agyagásványokat, valamint szintetikus agyagokat, amelyek a réteges agyagokhoz és porózus rostos agyagokhoz hasonló szerkezettel rendelkeznek.

A „réteges agyagok” kifejezés magában foglalja a lényegében homogén rétegezett agyagokat és azok keverékeit, valamint a beágyazódott vagy kevert réteges agyagokat. A lényegében homogén rétegezett agyagok magukban foglalják a smektitcsoportot, így például a dioktaéderes és trioktaéderes típusokat. A dioktaéderes smektitek közé tartoznak például a következők: montmorillonitcsoport (montmorillonoidok), magnézium és más (például kalcium) alumínium-szilikátok, így például a Veegum, valamint annak különböző változatai, például Veegum, Veegum HV, Veegum F és Veegum Vg, almaszilátok, fuller-föld (például Surrey por), amerikai fuller föld, bentonit, beidellit, ehető montmorillonit, Wyoming montmorillonit, Utah montmorillonit, Tatalia és Chamers montmorillonitok, továbbá vasban gazdag smektitek, mint például nontrit (például Garfield nontronit) és vasas (ferrien) smektitek.

A trioktaéderes smektitek (ismertek úgy is, mint saponitok) példái a következők: Swinefordite, hektorit, stevensit. A nem szokásos elemeket tartalmazó smektitek például a következők: Volkhonsite, Medmontite, Sauconite, továbbá nikkel-smektitek és vanádiumsmektitek. Ugyanúgy mint a mint morillonit csoport a rokon smektitek, így például a vermikulitok szintén alkalmazhatók.

A „beágyazódott vagy kevert réteges agyagok” kifejezés magában foglalja mindazon anyagokat, amelyekben különböző rétegek szabályosan vagy szabálytalan szerkezetben vannak elrendezve. Az ilyen anyagok egyik legismertebb példájánál két komponens van jelen lényegében azonos arányban és ezeknek ásványi nevük van, ilyenek például a következők: rektorit (csillám-smektit), hidrobiotit (biotit-vermikulit), korrenzitek (klorid-smektit), alletit (talk-szaponit). A szabálytalan elrendezésűek közé tartoznak a következők például: illit-smektit. klorid-smektit és kaolinit-smektit. További példái a beágyazódott agyagoknak: tozudit, tarazovit, allevardit, japán bentonit („savas agyagok”), AWAZU savas agyag, valamint kaolinit-smektit. Egyéb kevert réteges agyagok magukban foglalhatnak egy vagy több valamely következő ásványi anyagot: clinchlor, chamosit, nimit, thuringit, sudoit és cookeit. Ismertek továbbá kevert réteges smektitek is, ilyen például az interdiszpergált montmorillonit és beidellit rétegek. A kevert réteges agyagok rétegei lehetnek homogének vagy nem-homogének.

A „porózus, rostos agyagok” közé tartoznak például a palygorskit és a sepiolit, ilyenek például az attapulgit és az amerikai fuller föld.

A „szintetikus agyagásványok” kifejezés magában foglalja azon anyagokat, amelyek hasonló szerkezetűek, mint a réteges agyagok és a porózus rostos agyagok, ilyen például a szintetikus hektorit (lítium-magnézium-nátrium-szilikát) például a laponit ^R.

A találmány oltalmi körén belül a következő agyag osztályok alkalmazhatók önmagukban vagy kombinációban és kevert réteges agyagok formájában: kaolinitek, szerpentinek, pirofillitek, talkum, csillámok és ri4

HU 211 161 A9 deg csillámok, kloritok, smektitek és vermikulátok, paligorszkitek és szepiolitok. Más egyéb filloszilikátok (agyagásványok), amelyek szintén alkalmazhatók a találmány szerinti tablettakészítményekben, például az allofán és az immogolit.

A fentiekben említett agyag típusok jellemzőit például a következő irodalmi helyek ismertetik: Chemistry of Clay and Clay Minerals, szerk. A. C. D. Newman; Mineralogical Society Monograph No. 6, 1987., 1. fejezet, S. W. Bailey; Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Committee, Clay Minerals 15, 85-93; és A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987,1. fejezet, P. L. Hall.

Előnyösen a duzzadóképes agyag egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvány, amely rácsos szerkezetű és ez hidratáció hatására tágul, ilyenek előnyösen a gyógyszerészetileg elfogadható smektit vagy attapulgit agyag, különösen a montmorillonoid, még előnyösebben a montmorillonithoz, szaukonithoz, vermikulithoz, bentonithoz és hektorithoz tartozó montmorillonoidok, még előnyösen az alumíniummagnézium-szilikát és küólönösen előnyösen a Veegum^R.

A találmány szerinti tablettakészítményekkel kapcsolatos „smektit” kifejezés magában foglalja mindazon smektiteket, amelyek például a következő irodalmi helyen vannak ismertetve; (O’Brian P. és Williamson C. J., Clays and Caly Minerals, 38. kötet, 3, 322326 (1990), valamint más egyéb agyag megnevezéseket, amelyeket az előzőekben említettünk.

A „magnézium-alumínium-szilikát” kifejezés, amelyet a találmány szerinti tabletta készítménnyel kapcsolatban használunk, magában foglalja mindazon alumínium-magnézium-szilikátokat, amelyek a brit gyógyszerkönyvben (British Pharmacopoeia, 1. kötet, 27-28. oldal, 1988.), valamint a magnézium-alumínium-szilikátokat, amelyeket az Egyesült Államok gyógyszerkönyvében (United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, 1983-1994, 1990) meghatároznak. Előnyösen ezek a szilikátok mikrofinomságú por formájában kerülnek alkalmazásra, amelyek amerikai szabvány szerinti mérete 0,044 mm (No. 325 US standard), viszkozitása 250xl0^-3 Pa.s (±25%) 5,5 t/tf%-os vizes diszperzióban és a sav igénye (a 0,1 n sósavnak azon mennyisége ml-ben, amely szükséges ahhoz, hogy 1 g mennyiségű anyag pH-ját 4-re csökkentse)

6-8; ilyen követelményeknek megfelelő anyag például a Veegum F (R. T. Vanderbilt Co., New York, N. Y, USA; K & K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, England).

A találmány szerinti tablettakészítményekben felhasználásra kerülő duzzadóképes agyag mennyisége általában függ a tabletta tömegétől. AcikJovirral végzett kísérleteknél 100 mg tömegű tabletta esetében ez a mennyiség például 0,25 t% a tabletta tömegére számolva, míg 1000-1200 mg tömegű tabletták esetében ez az érték felmehet egészen 60 t%-ig, előnyösen 50 t%-ig, még előnyösebben 40 t%-ig és így megfelelő diszpergálható tablettát nyerünk. Más egyéb gyakorlati megfontolások, így például a gyenge folyóképesség és a sajtolási tulajdonságok azonban korlátozhatják egy adott tömegű tablettába építhető agyag maximális tömeg%-os mennyiségét. Kísérleteink során max. 40 tömeg% mennyiségű duzzadóképes agyagot alkalmaztunk 1100 mg össztömegű tabletta esetében és így finom diszperziót nyertünk gyors diszperziós idővel.

így például egy fentiekben említett hatóanyagot, így például aciklovirt vagy lamotrigint tartalmazó diszpergálható tabletták esetén az intragranulárisan alkalmazott duzzadóképes agyag, így például kristályos agyagásvány, például magnézium-alumínium-szilikát mennyisége előnyösen 0,25-60 tömeg%, még előnyösebben 0,25-50 tömeg%, még előnyösebben 0,5-50 tömeg%, még előnyösebben 1-50 tömeg%, még előnyösebben 1-40 tömeg%, még előnyösebben 2-20 tömeg%, még előnyösebben 2,5-20 tömeg%, még előnyösebben 3—10 tömeg%, még előnyösebben 5-10 tömeg%, és különösen előnyösen kb. 5 tömeg%.

A találmány szerinti tablettakészítmények általában előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, ezek mennyisége függ az adott vegyülettől, a kívánt dózistól és a tabletta össztömegétől.

Aciklovir hatóanyag esetében a tabletták általában 100-1000 mg, előnyösen 200-800 mg, így például 400-800 mg hatóanyagot tartalmaznak, az ilyen dózis egységeket adagolhatjuk egy vagy több részletben, így például naponta öt részletben a kezelőorvos által meghatározva, a beteg korától és állapotától, valamint az adott betegségtől függően. Például egy 1000-1200 mg össztömegű aciklovir tabletta esetében, amely 750850 mg aciklovirt tartalmaz, a duzzadóképes agyag, így például a Veegum F mennyisége előnyösen 40120 mg intragranulárisan.

Ha a találmány szerinti tabletta hatóanyaga lamotrigin vagy gyógyászatilag elfogadható sója, a tabletta 2,5-500 mg, előnyösen 5-200 mg lamotrigint tartalmaz lamotrigin bázisra számolva. Az ilyen tabletták előnyös egység dózisai 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg és 250 mg hatóanyagot tartalmaznak bázisban kifejezve. Egy 55-65 mg össztömegű tabletta esetén, amely 5 mg lamotrigint tartalmaz a duzzadóképes agyag, így például a Veegum F mennyisége előnyösen 2-4 mg, különösen 3 mg. Hasonlóképpen egy 220-350 mg tömegű tablettában, amely 80120 mg, előnyösen 100 mg lamotrigint tartalmaz, a duzzadóképes agyag, például a Veegum F mennyisége előnyösen 5-20 mg, különösen 12 mg.

Általában a találmány szerinti tablettakészítmények a hatóanyagot a következő százalékos mennyiségben tartalmazzák:

Aciklovir - 20-901%, előnyösen 45-85 t%,

Lamotrigin - 3-901%, előnyösen 5-401%,

1- (P-D-arabinofuranozil)-5-propinil-l-inil-uracil 10-901%, előnyösen 65-801%,

Paracetantól - 50-901%, előnyösen 60-75 t%,

2- [4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftakinon - 50-851%, előnyösen 60-75 t%,

Allopurinol - 25-801%, előnyösen 45-65 t%,

Diazepam - 4-30 t%, előnyösen 8-161%,

Pseudoephedrine -5-501%, előnyösen 15-301%,

HU 211 161 A9

Dextromethorphan - 2-201%, előnyösen 5-15 t%,

Triprolidin - 10-50t%, előnyösen 20-30t%,

Codein foszfát,

Dihidrocodein,

Aszkorbinsav,

Acrivastin - 1-101%, előnyösen 2-5 t%,

Gauiphensin - 10-401%, előnyösen 15-301%,

Ibuprofen - 20-901%, előnyösen 65-85 t%.

Ha a hatóanyag (így például aciklovir) mennyisége a találmány szerinti tablettakészítményben legalább 60 tömeg%, meglepetésszerűen azt tapasztaltuk, hogy a diszperziós idő lényegében konstans marad egy széles tabletta keménységen belül. Ez egy igen jelentős előny a minőség szempontjából, mivel az ipari gyártás során igen lényeges, hogy a tabletta keménységét, illetve szilárdságát konstans értéken tartsuk. Ilyen módon a találmány szerinti tablettakészítményeket megfelelő szilárdsággal és kopásállósággal (morzsalékonysággal) lehet előállítani és így ezek könnyen elláthatók filmbevonattal. A találmány szerinti tablettakészítmények kopásállósága (morzsalékonysága) kb. 2% vagy kevesebb, előnyösen 0,5% vagy kevesebb kell, hogy legyen.

Az elvégzett kísérletek alapján azt tapasztaltuk, hogy a tabletta granulátumain belül alkalmazott duzzadóképes agyagon kívül egy további mennyiségű duzzadóképes agyagot lehet alkalmazni a granulátum külső részén is. Igen alacsony intragranuláris mennyiségnél (így például 1 tömeg% vagy kevesebb) a magas extragranuláris mennyiség (így például 10 tömeg% vagy több) csökkentheti a diszperziós időt, de általában az extragranuláris adagolásnak kicsi vagy semmilyen hatása nincs a diszperziós időre. A granulátumon belül és adott esetben a granulátumon kívül alkalmazott agyag maximális százalékos mennyiségét korlátozhatják egyéb gyakorlati megfontolások, így például a rossz folyóképesség és a sajtolási tulajdonságok.

A találmány szerinti tablettakészítmények esetében alkalmazható egyéb adalékanyagok lehetnek például a következők:

a) kötőanyagok és ragasztóanyagok: azt tapasztaltuk, hogy például aciklovir tartalmú tabletták esetében ha a duzzadóképes agyagot, így például Veegum F típusú agyagot a granulátumon belül elegendő mennyiségben alkalmazzuk, akkor külön kötőanyag nem szükséges (azaz az agyag maga is kötőanyagként hat). Előnyösen azonban külön kötőanyag is jelen van megfelelő mennyiségben a készítményekben annak érdekében, hogy a tablettának kielégítő szilárdságot és kielégítő diszperziós jellemzőket biztosítsunk. A kötőanyag mennyisége függ általában magától a tabletta készítménytől, a kötőanyag típusától és mennyisége általában a legtöbb tabletta esetében 0-25 tömeg%. A találmány szerinti tablettakészítményeknél a következő kötőanyagokat alkalmazhatjuk a megadott mennyiségekben. A kötőanyag koncentrációját a granuláló folyadékban t/tf% értékben adjuk meg (a t% érték a tablettában változik a tablettakészítmény előállításánál felhasználásra kerülő granuláló oldat térfogatától függően). A kötőanyagok tehát például a következők lehetnek: gumiarábikum-nyák, 0-25 t/tf%, előnyösen 1-5 t/tf%, alginsav 0-20 t/tf%, előnyösen 1-5 t/tf%, poli(vinil-pirrolidon) (povidon) 0-15 t/tf%, előnyösen 0,5-5 t/tf%, zselatin, 0,5-20 t/tf%, előnyösen 1-5 t/tf%, szacharóz 0-70 t/tf%, előnyösen 2-20 t/tf%, keményítő-nyák 010 t/tf%, előnyösen 0,5-5 t/tf%, előgélesített keményítő 0-10 t/tf%, előnyösen 0,5-5 t/tf%, keményítő paszta 0-10 t/tf%, előnyösen 5-10 t/tf%, nátrium-alginát 0-5 t/tf%, előnyösen 1-3 t/tf%, szorbit 0-10 t/tf%, előnyösen 3-10 t/tf%, tragant 0-20 t/tf%, előnyösen 510 t/tf%, glükóz 0-50 t/tf%, előnyösen 5-25 t/tf%, hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) 0-10 t/tf%, előnyösen 1-5 t/tf%, magnézium-alumínium-szilikát 0,40 t/tf%, előnyösen 2-10 t/tf%, keményítő paszta 025 t/tf%, előnyösen 5-15 t/tf%, poli(vinil-pirrolidon) 0-15 t/tf%, előnyösen 3-10 t/tf%, karboxi-metil-cellulóz-nátrium 0-10 t/tf%, előnyösen 1-6 t/tf%, dextrin 0-5 t/tf%, előnyösen 5-25 t/tf%, etil-cellulóz 0-10 t/tf%, előnyösen 1-6 t/tf%, polietilénglikol 0-5 t/tf%, guargumi 0-10 előnyösen 1-5 t/tf%, zein 0-30 előnyösen 1-10 t/tf%, hidro-iketil-cellulóz 0-5 t/tf%, előnyösen 2-4 t/tf%, hidroxipropil-cellulóz max. 5 t/tf%, előnyösen 2-4 t/tf%, metil-cellulóz max. 20 t/tf%, előnyösen 1-10 t/tf%, polimetakrilátok max. 25 t/tf%, előnyösen 5-10 t/tf%, karboxi-metil-cellulóz-kalcium 0-20 t/tf%, előnyösen 510 t/tf%.

b) Dezintegráló szerek: a találmány szerinti tablettakészítményeket előállíthatjuk külön dezintegráló szer alkalmazása nélkül is, bár ezek adagolása előnyösen befolyásolja a dezintegrálódást vízben, mivel hozzájárul az agyag által biztosított diszpergáláshoz. Alkalmas dezintegráló szerek, amelyeket adott esetben a találmány szerinti tablettakészítményekbe beépíthetünk, például a következők: mikrokristályos cellulóz, (például avicel R) 0-30 t%, nátrium-karboxi-metil-cellulóz (például Nymcel R) 0-5 t%, előnyösen 1-2 t%, kalcium-karboxi-metil-cellulóz 0-20t%, előnyösen 1-5 t%, módosított cellulózgumi (például Ac-Di-Sol R) 010 t%, előnyösen 1-5 t%, térhálósított povidon 010 t%, előnyösen 2-6 t%, alginsav és alginátok 010 t%, előnyösen 2-5 t%, előgélesített keményítő 010 t%, előnyösen 0,5-5 t%, nátrium-keményítő-glikolát (például Explotab R, Primojel R) 0-10 t%, előnyösen 0,5-5 t%, módosított búzakeményítő (például keményítő 1500 R) 0-20 t%, előnyösen 1-10 t%, keményítő (például burgonya/kukorica keményítő) 0-15 t%, előnyösen 0,2-10 t%, ioncserélő gyanta, így például polakrin-kálium (például Amberlite IRP-88) max. 5 t%, előnyösen 0,5-2 t%.

A lamotrigin és más hatóanyagok alkalmazása előnyösen abból a szempontból, hogy ha LHPC-t használunk, megfelelő diszperziót nyerünk anélkül, hogy külön nedvesítószert/felületaktív anyagot alkalmaznánk.

c) Töltőanyagok: ezek az anyagok arra szolgálnak, hogy a tablettákat a megfelelő méretre hozzuk és elősegítik a sajtolhatóságot, különösen kis dózisú tabletták esetében. A töltőanyag mennyisége függ annak típusától, a tabletta méretétől és a hatóanyag mennyiségétől. Ha a hatóanyag mennyisége 60t%, előnyösen 45 t% és

HU 211 161 A9 még előnyösebben 30 t% érték alatt van, előnyösen egy szervetlen vízben oldható töltőanyagot alkalmazunk. Ilyen vízben oldható töltőanyagok (amelyeket általában 0-95 tömeg%-ban alkalmazunk) lehetnek például a következők: oldhatatlan laktóz, sajtolható cukor, porcukor, dextróz, mannit, nátrium-klorid, szorbit, xilit, nátrium-klorid F. Vízben nem oldható töltőanyagok (ezek mennyisége általában 0-93 t%) például a következők lehetnek: kalcium-karbonát, magnéziumkarbonát, kalcium-foszfát (például di- és tribázisú kalcium-foszfát), kalcium-szulfát, kaolin, mikrokristályos cellulóz, porított cellulóz, előgélesített keményítő 575%, keményítő, bárium-szulfát, magnézium-triszilikát, alumínium-hidroxid.

Azon töltőanyagok alkalmazásával, amelyek oldódási hője vízben negatív, ilyen például a mannit, szorbit és xilit, olyan tablettát tudunk előállítani, amelyek amellett hogy vízben diszpergálhatók, még különösen alkalmasak a szájban rágásra, mivel az ilyen adalékok nyálban oldódásakor hűvös, kellemes érzet biztosítható.

Kenőanyagok: a kenőanyagokat általában a lehető legkisebb mennyiségben alkalmazzuk. Alkalmas kenőanyagok és azok százalékos mennyisége például a következő: sztearátok (például magnézium- vagy kalcium-sztearát), 0,2-5 t%, előnyösen 0,25-1 t%, talkum 0,19-5 t%, előnyösen 1-2 t%, polietilénglikol 0,19— 5 t%, előnyösen 2-5 t%, folyékony paraffin 0,18-5 t%, előnyösen 2-5 t%, nátrium-lauril-szulfát, 0,19-5 t%, előnyösen 0,5-2 t%, magnézium-lauril-szulfát 0,125 t%, előnyösen 1-2 t%, kolloid eloszlású szilíciumdioxid 0,1-5 t%, előnyösen 0,1-1 t%, palmitosztearát 0.01-5 t%, előnyösen 1-3 t%, sztearinsav 0,01-5 t%, előnyösen 1-3 t%, cink-sztearát 0,01-2 t%, előnyösen 0,5-1.5 t%, hidrogénezett növényi olaj 0,5-5 t%, előnyösen 1-3 t%. Különösen előnyös a 0,25%-os alacsony érték.

e) Nedvesítőszerek/felületaktív anyagok: például a következőket alkalmazzuk a megadott mennyiségekben: nátrium-dodecil-szulfát 0-10 t%, előnyösen 0,5-2 t%, nátrium-lauril-szulfát 0-10 t%, előnyösen 0,1-3 t%, poli(etilén-oxi)-szorbitán-zsírsav-észterek (Tween-ek) 0-3 t%, előnyösen 0,05-1 t%, poli(etilénoxi)-sztearátok 0-2 t%, előnyösen 0,05-1 t%, szorbitán-zsírsav-észterek (Span-ok) 0-3 t%, előnyösen 0,05 1 t%.

f) Glidánsok: például a következők alkalmazhatók: talkum 0-5 t%, előnyösen 1-2 t%, keményítő 0-15 t%, előnyösen 2-101%, magnézium-sztearát max. 5 t%, előnyösen 0,0-2 t%, szilícium-dioxid származékok, általában 0-1 t%, előnyösen 0,2-0,5 t%, így például kolloidális eloszlású szilícium-dioxid (például Aerosil) 05 t%, előnyösen 0,25-3 t%, pirogén szilícium-dioxid 0-2 t%, előnyösen 0,25-1 t%, hidratált nátrium-sziliko-aluminát 0-2 t%, előnyösen 0,5-1 t%, kolloidális szilícium-dioxid 0-0,5 t%.

g) Ízesítőszerek: például a következők alkalmazhatók kb. a megadott mennyiségekben: 0-5 t%, előnyösen 0.25-2 t% narancs, cseresznye, szamóca, málna, szőlő és golgotavirág gyümölcse ízek.

h) Édesítőszerek: például a következők alkalmazhatók: szacharin 0-10 t%, előnyösen 0,5-5 t%, aszpartám 0-10 t%, előnyösen 0,25-5 t%, porcukor 0-301%, előnyösen 5-20 t%, szorbit 25-90 t%, előnyösen 0,510 t%, szacharóz 0-85 t%, előnyösen 0,5-20 t%, xilit 0-201%, előnyösen 0,5-101%.

A fenti anyagokat az előállítási eljárás megfelelő szakaszánál vagy szakaszainál adagolhatjuk együtt más szerekkel, például színezőanyagokkal.

A fenti kitanítás és elvek alapján illusztratív példaként a következő találmány szerinti tablettakészítményeket mutatjuk be és a szakember ezen kitanítás és elvek alapján különböző tablettakészítményeket képes előállítani.

Összetevők	Koncentráció (t%) a tablettában
hatóanyag	5-90
Duzzadóképes agyag	0,25-60, előnyösen 0,25-50
Kötőanyag	0-25
Dezintegrálószer	0-20
Vízben oldható töltőanyag	0-95
Vízben nem oldható töltőanyag	0-95
Nedvesítőszer	0-5
Csúsztatóanyag	0,1-5
Színező ízesítő vagy édesítő szer	0-10
Tabletta tömege kb.	50-2000 mg

A tabletta előállítását a következőkben ismertetjük.

A száraz keverést előnyösen 5-25 perces, előnyösen 10 perces keverési idővel végezzük.

A duzzadóképes agyagot szárazon kevertetjük el a hatóanyaggal vagy más egyéb adalékkal, majd ezután adagoljuk a granuláló oldatot vagy az agyagot és az egyéb adalékanyagokat először a granuláló oldatban diszpergáljuk, majd ezután adagoljuk a hatóanyaghoz és más egyéb adalékhoz a granulálási megelőzően.

A granulálási lépés előtt adagolt, a száraz keverék nedvesítésére szolgáló folyadék előnyösen vizes folyadék, így például víz vagy víz és alkalmas alkohol, így például etanol vagy izopropanol keveréke.

A nedves keverés vagy granulálási idő a keverő típusától függően 5-20 perc közötti érték. A granulátum szárítási ideje és körülményei (amelyek függnek a felhasznált berendezés típusától és a granulátum méretétől) kb. 50-80 °C (tányéros szárító vagy fluidágyas szárító esetén), így általában 4% alatti nedvességtartalmú granulátumot nyerünk.

Általában az alkalmas sajtolási tömeg és a végső tabletta szilárdság változik a tabletta méretének megfelelően, de általában megfelelő értékek például a következők:

HU 211 161 A9

Tabletta tömeg Hozzávetőleges érték (mg)	Tabletta átmérő Hozzávetőleges érték (mm)	Tabletta szilárdság Hozzávetőleges érték (Kp)
60	5,6	1-2
80	6,4	3-4
125	7,4	4-5
250	8,6	5-6
330	9,4	6-8
500	11,0	10-12
600	11,8	10-14
1000	14,0	12-16

A találmány szerinti tabletták adott esetben lehetnek film-bevonatosak, a bevonathoz például hidroxipropil-metil-cellulózt, polietilénglikolt vagy titán-dioxidot alkalmazunk, és/vagy lehetnek hornyolt és/vagy polírozott tabletták, amelyhez például polietilénglikol 8OOO-et alkalmazunk. Ha a tabletta filmbevonatos, ez elősegíti a lenyelését vagy a rágását (azaz a tabletták alkalmasak vagy vízben való diszpergálásra vagy közvetlen lenyelésre vagy rágásra), de ezeknél a diszperziós idő megnövekedik.

A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a következők:

a) hatóanyagot és gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyagot tartalmazó granulátumok, amelyek alkalmazhatók a találmány szerinti vízben diszpergálható tabletták előállításához;

b) a fentiek szerinti granulátumok alkalmazása a találmány szerinti vízben diszpergálható tabletták előállításához. Adott esetben további mennyiségű duzzadóképes agyag adagolható a granulálás után és a sajtolás előtt;

c) gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag alkalmazása diszpergálószerként a találmány szerinti vízben diszpergálható, valamely fenti hatóanyagot tartalmazó tabletták előállításánál;

d) vízben diszpergálható tabletta alkalmazása humán orvosi terápiában, amely tabletta valamely fenti hatóanyagot és a tabletta granulátumán belül egy gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségét tartalmazza.

Alkalmas duzzadóképes agyag a találmány szerinti tablettáknál egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos ásványi vegyület, így például egy alumíniummagnézium-szilikát (például Veegum).

A találmány szerinti tabletták terápáis felhasználása lehet kezelés és profilaxis egyaránt.

Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti megoldás különösen előnyösen alkalmazható lamotrigin esetében a lamotriginnek vizes közegben való hosszú idejű instabilitása miatt. Továbbá a lamotrigint tartalmazó diszpergálható tabletták esetén a diszperzió finomabb, mint a sokkal ismertebb explotab dezintegráló szert alkalmazó tabletták esetén.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a lamotriginnel kapcsolatban a következők:

e) granulátumok, amelyek alkalmazhatók vízben diszpergálható sajtolt tabletták előállításánál, amelyek lamotrigint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvánnyal mint diszpergáló szerrel együtt;

f) a fentiek szerinti granulátum alkalmazása vízben diszpergálható sajtolt tabletták előállításánál, amely tabletták még további mennyiségű kristályos anyagásványt is tartalmazhatnak, amelyet a granulálás után és a sajtolás előtt adagolunk, és

g) egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvány alkalmazása diszpergáló szerként vízben diszpergálható sajtolt tabletták előállításánál, amelyek lamotrigint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák;

h) vízben diszpergálható tabletta, amely lamotrigint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza diszpergáló szerként egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvánnyal együtt, amelynek rácsos szerkezete hidratáció hatására tágul. A lamotrigin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója az agyagásvánnyal együtt a tablettán belül van granulált formában;

i) eljárás lamotrigint tartalmazó vízben diszpergálható tabletták előállítására, amelynél

1) száraz, finomeloszlású lamotrigint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját elkeverjük száraz, finomeloszlású gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvánnyal, amely lehet attapulgit, smektit és montmorillonoid agyag vagy magnézium-alumínium-szilikát,

2) adott esetben más gyógyszerészeti adalékanyagokat, így például töltőanyagokat (például laktóz, avicel vagy mannit), dezintegráló anyagokat, kötőanyagokat, stb, adagolunk,

3) a kapott keverék nedvesítésére elegendő mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható folyadékot adagolunk,

4) a kapott nedves masszát granuláljuk,

5) a kapott granulátumokat szárítjuk és elkeverjük adott esetben csúsztatóanyaggal, glidánssal, ízesítőanyagokkal, dezintegráló szerekkel, stb., és

6) a kapott keveréket tabletta készítménnyé alakítjuk.

j) a lamotrigint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvány diszpergáló szert tartalmazó, vízben diszpergálható sajtolt tabletta alkalmazása a humán gyógyászatban, és

k) eljárás humán egyedeknél a központi idegrendszer kezelésére, amelynél a lamotrigint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját diszpergáló szerként gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásványt tartalmazó, vízben diszpergálható sajtolt tablettát adagolunk.

Különösen előnyös tablettakészítmények azok, amelyek a lamotrigint bázis formájában tartalmazzák.

A fentiek szerinti tablettákat alkalmazhatjuk a humán gyógyászatban a központi idegrendszer megbete8

HU 211 161 A9 gedésének különösen epileptikus rohamok kezelésére. A tablettákat adagolhatjuk naponta egyszer vagy többször, így például naponta ötször a kezelő orvos utasításától és a kezelendő beteg állapotától, korától, a kezelendő betegségtől, az alkalmazott egység dózistól és a kívánt összdózistól függően. Epileptikus rohamok kezelésénél az alkalmas napi dózis általában 5-500 mg, gyakrabban 20-400 mg, bázisra számolva. A fenti tabletták fizikai mérete kívánatosán olyan, hogy lehetővé tegye a diszpergálást az orális fogyasztás előtt elfogadhatóan kis térfogatú vízben. így például egy 5 mg lamotrigint vagy annak sóját (bázisra számolva) tartalmazó tabletta olyan dózis, amely különösen alkalmas a gyermekgyógyászatban való felhasználásra, mivel előnyösen kicsi ahhoz, hogy a standardnak megfelelő 5 ml térfogatú orvosi kanálnak megfelelő vízmennyiségben diszpergálható legyen.

A találmány szerinti, lamotrigint vagy annak sóját tartalmazó tablettát előnyösen magnézium-alumíniumszilikátot, így például Veegum F-et tartalmaznak duzzadóképes agyagként a fentiekben már említett további, gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal együtt, így például tartalmazhatnak még kötőanyagot, csúsztatóanyagot, töltőanyagot, dezintegráló szert, stb.

Az ilyen tabletták összetétele előnyösen például a következő: lamotrigin: 2-90 t%, előnyösen 5-40 t%, duzzadóképes agyag: 0,25-401%, előnyösen 0,25-101%.

Egy előnyös, 25-200 mg lamotrigint tartalmazó diszpergálható tabletta összetétele például a következő: Lamotrigin 30-501%, előnyösen 35-45 t%

Kalcium-karbonát 26—46 t%, előnyösen 31-41 t%

LHPC-LH11 vagy mikrokristályos cellulóz (pl. Avicel PH101) 5-301%, előnyösen 5-15 t%

Magnézium-alumínium-szilikát

Veegum F vagy bentonit 0,25-301%, előnyösen 0,25-101%

Povidon 0,25-5 t%, előnyösen 0,5-2 t% vagy előgélesített keményítő, 1-8 t%, előnyösen 2-5 t%

Nátrium-keményítő glikolát, 0-8 t%, előnyösen 0-5 t%

Magnézium-sztearát, 0,25-21%, előnyösen 0,25-11% és ha adott esetben filmbevonatot is alkalmazunk: Opardy 0,1-2 t%, előnyösen 0,25-1 t%

Polietilénglikol 8000 0,1-0,5 t%, előnyösen 0,1-2 t%

Egy 5-50 mg lamotrigint tartalmazó diszpergálható tablettakészítmény összetétele előnyösen a következő (a megadott koncentráció értékek t% értékek). Lamotrigin 3-13, előnyösen 5-11 kalcium-karbonát 50-60, előnyösen 53-59 Mikrokristályos cellulóz (például Avicel PH 101 vagy

LHPC-LH11) 20-35, előnyösen 24-30

Nátrium-keményítő-glikolát 0-8, előnyösen 0-5 Magnézium-alumínium-szilikát

Veegum F vagy bentonit 0,25-30, előnyösen 0,25-10 Povidon K30 vagy előgélesített keményítő 0,25-5, előnyösen 0,5-2

Nátrium-dokuzát 0-0,5, előnyösen 0,5-0,15 Nátrium-szacharin 0-3, előnyösen 0,5-2 Magnézium-sztearát 0,25-2, előnyösen 0,25-1 és ha adott esetben filmbevonatot is alkalmazunk Opadry 0,1-2, előnyösen 0,25-1

Polietilénglikol 8000 0,1-0,5, előnyösen 0,1-0,2

Mint már e fentiekben is említettük a találmány szerinti megoldás különösen alkalmas hatóanyagként aciklovirt tartalmazó vízben diszpergálható tabletták előállításánál.

Az aciklovirról ismert, hogy igen hatásos a herpesz családhoz tartozó vírusokkal szemben, különösen a herpesz varicella zoszter vírusokkal szemben. Ez a hatás különösen nagy sikerrel hasznosítható klinikai esetekben gyógykezeléseknél, így például herpesz varicella zoszter vírus által okozott genitális herpesz kezelésére.

Bizonyos körülmények között szükség lehet az aciklovil adagolására relatíve nagy dózisokban annak érdekében, hogy a plazmában a hatóanyagból hatásos terápiás szintet biztosítsuk, különösen ha orális adagolás a kívánt. így például övsömör kezelése esetén szükséges az aciklovir adagolása 800 mg-os dózisban ötször naponta. Jelenleg 800 mg aciklovirt tartalmazó tabletták hozzáférhetők, de ezek relatíve nagy mérete megnehezíti annak lenyelését, különösen idősebb betegek esetében, akik különösen érzékenyek az övsömörre. Ez a probléma elkerülhető a találmány szerinti vízben diszpergálható tablettákkal, amelyek lehetővé teszik a relatíve nagy dózisú aciklovir adagolását is egy iható diszperzió révén orális módon.

Az aciklovirt tartalmazó találmány szerinti tabletták előnyös vízben való diszpergálhatósága különösen meglepő annak tükrében, hogy az ismert dezintegráló szereket, így például nátrium-keményítő-glikolátot, térhálósított povidont és térhálósított nátrium-karboximetil-cellulózt tartalmazó tabletták vízben való diszpergálhatósága igen rossz.

A fentieknek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartoznak az aciklovirral kapcsolatban a következők:

l) egy aciklovirt gyógyszerészetileg elfogadható magnézium-alumínium-szilikát vegyülettel együtt tartalmazó granulátum;

m) a fentiek szerinti granulátum alkalmazása vízben diszpergálható tablettakészítmény előállításához;

n) magnézium-alumínium-szilikát alkalmazása aciklovirt tartalmazó vízben diszpergálható tablettakészítmények előállításához;

o) vízben diszpergálható tablettakészítmény, amely aciklovirt tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható magnézium-alumínium-szilikát vegyülettel együtt,

p) eljárás tabletta gyógyszerkészítmény előállítására, amelynél az aciklovirt elkeverjük egy magnézium-alumínium-szilikát vegyülettel és adott esetben egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal, a kapott keveréket egy gyógyszerészetileg elfogadható folyadékkal granuláljuk, a kapott granulátumot szárítjuk, adott esetben a szárított granulátumot egy vagy több további gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal elkeverjük,

HU 211 161 A9 majd ezután a szárított granulátumot sajtolással tablettává alakítjuk. A granulálási lépésnél alkalmazott folyadék előnyösen vizes folyadék, így például vizes etanol. A kapott tablettákat filmbevonattal is elláthatjuk, erre a célra például hidroxi-propil-me- 5 til-cellulózt, titán-dioxidot vagy polietilénglikolt alkalmazunk és kívánt esetben a tablettákat polírozhatjuk, például polietilénglikol 8000 alkalmazásával.

A találmány szerinti aciklovirt tartalmazó tablet- 10 ták előnyösen magnézium-alumínium-szilikátot, így például Veegum F-et tartalmaznak duzzadóképes agyagként, adott esetben további gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal, mint például a fentiekben már említett dezintegráló anyaggal, kö- 15 tőanyaggal, töltőanyaggal, csúsztatóanyaggal, stb. együtt elkeverve.

Ezekben a tablettákban az összetevők mennyisége előnyösen a következő: aciklovir 40-98 t%, előnyösen 75-85 t%, duzzadóképes agyag, 0,5-40 t%, előnyösen 20 0,5-101%.

Egy 200-800 mg aciklovirt tartalmazó diszpergálható tablettakészítmény előnyös összetétele például a következő:

Aciklovir 70-90 t%, előnyösen 75-85 t%

Povidon vagy előgélesített keményítő 0,25-51%, előnyösen 0,5-21%

Magnézium-alumínium-szilikát

Veegum F, vagy bentonit 0,5-301% előnyösen 0,5-10t%

Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101 vagy

LHPC-LH11) 5-25 t%, előnyösen 5-15 t% Nátrium-keményítő-glikolát 0-9 t%, előnyösen 0-5 t% Magnézium-sztearát 0,25-2 t% előnyösen 0,25-1 t% és ha adott esetben filmbevonatot is alkalmazunk: Opadry 0,1-21%, előnyösen 0,25-1 t%

Polietilén-glikol 8000 0,1-5 t%, előnyösen 0,1-0,2 t%

A következő példákkal a találmány szerinti megoldást mutatjuk be közelebbről. Az 1-6. és 29. példák összehasonlító példák, míg a 7-28., 30. és 31. példák a találmány szerinti tablettakészítményekre vonatkoznak, amelyeknél a hatóanyag aciklovir.

Példa száma	1 mg/tabletta	2 mg/tabletta	3 mg/tabletta	4 mg/tabletta
Intragranulárisan:
Aciklovir*	848,0	848,0	844,0	844,0
Avicel PH 101	60,0	NIL	101	NIL
Laktóz	120,0	NIL	NIL	NIL
Keményítő (kukorica)	NIL	NIL	50	NIL
Explotab	Nll	75,0	50	NIL
Primogél	NIL	NIL	NIL	75,0
Ac-Di-Sol	83,0	NIL	23	NIL
Kolloidon CL keményítő	NIL	NIL	NIL	NIL
Szacharin-nátrium	20,0	10,0	NIL	NIL
Nátrium-lauril-szulfát	5,0	NIL	3,0	NIL
Nátrium-dokuzát	NIL	1,0	NIL	0,5
Dikalc. foszf. dihidr.	NIL	NIL	NIL	200,0
Povidon K30	NIL	10,0	22	11,2
Extragranulárisan:
Ac-Di-Sol	40,0	NIL	NIL	NIL
Avicel PH 101	60,0	94	NIL	NIL
Amberlite 1RP88	NIL	NIL	NIL	50,0
Kollidon CL	NIL	NIL	60,1	NIL
Mg sztearát	12,0	10,0	10,1	11,0
Tabletta tömege (mg)	1248,0	1048,0	1163,2	1191,7

* a következő példákban, kivéve a 13., 14. és 15. példákat a ténylegesen felhasznált aciklovir mennyiséget egy faktor segítségével számítottuk ki. amelynek alkalmazásával az adagolt aciklovir tablettánként 800 mg-nak felel meg (az aciklovir faktor általában 105.5 ekvivalens 100 aciklovirra). A 13.. 14 és 15. példákban a ténylegesen felhasznált aciklovir, a faktor segítségével állítottuk be és 800 mg aciklovirt alkalmaztunk tablettánként

I

HU 211 161 A9

Példa száma	5 meg/tabletta	6 mg/tabletta	7 mg/tabletta	8 mg/tabletta	9 mg/tabletta
Aciklovir	844,0	848,0	844,0	844,0	848,0
Avicel PH 101	101,0	83,46	100,0	89,0	89,0
Veegum F	NIL	NIL	53,0	53,0	53,0
Nátrium-keményítő-glikolát (Explotab)	90,0	39,37	42,0	42,0	42,0
Povidon K30	11,0	10,27	NIL	11,0	11,0
Magnézium-sztearát	9,5	8,85	9,4	9,4	9,4
Filmbevonat összetétel 1: Opadry	NIL	NIL	NIL	NIL	7,86
Filmbevonat összetétel 2: Polietilénglíkol 8000	NIL	NIL	NIL	NIL	2,097
Tabletta tömege (mg)	1055,5	989,95	1048	1052,4	1062,4

Annak érdekében, hogy bemutassuk, hogy a találmány szerinti tablettáknál a dezintegrációs idő lényegében konstans marad különböző tabletta szilárdságok esetében, a 7. példa szerinti összetételt 8 kp (7a), 12 kp (7b) és 18 kp (7c) nyomással sajtoltuk és a kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze:

Példa száma	10 mg/tabletta	11 mg/tabletta	12 mg/tabletta
Aciklovir	848,0	848,0	848,0
Avicel PH 101	118,5	71,1	68,8
Veegum F	26,5*	53,0	53,0
Primojel	42,0	42,0	42,0
Povidon K30	NIL	20,9	5,2
Magnézi um- sztearát	9,4	9,4	9,4
Tabletta tömege (mg)	1044,4	1044,4	1044,4

* A Veegumot paszta formájában adagoltuk, a példa nem tartalmaz PVP-K30 kötőanyagot.

Aciklovir készítményekre vonatkozó példák

Példa száma	13 mg/tabletta	14 mg/tabletta	15 mg/tabletta
Aciklovir	800,0	800,0	800,0
Avicel PH 101	100,0	89,0	89,0
Veegum F	53,0	53,0	110,0
Nátrium-keményítő-glikolát	42,0	42,0	42,0
Povidon K30	NIL	11,0	11,0
Magnézium- sztearát	9,4	9,4	9,9
Tabletta tömege (mg)	1004,4	1004,4	1061,9

HU 211 161 A9

Példa száma	t%	16 mg/tabletta	t%	17 mg/tabletta	t%	18 mg/tabletta	t%	18 mg/tabletta
Aciklovir	79,95	848,0	75,54	795,0	65,47	689,0	55,0	583,0
AvicelPHIOl	8,86	89,0	8,86	89,9	8,86	89,0	8,86	89,0
Veegum F	5,28	53,0	10,0	106,0	20,0	212,0	30,0	318,0
Explotab	4,18	42,0	4,18	42,0	4,18	42,0	4,18	42,0
Povidon K30	1,09	11,0	1,09	11,0	1,09	11,0	1,09.	11,0
Magnézium- sztearát	0,94	9,4	0,94	9,40	0,94	9,40	0,94	9,40
Tabletta tömege (mg)	100,0	1052,4	100,0	1052,4	100,0	1052,4	100,0	1052,4

Példa száma	t%	20 mg/tabletta	t%	21 mg/tabletta	t%	22 mg/tabletta
Aciklovir	45,32	477,0	84,3	890,0	44,93	848,0
Avicel PH 101	8,86	89,0	8,86	89,0	8,86	157,76
Veegum F	40,0	424,0	1.0	10,60	40,0	712,22
Explotab	4,18	42,0	4.18	42,0	4,18	74,43
Povidon K30	1,09	11,0	1.09	11,0	1,09	19,41
Magnézium-sztearát	0,94	9,40	0.94	9,40	0,94	16,74
Tabletta tömege (mg)	100,0	1052,4	100,0	1052,4	100,0	1828,56

Példa száma	t%	23 mg/tabletta	t%	24 mg/tabletta	t%	25 mg/tabletta	t%	26 mg/tabletta
Aciklovir	65,47	689.0	55,0	583.0	45.32	477,0	79,65	848,0
Avicel PH101	8.86	89.0	8,86	89.0	8.86	89,9	8,86	89,0
Veegum F	*20,0	(106,0 (106,0	*30,0	(159,0 (159,0	*40.0	(212,0 (212,0	5,28	53.0
Explotab	4,18	42,0	4,18	42.0	4.18	42,0	4.18	42,0
Povidon K30	1,09	11,0	1,09	11,0	1,09	11,0	1,09	11,0
Magnézium-sztearát	0,94	9,4	0,94	9,4	0,94	9,40	0,94	9,4
Tablettatömege (mg)	100,0	10 052.4	100.0	1052,4	100.0	1052,4	100	1052,4

* ezekben a példákban a Veegumol mind intragranulárisan, mind extragranulárisan adagoltuk.

Példa száma	t%	27 mg/tabletta	t%	28 mg/tabletta	t%	29 mg/tabletta	30 mg/tabletta	31 mg/tabletta
Aciklovir	84,43	848.0	84,68	848,0	84,93	848,0	848,0	840,0
Avicel PH 101	8,86	83,95	8,86	83,70	8,86	83,46	89,0	89,0
Veegum F	0,50	4,74	0,25	2,36	0,00	0,00	-	-
Bentonit	-	-	-	-	-	-	53,0	NIL
Attapulgit	-	-	-	-	-	-	NIL	53,0
Explotab	4,18	39,60	4,18	39,49	4,18	39,37	42,0	42,0
Povidon K30	1,09	10.32	1,09	10,30	1,09	10,27	11,0	11,0
Magnézium-sztearát	0,94	8,91	0,94	8.88	0.94	7,85	9,1	9,1
Tabletta tömege (mg)	100,0	995,53	100,0	992,73	100,0	989,95	1052,1	1044,1

HU 211 161 A9

A kővetkező 32—40. példákban olyan találmány szerinti tablettakészítményeket mutatunk be, amelyek hatóanyagként lamotrigint tartalmaznak.

Példa száma	32 mg/tabletta	33 mg/tabletta	34 mg/tabletta	35 mg/tabletta	36 mg/tabletta	37 mg/tabletta	38 mg/tabletta
Lamotrigin	100	5,0	5,0	100	100	100	100
Kalcium-karbonát	95	NIL	NIL	NIL	95	NIL	NIL
Laktóz	NIL	34	35,0	15	NIL	98,1	84
LHPC-LH11	25	NIL	NIL	NIL	25	NIL	NIL
Veegum F	12	3,0	3,0	7,5	12,0	16,0	12
Povidon K30	3,0	0,6	0,6	1,5	3,0	3,2	3
Explotab	10,0	2,0	1,2	6,0	NIL	12,8	10,0
Nátriumszacharin	2,5	0,5	0,5	NIL	NIL	NIL	NIL
Aszpartám	NIL	NIL	NIL	4,0	7,5	NIL	7,5
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 101)	NIL	17	17	15	NIL	89,6	23
Nátriumdokuzát	NIL	0,05	NIL	NIL	NIL	0,26	0,2
Magnézium-sztearát	2,5	0,4	0,4	1,5	2,5	3,2	2,5
Tabletta tömege (mg	250	52,55	62,70	150,5	245	323,16	242,2

Példa száma	39	40
Lamotrigin	100,0	100,0
Kalcium-karbonát	95,0	90,0
Laktóz LHPC-LH11	25,0	25,0
Veegum F	12,0	12,0
Povidon K30	3,0	3,0
Explotab	-	10,0
Nátriumszacharin	7,5	7,5
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101)	-	-
Nátrium-dokuzát	-	-
Magnézi um-sztearát	2,5	2,5
ízanyag	-	1,24
Tabletta tömege (mg)	245,0	251,24

tablettakészítmények, amelyek más hatóanyagot tartalmaznak

Példa száma	41	42	43	44	45
Hatóanyag (mg)*	200,0	300,0	758,0	500,0	5,0
Avicel PH 101	50,0	64,0	83,0	-	17,0
Explotab	12,3	21,0	40,0	27,0	2,5
L-HPC-LH11	50,0	-	41,0	87,0	-
Laktóz	- -	110,0	-	-	34,0
Veegum F	16,7	27,0	50,0	71,0	3,0
Citromsav-monohidrát	-	-	0,8	-	-
Nátrium-dokuzát	-	-	0,8	-	-
Nátriumszacharin	-	-	0,5	-	-
Povidon K30	3,3	10,8	20,0	20,0	0,7
Magnézium-sztearát	1,0	2,7	5,0	2,0	0,4
Ízesítőszer (ananász)	-	-	2,0	-	-
Tabletta tömege (mg)	333,3	535,5	1001,1	707,0	62,6

* A példákban a következő hatóanyagokat alkalmaztuk:

41. példa - l-(P-D-arabinofuranoziI)-5-propinil-uracil

42. példa - Allopurinol

43. példa - 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon

44. példa - Paracetamol

45. példa - Diazepám

HU 211 161 A9

A találmány szerinti tablettakészítmények előállítása

Az 1—45. példákban leírt tablettákat a következő általános módszer szerint állítjuk elő:

a) száraz keveréket csinálunk az összes komponensből, kivéve a Povidon/PVP K30, nátrium-dokuzát (ha jelen van) és magnézium-sztearát anyagokat;

b) a Povidon/PVP k30 és nátrium-dokuzát (ha jelen van) anyagokat 50%-os vizes alkoholban oldjuk és így nyerjük a granuláló oldatot;

c) a granuláló oldatot a száraz keverékhez adagoljuk és granulátumot készítünk,

d) a kapott nedves granulátumot fluidágyas szárítóban szárítjuk,

e) a granulátumokat ezután 1000 pm lyukbőségű szitán átszitáljuk, és

f) a szárított granulátumot elkeveijük magnéziumsztearáttal és tablettákká sajtoljuk.

Ha ízesítő anyagot is alkalmazunk, azt az f) keverési lépésben adagoljuk.

A fenti általános módszert közelebbről a következő példákkal illusztráljuk.

8. példa

Nem bevonatos tabletta

a) száraz keveréket készítünk az összes komponensből. kivéve a Povidon/PVP K30 és magnéziumsztearát anyagot, Diosna Pl00 nagy nyíróhatású keverő-granulátor berendezés alkalmazásával, a keverési idő 3 perc,

b) a Povidon/PVP K30 anyagokat feloldjuk 50%-os vizes alkoholban és így nyerjük a granuláló oldatot,

c) a granuláló oldatot kb. 300 ml/kg száraz tömeg mennyiségben elkeverjük a száraz keverékkel és így granulátumot készítünk. A nedves keverést kb. 5 percig végezzük.

d) a kapott nedves granulátumot Aeromatic T3 típusú fluidágyas szárítóban szárítjuk 70 ’C hőmérsékleten kb. 30 percig. A kapott granulátum nedvességtartalma kb. 4%,

e) a kapott granulátumot ezután 1000 pm lyukbőségű szitán (Jackson Crackatt No. 7. típus) átengedjük,

f) a szárított granulátumot ezután elkeverjük magnézium-sztearáttal egy collette típusú keverőben kb. 10 percig, majd tablettává sajtoljuk Manesty D3 Rotary típusú tabletta sajtolóval, amelynek gömbölyített formájú bélyege kb. 19,3 mm hosszú és 9 mm széles, a tabletták sajtolt tömege 1052 mg±2%.

A fenti granulátumok felhasználhatók más szilárdságú aciklovir diszpergálható tabletták előállításánál is, így például 200 mg és 400 mg tömegű tablettákhoz, ekkor a száraz granulátumot kb. 263 mg és 526 mg tömeggé sajtoljuk kerek bélyeget alkalmazva, amelynek átmérője 11 mm, illetve 8,6 mm.

9. példa

Filmbevonatos tabletták

A 8. példa szerinti a)-f) lépések szerint járunk el és a kapott nem bevonatos tablettákat ezután az alábbiak szerinti filmbevonattal látjuk el.

A filmbevonat felviteléhez Manesty Accellacota 10 típusú berendezést alkalmazunk. A bevonó szuszpenziót a tabletta magra permetezzük olyan mennyiségben, hogy az eredeti tömeget 0,5-1 %-kal növeljük, ehhez a következő paramétereket alkalmazunk:

edény forgási sebesség: 8,5 fordulat/perc permetezés, felviteli sebesség: -20 g/perc bemenet hőmérséklete kb.: -75 ’C elszívás hőmérséklete kb.: -53 ’C.

Ezután egy fényes PEG8000 bevonatot viszünk fel a filmbevonatos tablettákra úgy, hogy egy további 0,ΙΟ,2%-os tömegnövekedést érjük el.

13-15. példák

A 13. példában az aciklovirt, Avicel PHIOl-et, nátrium-keményítő-glikolátot és a Veegum F-et szárazon elkeveijük a keverőben, a kapott keveréket ezután granuláljuk elegendő mennyiségű 50%-os vizes alkohollal (IMS), majd a kapott granulátumot szárítjuk, elkeverjük magnézium-sztearáttal és tablettákká sajtoljuk.

14. példa

A 13. példában leírtak szerinti járunk el a granulátum és a tabletta előállításához, azzal az eltéréssel, hogy a száraz keverék granulálásánál povidont alkalmazunk 50%-os vizes oldatban. A kapott tablettákat ezután adott esetben filmbevonattal látjuk el, ehhez Opadry fehér vizes diszperzióját alkalmazzuk tisztított vízzel készítve a diszperziót, majd a bevonatos tablettákat szárítjuk és polírozzuk polietilénglikol 8000, USNF, 50%-os vizes alkoholos oldatával (IMS).

A 15. példánál 13. példában leírtak szerint járunk el a granulátum és tabletta készítésénél, azzal az eltéréssel, hogy a granuláláshoz povidon 50%-os vizes alkoholos oldatát alkalmazzuk.

33. példa

a) száraz keveréket készítünk az összes komponensből, kivéve a Povidon/PVP K30 és magnézium-sztearát anyagokat, a keverést Morton Mixer Z-karú keverőben végezzük 10 percen át alacsony sebességnél;

b) a Povidon/PVP K30 anyagokat 50%-os vizes alkoholban feloldjuk, így nyerjük a granuláló oldatot;

c) a granuláló oldatot kb. 350 ml/kg száraz tömeg mennyiségben a száraz keverékhez adagoljuk, így nyerjük a granulátumokat;

d) a nedves keverést kb. 10 percen át végezzük, majd a nedves granulálási 2000 pm lyukbőségű szitán átengedjük;

e) a nedves granulátumot Aeromatix típusú fluidágyas szárítóban szárítjuk 70 ’C-on kb. 25 percig;

f) a granulátumokat 1000 pm lyukbőségű szitán átszitáljuk;

g) a száraz granulátumot elkeverjük magnézium-sztearáttal Rotomixer típusú forgó keverőben 5 percig, majd tablettává sajtoljuk Manesty D3 Rotary típusú sajtoló alkalmazásával, amely 5,6 mm átmérőjű kerek (normál görbületű) bélyeget és szerszámot tartalmaz. A tabletták tömege 62,55 mg±2%.

HU 211 161 A9

Az ízesítő anyagot a fenti g) keverési lépésnél adagolhatjuk.

mg tömegű tablettákhoz ugyancsak a fentiek szerint járunk el, kivéve, hogy 11,8 mm átmérőjű szerszámot alkalmazunk és tabletták tömege 5 625,5 mg±2%.

A lamotrigin tartalmú tablettákat adott esetben filmbevonattal is elláthatjuk, ekkor a 9. példákban leírtak szerint járunk el.

A fentiek szerint előállított tablettákat a követke- 10 zőkben ismertetésre kerülő vizsgálatok szerint vizsgáltuk.

Tabletta értékelési módszer

1. Átlagos tabletta tömeg: 20 darab tablettát analitikai 15 mérlegen lemérünk és kiszámítjuk az átlagos tömeget.

2. Tabletta törési szilárdság (kilopond-kp): 5 darab tablettát egyenként vizsgálunk Schleuniger törési szilárdság vizsgálóval, majd az átlagos törési szí- 20 lárdságokat számítjuk.

3. Morzsalékonyság (százalékos veszteség): 10 darab tablettát pontosan lemérünk, majd 10 percen át morzsalékonysági vizsgálatnak vetjük alá Rosche Friabilator típusú berendezés alkalmazásával. A 25 tablettákat portalanítjuk, ismételten megmérjük, majd a morzsolódás következtében fellépő tömegveszteséget számítjuk és a kiindulási tömeg százalékában adjuk meg.

4. Diszperzió dezintegrálás idő DT (BP 1988): 6 darab tablettát vizsgálunk a fentiek szerinti BP vizsgálat szerint (korong nélkül). A vizsgálatnál 1921 °C hőmérsékletű vizet alkalmazunk.

5. Diszperzió minőség: A BP előírásnak megfelelően vizsgáljuk a diszpergálható tabletták diszperziójának egyenletességét (BP 1988, II. kötet, 895. oldal), a vizsgálatnál 2 tablettát 100 ml 19-21 °C hőmérsékletű vízbe teszünk és hagyjuk diszpergálódni. Sima diszperziót nyerünk, amelyet 710 pm lyukbőségű szitán átengedünk.

Granulátum értékelési módszerek

1. Szárítási veszteség (LÓD): a granulátumok maradék nedvességtartalmát (LÓD) 3-4 g-os mintákon határozzuk meg Computrac nedvesség analizátor alkalmazásával, amely 90 *C hőmérsékleten üzemel, a meghatározást a gyártó előírásai szerint végezzük.

2. Tömeg szerinti közepes átmérő (Weight Medián Diameter WMD): 10 g tömegű granulátumot megfelelő impulzus és rázási amplitúdó alkalmazásával Allén Bradley típusú ultrahangos berendezésen átszitáljuk a gyártó előírásainak megfelelően. A szitáláshoz 710 pm, 500 pm, 355 pm, 250 pm, 150 pm, 106 pm és 53 pm-es szitákat alkalmazunk. A WMD értékeket a kumulatív százalékos méret-alatti méret-eloszlásból számoljuk számítógépes program alkalmazásával.

Aciklovir granulátum és tabletta értékelési eredmények

Példa száma	Átlagos tabletta tömeg mg	Eredeti kívánt tabletta tömeg mg	Átlagos vastagság (mm)	Átlagos törési szilárdság (Kp)	Morzsalé- konyság (%)	Dezintegrációs idő**	Granulátum tulajdonságok
Első tabletta	Utolsó tabletta	szárítási veszteség (LOD%)	tömeg közepes átmérő WMD (pm)	tabletta formája/maximum átmérő
1	-	1248,0	-	11,0	-		12Ί7	1,43	-	G. bélyeg +
2	-	1048,0	-	11,6	-		7'26	1,59	-	G. bélyeg
3	1176	1163,2	-	10,7	-	>10'	>10	2,28	-	Kerek 14,0 mm
4	-	1191,7	-	13,7	-		4'50	1,18	-	Kerek 14,0 mm
5	1053	1055,5	-	15,0	-		4'21	1,75	186	Kerek 14,0 mm
6	983	989,95	5,46	10,8	0,34	6'27	7'26	1,43	315	G. bélyeg
7a	1022	1048,4	-	7,2	2,74		0'33	1,31	233	G. bélyeg
7b	1046	1048,4	-	12,8	0,47		0'42	1,31	233	G. bélyeg
7c	1048	1048,4	-	17,1	0,19		0'44	1,31	233	G. bélyeg
8 (bevonat nélk.)	1049	1052,4	7,0	14,6	0,18		0'35	4,06	138	G. bélyeg
9 (bevonattal)	1053	1062,4	6,99	16,1	elhanya- golható		Γ05	4,06	138	G. bélyeg
10	-	1044,4	-	14,4	0,11	-	0'32	2,65	123	G. bélyeg +

HU 211 161 A9

Példa száma	Átlagos tabletta tömeg mg	Eredeti kívánt tabletta tömeg mg	Átlagos vastagság (mm)	Átlagos törési szilárdság (Kp)	Morzsalé- konyság (%)	Dezintegrációs idő**	Granulátum tulajdonságok
Első tabletta	Utolsó tabletta	szárítási veszteség (LOD%)	tömeg közepes átmérő WMD (pm)	tabletta formája/maximum átmérő
11	-	1044,4	-	15,3	0,24	-	0'26	1,46	196	G. bélyeg
12	-	1044,4	-	13,3	0,73	-	0'27	1,76	105	G. bélyeg
13, 14, 15*
16	1051,24	1052,4	7,1	11,6	0,49	0'46	0'49	1,12	185	G. bélyeg
17	1059,54	1052,4	7,0	11,8	0,46	0'28	0'30	2,18	125	G. bélyeg
18	1060,79	1052,4	6,90	11,5	0,62	0Ί7	0Ί9	1,46	178	G. bélyeg
19	1053,4	1052,4	6,71	11,6	0,71	0Ί9	0'24	2,00	73	G. bélyeg
20	1057,6	1052,4	6,71	9,1	2,45	0'20	0'23	1,81	90	G. bélyeg
21	1048,8	1052,4	7,24	11,5	0,85	2Ί8	2'59	1,15	341	G. bélyeg
22	1743,9	1828,56	10,40	11,6	2,19	0'29	0'31	1,84	83	G. bélyeg
23	1054,2	1052,4	6,90	11,5	0,09	0'43	0'51	1,84	157	G. bélyeg
24	1059,1	1052,4	6,90	11,4	0,02	0'55	Γ00	0,68	142	G. bélyeg +
25	1052,6	1052,4	6,70	11,9	0,09	Γ30	Γ42	1,59	118	G. bélyeg
26a#	130,6	131,55	2,80	4,2	0,56	0'25	0'28	1,34	296	7,4 mm kerek
26b#	526,0	526,2	4,81	12,84	0,79	0'26	0'30	1,34	296	11,0 mm kerek
26c#	1216,5	1215,0	8,20	11,10	0,83	0'45	0'51	1,34	296	G. bélyeg
27	125,7	124,4	3,68	3.68	0,71	0'33	0'39	1,21	334	7,4 mm kerek
28	124,7	124,1	2,78	3,55	0,65	0'44	0'47	1,90	332	7,4 mm kerek
29	982,9	989,95	5,46	10,8	0,34	6'27	7'26	1,43	315	G. bélyeg
30	1041,2	1052,1	-	11,8	-	Γ30	Γ55	1,62	227	G. bélyeg
31	1038,6	1044,1	-	16,6	1,59	Γ50	2,10	1,96	150	G. bélyeg

* A gömbölyített formájú bélyeg méretei kb. a következők: 19 mm hosszú, 9 mm széles, és 7 mm vastag ** A dezintegrációs időt a BP diszpergálható tablettákra vonatkozó előírásai szerint végeztük Az összes diszperziót 710 gm lyukbőségű szitán engedtük át (BP előírás a diszperziós vizsgálatokhoz) ”· A 13., 14. és 15. példák 0 perc 30 mp-1 perc 30 mp között dezintegrálódnak.

+ Gömbölyített formájú bélyeg.

# Ugyanaz a granulátum összetétel, az eltérő sajtolási tömegek a következők: a = 100 mg, b = 400 mg és c = 925 mg aciklovir/tabletta.

Lamotrigin granulátum és tabletta értékelési eredmények

Példa száma	Átlagos tabletta tömeg mg	Eredeti kívánt tabletta tömeg mg	Átlagos vastagság (mm)	Átlagos törési szilárdság (Kp)	Morzsalé- konyság (%)	Dezintegrációs idő**	Granulátum tulajdonságok
Első tabletta	Utolsó tabletta	szárítási veszteség (LOD%)	tömeg közepes átmérő WMD (pm)	tabletta formája/maximum átmérő
32	251,0	250,0	-	4,8	1,32	-	0'24	2,28	74	8,6 Kerek
33 a##	62.06	62,55	2,30	1,5	0,9	-	0Ό9	1,90	98	5,6 Kerek
33b	630,0	625,5	5,40	9,6	0,71	-	0'33	1,90	98	11,8 Kerek
34	61,95	62.70	2.27	1,3	1,3	-	0'06	1,96	102	5,6 Kerek
35	150,2	150,5	3,32	4,5	1,01	0'23	0'26	3,9	168	7,4 Kerek

HU 211 161 A9

Példa száma	Átlagos tabletta tömeg mg	Eredeti kívánt tabletta tömeg mg	Átlagos vastagság (mm)	Átlagos törési szilárdság (Kp)	Morzsalé- konyság (%)	Dezintegrációs idő**	Granulátum tulajdonságok
Első tabletta	Utolsó tabletta	szárítási veszteség (LOD%)	tömeg közepes átmérő WMD (pm)	tabletta formája/maximum átmérő
36	245,7	245,0	-	4,9	1,44	-	0'20	3,0	-	8,6 Kerek
38	237,5	242,2	3,79	5,2	1,42	0'30	0,36	3,1	182	8,6 Kerek
40a+	62,4	62,8	-	1,5	1,10	-	0Ί9	1,4	-	5,6 Kerek
40b+	248,7	251,24	-	4,5	1,45	-	0'44	1,4	-	8,6 Kerek

+ Az a) 25 mg és b) 100 mg lamotrigint tartalmazó tablettákat különböző sajtolási tömeggel nyertük.

## Az a) 5 mg és b) 50 mg lamotrigin tartalmú tablettákat a tabletta sajtolási tömeg változtatásával nyertük.

Granulátum és tabletta értékelési eredmények más hatóanyagok esetén

Példa száma	Átlagos tabletta tömeg mg	Eredeti kívánt tabletta tömeg mg	Átlagos törési szilárdság (Kp)	Morzsalé- konyság (%)	Dezintegrációs idő**	Granulátum tulajdonságok
Első tabletta	Utolsó tabletta	szárítási veszteség (LOD%)	tömeg közepes átmérő WMD (m)	tabletta formája/maximum átmérő
41	-	333,3	9,5	0,31	0'28	0'32	1,40	112	9,4 mm	Kerek
42	536,7	535,5	9,0	0,87	0'45	0'50	1,00	246	11,0 mm	Kerek
43	993,6	1001,1	17,0	1,26	0'50	1Ό5	1,87	167	14,0 mm	Kerek
44	706,7	707,0	16,5	0,80	0'45	0'50	1,90	83	12,6 mm	Kerek
45	63,3	62,6	2,6	0,79	0Ό5	0Ό7	2,06	-	5,6 mm	Kerek

** Mindegyik diszperziót 710 pm lyukböségü szitán engedtük át

A diszperzió részecskeméret analízisét a 9. példa szerinti tablettán a következők szerint végeztük.

A részecskeméret eloszlás meghatározásához Malvern 2600 típusú részecske analizátort alkalmazunk a következők szerint. A műszert a folyadékban lévő részecskék analizálására állítjuk be és mágneses keverővei szereljük fel. 300 mm fókusztávolságú lencsét alkalmazunk.

1. A tablettát 100 ml ionmentesített vízben diszpergáljuk.

2. A kapott oldatot kb. 2 órán át keverjük.

3. Az oldatot szűrjük vagy centrifugáljuk, amikor is olyan oldatot kapunk, amely telítve van az összes tablettában jelenlévő alkotóval.

4. Egy második tablettát 50 ml telített folyadékban diszpergálunk 3 percen át a teljes diszperzióig. Erőteljesen keverjük, majd mintát veszünk a diszperzióból 5 percen belül és a folyadékot tartalmazó Malvern PIL cellába adagoljuk elegendő mennyiségben, hogy egy 0,15-0,30 megfigyelési értéket nyerjünk. A mintán analizáljuk.

A részecskeméret eloszlási értékek a következők:

Részecskeméret: (ekvivalens gömb térfogat) <710 pm-100% <300 pm-98,7% <200 pm-86,7% < 130 pm-50% (közepes részecske méret) előírás a diszperziós vizsgálathoz).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Vízben diszpergálható tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként egy analgetikus hatású propionsav származékot, nyugtató hatású benzodiazepint, antivirális nukleozid származékot, antiprotozoon naftokinont, allopurinolt, oxopurinolt, görcsoldó hatású 1,2,4-triazin-származékot vagy trimetoprimet (adott esetben szulfometoxazollal kombinálva) tartalmaz, hatékony mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyaggal együtt, amely agyag a tabletta granulátumában van jelen, és a tablettakészítmény képes vízben diszpergálódni 3 percen belül, és a kapott diszperzió egy 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a diszpergálható tablettákra a brit gyógyszerkönyv 1988-as kiadás, II. kötet 895. oldalán előírtakkal összhangban.
2. Vízben diszpergálható filmbevonatos tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként egy analgetikus hatású propionsav származékot, nyugtató hatású benzodiazepint, antivirális nukleozid származékot, antiprotozoon naftokinont, allopurinolt, oxopurinolt, görcsoldó hatású l,2,4,triazin-származékot vagy trimetoprimet (adott esetben szulfometoxazollal kombinálva) tartalmaz, hatékony mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyaggal együtt, amely agyag a tabletta granulátumában van

HU 211 161 A9 jelen, és az ilyen filmbevonatos tablettakészítmény képes vízben diszpergálódni 5 percen belül és a kapott diszperzió egy 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a diszpergálható tablettákra a brit gyógyszerkönyv 1988as kiadás, II. kötet 895. oldalán előírtakkal összhangban.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta képes vízben 2 percen belül diszpergálódni.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a diszperzióban lévő részecskék méreteloszlása olyan, hogy 100%-ban kisebb, mint 710 pm és több mint 50%-a kisebb, mint 310 pm.
5. A 4. igénypont szerinti tablettakészítmény azzal jellemezve, hogy a diszperzióban lévő részecskék méreteloszlása olyan, hogy a részecskék 100%-a kisebb mint 710 pm, több mint 70%-a kisebb mint 310 pm és több, mint 50%-ban kisebb, mint 200 pm.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény. azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely következő hatóanyagot tartalmaz: aciklovir, lamotrigin, diazepám, paracetamol, Ι-ίβ-D-arabinofuranozil)-5-prop-l-inil-uracil-, 2-[4-(4-kiór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon, allopurinol, 3'-azido3'-dezoxi-timidin, 5-prop-1 -inil-1 -(5-trimetil-acetil-PD-arabinofuranozil)-uracil, 2-[2-amino-l,6-dihidro-6oxo-9H-(purin-9-il)-metoxi]-etil-valinát, 2',3'-didezoxi-5-etinil-3'-fluoruridin, 5-klór-l-(2,3-didezoxi-3fluor^-eritropentofuranozilj-uracil, penciklovir, famciklovir, E-5-(2-bróm-vinil)-1 -β-arabinofuranozil-uracil, dextrometorfan, pszeudoefedrin, acrivastin, triprolidin. guaifenesin, dihidrocodein, codein foszfát, aszkorbinsav.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a duzzadóképes agyag szmektitet vagy attapulgitot tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a szmektit a montmorillonit csoporthoz tartozik.
9. A 8. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a montmorillonit Veegum F vagy bentonit.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta granulátumában a duzzadóképes agyag mennyisége 0,25-60 tömeg%.
11. A 10. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta granulátumában a duzzadóképes agyag mennyisége 0,25-40 tömeg%.
12. A 11. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta granulátumában a duzzadóképes agyag mennyisége 1-10 tömeg%.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag mennyisége 5-90 tömeg%.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy a következőket tartalmazza: 5-90 t% hatóanyag, 0,25-60 t% duzzadóképes agyag, 0-25 t% kötőanyag, 0-20 tömeg% dezintegrálószer, 0-95 t% vízben oldható töltőanyag, 0-95 t% vízben nem oldható töltőanyag, 0-5 t% nedvesítőszer, 0,1-5 t% csúsztatóanyag és 0-10 t% színező, édesítő, ízesítő anyag.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként aciklovirt tartalmaz.
16. A 15. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy az aciklovir mennyisége 5-95 t% és a tabletta granulátumában a duzzadóképes agyag mennyisége 0,5-401%.
17. A 16. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy 200-800 mg aciklovirt tartalmaz és összetétele a következő: 70-90 t% aciklovir, 0,255 t% povidon vagy elógélesített keményítő, 0,5-30 t% Veegum F vagy bentonit, 5-25 t% mikrokristályos cellulóz vagy LHPC-LH11, 0-8 t% nátrium-keményítőglikolát, 0,25-2 t% magnézium-sztearát és adott esetben filmbevonat komponenseként 0,1-2 t% opadry és 0,1-0,5 t% polietilénglikol 8000.
18. A 17. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy összetétele a következő: 7585 t% aciklovir, 0,5-2 t% povidon vagy elógélesített keményítő, 0,5-10 t% Veegum F vagy bentonit, 515 t% mikrokristályos cellulóz vagy LHPV-LH11, 0-5 t% nátrium-keményítő-glikolát, 0,25-2 t% magnézium-sztearát és adott esetben filmbevonat komponenseként 0,25-1 t% opadry és 0,1-0,2 t% polietilénglikol 8000.
19. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként aciklovirt tartalmaz 750-850 mg mennyiségben, a tabletta összes tömege körülbelül 1000 mg-1200 mg közötti.
20. A 19. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy 40-120 mg duzzadóképes agyagot tartalmaz.
21. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény. azzal jellemezve, hogy a hatóanyag lamotrigin.
22. A 21. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy 2-90 t% lamotrigint és a tabletta granulátumában 0,25-40 t% duzzadóképes agyagot tartalmaz.
23. A 22. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy 25-200 mg lamotrigint tartalmaz és összetétele a következő: 30-501% lamotrigin, 26—46 t% kalciumkarbonát, 5-301% LHPC-LH11 vagy mikrokristályos cellulóz, 0,25-30 t% Veegum F vagy bentonit, 1,0-8,0 t% povidon vagy előgélesített keményítő, 08 t% nátrium-keményítő-glikolát, 0,25-2 t% magnézium-sztearát és adott esetben filmbevonat komponensként 0,1-21% opadry és 0,1-0,5 t% polietilénglikol 8000.
24. A 23. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy összetétele a következő: 3545 t% lamotrigin, 31-41 t% kalcium-karbonát, 515 t% LHPC-LH11 vagy mikrokristályos cellulóz, 0,25-10 t% Veegum F vagy bentonit, 2-5 t% povidon vagy előgélesített keményítő, 0-5 t% nátrium-keményítő-glikolát. 0,25-1 t% magnézium-sztearát és adott

HU 211 161 A9 esetben filmbevonat komponenseként 0,25-1 t% opadry, 0,1-0,2 t% polietilénglikol 8000.
25. A 22. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy 5-50 mg lamotrigint tartalmaz és összetétele a következő: 3-13 t% lamotrigin, 50-601% laktóz vagy kalcium-karbonát, 20-35 t% mikrokristályos cellulóz vagy LHPC-LH11, 0-8 t% nátrium-keményító-glikolát, 0,25-301% Veegum F vagy bentonit, 1,0-8,0 t% povidon K30 vagy előgélesített keményítő, 0-0,5 t% nátrium-dokuzát, 0*-3 t% nátrium-szacharin, 0,25-21% magnézium-sztearát és adott esetben filmbevonat komponenseként 0,1-2 t% opadry és 0,1-0,5 t% polietilénglikol 8000.
26. A 25. igénypont szerinti tablettakészítmény, azzal jellemezve, hogy összetétele a következő: 5-11 t% lamotrigin, 53-59 t% laktóz vagy kalcium-karbonát, 24-30 t% mikrokristályos cellulóz vagy LHPC-LC11, 0-5 t% nátrium-keményítő-glikolát, 0,25-10 t% Veegum F vagy bentonit, 2-5 t% povidon K30 vagy előgélesített keményítő, 0,5-0,15 t% nátrium-dokuzát, 0,52 t% nátrium-szacharin, 0,25-1 t% magnézium-sztearát, és adott esetben filmbevonat komponenseként 0,25-1 t% opadry és 0,1-2 t% polietilénglikol 8000.
27. Eljárás vízben diszpergálható tabletta készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként analgetikus hatású propionsav származékot, nyugtató hatású benzodiazepint, antivirális nukleozid származékot, antiprotozoon naftokinont, allopurinolt, oxopurinolt, görcsoldó hatású 1,2,4-triazin-származékot vagy trimetoprimet (adott esetben szulfometoxazollal kombinálva) tartalmaznak hatékony mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyaggal együtt, azzal jellemezve, hogy az említett hatóanyagot elkevetjük a duzzadóképes agyaggal és így olyan vízben diszpergálható tablettakészítményt nyerünk, amely képes vízben 3 percen belül diszpergálódni és a kapott diszperzió egy 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a brit gyógyszerkönyv 1988. évi kiadás Π. kötet 895. oldalán a diszpergálható tablettákra vonatkozó előírások szerint.
28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a következő lépések szerint járunk el:

a) a finomeloszlású száraz hatóanyagot, amelyet a következők közül választunk: analgetikus hatású propionsav származék, nyugtató hatású benzodiazepin, antivirális nukleozid származék, anti-protozoon naftokinon, allopurinol, oxo-purinol, görcsoldó hatású 1,2,4-triazin-származék vagy trimetoprim (adott esetben szulfometoxazollal kombinálva) elkeverjük hatékony mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyaggal és adott esetben egy vagy több más gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal,

b) a kapott száraz keverék nedvesítésére elegendő mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható folyadékot adunk a keverékhez;

c) a kapott nedves keveréket granulátummá alakítjuk,

d) a kapott granulátumot szárítjuk és adott esetben elkeverjük más hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal, fgy például csúsztatóanyaggal, glidánssal, ízesítőanyaggal vagy dezintegráló szerrel, és

e) a kapott granulátumot tablettává sajtoljuk, amely tabletta képes vízben 3 percen belül diszpergálódni és a kapott diszperzió 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a fentiekben definiált, a diszpergálható tabletták számára előírt brit gyógyszerkönyvi vizsgálatnak megfelelően.
29. Granulátum az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vízben diszpergálható tabletták készítéséhez, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely következő hatóanyagot tartalmaz: analgetikus hatású propionsav származék, nyugtató hatású benzodiazepin, antivirális nukleozid származék, antiprotozoon naftokinon, allopurinol, oxopurinol, görcsoldó hatású 1,2,4-triazinszármazék vagy trimetoprim (adott esetben szulfometoxazollal kombinálva) hatékony mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyaggal együtt.
30. A 25. igénypont szerinti granulátum alkalmazása az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vízben diszpergálható tablettakészítmények előállításához.
31. Egy gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag alkalmazása diszpergáló szerként az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vízben diszpergálható tablettakészítmény előállításához.
32. Gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vízben diszpergálható tablettákhoz, diszpergáló szerként történő alkalmazásra.