JP3118255B2 - 水分散性錠剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療活性化合物を含む水分散性錠剤組成物に
関する。

治療活性化合物あるいは薬物は、その薬物を経口投与
しようとする場合しばしば錠剤の形で患者に投与され
る。それは錠剤が製造、貯蔵そして一般に使用に対して
特に便利な医薬形だからである。しかし、このような錠
剤の患者への投与に関してその患者が錠剤の嚥下に障害
をもつとき（例えば、小児あるいは重篤な病気の患
者）、とりわけ各錠剤に要求される薬物量から錠剤寸法
が大きくなるとき、問題が起こるかもしれない。このよ
うな問題に対する一つの解答は、錠剤を水に分散して薬
物を含む分散液をつくりそしてこの分散液を患者に飲ま
せることができる形式に錠剤を処方することである。

公知の水分散性錠剤には、錠剤を急速に破壊するため
のガスの発生を利用する発泡性製剤が包含されるが、こ
れらは高価につく製造法とこのような製造法の厳密な調
整を伴う。他の公知の水分散性錠剤はFeldene R分散性
錠剤に使われるミクロクリスタリンセルロースのような
崩壊剤を利用している。本発明者等はよく知られた崩壊
剤（前以て形づくられた顆粒に内部的および外部的の両
方で添加）、例えばグリコール酸デンプンナトリウム
（例えば、Explotab）、架橋ポビドン（例えば、Kollid
on CL）、および架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム（例えば、Starch,Avical PH102、およびAc−Di
−Sol）をアシクロビル錠剤で試験したが、これらは満
足できる水分散性製剤を与えないことが分かった。更に
本発明者等はイオン交換樹脂（Amberlite 1RP88）を崩
壊剤として試験し、また分散中の水による錠剤の湿潤お
よび浸透を改善する試みとして界面活性剤（例えば、硫
酸ラウリルナトリウムおよびナトリウムドキュセート）
を添加してみたが、どの場合もすべて崩壊時間が長かっ
た。

多大の研究および調査の後に、本発明者等は錠剤組成
物の顆粒内に膨潤性クレーを用いたところ水中分散性が
良くて患者により飲むことのできる分散液を与える錠剤
が得られることを意外にもここに発見した。

膨潤性クレー、例えばVeegum^Rおよび他のケイ酸アル
ミニウムマグネシウムは以前に研究されたことがあっ
て、錠剤製造における崩壊剤、結合剤および潤滑剤とし
ての使用に対して提唱されたが、このような研究と提案
は専ら嚥下を意図した錠剤に関してであって水分散性錠
剤に対してではなかった〔Rubenstein,Pharmaceutics−
The Science of Dosage Form Design（1990）、崩壊剤
に対しては312頁および314頁参照〕。更にまた、クレー
が分散性錠剤に対する厳しい必要条件を満すのに適して
いるであろうという如何なる示唆もなかった。嚥下用錠
剤は15分より短い水中崩壊時間をもつことと水中で崩壊
したとき2.00mmの篩目の開きを通過できる粒子を生成し
うることだけが必要である（嚥下用錠剤に対する英国薬
局方試験）。このような長い崩壊時間と大きい粒径は分
散性錠剤には全く不適当である。

膨潤性クレーが嚥下用錠剤に対する崩壊剤として提案
されたときでも、それらはこのような用途に対して好適
であるとはみなされなかった。それはこれらクレーの純
白でない外観がしばしば錠剤を変色させることがあるか
らであり、また他の崩壊剤ほど効果的ではないからでも
ある〔BankerおよびAnderson−Theory and Practice o
f,Industrial Pharmacy328頁（1986）およびBhargava等
−Drug Development and Industrial Pharmacy,17（1
5）,2093−2102（1991）〕。事実、MarshallおよびRudn
ic,Modern Pharmaceutics（1990）374頁中で、ベントナ
イトはそこに挙げられた10種の崩壊剤のうち膨潤性が最
小であると確認されている。上記成書の参考文献に膨潤
性クレーを如何にして添加すべきか、即ち、顆粒内添加
か顆粒外添加によるのかは言及されていない。前者の場
合には顆粒をつくる混合物の中にクレーを含める筈であ
り、後者の場合にはあらかじめつくられた顆粒へクレー
を添加する筈である。

J.Pharm.Sci.55,1244（1966）中で、Wai等は、崩壊剤
としてのVeegumおよびベントナイトのような膨潤性クレ
ーに関する下記論文： Wai等,J.Pharm.Sci.55,1215（1966）;Granberg等,J.A
m.Pham.Assoc.Sci,38,648（1949）;Gross等,J.Am.Phar
m.Assoc.Sci,41,157（1952）:Firouzabadian等,J.Am.Ph
arm.Assoc.Sci,43,248（1954）;Ward等,Drug Cosmetic
Ind,91,35（1962）;Nair等,J.Am.Pharm.Assoc.Sci,46,1
31（1957）；およびPatel等,Indian J.Pharm,19,Jan.19
57 を再調査し、Veegumの３品等を比較して顆粒外添加と顆
粒内添加の両者を評価し、そして「これらクレーは湿式
粒化したとき（即ち、顆粒内添加）崩壊剤として余り良
くない」と結論し、顆粒外添加を推奨することにした。
更にR.T.Vanderbilt and Co.（Veegumの製造業者）はそ
の刊行物「Veegum−The Versatili Ingrediengt for Ph
armaceutical Formulations」19頁で、顆粒化後にVeegu
mを添加する錠剤の処方（錠剤No.2）を記述している。
この刊行物中で顆粒化中にVeegumを添加する錠剤の製剤
化には触れていない。

上記の推奨とは著しく違って、本発明者等は分散性錠
剤に対する英国薬局方（B.P.）規格を満すにはVeegumの
ような膨潤性クレーを顆粒化中に添加しなければならな
いことを見出した（分散性錠剤は現在３分以下の分散時
間に設定されている）。もし膨潤性クレーを顆粒化後に
のみ添加するならばその分散時間は余りにも長くなり上
記規格を満すことはできない。

上記の方法でVeegumおよび他の膨潤性クレーを使用す
ることにより、本発明者等は各種の治療活性化合物を含
有する水分散性錠剤を製造することができた。得られた
錠剤は水に容易に分散して患者が飲むことのできる分散
系を生成しうる。

本発明によれば、鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安
定性ベンゾジアゼピン、抗ウイルス性ヌクレオシド誘導
体（例えば、アシクロビル）、抗原虫性ナフトキノン、
アロプリノール、オキソプリノール、抗痙攣剤1,2,4−
トリアジン誘導体（例えば、ラモトリジン）およびトリ
メトプリム（任意にスルファメトキサゾールと併用）か
らなる群から選ばれる治療活性化合物を、下記の錠剤、
即ち３分間以内に水中に分散して英国薬局方1988、II
巻、895頁に定義された分散性錠剤試験法に従い710μｍ
の篩目の開きを有する篩を通過しうる分散系を生成しう
る錠剤、を与えるのに有効な量の製薬上容認しうる膨潤
性クレーと共に含有してなる水分散性錠剤が提供され
る。

本発明に係る錠剤に使用される上に定義された治療活
性化合物を以後は「活性化合物」と呼ぶ。

更に本発明は鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性
ベンゾジアゼピン、抗ウイルス性ヌクレオシド誘導体、
抗原虫性ナフトキノン、アロプリノール、オキソプリノ
ール、抗痙攣性1,2,4−トリアジン誘導体およびトリメ
トプリム（任意にスルファメトキサゾールと併用）から
なる群から選ばれる治療活性化合物を、有効量の製薬上
容認しうる膨潤性クレーと共に含有してなる水分散性錠
剤の製造法を提供するものであって、本法は前記活性化
合物を前記膨潤性クレーと併合することによって下記錠
剤、即ち３分間以内に水中に分散して英国薬局方1988、
II巻、895頁に定義された分散性錠剤試験法に従い710μ
ｍの篩目の開きを有する篩を通過しうる分散系を与える
ことのできる水分散性錠剤を提供するものである。

前記方法は次の工程： （イ）活性化合物を有効量の製薬上容認しうる膨潤性ク
レーと共に、また任意に他の１種以上の製薬用担体ある
いは付形剤を添加して、乾燥した微粉砕状態で混合し、 （ロ）乾燥混合物を加湿するのに十分な量の製薬上容認
しうる液体を添加し、 （ハ）得られた加湿混合物を粒化して顆粒をつくり、 （ニ）顆粒を乾燥し、顆粒を他の任意の担体または付形
剤、例えば滑沢剤、潤滑剤、フレーバ剤および崩壊剤と
任意に配合し、そして （ホ）顆粒を圧縮することにより、３分間以内に水中に
分散して上に定義された英国薬局方の分散性錠剤試験法
に従い710μｍの篩目の開きを有する篩を通過する分散
系を生成しうる錠剤を形づくる、 からなるのがよい。

本発明錠剤は水に急速に分散するので、分散時間およ
び分散系の品質（即ち、710μｍ篩を通過）に関し分散
性錠剤に対する英国薬局方（B.P.）試験を満足するとい
う利点を更に具えている。

本発明錠剤の分散時間は２分未満がよく、1.50分未満
が一層好ましく、そして１分未満が最もよい。

本発明錠剤の更にもう一つの利点は比較的微細な分散
系が生ずるので錠剤は溶解時間が短く、従って薬物が血
流中に非常に速く吸収されうるということである。更に
また本発明に係る錠剤について得られる速い分散時間と
比較的微細な分散系は嚥下し易い錠剤の利点でもある。
従って、本発明錠剤は水中の分散系を与えるためおよび
直接嚥下用としての両面から提供できる。膨潤を意図し
た本発明錠剤は嚥下を助けるためフィルムで被覆するの
がよい。しかし、このようなフィルム被覆は上記英国薬
局方の試験に従って測定したとき５分間まで分散時間を
増加させる。

それ故に本発明のもう一つの特徴は、鎮痛性プロピオ
ン酸誘導体、精神安定性ベンゾジアゼピン、抗ウイルス
性ヌクレオシド誘導体、抗原虫性ナフトキノン、アロプ
リノール、オキソプリノール、抗痙攣性1,2,4−トリア
ジン誘導体およびトリメトプリム（任意にスルファメト
キサゾールと併用）からなる群から選ばれる治療活性化
合物を、下記錠剤、即ち５分以内に水中に分散して上に
定義された英国薬局方の分散性錠剤試験法に従い710μ
ｍの篩目の開きを有する篩を通過しうる分散系を与える
ことのできるフィルム被覆錠剤、を得るのに有効な量の
製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に含有してなる水分
散性フィルム被覆錠剤を提供することにあり、前記試験
法に明記された分散時間は３分から５分までの変動を受
ける。本明細書中で本発明に係る錠剤を引用するときは
フィルム被覆錠剤とフィルム被覆を施さない錠剤の両方
を包含する。

分散系が710μｍの網目篩を通過後は、未溶解錠剤被
覆物あるいは殻の断片は別として、篩上に残る残渣ある
いはもし任意にディスクを用いたならばそのディスクの
下面に付着する残渣が実質的にあってはならず、またも
し残渣が残るなら、その残渣は明らかに加湿されていな
い固い芯を含まない軟塊からなるべきである。

特に活性化合物がアシクロビルである場合の分散系の
粒径分布を次の表に掲げる。左から右へ順次好ましい値
を記す。

本発明錠剤に使用した活性化合物の例を、必要に応じ
それぞれの特許刊行物と共に下に列挙する。これら特許
刊行物は代合物の製造法、化合物により治療できる感染
症あるいは身体的状態を教示するもので、参考として取
り入れている。アシクロビル（英国特許第1523865明細
書）、ラモトリジン（欧州特許第021,121号および第24
7,829号明細書）、ジアゼパム、パラセタモール（両方
とも市販されている）、１−（β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−５−（１−プロピニル）−ウラシル（欧州特許
第0272,065号明細書）、２−〔４−（４−クロロフェニ
ル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−1,4−ナフト
キノン（欧州特許第0123,238号明細書）、アロプリノー
ル（英国特許第1445,983号明細書）。

他の活性化合物の例には次のものが包含される:3′−
アジド−３′−デオキシチミジン（欧州特許第0196,185
号明細書）、５−（１−プロピニル）−１−（５−トリ
メチルアセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシ
ル（欧州特許第0375,164号明細書）、２−（２−アミノ
−1,6−ジヒドロ−６−オキソ−9H（プリン−９−イ
ル）メトキシ）エチル−バリネート（欧州特許第0308,0
65号明細書）、２′,3′−ジデオキシ−５−エチニル−
３′−フルオロウリジン（欧州特許第0356,166号明細
書）、５−クロロ−１−（2,3−ジデオキシ−３−フル
オロ−β−エリトロペントフラノシル）ウラシル（欧州
特許第0305,117号および第0317,128号明細書）、ペンシ
クロビル、即ち９−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキ
シメチル）ブチル〕グアニン（欧州特許第141927号明細
書）、フアムシクロビル、即ち２−アミノ−９−〔４−
アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチル〕プリン
（欧州特許第0182024号明細書）およびＥ−５−（２−
ブロモビニル）−１−β−アラビノフラノシルウラシル
（欧州特許第0031,128号明細書）、デキストロメトルフ
アン、プソイドフェドリン、アクリバスチン、トリプロ
リジン、グアイフェネシン、ジヒドロコデイン、リン酸
コデインおよびアスコルビン酸。

活性化合物はなるべくはラモトリジン、即ち、3,5−
ジアミノ−６−（2,3−ジクロロフェニル）−1,2,4−ト
リアジン、更に好ましくはアシクロビルあるいは満足す
べき水分散能を有するこれら化合物の製薬上容認しうる
塩がよい。従って、例えばラモトリジンの適当な塩はイ
セチオン酸塩（即ち、２−ヒドロキシメタンスルホン酸
塩）である。

いずれの活性化合物の引用もその製薬上容認しうる塩
を含むことは明白であろう。

本明細書中で用いた「膨潤性クレー」という用語は層
状粘土（例えば、スメクタイト）、多孔質繊維質粘土鉱
物質、および構造上層状粘土および多孔質繊維質粘土と
関連した合成粘土材料を包含する。

本明細書中で用いた「層状粘土」という用語は実質的
に均一な層状粘土およびその混合物、および相互に層を
なした粘土あるいは混合層状粘土を含む。実質的に均一
な層状粘土にはスメクタイト群、例えばジオクタヘドラ
ル型およびトリオクタヘドラル型、が含まれる。ジオク
タヘドラル型スメクタイトの例はモンモリロン石群（モ
ンモリロノイド）；マグネシウムおよび他の（例えば、
カルシウム）アルミニウムケイ酸塩、例えば種々な品等
のVeegum,例えばVeegum,Veeum HV,Veegum F,およびVeeg
um WG;アルマシレート；フラー土（例えば、Surreyファ
イネスト）；アメリカンフラー土；ベントナイト；ベイ
デライト；チェトモンモリロン石、ワイオミングモンモ
リロン石、ウターモンモリロン石；タタリアおよびチャ
ンバースモンモリロン石；および鉄分に富むスメクタイ
ト、例えばノントライト（例えば、Garfieldノントロナ
イト）およびフェリアンスメクタイトである。

トリオクタヘドラル型スメクタイト（サポーナイトと
しても知られる）の例はスウィネフォルダイト、ヘクト
ナイト、ステベンサイトである。より異常な元素を含む
スメクタイトの例はVolkhonsite,Medmontite,Sawconit
e,ニッケルスメクタイトおよびバナジウムスメクタイト
である。またモンモリロン石群、関連スメクタイト、例
えばヒル石も応用できる。

本明細書中で使用した「相互に層をなした粘土あるい
は混合層粘土」という用語には規則的あるいは不規則な
構造に配列された種々な層を含む粘土が含まれる。この
ような粘土の最も普通の例は実質的に等割合で一般に２
成分を含むレクト−ライト（ウンモ−スメクタイト）、
ハイドロバイオタイト（バイオタイト−ヒル石）、コー
レンサイト（緑泥石−スメクタイト）、アレタイト（タ
ルク−サポナイト）のような鉱物名が与えられている。
もっと不規則な配列の鉱物にはイライト−スメクタイ
ト、緑泥岩−スメクタイト、およびカオリナイト−スメ
クタイトがある。相互に層をなした粘土の他の例はトス
ダイト、タラソバイト、アレバルダイト、ジャパニーズ
ベントナイト（「酸性粘土」）AWAZU酸性粘土、および
カオリナイト−スメクタイトである。他の混合層粘土に
は１種以上の下記鉱物、クリノクロア、シャモス石、ニ
マイト、チューリンゲン石、スドアイト、およびクック
アイトが含まれることがある。混合層スメクタイト、例
えば相互に分散したモンモリロン石とバイデライト層も
公知である。混合層粘土の層は均一のことも不均一のこ
ともある。

「多孔性繊維質粘土」という用語にはパリゴルスカイ
トおよびセピオライト、例えばアタパルジャイトおよび
アメリカンフラー土が含まれる。

本明細書中で用いた「合成粘土材料」という用語に
は、構造上層状粘土および多孔質繊維粘土と関連づけら
れる物質、例えば合成ヘクトライト（リチウム マグネ
シウム ナトリウム ケイ酸塩）、例えばlaponite^Rが
含まれる。

本発明の範囲内で下記粘土群、カオリナイト、蛇紋
岩、葉ロウ石、タルク、ウンモおよび脆質ウンモ、緑泥
石、スメクタイトおよびヒル石、パリゴルスカイトおよ
びセピオライト、は単独であるいはコンビネーションと
して、また混合層粘土として応用されることは明白であ
ろう。本発明に係る錠剤に使用できる他のフィロケイ酸
塩鉱物（粘土物質）はアロフェンおよびアイモゴナイト
である。

下記の参考文献は上記型のクレーの特徴づけを述べた
ものである:Chemistry of Clay and Clay Minerals,A.
C.D.Newman編、Mineralogical Society Monograph No.
6,1987,1章;S.W.Bailey;Summary of recommendations o
f AIPEA Nomenclature Committee,Clay Minerals 15,85
−93;およびA Handbook of Determinative Method in M
ineralogy,1987,1章,P.L.Hall著。

膨潤性クレーは水和時に膨張する格子構造を有する製
薬上容認しうる結晶性鉱物質クレーが適当であり、なる
べくは製薬上容認しうるスメクタイトまたはアタパルジ
ャイトクレー、特にモンモリロノイドがよく、更に好ま
しくはモンモリロン石、ソーコナイト、ヒル石、ベント
ナイトおよびヘクトライトからなる群から選ばれるモン
モリロノイド、更に一層好ましくはケイ酸アルミニウム
マグネシウム、そしてVeegum^Rが最も好ましい。

本発明錠剤に関して本明細書中で用いた「スメクタイ
ト」という用語は本明細書中に例示されたスメクタイト
ならびにO'Brian P.とWilliamson C.J.,「Clays and Cl
ay Minerals 38巻、３号、322〜326頁、1990年」に関し
て例示されたものおよび前述した他の粘土鉱物命名法の
参考文献に例示されたものを包含する。

本発明錠剤に関して本明細書中で用いた「ケイ酸アル
ミニウムマグネシウム」という用語は英国薬局方１巻、
27〜28頁、1988に定義されたケイ酸マグネシウムアルミ
ニウムおよび米国薬局方、National Formulary XVI,194
3〜1944頁、1990に定義されたケイ酸アルミニウムマグ
ネシウムを包含するものと理解されたい。前記ケイ酸塩
はNo.325米国標準篩粒径、5.5％（w/v）水性分散液に対
する粘度250cps（±25％）、および酸要求量（1gのpHを
４に下げるために必要な0.1N酸塩のmlで表わした体積）
６−８を有する微細粉末の形にあるのが有利であり、こ
のような材料はVEEGUMF（R.T.Vanderbilt Co.,New Yor
k,N.Y.,U.S.A.;K ＆ K−Greeff Chemicals Ltd.,Croydo
n,Surrey CR 93QL,England）として入手可能である。

本発明に係る錠剤に用いられる膨潤性クレーの量は一
般に錠剤の重量に依存する。アシクロビルに関する実験
は100mg錠剤に対しては錠剤の0.25％w/wといった少量を
使用できるが、約1000mgから1200mgの錠剤に対しては、
本発明に係る満足すべき分散性錠剤を得るには60％w/w
まで、有利には50％w/wまで、そしてなるべくは40％w/w
までを使用できることを示している。しかし、流動性の
乏しさや圧縮特性といった他の実際上の考慮すべき問題
が錠剤のある与えられた重量以内に添加できるクレーの
最大パーセント重量を制限することがある。本発明者等
の実験においては、全重量1100mgを有する錠剤に対して
40％w/wまでの膨潤性クレーを使用できそして微細な分
散系と速い分散時間が得られた。

このようにして前に定義された活性化合物、例えばア
シクロビルやラモトリジン、を含む分散性錠剤に対し、
結晶性鉱物質クレーのような膨潤性クレー、例えばケイ
酸アルミニウムマグネシウム、の顆粒内量は次の一般的
範囲0.25から60％w/wで存在するのが適当であるが、な
るべきは0.25から50％w/w、更に好ましくは0.5から50％
w/w、更に一層好ましくは１から50％w/w、尚一層好まし
くは１から40％w/w、更に一層好ましくは２から20％w/
w、尚一層好ましくは2.5から20％w/w、更に一層好まし
くは３から10％w/w、そして最も好ましくは５から10
％、最も望ましくは約５％w/wがよい。

本発明に係る錠剤は一般にあらかじめ定められた量の
活性化合物を含むが、その量は化合物が何であるかによ
り、また望む投薬量および錠剤の全重量により左右され
る。

活性化合物がアシクロビルであるとき、錠剤は一般に
100から1000mg、なるべくは200から800mg、例えば400か
ら800mgの化合物を含む。このような投薬単位は医師の
判断により、また患者の年齢および症状そして治療され
る個々の症状に応じて、１日当り１回以上、例えば５回
まで、投与できる。全重量が約1000から1200mgでかつ約
750から850mgのアシクロビルを含むアシクロビル錠剤に
対しては膨潤性クレー、例えばVeegum Ｆ、が顆粒内に
40から120mgの量で存在するのがよい。

活性化合物がラモトリジンまたはその製薬上容認しう
る塩であるとき、本発明に係る錠剤はラモトリジン塩基
として計算したラモトリジン2.5から500mg、望ましくは
５から250mgを含む。特に適当な単位用量には塩基とし
て計算して5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、2
00mgおよび250mgが含まれる。約55から65mgの全重量を
有しかつ約5mgのラモトリジンを含む錠剤に対する膨潤
性クレー、例えばVeegum Ｆは２から4mg、特に約3mgの
量で存在するのがよい。同様にして、約220から350mgの
重量を有しかつ約80から120mg、なるべくは100mgのラモ
トリジンを含む錠剤に対する膨潤性クレー、例えばVeeg
um Ｆ、は５から20mg、特に約12mgの量で存在するのが
よい。

一般に本発明に係る錠剤は下記の百分率の割合で活性
化合物を含む。

アシクロビル:20から90％w/w、なるべくは45から85％w/
w ラモトリジン:3から90％w/w、なるべくは５から40％w/w １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１−プロ
ピニル）−ウラシル:10から90％w/w、なるべくは65から
80％w/w パラセタモール:50から90％w/w、なるべくは60から75％
w/w ２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−
３−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン:50から85％w/w、
なるべくは60から75％w/w アロプリノール:25から80％w/w、なるべくは45から65％
w/w ジアゼパム:4から30％w/w、なるべくは８から16％w/w プソイドエフェドリン:5から50％w/w、なるべくは15か
ら30％w/w デキストロメトルファン:2から20％w/w、なるべくは５
から15％w/w トリプロリジン:10から50％w/w、なるべくは20から30％
w/w リン酸コデイン ジヒドロコデイン アスコルビン酸 アクリバスチン:1から10％w/w、なるべくは２から５％w
/w グアイフェネシン:10から40％w/w、なるべくは15から30
％w/w イブプロフェン:20から90％w/w、なるべくは65から85％
w/w 活性化合物（例えば、アシクロビル）が本発明錠剤中
に少なくとも60％w/wの量で存在する場合、本発明者等
は広い錠剤硬度範囲にわたり分散時間が実質的に一定に
留まることを意外にもここに見出した。このことは品質
管理上多大の利点となるが、それは工業的製造において
錠剤硬度を一定に維持することが絶対必要だからであ
る。このように本発明錠剤はそれらを容易にフィルム被
覆できるように十分な硬さと脆さをもって製造できる。
本発明錠剤は約２％以下、なるべくは0.5％以下の脆さ
を有することが望ましい。

本発明者等が実施した実験に基づくと、錠剤顆粒内に
存在する膨潤性クレーの量のほかに、更にある量の膨潤
性クレーが顆粒の外側に存在してもよいことが分かっ
た。顆粒内の量が非常に少なくて（例えば、１％w/w以
下）、顆粒外の量が多い（約10％w/w以上）と分散時間
が減少することがあるが、一般的には顆粒外の添加は分
散時間に殆どあるいは全く影響しない。顆粒内に、そし
て任意に顆粒外に存在するクレーの最大百分率は他の考
慮すべき実際問題、例えば流動性の乏しさおよび圧縮
性、により制限されることがある。

本発明錠剤中に添加するのに適した他の付形剤には次
のものが包含される： （イ） 結合剤および接着剤：本発明者等は、例えばア
シクロビル錠剤の処方物に関して、もし十分量の膨潤性
クレー、例えばVeegum Ｆ、が顆粒内に存在するなら
ば、別個の結合剤は必要でない（即ち、クレーは結合剤
としても作用する）ことを発見した。しかし、なるべく
は、申し分ない錠剤硬度と申し分ない分散特性とを有す
る錠剤を得るのに十分な量で別個の結合剤が存在するの
がよい。結合剤の量は錠剤全体の処方および用いた結合
剤の型により変化するであろうが、本発明に係る大抵の
錠剤に対する一般的な機能的限界は０から25％w/wであ
る。下記の結合剤および量は本発明に係る錠剤に添加す
るのに適している。顆粒化液中の結合剤の濃度（％w/
v）を示すが、錠剤中の％w/wは申し分ない錠剤をつくる
ために用いる顆粒化溶液の体積に従って変化するであろ
う：結合剤の例は次の通りである：アラビアガム粘液０
から25％w/v、なるべくは１から５％w/vアルギン酸０か
ら20.0％w/v、なるべくは１から５％w/v、ポリビニルピ
ロリドン（ポビドン）０から15.0％w/v、なるべくは0.5
から５％w/v、ゼラチン０から20.0％w/v、なるべくは１
から5.0％w/v、ショ糖０から70.5％w/v、なるべくは2.0
から20.0％w/v、デンプン粘液０から10.0％w/v、なるべ
くは0.5から5.0％w/v、前糊化デンプン０から10.0％w/v
なるべくは0.5から5.0％w/v、デンプン糊０から10.0％w
/v、なるべくは5.0から10.0％w/v、アルギン酸ナトリウ
ム０から5.0％w/v、なるべくは1.0から3.0％w/v、ソル
ビトール０から10.0％w/v、なるべくは3.0から10.0％w/
v、トラガカント０から20％w/v、なるべくは5.0から10.
0％w/v、グルコース０から50％、なるべくは５から25％
w/v、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）０
から10％w/v、なるべくは1.0から5.0％w/v、ケイ酸アル
ミニウムマグネシウム０から40％w/v、なるべくは２か
ら10％w/v、デンプンのり０から25％w/v、なるべくは５
から15％w/v、ポリビニルピロリドン０から15％w/v、な
るべくは３から10％w/v、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム０から10％w/v、なるべくは１から６％w/v、
デキストリン０から50％w/v、なるべくは５から25％w/
v、エチルセルロース０から10％w/v、なるべくは１から
６％w/v、ポリエチレングリコール０から５％w/v、グア
ーガム０から10％w/v、なるべくは１から５％w/v、ゼイ
ン０から30％w/v、なるべくは１から10％w/v、ヒドロキ
シエチルセルロース０から５％w/v、なるべくは２から
４％w/v、ヒドロキシプロピルセルロース５％w/vまで、
なるべくは２から４％w/v、メチルセルロース20％w/vま
で、なるべくは１から10％w/vポリメタクリレート25％w
/vまで、なるべくは５から10％w/v、カルボキシメチル
セルロースカルシウム０から20％w/v、なるべくは５か
ら10％w/v。

（ロ） 崩壊剤：本発明に係る錠剤は別個の崩壊剤無し
で処方できるが、これらを錠剤に含める方が上記クレー
によって生ずる分散系への補助剤として水中での錠剤の
崩壊に有利である。本発明に係る錠剤中に任意に添加で
きる適当な崩壊剤の例は次の通りである：ミクロクリス
タリンセルロース（例えば、Avicel R）０から30％w/
w、なるべくは５から10％w/w、カルボキシルメチルセル
ロースナトリウム（例えば、Nymcel R）０から５％w/
w、なるべくは１から２％ w/w、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム０から20％w/w、なるべくは１から５
％w/w、変性セルロースガム（例えば、Ac−Di−Sol R）
０から10％w/w、なるべくは１から５％w/w、架橋ポビド
ン０から10％w/w、なるべくは２から６％w/w、アルギン
酸およびアルギン酸塩０から10％w/w、なるべくは２か
ら５％w/w、前糊化デンプン０から10％w/w、なるべくは
0.5から５％w/w、グリコール酸デンプンナトリウム（例
えば、Explotab R.Primojel R）０から10％w/w、なるべ
くは0.5から５％w/w、変性とうもろこしデンプン（例え
ば、スターチ1500R）０から20％w/w、なるべくは１から
10％w/w、デンプン（例えば、ばれいしょ／とうもろこ
しデンプン）０から15％w/w、なるべくは0.2から10％w/
w、イオン交換樹脂、例えばポラクリンカリウム（例え
ば、Amerlite IRP−83）５％w/wまで、なるべくは0.5
から2.0％w/w。

ラモトリジンおよび他の活性化合物に関する研究は、
もしLPHCを使用すると、別個の湿潤剤／界面活性剤を必
要とすることなく、適当な分散系が得られるという見解
を支持している。

（ハ） 充填剤：これらは錠剤を適当な寸法に増量し、
特に低用量錠剤における圧縮性を助ける目的で働く。充
填剤の量はその型、錠剤の寸法および活性化合物の量に
よって左右される。活性化合物の濃度は60％w/w以下、
より好ましくは45％w/w、最も好ましくは30％w/w以下で
あり、無機水不溶性充填剤が有利に用いられる。水溶性
充填剤（一般に、０から95％w/wの量で使用できる）の
例は可溶性乳糖、圧縮可能な糖、製薬用糖、ブドウ糖、
マンニトール、塩化ナトリウム、ソルビトール、キシリ
トール、塩化ナトリウムＦである。水に不溶の充填剤
（これは０から93％w/wの一般的量で使用される）の例
は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシ
ウム（例えば、二および三塩基性リン酸カルシウム）、
硫酸カルシウム、カオリン、ミクロクリスタリンセルロ
ース、粉末化セルロース、前糊化デンプン５から75％、
デンプン、硫酸バリウム、三ケイ酸マグネシウム、水酸
化アルミニウムである。

水に対する負の溶解熱を有する充填剤、例えばマンニ
トール、ソルビトールおよびキシリトール、を添加する
と、水に分散性であること以外に、口内で噛むのに特に
適した錠剤が得られる。このような付形剤が唾液に溶け
ると涼しい快適な感覚を生む。

（ニ） 滑沢剤：一般に滑沢剤はできる限り少ない量で
用いる。錠剤に通した滑沢剤の例を重量パーセントと共
に次に示す：ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸カルシウム）0.2から５
％w/w、なるべくは0.25から１％w/w;タルク0.19から５
％w/w、なるべくは１から２％w/w;ポリエチレングリコ
ール0.19から５％w/w、なるべくは２から５％w/w;流動
パラフィン0.18から５％w/w、なるべくは２から５％w/
w;ラウリル硫酸ナトリウム0.19から５％w/w、なるべく
は0.5から２％w/w;ラウリル硫酸マグネシウム0.12から
５％w/w、なるべくは１から２％w/w;コロイド状二酸化
ケイ素0.1から５％w/w、なるべくは0.1から1.0％w/w;パ
ルミトステアレート0.01から５％w/w、なるべくは１か
ら３％w/w;ステアリン酸0.01から５％w/w、なるべくは
１から３％w/w;ステアリン酸亜鉛0.01から２％w/w、な
るべくは0.5から1.5％w/w;水素化植物油0.5から５％w/
w、なるべくは１から３％w/w。低い方の値が0.25％であ
れば更に好適である。

（ホ） 湿潤剤／界面活性剤：例を適量と共に次に示
す：ドデシル硫酸ナトリウム０から10％w/w、なるべく
は0.5から２％w/w;ラウリル硫酸ナトリウム０から10％w
/w、なるべくは0.1から3.0％w/w;ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル（Tween類）０から３％w/w、な
るべくは0.05から1.0％w/w、ポリオキシエチレンステア
レート０から２％w/w、なるべきは0.05から1.0％w/w;ソ
ルビタン脂肪酸エステル（Span類）０から３％w/w、な
るべくは0.05から1.0％w/w。

（ヘ） 滑剤：例えばタルク０から５％w/w、なるべく
は１から２％w/w;デンプン０から15％w/w、なるべくは
２から10％w/w;ステアリン酸マグネシウム５％まで、な
るべくは０から2.0％w/w;シリカ誘導体一般に０から１
％w/w、なるべくは0.2から0.5％w/w;例えばコロイド状
シリカ（例えば、Aerosil）０から0.5％w/w、なるべく
は0.25から３％w/w;発熱原性シリカ０から２％w/w、な
るべくは0.25から１％w/w;水和されたシリコアルミン酸
ナトリウム０から２％w/w、なるべくは0.5から１％w/w;
コロイド状二酸化ケイ素０から0.5％w/w。

（ト） フレーバ付与剤：オレンジ、チェリーおよびス
トローベリー、キイチゴ、グレープおよびパッションフ
ルーツ。これらは例えば０から５％w/wの適量、なるべ
くは0.25から２％w/w、を用いる。

（チ） 甘味料：例えばサッカリンナトリウム０から10
％w/w、なるべくは0.5から5.0％w/w;アスパルテーム０
から10％w/w、なるべくは0.25から5.0％w/w;製菓用糖類
０から30％w/w、なるべくは５から20％w/w;ソルビトー
ル25から90％w/w、なるべくは0.5から10％w/w;ショ糖０
から85％w/w、なるべくは0.5から20％w/w;キシリトール
０から20％w/w、なるべくは0.5から10％w/w。このよう
な材料は製造過程の適当な段階（複数のことがある）で
他の薬剤（例えば、着色料）と共に添加できる。

本明細書中に述べられた教示と原理に基づき、本発明
錠剤の例示として下記の一般的製剤をあげるが、これら
の教示と原理を与えられた当業者は本発明に従い特定の
錠剤組成物をつくることができるであろう。

ここで錠剤製剤の他の面を説明することにする。混合
時間５分から25分、なるべくは約10分で乾式混合を行な
うのが適当である。

膨潤性クレーを活性化合物および他の付形剤と乾式混
合し、次に粒化用溶液を加えるか、あるいは最初にクレ
ーと他の付形剤を粒化用溶液中に分散させ、次にこれを
粒化に先立ち活性化合物および他の付形剤へ加えること
もできる。

粒化工程に先立ち乾燥混合物を加湿するために用いら
れる液体は水性液体、例えば水または水と適当なアルコ
ール、例えばエタノールかイソプロパノール、との混合
物がよい。

用いたミキサーの型により適当な湿式混合時間あるい
は粒化時間は５分から20分である。

適当な顆粒乾燥時間および諸条件（これは用いる装置
の型および顆粒のバッチ規模により変わるであろう）を
約50から80℃（トレー付乾燥機または流動床乾燥機を使
用）とすると一般に約４％以下の含水量が得られる。

一般に適当な圧縮重量および最終錠剤硬度は錠剤の寸
法に従って変化するであろうが、一般に適当な値は次の
通りである： 錠剤は任意に、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコールまたは二酸化チタンで
フィルム被覆することができ、そして（または）刻み目
を付けることができ、そして（または）、例えばポリエ
チレングリコール8000でつや出ししてもよい。もし錠剤
をフィルム被覆するとその錠剤は嚥下し易くなるか噛み
易くなる（即ち、錠剤は水中への分散あるいは直接嚥下
またはそしゃくのいずれにも適する）が、分散時間は増
加する。

また本発明により提供されるものは次の通りである： イ）活性化合物および製薬上容認しうる膨潤性クレーを
含有する顆粒。このものは本発明に係る水分散性錠剤の
製造に用いるのに適当である。

ロ）上に定義された顆粒の本発明に係る水分散性錠剤製
造における使用法。顆粒化後そして圧縮前に任意に更に
膨潤性クレーを追加できる。

ハ）前に定義された活性化合物を含有する水分散性錠剤
の製造における、製薬上容認しうる膨潤性クレーの分散
剤としての使用法。

ニ）活性化合物（前に定義した通り）を錠剤顆粒内の有
効量の製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に含有する水
分散性錠剤のヒト医学療法における使用法。

本発明に係る膨潤性クレーは製薬上容認しうる結晶性
鉱物質化合物、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム
（例えば、Veegum）であるのが適当である。

本発明錠剤の療法上の用途には医療用および予防用の
両方が含まれる。

本発明はラモトリジンが水性媒質中で長期間は安定で
ないことからラモトリジンに関して特別な応用性がある
ことを見出した。更にまた、ラモトリジンを含有する分
散性錠剤は、Explotabのようなより一般的な崩壊剤を使
用する錠剤よりも微細の分散系を与えることも分かっ
た。

ラモトリジンに関して例示する本発明の更に他の面は
次のようである。

ホ）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を、
分散剤としての製薬上容認しうる結晶性鉱物質クレーと
共に含有してなる水分散性圧縮錠剤の製造における使用
に適した顆粒。

ヘ）水分散性圧縮錠剤の製造における上に定義された顆
粒の使用法。この顆粒は粒化後そして圧縮前に更に追加
量の結晶性鉱物質クレー化合物を含むことがある。

ト）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を含
有する水分散性圧縮錠剤の製造における分散剤としての
製薬上容認しうる結晶性鉱物質クレーの使用法。

チ）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を、
水和時に膨張する格子構造を有する分散剤としての製薬
上容認しうる結晶性鉱物質クレーと共に含有してなる水
分散性錠剤。ラモトリジンあるいはその製薬上容認しう
る塩は鉱物質クレーと共に顆粒化形にある錠剤内に含ま
れる。

リ）ラモトリジン水分散性錠剤の製造法。この製造法は
下記工程： 乾燥し微粉砕した形にあるラモトリジンあるいはその
製薬上容認しうる塩と製薬上容認しうる結晶性鉱物質ク
レー（これはアタパルジャイト、スメクタイトおよびモ
ンモリロン石群鉱物質クレーあるいはケイ酸アルミニウ
ムマグネシウムからなる群から選ばれる）とを混合す
る、 他の製薬成分、例えば充填剤（例えば、乳糖、アビセ
ルまたはマンニトール）、崩壊剤、結合剤などを任意に
添加する、 混合物を加湿するのに十分量の製薬上容認しうる液体
を添加する、 得られた加湿物を顆粒化する、 顆粒を乾燥し、その顆粒を任意の滑沢剤、滑剤、フレ
ーバ、崩壊剤などと配合する、そして 配合物を錠剤に形づくる、 からなる。

ヌ）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を分
散剤としての製薬上容認しうる結晶性鉱物質クレーと共
に含有してなる水分散性圧縮錠剤のヒト医薬品としての
使用法、および ル）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を分
散剤としての製薬上容認しうる結晶性鉱物質クレーと共
に含有してなる水分散性圧縮錠剤を投与することからな
る、ヒトの中枢神経系障害の治療法。

特に適当な錠剤はラモトリジンが塩基として存在する
ものである。

前記錠剤はヒトの医薬品として中枢神経系障害の治療
に、とりわけてんかん発作の治療に使用できる。これら
錠剤は１日に１回以上、例えば１日に５回まで、主治医
の判断で、また患者の年令と症状、治療を受ける特定の
障害、採用した単位用量および必要な全用量に応じて投
与できる。てんかん発作の治療に適した１日分量は一般
に塩基として計算して５から500mgの範囲内、しばしば2
5から400mgの範囲内にある。

前記錠剤の物理的寸法は、経口摂取に先立ち容認でき
る程の少量の水に分散できるような寸法とするのが望ま
しい。従って、例えばラモトリジンあるいはその塩5mg
（塩基として計算）を含む錠剤（これは小児科用に特に
適した用量である）は、標準の5ml薬さじですくった量
の水に分散させうる程少量である。

ラモトリジン（あるいはその塩）を含む本発明錠剤は
膨潤性クレーとしてVeegum Fのようなケイ酸アルミニウ
ムマグネシウムを、更に他の任意の上で引用した製薬担
体あるいは付形剤、例えば結合剤、滑沢剤、充填剤、崩
壊剤などと共に含有するのが有利である。

これら成分は下記割合でこのような錠剤中に存在する
のが有利である：ラモトリジン２％w/wから90％w/w、な
るべくは５％w/wから40％w/w;膨潤性クレー0.25％w/wか
ら40％w/w、なるべくは0.25％w/wから10％w/w。

ラモトリジン25から200mgを含む分散性錠剤の適当な
処方は次のようになるであろう： ラモトリジン 30％w/wから50％w/w、なる べくは35〜45％ 炭酸カルシウム 26％w/wから46％w/w、なる べくは31〜41％ LHPC−LH11ある ５％w/wから30％w/w、なるべ いはミクロクリ くは５〜15％ スタリンセルロ ース（例えば、 Avicel PH101） ケイ酸アルミニ 0.25％w/wから30％w/w、な ウムマグネシウ るべくは0.25〜10％ ムVeegum Fある いはベントナイト ポビドンあるい 0.25％w/wから5.0％w/w、な は るべくは0.5〜２％ 前糊化デンプン 1.0％w/wから8.0％w/w、なる べくは２〜５％ グリコール酸デ ０％w/wから８％w/w、なるべく ンプンナトリウ は０〜５％ ム ステアリン酸マ 0.25％w/wから２％w/w、なる グネシウム べくは0.25〜１％ およびもし任意 にフイルム被覆 するとすれば、 オパドリー 0.1％w/wから２％w/w、なるべ くは0.25〜１％ ポリエチレング 0.1％w/wから0.5％w/w、なる リコール8000 べくは0.1〜0.2％ ラモトリジン5mgから50mgを含む分散性錠剤の適当な
処方は次の通りである（数値は％w/wで表わしてあ
る）。

ラモトリジン ３〜13なるべくは５〜11 乳糖または炭酸 50〜60なるべくは53〜59 カルシウム ミクロクリスタ 20〜35なるべくは24〜30 リンセルロース （例えばAvicel PH101）または LHPC−LH11 グリコール酸デ ０〜８なるべくは０〜５ ンプンナトリウム ケイ酸アルミニ 0.25〜30なるべくは0.25〜10 ウムマグネシウ ムVeegum Fまた はベントナイト ポビドンK30 0.25〜5.0なるべくは0.5〜2.0 または 前糊化デンプン 1.0〜8.0なるべくは２〜５ ナトリウムドキ ０〜0.5なるべくは0.5〜0.15 ュセート サッカリンナト ０〜３なるべくは0.5〜２ リウム ステアリン酸ア 0.25〜２なるべくは0.25〜１ グネシウム もし任意にフイ ルム被覆するな らば オパドリー 0.1〜2.0なるべくは0.25〜１ ポリエチレング 0.1〜0.5なるべくは0.1〜0.2 リコール8000 上記の通り、本発明は活性化合物としてアシクロビル
を含む水分散性錠剤の製剤に特に適用できる。

アシクロビルはヘルペス属のウイルス、とりわけヘル
ペス シンプレクスおよびヘルペス バリセラ ゾスタ
ーに対し強力な活性をもつことが見出された化合物であ
る。このような活性はヘルペス バリセラ ゾスター
ウイルスにより起こる生殖器ヘルペスのような臨床状態
の治療処置でアシクロビルが抜群の成功を収めたことに
より実証された。

ある症状の治療においては、とりわけ経口投与が望ま
れる場合、血漿中に薬物の有効治療濃度を達成するため
アシクロビルを患者へ比較的大きい投薬量で投与する必
要があるかもしれない。例えば、帯状疱疹の治療では、
１日５回800mgの投与計画でアシクロビルを投与するこ
とが推奨されている。アシクロビル800mgを含む錠剤製
剤は現在入手できるが、その比較的大きい寸法のため初
老の患者による嚥下が困難となる（このような患者は特
に帯状疱疹に罹りやすい）。この問題は経口経路により
飲用できる分散液の形で比較的大量のアシクロビルを投
与できるようにした本発明に係る水分散性錠剤により回
避される。

活性成分としてアシクロビルを含む本発明錠剤の有利
な水分散能は、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋
ポビドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムといった従来からの崩壊剤を含む錠剤によって実証
される乏しい水分散能から考えて特に意外なことであ
る。

アシクロビルに関する本発明の更に他の面は次の通り
である： ヲ）製薬上容認しうるケイ酸アルミニウムマグネシウム
化合物と共にアシクロビルを含有する顆粒。

ワ）水分散性錠剤製剤の製造に対する上記ヲ）記載の顆
粒の使用法。

カ）アシクロビルの水分散性錠剤製剤の製造におけるケ
イ酸アルミニウムマグネシウムの使用法。

ヨ）製薬上容認しうるケイ酸アルミニウムマグネシウム
化合物と共にアシクロビルを含有する水分散性医薬錠剤
製剤。

タ）アシクロビルをケイ酸アルミニウムマグネシウム化
合物および任意に１種以上の他の製薬担体または付形剤
と混合し、得られた混合物を製薬上容認しうる液体で顆
粒化し、得られた顆粒を乾燥し、乾燥した顆粒を更に１
種以上の製薬担体または付形剤と任意に混合し、次に乾
燥顆粒を圧縮して錠剤につくることからなる、医薬錠剤
製剤の製造法。上記顆粒化工程に用いる液体は水性液
体、例えば水性エタノール混合物が有利である。生じた
錠剤はその後、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、二酸化チタンまたはポリエチレングリコールでフ
イルム被覆し、また必要に応じ、例えばポリエチレング
リコール8000でつや出しすることができる。

アシクロビルを含む本発明錠剤は、膨潤性クレーとし
てVeegum Fのようなケイ酸アルミニウムマグネシウムを
任意に更に他の製薬担体または付形剤、例えば崩壊剤、
結合剤、充填剤、滑沢剤などと共に含む。

このような錠剤中の成分は次の割合で、即ちアシクロ
ビル40から98％w/w、なるべくは75から85％w/w、膨潤性
クレー0.5から40％w/w、なるべくは0.5から10％w/w、存
在するのが有利である。

アシクロビル200mg〜800mgを含むアシクロビル分散性
錠剤の適当な製剤は次のようになろう： アシクロビル 70％w/wから90％w/w、なる べくは75〜85％w/w ポビドンまたは 0.25％w/wから５％w/w、なる 前糊化デンプン べくは0.5〜２％w/w ケイ酸アルミニ 0.5％w/wから30％w/w、なる ウムマグネシウ べくは0.5〜10％w/w ムVeegum Fまた はベントナイト ミクロクリスタ ５％w/wから25％w/w、なるべ リンセルロース くは５〜15％w/w Avicel PH101ま たはLHPC−LH11 グリコール酸デ ０％w/wから８％w/w、なるべく ンプンナトリウ は０〜５％w/w ム ステアリン酸マ 0.25％w/wから２％w/w、なる グネシウムもし べくは0.25〜1.0％w/w 任意にフイルム 被覆を行なうなら、 オパドリー 0.1％w/wから２％w/w、なるべ くは0.25〜1.0％w/w ポリエチレング 0.1％w/wから0.5％w/w、なる リコール8000 べくは0.1から0.2％w/w 以下の例は本発明を例示するものである。例１から例
６および例29は比較例であり、一方例７〜例28、例30お
よび例31は活性化合物がアシクロビルである本発明錠剤
の製造を記述した例である。

本発明に従い、崩壊時間は錠剤硬度が異なっても実質
的に一定に留まることを例示するために、例７の組成物
を約8kp（7a）、12kp（7b）および18kp（7c）で圧縮
し、その結果を後に記録した。

例32から例40は活性化合物がラモトリジンである本発
明錠剤の製造を述べる。

製造法 上記例１から例45に記載の錠剤は次の一般法に従って
調製した。

（イ）ポビドン/PVP K30、ナトリウムドキュセート
（もし存在するなら）およびステアリン酸マグネシウム
を除く全成分の乾燥混合物をつくった。

（ロ）ポビドン/PVP K30およびナトリウムドキュセー
ト（もし存在するなら）を50％水性アルコールに溶かし
て顆粒化溶液をつくった。

（ハ）この顆粒化溶液を乾燥混合物に加えて顆粒をつく
った。

（ニ）湿潤顆粒を流動床乾燥機で乾燥した。

（ホ）次にこれら顆粒を直径1000μｍ目の篩に通してふ
るった。

（ヘ）乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムと配合
し、圧縮して錠剤につくった。

フレーバ剤が存在するならこれを上記配合段階（ヘ）
で加えた。

下記の特定の例に関してこの一般的方法を例示する。

例８ 無被覆錠剤 （イ）ポビドン/PVP K30およびステアリン酸マグネシ
ウムを除く全成分の乾燥混合物を、Diosna P100（高せ
ん断ミキサー−グラニュレーター）を用いて３分間混合
することによりつくった。

（ロ）ポビドン/PVP K30を50％水性アルコールに溶か
して顆粒化溶液をつくった。

（ハ）この顆粒化溶液を乾燥混合物へ乾燥重量1kg当り3
00mlというおよその量で加えて顆粒をつくった。約５分
間湿式混合を行なった。

（ニ）この湿潤顆粒をAeromatic T3流動床乾燥機中70℃
の温度で約30分間乾燥した。顆粒の含水量は約４％であ
った。

（ホ）次に顆粒をJackson Crockatt No.7シフターを用
いて直径1000μｍ目の篩に通してふるった。

（ヘ）乾燥した顆粒をコレットミキサーを用いて約10分
間ステアリン酸マグネシウムと配合し、長さ約19.3mm、
幅9.0mmのキャップレット形パンチを具えたManesty D3
回転錠剤プレスを使用して圧縮し錠剤につくった。錠剤
は1052mg±２％の重量に圧縮した。

この顆粒を用いて他のアシクロビル強度の分散性錠剤
をつくることができ、例えば200mgおよび400mg錠剤は、
それぞれ11.0mmおよび8.6mmの直径の丸いパンチを使用
することにより乾燥顆粒をそれぞれ263mgおよび526mgの
重量に圧縮してつくる。

例９ フイルム被覆錠剤 例８記載の工程（イ）から（ヘ）を繰り返して無被覆
錠剤をつくり、次にこれを下記手順によりフイルム被覆
した。

用いたフイルム被覆装置はManestry Accellacota1 0
である。被覆用懸濁系を錠剤芯上に、次の適当なパラメ
ーター： パン回転速度（8.5回転／分） 噴霧（適用速度 〜20g/分） 入口温度（〜75℃） 出口温度（〜53℃） を使用して目標重量増加0.5〜1.0％まで噴霧した。

次にこのフイルム被覆錠剤へPEG8000のつや出し被覆
を更に0.1から0.2％の重量増加が得られるまで適用し
た。

例13から例15 例13においては、アシクロビル、Avicel PH101、グリ
コール酸デンプンナトリウムおよびVeegum Fをミキサー
で乾燥混合した。次に十分量の50％水性アルコール（IM
S）を加えた後顆粒化した。得られた顆粒を乾燥し、ス
テアリン酸マグネシウムと配合し、次に圧縮して錠剤に
つくった。

例14 顆粒の調製および錠剤の形成に対しては例13記載の手
順を用いるが、ただし乾燥混合物の顆粒化は50％水性ア
ルコール溶液中ポビドンを用いて行なった。得られた錠
剤のフイルム被覆は、純粋中オパドリー白分散系の分散
液で処理し、被覆した錠剤を乾燥し、その後これを50％
水性アルコール（IMS）中ポリエチレングリコール800
0、USNFの溶液でつや出しすることにより任意に行なっ
た。

例15については、顆粒の調製および錠剤形成に対して
は例13記載の手順を用いるが、ただし乾燥混合物の顆粒
化は50％水性アルコール溶液中ポビドンを用いて行なっ
た。

例33 （イ）Ｚ−ブレードMortonミキサーを使用してPovidone
/PVP K30とステアリン酸マグネシウムを除く全成分を
緩徐な速度で10分間混合することにより上記成分の乾燥
混合物をつくった。

（ロ）Povidone/PVP K30を50％水性アルコールに溶か
して顆粒化用溶液をつくった。

（ハ）顆粒化溶液を乾燥重量1kg当りおよそ350mlの量で
乾燥混合物へ加え顆粒をつくった。

（ニ）湿式混合を約10分行なった。この湿潤顆粒を2000
μｍ目の篩に通してふるった。

（ホ）湿潤顆粒をAeromatic流動床乾燥機中70℃の温度
で約25分間乾燥した。

（ヘ）次に顆粒を直径1000μｍ目の篩に通してふるっ
た。

（ト）乾燥した顆粒をRotomixer回転ブレンダーを用い
てステアリン酸マグネシウムと５分間混合し、直径5.6m
mの丸い（標準曲率）パンチとダイス型を具えたManesty
D3回転プレスを用いて圧縮し錠剤につくった。錠剤は6
2.55mg±２％の重量に圧縮した。

フレーバ剤は上記配合工程（ｇ）で加えることができ
る。

50mg錠剤に対しては同じ手順を用いたが、ただし直径
11.8mmのダイス型を用い、錠剤は625.5mg±２％の重量
に圧縮した。

これらラモトリジン錠剤は例９で述べたのと同じ手順
を用いて任意にフイルム被覆できる。

上記例に従って調製された錠剤を次に下記のようにし
て試験した。

錠剤評価法 1.平均錠剤重量 20個の錠剤を分析用天秤で秤量し、平
均錠剤重量を計算した。

2.錠剤破壊強度（キロポンドkp） ５個の錠剤をSchleu
niger圧潰強度試験機を用いて１個ずつ試験し、平均破
壊強度を計算した。

3.脆さ（損失％） 正確に秤量した10個の錠剤をRoche
Friabilatorを用いて10分の脆さ試験に付した。錠剤か
ら粉を除去し、再び秤量と、脆さによる重量損失を最初
の重量の百分率として計算した。

4.分散崩壊時間DT（BP1988） 上記BP試験（ディスクな
し）に従い６個の錠剤を分散性錠剤について試験した。
この試験法は19〜21℃の温度の水を利用する。

5.分散液の品質 分散性錠剤に対する分散試験のBP均一
性に従い（BP1988 II巻、895頁）、２個の錠剤を19〜2
1℃の水100ml中に置き、分散させた。710μｍ目の篩を
通過する滑らかな分散液を生じた。

顆粒評価法 1.乾燥損失（LOD） 顆粒の残留含水量（LOD）を製造者
の手順に従い操作したComputrac水分分析計（90℃にセ
ットした）を用いて３〜4gの試料で測定した。

2.重量中間直径（WMD） 顆粒の10g試料を、製造者の使
用説明書に従いAllen Bradley超音波シフターで適当な
脈動およびふるい振幅で２分間ふるった。710μｍ、500
μｍ、355μｍ、250μｍ、150μｍ、106μｍおよび53μ
ｍの篩を用いた。コンピュータープログラムを用いて並
より小さい粒径分布の累積百分率からWMDを計算した。

下記の方法に従い、例９の錠剤の分散系について粒径
分析を行なった。

粒径分布は次のようにMalvern 2600粒子分析計を用い
て測定した。マグネチック スターラーを具えた装置を
液中の粒子を分析するようにセットした。

1. 錠剤を脱イオン水100ml中に分散させる。

2. 溶液を約２時間かきまぜる。

3. 溶液を濾過または遠心して、錠剤中に存在するすべ
ての成分で飽和されたに違いない液体を得る。

4. 二番目の錠剤を飽和液50ml中に分散させて３分の間
完全に分散させる。激しくかきまぜ、５分以内に分散系
の試料を採り、十分量をMalvern PILセルに加え、0.15
〜0.30の観察値が得られるよう液体を入れる。試料を分
析する。

粒径分布は次のようであった： 粒径：（等価な球体として） ＜710μｍ−100％ ＜300μｍ−98.7％ ＜200μｍ−86.7％ ＜130μｍ−50％（中間粒径）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９１２５００５．０ (32)優先日 平成３年11月25日(1991．11．25) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９１２４８０７．０ (32)優先日 平成３年11月22日(1991．11．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） 早期審査対象出願 (56)参考文献 特開 平２−59515（ＪＰ，Ａ) 特開 昭43−24078（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−290801（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開2016622（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/53 A61K 9/20 A61K 47/04 A61P 25/08 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (34)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】水分散性錠剤であって、２％w/wから90％w
   /wのラモトリジンまたはその製薬上容認しうる塩、及び
   ３分以内に水中に分散して分散性錠剤試験法に従い710
   μｍの篩目の開きを有する篩を通過しうる分散系を生成
   しうる錠剤を与えるのに有効な量の錠剤顆粒内に存在す
   る製薬上容認しうる0.25％w/wから40％w/wの膨潤性クレ
   ーを含有する水分散性錠剤。
2. 【請求項２】膨潤性クレーはスメクタイトまたはアタパ
   ルジャイトを含む請求項１記載の錠剤。
3. 【請求項３】スメクタイトはモンモリロン石群から選ば
   れる、請求項２記載の錠剤。
4. 【請求項４】モンモリロン石は、ソーコナイト、バーミ
   ュキュライト、ベントナイト、ヘクトライト及びマグネ
   シウムアルミニウムケイ酸塩から選ばれる、請求項３記
   載の錠剤。
5. 【請求項５】モンモリロン石は、マグネシウムアルミニ
   ウムケイ酸塩またはベントナイトである、請求項４記載
   の錠剤。
6. 【請求項６】マグネシウムアルミニウムケイ酸塩はVeeg
   um Ｆである、請求項５記載の錠剤。
7. 【請求項７】膨潤性クレーは錠剤顆粒内に１％w/wから4
   0％w/wの量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に
   記載の錠剤。
8. 【請求項８】膨潤性クレーは錠剤顆粒内に１％w/wから1
   0％w/wの量で存在する、請求項７記載の錠剤。
9. 【請求項９】膨潤性クレーは錠剤顆粒内に５％w/wから1
   0％w/wの量で存在する、請求項８記載の錠剤。
10. 【請求項１０】更に崩壊剤を含む、請求項１〜９のいず
    れか１項に記載の錠剤。
11. 【請求項１１】崩壊剤がグリコール酸デンプンナトリウ
    ムまたは低ヒドロキシプロピルセルロースである、請求
    項10記載の錠剤。
12. 【請求項１２】更に結合剤を含む、請求項１〜11のいず
    れか１項に記載の錠剤。
13. 【請求項１３】結合剤がポビドンK30である、請求項12
    記載の錠剤。
14. 【請求項１４】更に充填剤を含む、請求項１〜13のいず
    れかに記載の錠剤。
15. 【請求項１５】充填剤が微結晶セルロースである、請求
    項14記載の錠剤。
16. 【請求項１６】更にフィルム被覆され、５分以内に水中
    に分散して分散性錠剤試験法に従い、710μｍの篩目の
    開きを有する篩を通過しうる分散系を生成しうる、請求
    項１〜15のいずれか１項に記載の錠剤。
17. 【請求項１７】２分以内に水に分散しうる請求項１〜16
    のいずれか１項に記載の錠剤。
18. 【請求項１８】分散系は710μｍ未満が100％そして310
    μｍ未満が50％より多い粒径分布をもつ粒子を含む、請
    求項１〜17のいずれか１項に記載の錠剤。
19. 【請求項１９】分散系は710μｍ未満が100％、310μｍ
    未満が70％より多く、そして200μｍ未満が50％より多
    い粒径分布をもつ粒子を含む、請求項18記載の錠剤。
20. 【請求項２０】ラモトリジンが30％w/wから50％w/wの量
    で存在する、請求項１〜19のいずれか１項に記載の錠
    剤。
21. 【請求項２１】錠剤は25から200mgのラモトリジンを含
    有し、かつラモトリジン30％w/wから50％w/w、炭酸カル
    シウム26％w/wから46％w/w、LHPC−LH11または微結晶セ
    ルロース５％w/wから30％w/w、Veegum Ｆまたはベント
    ナイト0.25％w/wから30％w/w、ポビドン0.25％w/wから
    ５％w/wまたは前糊化デンプン1.0％w/wから8.0％w/w、
    グリコール酸デンプンナトリウム０％w/wから８％w/w、
    ステアリン酸マグネシウム0.25％w/wから２％w/w、およ
    びオパドリー0.1％w/wから２％w/wおよびポリエチレン
    グリコール8000 0.1％w/wから0.5％w/wの任意フィルム
    被覆複合物の処方を有する、請求項20記載の錠剤。
22. 【請求項２２】処方は、ラモトリジン35％w/wから45％w
    /w、炭酸カルシウム31％w/wから41％w/w、LHPC−LH11ま
    たは微結晶セルロース５％w/wから15％w/w、Veegum Ｆ
    またはベントナイト0.25％w/wから10％w/w、ポビドン0.
    25％w/wから２％w/wまたは前糊化デンプン２％w/wから
    ５％w/w、グリコール酸デンプンナトリウム０％w/wから
    ５％w/w、ステアリン酸マグネシウム0.25％w/wから１％
    w/w、およびオパドリー0.25％w/wから１％w/wおよびポ
    リエチレングリコール8000 0.1％w/wから２％w/wの任
    意フィルム被覆複合物0.25％w/wから１％w/wである、請
    求項21記載の錠剤。
23. 【請求項２３】錠剤は、5mgから50mgのラモトリジンを
    含有し、ラモトリジン３％w/wから13％w/w、乳糖または
    炭酸カルシウム50％w/wから60％w/w、微結晶セルロース
    またはLHPC−LH11 20％w/wから35％w/w、グリコール酸
    デンプンナトリウム０％w/wから８％w/w、Veegum Ｆ
    0.25％w/wから30％w/w、ポビドンK30 0.25％w/wから５
    ％w/wまたは前糊化デンプン1.0％w/wから8.0％w/w、ナ
    トリウムドキュセート０％w/wから0.5％w/w、サッカリ
    ンナトリウム０％w/wから３％w/w、ステアリン酸マグネ
    シウム0.25％w/wから２％w/w、およびオパドリー0.1％w
    /wから2.0％w/wおよびポリエチレングリコール8000 0.
    1％w/wから0.5％w/wの任意フィルム被覆複合物の処方を
    含有する、請求項１〜19のいずれか１項に記載の錠剤。
24. 【請求項２４】処方は、ラモトリジン５％w/wから11％w
    /w、乳糖または炭酸カルシウム53％w/wから59％w/w、LH
    PC−LH11または微結晶セルロース 24％w/wから30％w/
    w、Veegum Ｆまたはベントナイト0.25％w/wから10％w/
    w、ポビドン0.5％w/wから２％w/wまたは前糊化デンプン
    ２％w/wから５％w/w、グリコール酸デンプンナトリウム
    ０％w/wから５％w/w、ナトリウムドキュセート0.5％w/w
    から0.15％w/w、サッカリンナトリウム0.5％w/wから２
    ％w/w、ステアリン酸マグネシウム0.25％w/wから１％w/
    w、およびオパドリー0.1％w/wから２％w/wおよびポリエ
    チレングリコール0.1％w/wから0.2％w/wの任意フィルム
    被覆複合物である、請求項23記載の錠剤。
25. 【請求項２５】約50mgのラモトリジンを含有する請求項
    １〜24のいずれか１項に記載の錠剤。
26. 【請求項２６】約100mgのラモトリジンを含有する請求
    項１〜24のいずれか１項に記載の錠剤。
27. 【請求項２７】約200mgのラモトリジンを含有する請求
    項１〜24のいずれか１項に記載の錠剤。
28. 【請求項２８】２％w/wから90％w/wのラモトリジンまた
    はその製薬上容認しうる塩及び0.25％w/wから40％w/wの
    膨潤性クレーを含有する水分散性錠剤の製造法であっ
    て、 ラモトリジンと膨潤性クレーとを一緒にして顆粒を形成
    し、 次いで顆粒を圧縮して、３分間以内に水に分散して分散
    性錠剤試験法に従い710μｍの篩目の開きを有する篩を
    通過しうる分散系を生成しうる水分散性錠剤、を得るこ
    とからなる上記製造法。
29. 【請求項２９】（イ）ラモトリジンと膨潤性クレーと、
    更に任意に１種以上の他の製薬用担体あるいは付形剤を
    添加して、乾燥した微粉砕状態で混合し、 （ロ）乾燥混合物を加湿するのに十分な量の粒化液体を
    添加し、 （ハ）得られた加湿混合物を粒化して顆粒をつくり、 （ニ）顆粒を乾燥し、顆粒を他の任意の担体または付形
    剤、例えば滑沢剤、潤滑剤、フレーバ剤および崩壊剤と
    任意に配合し、そして （ホ）顆粒を圧縮することにより、３分以内に水に分散
    して分散性錠剤試験法に従い710μｍの篩目の開きを有
    する篩を通過する分散系を生成しうる錠剤を形づくる、 ことからなる請求項28記載の製造法。
30. 【請求項３０】ラモトリジンと膨潤性クレーとともに、
    更に結合剤を加える請求項28または29記載の製造法。
31. 【請求項３１】ラモトリジンと膨潤性クレーとともに、
    更に崩壊剤を加える請求項29〜30のいずれか１項に記載
    の製造法。
32. 【請求項３２】ラモトリジン、膨潤性クレー及び他の付
    形剤とともに、更に充填剤を加える請求項29〜31のいず
    れか１項に記載の製造法。
33. 【請求項３３】ラモトリジン、膨潤性クレー及び他の付
    形剤を、高せん断力のもとに混合する請求項29〜32のい
    ずれか１項に記載の製造法。
34. 【請求項３４】錠剤を更にフィルム被覆する請求項29〜
    33のいずれか１項に記載の製造法。