CZ286719B6 - Tablety s obsahem lamotriginu dispergovatelné ve vodě - Google Patents

Abstract

Tableta, která je dispergovatelná ve vodě, obsahuje 2 až 90 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 0,25 až 40 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky, přítomné v granulích tablety. Způsob výroby spočívá v tom, že se lamotrigin společně s bobtnatelnou hlinkou granuluje a granulát se pak lisuje na tablety.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká ve vodě dispergovatelných tablet, které obsahují lamotrigin.

Terapeuticky aktivní sloučeniny nebo léčiva jsou nejčastěji podávány pacientům ve formě tablet, kdy jsou léčiva určena pro ústní podávání, neboť tablety jsou obzvláště vhodnou farmaceutickou formou z hlediska výroby, skladování a všeobecného použití. Problémy však mohou nastat při podávání těchto tablet pacientům, kteří mají těžkosti s polykáním tablet, například dětem nebo vážněji nemocným pacientům, zvláště v případech, kdy mají tablety větší rozměr v důsledku potřebného množství léčiva, které musí být obsaženo v každé tabletě. Řešením těchto problémů je příprava tablet v takové formě, která může být dispergována ve vodě a vytvářet disperzi s obsahem léčiva, kterou pak může pacient vypít.

Dosavadní stav techniky

Známé, ve vodě dispergovatelné tablety zahrnují šumivé prostředky, které jsou založeny na vytváření plynu pro iychlé rozpuštění tablet, jejich výrobní náklady jsou však velmi vysoké a tyto výrobní modely jsou vázány příslušnými předpisy. U jiných známých, ve vodě dispergovatelných tablet se používají dezintegrační činidla, jako je například mikrokrystalická celulóza, která je použita v dispergovatelných tabletách Feldene R. Provedli jsme zkoušky známých dezintegračních činidel, jak vnějším, tak vnitřním způsobem vnášení do předem připravených granulí, například se sodnou solí glykolátu škrobu, například Explotab, zesítěným povidonem, například Kollidon CL, a zesítěnou Na-karboxymethylcelulózou, například Starch, Avicel PH102 a Ac-Di-Sol, ale bylo zjištěno, že tato dezintegrační činidla nezajišťují uspokojivou dispergovatelnost ve vodě. Dále byla jako dezintegrační činidlo zkoušena iontoměničové pryskyřice, Amberlite IRP88 a byla zaváděna povrchově aktivní činidla, například laurylsulfát sodný a dokusát sodný ve snaze zlepšit zvlhčování tablet a pronikání vody během rozptýlení, ale ve všech případech byla doba dezintegrace vysoká.

Po důkladné rešerži a zkoumání bylo nyní překvapivě nalezeno, že použití bobtnatelné hlinky v granulátu tablety zajistí, že tableta má dobrou dispergovatelnost ve vodě a vznikne disperze, kterou může pacient vypít.

Bobtnatelné hlinky, jako je například Veegum^R a jiné hořečnato-hlinité silikáty, byly již dříve podrobeny studiu a navrženy pro použití jako dezintegrační činidla, pojivá a maziva při výrobě tablet, ale tyto studie a návrhy se týkaly výlučně tablet, určených k polykání a nikoli tablet dispergovatelných ve vodě (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 1990, dezintegrační látky jako uvedeny na straně 312 a 314). Navíc se nikdy nepředpokládalo, že by mohla hlinka vhodně splňovat přísnější požadavky na dispergovatelné tablety. U tablet pro polykání je potřeba pouze splnit požadavek, aby doba dezintegrace ve vodě byla kratší než 15 minut a aby se při dezintegraci ve vodě vytvářely částice, které projdou otvory síta o velikosti 2,00 mm (British Pharmacopoeia, zkouška pro polykatelné tablety). Tak dlouhé časy dezintegrace a velké rozměry částic jsou naprosto nevhodné pro dispergovatelnou tabletu.

I když byly pro polykatelné tablety navrhovány bobtnatelné hlinky jako dezintegrační činidla, nebyly pro tento účel považovány za nejvhodnější, protože jejich nikoli bílý vzhled může často ovlivnit barvu tablet a také proto, že nejsou tak účinné jako jiné dezintegrační prostředky (Bankéř a Anderson - Theory and Practisc of Industrial Pharmacy, str. 328, 1986 a Bhargava a další, - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17/15, 2093 až 2102, 1991). Ve skutečnosti je bentonit, vMarshall and Rudnic, Modem Pharmaceutics (1991), str. 374, uveden

- 1 CZ 286719 B6 a charakterizován jako nejméně polykatelný z deseti dezintegračních činidel, uvedených v seznamu. Ve výše uvedených citacích není zmíněna otázka, jakým způsobem se bobtnatelná hlinka zapracuje, to znamená, zda intragranulámí adicí nebo adicí extragranulámí. V předchozím případě by měla být hlinka obsažena ve směsi, z níž se vytváří granulát, v dalším případě by měla být hlinka přidána k předem vytvořenému granulátu.

V J. Pharm. Sci., 55, 1244, 1966, Wai a další, uvádí přehled následujících článků, které se týkají bobtnatelných hlinek, jako je například Weegum a bentoni, jako dezintegračních činidel: Wai a další, J. Pharm. Sci., 55, 1215, 1966, Granberg a další, J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 38, 648, 1949, Gross a další, J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 41, 157, 1952, Firouzabadian a další, J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 43, 248, 1954, Ward a další, Drug Cosmetic Ind., 91, 35, 1962, Nair a další, J. Am. Pharm. Assoc. Aci., 46, 131, 1957, a Patel a další, Indián J. Pharm., 19, leden 1957. Wai a další potom porovnávají tři stupně vyhodnocení Veegum, jak při extragranulámí, tak při intragranulámí adici a vyvozují, že „hlinky nebyly dobrými dezintegračními činidly při granulaci za mokra“, například při intra-granulámí adici a dále pokračují a doporučují extra-granulámí adici. Dále, R. T. Vanderbilt a další, výrobci Veegum, popisují ve své publikaci „Veegum - The versatile Ingredient for Pharmaceutical Fromulations“, na str. 19 výrobu tablet, při níž se Veegum přidává po granulaci (tableta č. 2). V publikaci není odkaz, který by se vztahoval k výrobě tablety, při níž se Veegum přidává během granulace.

Podstata vynálezu

Ve srovnání s výše uváděnými doporučeními bylo námi naopak nalezeno, že bobtnatelné hlinky, jako je například Veegum, musí být přidány během granulace, aby byla splněna norma britského lékopisu, British Pharmacopoeia (B.P.) pro dispergovatelné tablety (v současné době dispergace 3 minuty nebo méně). Jestliže se bobtnatelná hlinka přidá teprve po granulaci, je doba dispergace příliš dlouhá a nesplňuje požadavek výše uvedené normy.

Při použití Veegum a jiných bobtnatelných hlinek výše popsaným způsobem bylo možné připravit ve vodě dispergovatelné tablety s obsahem různých terapeuticky účinných aktivních sloučenin. Výsledné tablety mohou být snadno dispergovány ve vodě za vzniku disperze, kterou může pacient vypít.

Podstatu vynálezu tvoří tableta, dispergovatelná ve vodě, která obsahuje 2 až 90 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 0,25 až 40 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky, přítomné v granulích tablety.

Tableta je dispergovatelná ve vodě v rozmezí 3 minut a poskytne disperzi, způsobilou průchodu sítovým filtrem o velikosti otvoru 70 pm v souhlasu se zkouškou, platnou pro dispergovatelné tablety podle B.P., 1988, sv. II, str. 895.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby tablety, dispergovatelné ve vodě s obsahem 2 až 90 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho soli a 0,25 až 40 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky. Postup spočívá v tom, že se lamotrigin společně s bobtnatelnou hlinkou granuluje a granulát se pak lisuje na tablety.

Přednostně zahrnuje tento postup následující stupně:

a) lamotrigin v suché formě nebo jeho sůl smísí s bobtnatelnou hlinkou a popřípadě s farmaceutickým nosičem nebo pomocnými látkami,

b) přidá se granulační tekutina v množství, dostatečném pro zvlhčení suché směsi,

-2 CZ 286719 B6

c) výsledná vlhká směs se zpracuje na granulát,

d) granulát se usuší a

e) granulát se lisuje na tablety.

Tablety podle tohoto vynálezu, kromě toho, že jsou rychle dispergovatelné ve vodě, mají další výhody v tom, že odpovídají zkoušce podle Β. P. na dispergovatelnost tablet s ohledem na dobu dispergace a kvalitu disperze (tj. průchod sítem s velikostí otvorů 710 mikrometrů).

Doba dispergace tablety podle tohoto vynálezu je spíše kratší než 2 minuty, dokonce kratší než 1,50 minuty a nejvýhodněji je kratší než 1 minuta.

Další výhoda tablet podle vynálezu spočívá vtom, že tablety mají kratší dobu rozpouštění, protože se vytváří poměrně jemná disperze a tím se léčivo absorbuje v krevním řečišti daleko rychleji. Dále, rychlá doba dispergace a poměrně jemné disperze s tabletami podle tohoto vynálezu jsou rovněž výhodné pro polykatelné tablety. Takže tablety podle tohoto vynálezu mohou představovat jednak tablety pro dispergování ve vodě a jednak také tablety pro přímé polykání. Tablety podle vynálezu, které jsou určeny pro polykání, jsou výhodně potaženy filmem pro usnadnění polykání. Tyto potažené tablety však mají zvýšenou dobu dispergace až 5 minut, stanovenou v souhlase s výše uvedeným Β. P. testem.

V jednom z výhodných provedení může být tableta opatřena povlakem. V textu uváděné odkazy na tablety podle vynálezu zahrnují jednak potažené tablety, jednak tablety nepotažené.

Po průchodu disperze sítem s velikostí otvorů 710 mikrometrů by v podstatě neměl zůstat žádný zbytek, kromě zlomků nerozpuštěného povlaku nebo vrstvy tablety na sítu, nebo ulpívající na spodním povrchu disku, pokud byl případně použit disk, a pokud nějaký zbytek zůstane, měl by sestávat z jemné hmoty bez zřejmého pevného nezvlhčeného jádra.

Distribuce částic disperze jsou uvedeny v následující tabulce, s nejvýhodnějšími hodnotami zleva doprava.

Částice velikost (pm)x	BP norma	výhodná	výhodnější	nejvýhodnější
<710	< 100 %	100%	100%	100%
<300	-	< 50 %	< 70 %	< 80 %
<200	-	-	< 50 %	< 70 %
< 150	-	-	-	< 50 %

^x ekvivalent průměru sférického objemu.

Účinnou látkou v tabletách podle vynálezu je lamotrigin (EP č. 021 121 a 247 829).

Lamotrigin je 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-l,2,4-triazin. Užít je možno také farmaceuticky přijatelné soli, které mají přijatelnou dispergovatelnost ve vodě. Takže například, vhodná sůl lamotriginu je isothianatová sůl, (tj. 2-hydroxymethansulfonát).

Termín „bobtnatelná hlinka“, který je zde používán, zahrnuje vrstevnaté hlinky (jako jsou například smektity), pórovité vláknité minerály a syntetické materiály, mající strukturní vztah k vrstevnatým hlinkám a pórovité vláknité hlinky.

-3 CZ 286719 B6

Termín „vrstevnaté hlinky“, který je zde používán, zahrnuje v podstatě homogenní vrstevnaté hlinky a jejich směsi a interstratifikované nebo smísené vrstevnaté hlinky. Homogenní vrstevnaté hlinky obsahují co do obsahu smektickou skupinu, například dioktaedrických a trioktaedrických typů. Příklady dioktaedrických smektitů jsou skupina montmorilonit (montmorilonoidy), hořečnaié a jiné (například vápenaté) hlinité silikáty, jako je například Veegum ve svých různých druzích, například Veegum, Veegum HV, Veegum F a Veegum WG, almasilat, valchářská hlinka (například Surreyská jemnozmná), americká valchářská hlinka, bentonit, beidelit, cheto montmorilonit, Wyoming montmorilonit, Utah montmorilonit, Tatalia a Chambers montmorilonity, a železem bohaté smektity, jako je například nontrit (například Garfield nontronit) a železité smektity.

Příklady trioktaedrických smektitů (rovněž známé jako saponity), jsou anthrakonit - Swinefordit, hektorit, stevensit. Příklady smektitů, obsahujících často méně běžné prvky, jsou Volkhonsit, Medmontit, Saukonit, Ni-smektity a Vasmektitv. Stejně jako montmorilonit, mohou být rovněž použity příslušné smektity, jako například vermikulity.

Termín „interstratifikované nebo směsné látky“, který je zde používán, zahrnuje materiály, obsahující různé vrstvy, uspořádané v pravidelné nebo v nepravidelné struktuře. Nejběžnější příklady takových hlinek mají obecně dvě komponenty v podstatě ve stejných podílech a dostaly názvy minerálů, jako například rektorit (slída-smektit), hydrobiotit (biotit-vermikulit), koresiten (chlorit-smektit), allettit (mastek-saponit). Nejpravidelnější uspořádání má illit-smektit, chloritsmektit a kaolinit-smektit. Dalšími příklady interstratifikovaných hlinek jsou tosudit, tarasovit, allevardit, japonský bentonit a („kyselé hlinky“), AWAZU kyselá hlinka a kaolinit-smektit. Jiné směsné vrstevnaté hlinky mohu obsahovat jeden nebo více z následujících minerálů: klinchlor, chamosit, nimit, thuringit, sudoit a cinvaldit. Směsné vrstevnaté smektity jsou rovněž známé, například interdispergované montmorilonitové a beidellitové vrstvy. Vrstvy směsných hlinek mohou být homogenní nebo nehomogenní.

Termín „pórovité vláknité hlinky“ zahrnuje palygorskit a sepiolit, jako je například attapulgit a americká valchářská hlinka.

Termín „syntetické materiály“, jak je zde používán, zahrnuje materiály, strukturně příbuzné vrstveným hlinkám a pórovitým vláknitým hlinkám, jako je například syntetický hektorit (Li Mg - Na - silikát) například Laponit^R.

Je třeba zdůraznit, že v rozsahu tohoto vynálezu jsou použitelné následující třídy hlinek samotných nebo v kombinaci a ve směsných vrstevnatých hlinkách: kaolinity, serpentiny, pyrofylity, mastek, slídy a křehké slídy, chlority, smektity a vermikulity, palygorskity a sepiolity. Jiné fylosilikáty, které mohou být v tabletách podle vynálezu použity, jsou allofan a imogolit.

Dále následují odkazy na materiály, v nichž jsou popsány charakteristiky hlinek výše uvedeného typu: Chemistry of Clay and Clay Minerals. Vydáno A. C. D. Newman. Mineralogical Society Monograph, č. 6, 1987, kap. 1, S. W. Bailey, Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Commitee, Clay Minerals 15, 85 až 93, a A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, kap. 1, P. L. Halí.

Vhodnou bobtnatelnou hlinkou je farmaceuticky přijatelná krystalická minerální hlinka, která má křížkovou strukturu, která expanduje po hydrataci, výhodně farmaceuticky přijatelný smektit nebo attapulgit, zvláště montmorilonoid, nejvhodnější je montmorilonoid, zvolený ze skupiny, sestávající z montmorilonitu, saukonitu, vermikulitu, bentonitu a hektoritu, dále je výhodný AlMg-silikát a nejvýhodnější Veegum^R.

-4CZ 286719 B6

Termín „smektit“, který je zde použit ve vztahu k tabletám podle tohoto vynálezu, zahrnuje smektity, které zde byly příkladně popsány a s odkazem na O'Brian P. a Williamson C. J., v textu „Caly and Clay Minerals, sv. 38, č. 3, str. 322 až 326, 1990“, a na ostatní odkazy, týkající se nomenklatury hlinek, které byly uvedeny dříve.

Termín „hořečnatohlinité silikáty (křemičitany) -Mg-Al-silikáty“, který zde byl použit ve vztahu k tabletám podle tohoto vynálezu, musí být chápán tak, aby zahrnoval AI- Mg-silikáty, definované v British Pharmacopoeia, sv. 1, str. 27 až 28 a Mg-Al-silikáty, definované v United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, str. 1943 až 1944, 1990. Výhodně je tento silikát ve formě mikroskopicky jemného prášku, majícího č. 325 US Standard velikosti částic sírové analýzy, viskozitu 250 (± 25 %) při 5,5 % vodnou disperzi a číslo kyseliny 6 až 8 (objem v ml kyseliny chlorovodíkové o normalitě 0,1 N, potřebný ke snížení pH 1 g na 4). Takový materiál je dostupný jako VEEGUM F (R. T. Vanderbilt Co., New York, N. Y., USA, K and KGreeff chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, England).

Množství bobtnatelné hlinky, použité v tabletě podle tohoto vynálezu závisí obecně na hmotnosti tablety. Jiné praktické úvahy, jako například omezené proudění a podmínky lisování, mohou nicméně omezit maximální procentickou hmotnost hlinky, která může být zapracovávána do jakékoli dané hmotnosti tablety. Při pokusech podle vynálezu bylo použito až 40 % hmotn. bobtnatelné hlinky na tabletu, jejíž celková hmotnost byla 1100 mg a byly získány jemné disperze a rychlé doby dispergace.

Takže, pro dispergovatelnou tabletu, obsahující lamotrigin, je výhodné, aby bylo přítomno intragranulámí množství bobtnatelné hlinky, jako například krystalické minerální hlinky, například hořečnato-hlinitého silikátu, v následujících obecných rozmezích v % hmotn., 0,25 až 60, výhodně 0,25 až 50, výhodněji 0,5 až 50, ještě výhodněji 1 až 50, ještě výhodněji 1 až 40, ještě výhodněji 2 až 20, ještě výhodněji 2,5 až 20, ještě výhodněji 3 až 10 a nejvýhodněji 5 až 10, nejvíce žádoucí kolem 5.

Tablety podle vynálezu obsahují výhodně 2,5 až 500 mg, žádoucně 5 až 250 mg lamotriginu, počítáno jako báze lamotriginu. Tyto jednotkové dávky obsahují výhodně 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg a 250 mg, počítáno jako báze. U tablet s celkovou hmotností přibližně 55 až 65 mg, obsahujících kolem 5 mg lamotriginu, je výhodné, aby byla přítomná bobtnatelná hlinka, například Veegum F v množství 2 až 4 mg, zvláště kolem 3 mg. Obdobně platí pro tabletu, která má hmotnost přibližně 220 až 350 mg a obsahuje kolem 80 až 120 mg, výhodně 100 mg lamotriginu, aby byla přítomná bobtnatelná hlinka, například Veegum F v množství 5 až 20 mg, zvláště kolem 12 mg.

Když byla v tabletách podle vynálezu přítomná aktivní sloučenina v množství nejméně 60 % hmotn., bylo s překvapením zjištěno, že doba dispergování zůstává v podstatě konstantní v celém rozsahu tvrdosti tablet. Je to závažně výhodná kontrola kvality, neboť v průmyslové výrobě je podstatné, aby byla udržována konstantní tvrdost tablety. Tablety podle tohoto vynálezu mohou tedy být vyráběny s dostatečnou tvrdostí a drobivostí, takže mohou být snadno potahovány. Je žádoucí, aby tableta podle tohoto vynálezu měla drobivost přibližně 2 % nebo méně, výhodně 0,5 % nebo méně.

Na základě pokusů, které byly provedeny, bylo nalezeno, že navíc k množství bobtnatelné hlinky, přítomné v granulích tablet, může být další množství této bobtnatelné hlinky přítomno vně granulí. Velmi nízké intra-granulámí množství, například 1 % hmotn. nebo méně, má za následek, že vyšší extra-granulámí množství, například kolem 10 % hmotn. nebo více, může snížit dobu dispergace, ale obecně má extra-granulámí přídavek malý nebo žádný vliv na dobu dispergování. Maximální procento (procenta) hlinky, přítomné v granulích a popřípadě vně

-5CZ 286719 B6 granulí, může být limitováno ostatními praktickými okolnostmi, jako například omezeným prouděním a podmínkami lisování.

Další činidla, která jsou vhodná pro zapracování do tablet podle vynálezu jsou následující:

a) Pojivá a adheziva: pokud je v granulích přítomno dostatečné množství bobtnatelné hlinky, jako například Veegum F, nejsou potřeba zvláštní pojivá (například hlinka působí rovněž jako pojivo). Výhodná je však přítomnost zvláštního pojivá v dostatečném množství proto, aby byla zajištěna pojivá v dostatečném množství proto, aby byla zjištěna uspokojivá tvrdost a uspokojivé charakteristiky dispergace. Množství pojivá se mění v závislosti na celkovém složení tablety a druhu pojivá, které se použije, ale obecně funkční limity pro většinu tablet podle vynálezu jsou 0 až 25 % hmotn. Pro vnesení do tablety podle vynálezu jsou vhodná následující pojivá a jejich množství. Koncentrace pojivá v granulační kapalině (g/100 ml) je dána (% hmotn. v tabletě se budou měnit podle objemu použitého granulačního roztoku, aby vznikla uspokojivá tableta). Příklady pojiv: (g/100 ml: arabská guma 0 až 25, výhodně 1 až 5, alginová kyselina 0 až 20,0, výhodně 1 až 5, polyvinylpyrrolidon (povidon) 0 až 15, výhodně 0,5 až 5, želatina 0 až 20,0, výhodně 1 až 5,0, sacharóza 0 až 70, výhodně 2,0 až 20,0, výhodně 1 až 5,0, sacharóza 0 až 70, výhodně 2,0 až 20,0, škrobové přírodní lepidlo 0 až 10,0, výhodně 0,5 až 5,0, škrobová pasta 0 až 10, výhodně 0,5 až 10,0, alginát sodný 0 až 5,0, výhodně 1,0 až 3,0, sorbitol 0 až 10,0, výhodně 3,0 až 10,0, tragakanth 0 až 20, výhodně 5,0 až 10,0, glukóza 0 až 50, výhodně 5 až 25, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) 0 až 10, výhodně 1,0 až 5,0, hořečnato-hlinitý silikát 0 až 40, výhodně 2 až 10, škrobová pasta 0 až 25, výhodně 5 až 15, polyvinylpyrrolidon 0 až 15, výhodně 3 až 10, sodná sůl karboxymethylcelulózy 0 až 10, výhodně 1 až 6, dextrin 0 až 50, výhodně 5 až 25, ethylcelulóza 0 až 10, výhodně 1 až 6, polyethylenglykol 0 až 5, guarová guma 0 až 10, výhodně 1 až 5, zein 0 až 30, výhodně 1 až 10, hydroxyethylcelulóza 0 až 5, výhodně 2 až 4, hydroxypropylcelulóza až 5, výhodně 2 až 4, methylcelulóza až 20, výhodně 1 až 10, polymethylkryláty až 25, výhodně 5 až 10, Ca karboxymethylcelulóza 0 až 20, výhodně 5 až 10.

b) Dezintegrační činidla: Tablety podle tohoto vynálezu mohou být vyrobeny v nepřítomnosti zvláštních dezintegračních činidel, i když jejich vnesení může být výhodné pro jejich dezintegraci ve vodě, jako přídavek, doplňující disperzi, vzniklou působením hlinky, jak bylo uvedeno výše. Příklady vhodných dezintegračních činidel, které mohou být optimálně vneseny do tablety podle tohoto vynálezu, jsou následující v % hmotn.: mikrokrystalická celulóza (například Avicel R), 0 až 30, výhodně 5 až 10, Na karboxymethylcelulóza (například Nymcel R) 0 až 5, výhodně 1 až 2, Ca karboxymethylcelulóza 0 až 20, výhodně 1 až 5, modifikovaná celulózová guma (například Ac-Di-Sol R) 0 až 10, výhodně 1 až 5, příčně zesítěný povidon 0 až 10, výhodně 2 až 6, kyselina alginová a algináty 0 až 10, výhodně 2 až 5, předem želatinizovaný škrob 0 až 10, výhodně 0,5 až 5, sodná sůl glykolátu škrobu, (například Explotab R, Primojel R) 0 až 10, výhodně 0,5 až 5, modifikovaný obilný škrob (například škrob 100 R) 0 až 20, výhodně 1 až 10, škrob (například škrob bramborový/kukuřičný) 0 až 15, výhodně 0,2 až 10, iontoměničová pryskyřice, jako například polacrin draselný (Amberlit IRP-88) až 5, výhodně 0,5 až 2,0.

Při práci s lamotriginem bylo prokázáno, že jestliže se použije LHPC, může být získána vhodná disperze, aniž by bylo potřeby použít zvláštní smáčecí činidla (povrchově aktivní látky).

c) Plniva: Slouží ke zvýšení objemu tablety na vhodnou velikost a napomáhají slisovatelnosti, zvláště u tablet s nižším dávkováním. Množství plniva závisí na jeho druhu, na rozměru tablety a na množství aktivní sloučeniny. Když je koncentrace aktivní sloučeniny nižší než 60 % hmotn., výhodněji 45 % hmotn. a nejvýhodněji pod 30 % hmotn., je výhodné, aby bylo použito anorganické, ve vodě nerozpustné plnivo. Příklady ve vodě rozpustných plniv (která mohou být použita v obecných množstvích 0 až 95 % hmotn.), jsou následující: rozpustná laktóza, slisovatelný cukr, sacharóza, dextróza, mannitol, chlorid sodný, sorbitol, xylitol, chlorid sodný. Příklady ve vodě nerozpustných plniv (která mohou být použita v obecných množstvích 0 až

-6CZ 286719 B6 % hmotn.), jsou následující: uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan vápenatý a hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, kaolin, mikrokiystalická celulóza, prášková celulóza, předem želatinizovaný škrob 5 až 75 % hmotn., škrob, síran bamatý, křemičitan hořečnatý, hydroxid hlinitý.

Zavedení plniva ovlivní záporně teplotu roztoku ve vodě, například mannitol, sorbitol a xylitol poskytující tablety, které navíc k tomu, že jsou ve vodě dispergovatelné, jsou zvláště vhodné pro žvýkání v ústech, rozpouštění těchto přípravků ve slinách způsobuje chladný, příjemný pocit.

io d) Maziva: Obecně se maziva používají v co možná nejmenším množství. Příklady maziv, která jsou vhodná pro tabletu, jsou následující v % hmotn.: stearáty (například hořečnaté nebo vápenaté stearáty) 0,2 až 5, výhodně 0,25 až 1, mastek 0,19 až 5, výhodně 1 až 2, polyethylenglykol 0,19 až 5, výhodně 2 až 5, kapalný parafin 0,18 až 5, výhodně 2 až 5, laurylsulfát sodný 0,19 až 5, výhodně 0,5 až 2, laurylsulfát hořečnatý 0,12 až 5, s výhodou 1 až 15 2, koloidní oxid křemičitý 0,1 až 5, výhodně 0,1 až 1,0, palmitostearát 0,01 až 5, výhodně 1 až 3, kyselina stearová 0,01 až 5, výhodně 1 až 3, stearát zinečnatý 0,01 až 2, výhodně 0,5 až 1,5, hydrogenovaný rostlinný olej 0,5 až 5, výhodně 1 až 3. Vhodnější nižší hodnota je 0,25.

e) Smáčecí činidla/povrchově aktivní látky: Příklady s uvedením vhodných množství jsou uvedeny dále v % hmotn.: dodecylsulfát sodný 0 až 10, výhodně 0,5 až 2, laurylsulfát sodný 0 až 10, výhodně 0,1 až 3,0, estery polyethylensorbitanu s mastnými kyselinami (Tweens) 0 až 3, výhodně 0,05 až 1,0, polyoxyethylenstearáty 0 až 2, výhodně 0,05 až 1,0, estery sorbitanu s mastnými kyselinami (spans) 0 až 3, výhodně 0,05 až 1,0.

f) Kluzná činidla, % hmotn.: například mastek 0 až 5, výhodně 1 až 2, škrob 0 až 15, výhodně 2 až 10, stearát hořečnatý až 5, výhodně 0 až 2, deriváty oxidu křemičitého obecně 0 až 1, výhodně 0,2 až 0,5, jako například koloidní oxid křemičitý (například Aerosil) 0 až 5, výhodně 0,25 až 3, pyrogenní oxid křemičitý 0 až 2, výhodně 0,25 až 1, silokoaluminát sodný, hydrát 0 až 2, výhodně 0,5 až 1, koloidní oxid křemičitý 0 až 0,5.

g) Aromatizační činidla: používají se například v přibližných množstvích 0 až 5, výhodně 0,25 až 2 % hmotn., pomeranč, třešeň, jahody, maliny, hrozny a kiwi.

h) Přislazovací činidla v % hmotn.: například sodná sůl sacharinu 0 až 10, výhodně 0,5 až 5,0, 35 aspartam 0 až 10, výhodně 0,25 až 5,0, cukrářský cukr 0 až 30, výhodně 5 až 20, sorbitol 25 až

90, výhodně 0,5 až 10, sacharóza 0 až 85, výhodně 0,5 až 20, cylitol 0 až 20, výhodně 0,5 až 10.

Tyto materiály mohou být zapracovány v příslušných stupních výrobního procesu spolu sjakýmikoliv jinými činidly (barvivý).

Na základě zkušeností a principů zde uvedených ilustruje následující obecné složení tablety podle vynálezu a odborník, který dostane tyto informace a principy, bude schopen vyrobit specifické tablety v souladu s tímto vynálezem.

-7CZ 286719 B6

Složka Koncentrace (% hmotn.) v tabletě

Aktivní sloučenina	5 až 90
Bobtnatelná hlinka	0,25 až 60 (výhodně 0,25 až 50)
Pojivo	0 až 25
Dezintegrační činidlo	0 až 20
Ve vodě rozpustné plnivo	0 až 95
Ve vodě nerozpustné plnivo	0 až 95
Smáčedlo	0 až 5
Mazivo	0,1 až 10
Barviva, příchutě, sladidla	0 až 10

Přibližná hmotnost tablety 50 až 2000 mg

Nyní budou probrány další aspekty, týkající se přípravy tablety.

Vhodné suché míšení se provádí s dobou míšení od 5 minut do 25 minut, výhodně 10 minut.

Bobtnatelná hlinka může být za sucha smísena s aktivní sloučeninou a jinými přísadami a potom se přidá granulační roztok a nebo se hlinka a jiné přísady nejprve dispergují v granulačním roztoku a potom se přidají k aktivní sloučenině a dalším přísadám před granulací.

Kapalina, použití pro vlhčení suché směsi před stupněm granulace je výhodně vodná kapalina, například voda nebo směs vody a vhodného alkoholu, jako je například ethanol nebo isopropanol.

Míšení za mokra nebo granulační časy, které jsou vhodné (v závislosti na typu použitého mixéru) jsou 5 až 20 minut.

Vhodné podmínky sušení granulí (které se mění podle typu použitého zařízení a velikosti granulí šarže) jsou přibližně 50 až 80 °C, (za použití sušičky, jako je například patrová nebo s fluidním ložem) aby se získal obecně obsah vlhkosti pod přibližně 4 %.

Obecně vhodné hmotnosti lisování a konečná tvrdost tablety se budě měnit podle velikosti tablety, všeobecně vhodné hodnoty jsou však následující:

Přibližná hmotnost tablety /mg/	Přibližný průměr tablety /mm/	Přibližná cílová tvrdost tablet /N/
60	5,6	9,8 až	18,6
80	6,4	29,4 až	37,2
125	7,4	37,2 až	49,0
250	8,6	49,0 až	58,8
330	9,4	58,8 až	74,4
500	11,0	98,0 až	126,6
600	11,8	98,0 až	144,2
1000	14,0	126,6 až	156,8

Tablety mohou být popřípadě opatřeny povlakem filmu, například hydroxypropylmethylcelulózou, polyethylenglykolem nebo oxidem titaničitým a/nebo mohou být rýhované a/nebo mohou být opatřeny například polyethylenglykolem 8000. Jestliže jsou tablety potaženy vrstvou filmu, způsobí to, že se dají snadněji polykat nebo žvýkat (například tablety jsou potom vhodné

-8CZ 286719 B6 buď k dispergaci ve vodě, nebo k přímému polykání či žvýkání), ovšem, doba dispergace se zvýší.

Tento vynález rovněž chrání:

a) granule, obsahující aktivní sloučeninu a farmaceuticky přijatelnou bobtnatelnou hlinku, vhodné pro použití při přípravě ve vodě dispergovatelné tablety podle tohoto vynálezu,

b) použití granulí, jak byly výše definovány, pro přípravu ve vodě dispergovatelné tablety podle tohoto vynálezu. Popřípadě může být po granulaci a před lisováním přidáno další množství bobtnatelné hlinky,

c) použití farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky jako dispergačního činidla pro přípravu ve vodě dispergovatelné tablety, obsahující aktivní sloučeninu, jako byla výše definována,

d) použití ve vodě dispergovatelné tablety, obsahující aktivní sloučeninu, jako byla definována výše, spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky v granulích tablety v lidské lékařské terapii.

Výhodně je bobtnatelnou hlinkou podle vynálezu farmaceuticky přijatelná krystalická minerální sloučenina, jako je například hlinito-hořečnatý silikát, například Veegum.

Terapeutické použité tablety podle tohoto vynálezu se týká jak léčení, tak prevence.

Bylo nalezeno, že vynález má zvláštní použití, obsahuje-li lamotrigin z důvodu dlouhodobé nestability lamotriginu ve vodném prostředí. Dále bylo zjištěno, že dispergovatelné tablety, obsahující lamotrigin poskytují jemnější disperze než tablety, u nichž byly použity běžnější dezintegrační činidla, jako je například Explotab.

Další aspekty tohoto vynálezu, objasněné s ohledem na lamotrigin jsou následující:

e) granule, vhodné pro přípravu ve vodě dispergovatelné slisované tablety, obsahující lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou krystalickou minerální hlinkou, jako dispergačním činidlem,

f) použití granulí, jako byly výše definovány, pro přípravu ve vodě dispergovatelné slisované tablety, které mohou obsahovat přídavek dalšího množství krystalické minerální hlinky, přidaný po granulaci a před slisováním, a

g) použití farmaceuticky přijatelné krystalické minerální hlinky jako dispergačního činidla pro přípravu ve vodě dispergovatelné slisovatelné tablety, obsahující lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

h) Ve vodě dispergovatelné tableta, obsahující lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou krystalickou minerální hlinkou, mající mřížkovou strukturu, která po hydrataci expanduje, jako dispergačním činidlem. Lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl spolu s minerální hlinkou jsou obsaženy v tabletě v granulované formě.

i) Způsob přípravy lamotriginové ve vodě dispergovatelné tablety, který zahrnuje následující stupně:

- smíchání lamotriginu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v jemně rozptýlené formě a farmaceuticky přijatelné krystalické minerální hlinky, která může být vybrána ze skupiny,

-9CZ 286719 B6 sestávající z attapulgintu, smektinu a montmorilonitických hlinek nebo hlinitohořečnatého silikátu za sucha,

- případný přídavek jiných přísad, jako jsou například plniva, například laktóza, avicel nebo mannitol, dezintegrační činidla, pojivá a pod.,

- přídavek množství farmaceuticky přijatelné kapaliny, dostačující ke zvlhčení směsi,

- granule výsledné vlhké hmoty,

- sušení granulí a směšování granulí s případnými mazivy, kluznými činidly, aromatizačními činidly, dezintegračními činidly a pod. a

- formace směsi do tablet.

j) Použití ve vodě dispergovatelné slisované tablety, obsahující lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou krystalickou minerální hlinkou, jako dispergačním činidlem v lidském lékařství.

Zvláště výhodné tablety jsou takové, v nichž je lamotrigin přítomen ve formě báze.

Tyto tablety mohou být použity v lidském lékařství při léčení poruch centrálního nervového systému a zvláště při léčení epileptických křečí. Mohou být podávány jednou nebo vícekrát denně, například až pětkrát denně pod dohledem ošetřujícího lékaře a v závislosti na věku a stavu pacienta, stupni poruchy, která je léčena, na jednotce přijaté dávky a na celkově požadované dávce. Vhodná denní dávka při léčení epileptických křečí se všeobecně pohybuje v rozmezí od 5 do 500 mg, častěji v rozmezí od 25 do 400 mg, počítáno jako báze.

Skutečná velikost těchto tablet je vhodně taková, aby je bylo možno před ústním použitím dispergovat v přijatelně malém objemu vody. Takže například tableta, obsahující 5 mg (počítáno jako báze) lamotriginu nebo jeho soli, což je dávka zvláště vhodná pro pediatrické použití, je výhodně dostatečně malá, aby mohla být dispergována v objemu vody, splňujícím normu 5 ml lékařské lžíce.

Tablety podle tohoto vynálezu, obsahující lamotrigin nebo jeho sůl, obsahují výhodně hořečnatohlinitý silikát, jako je například Veegum Fm jako bobtnatelnou hlinku, spolu s případnými farmaceutickými nosiči nebo přísadami, které byly výše popsány, jako jsou pojivá, maziva, plniva, dezintegrační činidla a pod.

V těchto tabletách jsou přísady výhodně přítomny v následujících podílech: 2 až 90, výhodně 5 až 40 % hmotn. lamotriginu a 0,25 až 40, výhodně 0,25 až 10 % hmotn. bobtnatelné hlinky.

Vhodné složení dispergovatelných tablet, obsahujících 25 až 200 mg lamotriginu, by mělo být následující (v % hmotn.):

Lamotrigin 30 až 50, výhodně 36 až 45, uhličitan vápenatý 26 až 46, výhodně 31 až 41,

LHPC-LH11 nebo mikrokrystalická celulóza, 5 až 30, výhodně 5 až 15, například Avicel PH101 hořečnato-hlinitý silikát Veegum F nebo bentonit polyvinylpyrrolidon nebo předem želatinizovaný škrob

0,25 až 30, výhodně 0,25 až 10,

0,25 až 5,0, výhodně 0,5 až 2,

1,0 až 8,0, výhodně 2 až 5,

-10CZ 286719 B6 sodná sůl glykolátu škrobu 0 až 8, výhodně 0 až 5, stearát hořečnatý 0,25 až 2, výhodně 0,25 až 1, a jestliže jsou případně tablety potaženy:

Opadra 0,1 až 2, výhodně 0,25 až 1, polyethylenglykol 8000 0,1 až 0,5, výhodně 0,1 až 0,2.

Vhodné složení dispergovatelné tablety, obsahující 5 mg až 50 mg lamotriginu, by mělo vypadat následovně: (hodnoty jsou uváděny v % hmotn.):

lamotrigin laktóza nebo uhličitan vápenatý mikrokrystalická celulóza, například Avicel PH101 nebo LHPC-LH11 sodná sůl glykolátu škrobu hořečnato-hlinitý silikát Veegum F nebo bentonit Povidon K 30 nebo předem želatinizovaný škrob

Dokusát sodný sacharin sodný stearát hořečnatý a jestliže jsou případně tablety potaženy:

Opadra polyethylenglykol 8000 až 13, výhodně 5 až 11, až 60, výhodně 53 až 59, až 35, výhodně 24 až 30, 0 až 8, výhodně 0 až 5,

0,25 až 30, výhodně 0,25 až 10, 0,25 až 5,0, výhodně 0,5 až 2,0, 1,0 až 8,0, výhodně 2 až 5, 0 až 0,5, výhodně 0,5 až 0,15, až 3, výhodně 0,25 až 1,

0,25 až 2, výhodně 0,25 až 1,

0,1 až 2,0, výhodně 0,25 až 1, 0,1 až 0,5, výhodně 0,1 až 0,2.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 až 9 popisují přípravu tablet podle tohoto vynálezu.

Číslo příkladu	1 mg/tabletu	2 mg/tabletu	3 mg/tabletu
Lamotrigin	100	5,0	5,0
Uhličitan sodný	95	NIL	NIL
Laktóza	NIL	34	35,0
LHPC-LH11	25	NIL	NIL
Veegum F	12	3,0	3,0
Povidon K30	3,0	0,6	0,6
Explotab	10,0	2,0	1,2
Sacharin sodný	2,5	0,5	0,5
Aspartam	NIL	NIL	NIL
Mikrokrystalická
celulóza	NIL	17	17
/Avicel PH 101/
Dokusat sodný	NIL	0,05	NIL
Stearát hořečnatý	2,5	0,4	0,4
Aroma	-	-	-
Hmotnost tablety v mg	250	62,55	62,70

-11CZ 286719 B6

Číslo příkladu	4 mg/tabletu	5 mg/tabletu	6 mg/tabletu
Lamotrigin	100	100	100
Uhličitan vápenatý	NIL	95	NIL
Laktóza	15	NIL	98,1
LHPC-LH11	NIL	25	NIL
Veegum F	7,5	12,0	16,0
Povidon K30	1,5	3,0	3,2
Explotab	6,0	NIL	12,8
Sacharin sodný	NIL	NIL	NIL
Aspartam	4,0	7,5	NIL
Mikrokrystalická
celulóza/Avicel PH101/	15	NIL	89,6
Dokusat sodný	NIL	NIL	0,26
Stearát hořečnatý	1,5	2,5	3,2
Hmotnost tablety v mg	150,5	245,0	323,16
Číslo příkladu	7	8	9
	mg/tabletu	mg/tabletu	mg/tabletu
Lamotrigin	100,0	100,0	100,0
Uhličitan vápenatý	NIL	95,0	90,0
Laktóza	84
LHPC-LH11	NIL	25,0	25,0
Veegum F	12,0	12,0	12,0
Povidon K30	3,0	3,0	3,0
Explotab	10,0	-	10,0
Sacharin sodný	NIL	-	-
Aspartam	7,5	7,5	7,5
Mikrokrystalická celulóza
/Avicel PH101/	23	—	—
Dokusat sodný	0,2	-	—
Stearát hořečnatý	2,5	2,5	2,5
Aroma	-	-	1,24
Hmotnost tablety v mg	242,2	245,0	251,24

Způsob přípravy

Tablety, popsané v příkladech 1 až 9, uvedený výše byly připraveny podle následujícího obecného postupu:

ío a) Suchá směs byla připravena ze všech komponent kromě Povidon/PVP K30, dokusatu sodného (pokud je přítomen) a stearátu hořečnatého,

b) Povidon/PVK K30 a dokusát sodný (pokud je přítomen), byly rozpuštěny v 50% vodném alkoholu, za tvorby granulačního roztoku,

c) granulační roztok byl přidán k suché směsi za tvorby granulí,

d) vlhké granule byly sušeny v sušárně s fluidní vrstvou,

-12CZ 286719 B6

e) granule byly potom prosety sítem s poměrem otvoru síta 1000 mikrometrů, a

f) suché granule byly potom smíseny se stearátem hořečnatým a slisovány do formy tablet.

Pokud byla přítomna aromatizační činidla, byla přidána ve stupni míšení f), uvedeném výše.

Tablety potažené filmovou vrstvou

Opakováním stupňů a) až f) byly vytvořeny nepotažené tablety, které byly potom potaženy filmovou vrstvou následujícím postupem:

Jako potahovací zařízení bylo použito Manestry Acellacota 10. Potahová suspenze byla nastříkána na jádro tablety za vzrůstu hmotnosti mezi 0,5 až 1,0 % při následujících vhodných parametrech:

- rychlost otáčení formy - 8,5 ot./min

- rozprašovač - použitá rychlost až 20 g/min

- vstupní teplota až 75 °C

- výstupní teplota až 53 °C.

Na potažení tablety byl potom aplikován lesklý povlak PEG 8000 za dalšího zvýšení hmotnosti o 0,1 až 0,2 %.

V příkladu 2 byl použit následující postup:

a) Suchá směs byla vytvořena ze všech složek kromě Povidon/PKV K30 a stearátu hořečnatého za použití Mortan mixéru se Z-nožem, mixováním po dobu 10 minut při nízké rychlosti.

b) Povidon/PVP K30 byl rozpuštěn v 50% vodném alkoholu za vzniku granulačního roztoku.

c) Granulační roztok byl přidán k suché směsi v přibližném množství 350 ml na kg suché hmotnosti pro tvorbu granulí.

d) Míšení za mokra bylo prováděno po dobu přibližně 10 minut. Vlhké granule byly prosívány sítem o otvoru síta 2000 mikrometrů.

e) Vlhké granule byly vysušeny v Aeromatic sušárně s fluidní vrstvou, sušení probíhalo při teplotě 70 °C po dobu přibližně 25 minut.

f) Granule potom byly prosévány sítem s průměrem otvoru síta 1000 mikrometrů.

g) Vysušené granule byly smíchány se stearátem hořečnatým za použití Rotomixér rotační míchačky, míšení trvalo 5 minut a potom byla směs lisována do formy tablet pomocí Manesty D3 Rotary lisu, opatřeného kruhovými (normální zakřivení) raznicemi o průměru 5,6 mm. Tablety byly slisovány na hmotnost 62,55 mg ± 2 %.

Aromatizační činidla mohou být přidána při postupu míšení, stupeň g) uvedený výše.

Pro 50 mg tabletu byl použit stejný postup kromě toho, že byla použita raznice o průměru 11,8 mm a tablety byly slisovány na hmotnost 625,5 mg ± 2 %.

-13CZ 286719 B6

Tablety připravované podle výše uvedených příkladů, byly potom podrobeny následujícím zkouškám:

Metody vyhodnocování tablet

1. Průměrná hmotnost tablety. Dvacet tablet bylo zváženo na analytických vahách a byla vypočítána průměrná hmotnost tablety.

2. Mez pevnosti tablety (Newton - N). Byly provedeny zkoušky pěti tablet jednotlivě na přístroji Schleuniger pro měření pevnosti v tlaku, průměrná hodnota meze pevnosti byla potom vypočítána.

3. Drobivost (% ztráty). Deset tablet, přesně zvážených bylo podrobeno zkoušce na drobivost po dobu 10 minut. Pro zkoušku byl použit přístroj Roche Friabilator. Tablety byly odprášeny, znovu zváženy a hmotnostní ztráta v důsledku drobivosti byla vypočítána jako procento původní hmotnosti.

4. Dezintegrační doba disperze DT (BP 1988). Šest tablet bylo zkoušeno na dispergovatelnost tablet podle výše definované BP zkoušky (bez disků). Při zkoušce se využívá vody o teplotě 19 až 21 °C.

5. Kvalita disperze. V souladu s BP zkouškou na rovnoměrnost disperze u dispergovatelných tablet (BP 1988, svazek II, str. 895), byly dvě tablety ponořeny do 100 ml vody při teplotě 19 až 21 °C a podrobeny dispergaci. Byla vytvořena hladká disperze, která prošla sítem o velikosti otvoru 710 mikrometrů.

Metody vyhodnocování granulí.

1. Ztráta sušením (LOD). Obsah zbytkové vlhkosti granule (LOD) byla stanovena na 3 až 4 g vzorku na analyzátoru vlhkosti Computrac, nastaveném na 90 °C podle pracovního postupu výrobce.

2. Střední průměr hmotnosti (WMD - Weight Medián Diameter) 10 g vzorku granulí bylo proséváno po dobu 2 minut při vhodném impulzovém působení a prosévací amplitudě na Allen Bradley zvukové prosévačce podle instrukcí výrobce. Byla použita síra o otvorech 710, 500, 355, 250, 150, 106 a 53 mikrometrů. Střední průměr hmotnosti (WMD) byl vypočítán ze součtového procenta distribuce podsítného nedostatečného rozměru za použití počítačového programu.

-14CZ 286719 B6

Výsledky vyhodnocení lamotriginových tablet a granulí

Číslo příkladu	Skutečná průměrná hmotnost tablety /mg/	Cílová hmotnost tablety /mg/	Průměrná tloušťka /mm/	Průměrná mez pevnosti /N/	Drobivost /%/	Doba dezintegrace První tableta	Poslední tableta	Vlastnosti granule: Ztráta sušením /%LOD/	Střední průměr hmotnosti WDM /m/	Tableta: Tvar/maximální průměr
32	251,0	250,0		48	1,32		0'24	2,28	74	8,6 kulatý
33a/++/	62,06	62,55	2,30	15	0,9	-	0'09	1,90	98	5,6 kulatý
33b/	630,0	625,5	5,40	96	0,71		0'33	1,90	98	11,8 kulatý
34	61,95	62,70	2,27	13	1,3	-	0'06	1,96	102	5,6 kulatý
35	150,2	150,5	3,32	45	1,01	0'23	0'26	3,9	168	7,4 kulatý
36	245,7	245,0	-	49	1,44	-	0'20	3,0	-	8,6 kulatý
38	237,5	242,2	3,79	52	1,42	0'30	0'36	3,1	182	8,6 kulatý
40 a/./	62,4	62,8	-	15	1,10	-	0'19	1,4	-	5,6 kulatý
40 b/./	248,7	251,24	-	45	1,45	-	0'44	1,4	-	8,6 kulatý

Tablety, obsahující lamotrigin a) 25 mg a b) 100 mg, vyrobené měněním hmotnosti lisování tablet ++/.. Tablety, obsahující a) 5 mg a b) 50 mg lamotriginu, vyrobené změnami hmotnosti lisování tablet

Claims (28)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tableta, dispergovatelná ve vodě, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 90 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 0,25 až 40 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky, přítomné v granulích tablety.
2. 2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako bobtnatelnou hlinku obsahuje smektit nebo attapulgit.
3. 3. Tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje smektit ze skupiny montmorilonoidů.
4. 4. Tableta podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje montmorilonoid ze skupiny montmorilonit, saukonit, vermikulit, bentonit, hektorit a křemičitan hořečnatohlinitý.
5. 5. Tableta podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako montmorilonoid obsahuje křemičitan hořečnatohlinitý nebo bentonit.
6. 6. Tableta podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že obsahuje bobtnatelnou hlinku v granulích tablety v množství 1 až 40 % hmotnostních.
7. 7. Tableta podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje bobtnatelnou hlinku v množství 1 až 10 % hmotnostních.
8. 8. Tableta podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje bobtnatelnou hlinku, v množství 5 až 10 % hmotnostních.
9. 9. Tableta podle některého z nároků laž8, vyznačující se tím, že dále obsahuje dezintegrační činidlo.

   -15CZ 286719 B6
10. 10. Tableta podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako dezintegrační činidlo obsahuje sodnou sůl glykolátu škrobu.
11. 11. Tableta podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že dále obsahuje pojivo.
12. 12. Tableta podle některého z nároků lažll, vyznačující se tím, že dále obsahuje plnivo.
13. 13. Tableta podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako plnivo obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
14. 14. Tableta podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že je opatřena povlakem filmu.
15. 15. Tableta podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že obsahuje lamotrigin v množství 2,5 až 500 mg.
16. 16. Tableta podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje 25 až 200 mg lamotriginu nebo jeho soli, přičemž obsahuje směs 30 až 50 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho soli, 26 až 46 % hmotnostních uhličitanu vápenatého, 5 až 30 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy s nízkým obsahem hydroxypropylových skupin LH11 nebo mikrokrystalické celulózy, 0,25 až 30 % hmotnostních křemičitanu hořečnatohlinitého nebo bentonitu, 0,25 až 5 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu nebo 1 až 8 % hmotnostních předem želatinizovaného škrobu, až 8 % hmotnostních sodné soli glykolátu škrobu, 0,25 až 2 % hmotnostních stearanu hořečnatého.
17. 17. Tableta podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje 35 až 45% hmotnostních lamotriginu nebo jeho soli, 31 až 41 % hmotnostních uhličitanu vápenatého, 5 až 15 % hydroxypropylcelulózy s nízkým obsahem hydroxypropylových skupin LH11 nebo mikrokrystalické celulózy, 0,25 až 10 % hmotnostních křemičitanu hořečnatohlinitého nebo bentonitu, 0,5 až 2 % hmotnostní polyvinylpyrrolidonu nebo 2 až 5 % hmotnostních předem želatinizovaného škrobu, až 5 % hmotnostních sodné soli glykolátu škrobu, 0,25 až 1 % hmotnostní stearanu hořečnatého.
18. 18. Tableta podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 50 mg lamotriginu nebo jeho soli ve směsi s obsahem 3 až 13 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho soli, 50 až 60 % hmotnostních laktózy nebo uhličitanu vápenatého, 20 až 35 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy s nízkým obsahem hydroxypropylových skupin LH11 nebo mikrokrystalické celulózy, až 8 % hmotnostních sodné soli glykolátu škrobu, 0,25 až 30 % hmotnostních křemičitanu hořečnatohlinitého nebo bentonitu, 0,25 až 5 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu nebo 1 až 8 % předem želatinizovaného škrobu, až 5 % hmotnostních dokusátu sodného, až 3 % hmotnostní sacharinu, 0,25 až 2 % hmotnostní stearanu hořečnatého.
19. 19. Tableta podle nároku 18, vyznačující se tím, že směs je tvořena z 5 až 11 % hmotnostních lamotriginu nebo jeho soli, 53 až 59 % hmotnostních laktózy nebo uhličitanu vápenatého, 24 až 30 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy s nízkým obsahem hydroxypropylových skupin LH11, nebo mikrokrystalické celulózy, až 5 % hmotnostních sodné soli glykolátu škrobu, 0,25 až 10 % hmotnostních křemičitanu hořečnatohlinitého nebo bentonitu, 0,5 až 2 % hmotnostní polyvinylpyrrolidonu nebo 2 až 5 % hmotnostních předem želatinizovaného škrobu, 0,15 až 0,5 % hmotnostních dokusátu sodného, 0,5 až 2 % hmotnostní sodné soli sacharinu, 0,25 až 1 % hmotnostní stearanu hořečnatého.

    -16CZ 286719 B6
20. 20. Tableta podle některého z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že je opatřena povlakem filmu z 0,25 až 1 % hmotnostní opadry a 0,1 až 0,2 % hmotnostních polyethylenglykolu.
21. 21. Způsob výroby tablety, dispergovatelné ve vodě, podle nároku 1, s obsahem 2 až 90% hmotnostních lamotriginu nebo jeho soli a 0,25 až 40 % hmotnostních farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlinky, vyznačující se tím, že se lamotrigin společně sbobtnatelnou hlinkou granuluje a granulát se pak lisuje na tablety.
22. 22. Způsobpodle nároku21, vyznačuj ící se tím, že se

    a) lamotrigin v suché formě nebo jeho sůl smísí s bobtnatelnou hlinkou a popřípadě s farmaceutickým nosičem nebo pomocnými látkami,

    b) přidá se granulační tekutina v množství, dostatečném pro zvlhčení suché směsi,

    c) výsledná vlhká směs se zpracuje na granulát,

    d) granulát se usuší a

    e) granulát se lisuje na tablety.
23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se granulát mísí s dalšími nosiči nebo pomocnými látkami, jako jsou kluzné látky nebo látky pro úpravu chuti před lisováním na tablety.
24. 24. Způsob podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že se ke směsi účinné látky a bobtnatelné hlinky přidá ještě pojivo.
25. 25. Způsob podle některého z nároků 21 až 24, vyznačující se tím, že se ke směsi účinné látky a bobtnatelné hlinky přidá ještě dezintegrační činidlo.
26. 26. Způsob podle některého z nároků 21 až 25, vyznačující se tím, že se ke směsi účinné látky, bobtnatelné hlinky a pomocných látek přidá ještě plnivo.
27. 27. Způsob podle některého z nároků 21 až 26, vyznačující se tím, že se účinné látky, bobtnatelná hlinka a další pomocné látky mísí za vysokého střihového namáhání.
28. 28. Způsob podle nároků 21až27, vyznačující se tím, že se tableta opatří filmem.