DE2251249A1 - Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten

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DE2251249A1
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penicillin
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Hans-Georg Freuer
Herbert Dr Mueller
Gerhard Dr Ross
Walter Tillmann
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Description

FAItBWERKE HOECHST AQ -voranals !leisten Lucius & Barüm Jlg 2 2 S 1 2 4 * Aktenzeichen: HOE 7.2/F
Datum-: IQ, Oktober 1972 Bp. D/sitl'
Verfahren ζην He r-s te. llung von Penicillin-yefteindqpßsm enthaltenden Tabletten
Die Erfindung be.trifft die Her^fce llung VQ?! paseh z.epfall§n4ßn Penieillinsalz-
Tafeletten mit gut wa§§eplösliehen Argneiiiii^telfi raaehen iniüht insbesondepe in höhep dpsiepfeen Argneifoprueri, gehwiepigkBitien hinsiehtlieh ihreg Zerfalle§ iv\ Viasser und kunsiiliimeim Maggngaft, Trotz ausreiehender Mengen ypn Sp-Pengmittel-n in §§lehen Tat? let ti en das fü?? den Zerfall de§ Formlingß benpt^te Wgsgei? zunächst v©n dem Wirksifcoff eberfläehlicJi gefunden^ §£> daß die Tatilefciien v/äh ihres Zerfalls in. vielen Fäl.len keinen Sppengeffelit, sondern ein' langsames. Ablösen der Tablettenbestandteile ypn der oberfläche her» sseigen« purgh. diegen Effekt wird die Zerfalls.zeit; Bolßher. Tabletten oft gang erheblieh erhöht. · ,
Dies tritt besonders deutlich in. Irscheinung;, lißhe,s §al25, einer wasserunläsliBtifn, sehifag^sR Säure ^abletfciepfc wird. Mach de? gin^ahme sehläg-% sich im lepei§h d@g .sauren Magensaftes das, oberflä.ehlieh in ^§μη§ gegangene. §alg in der unlöslichen §äure auf ier Tabl§t;fc§n©berfläßhe nie^gr und so dßn gerfa.13..
Die Salze van Penlcillin-Verbin.dungen,
Kalium sind, relativ gut wasserlöslieti und scheiden, im sa.uren pH-Bereich ihre relativ schwerlösliche Säure aus.
Penicillin ¥-Tabletten des Handels werden meist durph Mischen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstaffen (Verdünnungsmittels Sprengmittel, Gleit- und Gegenklebemittel) hergestellt. Diese
409818/1131
Mischungen werden nach bekannten Verfahren granuliert «nd tablettiert. Je nach Dosierung der Wirkstoffe, den eingesetzten HiIfsstoffmengen und dem Preßdruck zeigen diese Formlinge in künstlichem Magensaft Zerfalls zeiten zwischen 15 und 30 Minuten. Teilweise liegen die Zeiten noch erheblich höher. Diese relativ langen Zerfalls Seiten haben ihre Ursachen in der guten Wasserlös-' Ii ehkeit des Penicillin-V-Salzcs und der Abscheidung der scbnieriden und klebrigen Penicillin V-Säure an der Tablettenoberflächs im Magensaft. Dieser klebrige überzug muß jeweils vorv/Jegend durch mechanische Einwirkung auf die Tablettenoberfläche nach und naoh entfernt werden bis neuer Wirkstoff freigegeben werden kann,
Bei einer oralen Antibiotika^Behandlung ist es jedoch von ganz besonderer Bedeutung, daß der Wirkstoff dem Patienten zum frühestmöglichen Zeitpunkt in vollem Umfangfür die Resorption zur Verfü·» gung steht,
Für die maximale Resorption und den optimalen Blutspiegelverlauf von Penicillin V-Kalium ist es von entscheidender Bedeutung» daß der Wirkstoff dem Patienten in kürzester Zeit mit hoher spezifischer Oberfläche nach Möglichkeit als übersättigte lösung angeboten wird.
E,s wurde nun gefunden, daß die Zerfallszeit von Tabletten mit Penicillin V-Salzen dadurch erheblich verkürzt werden kann, daß man durch Herstellung von Doppelgranulat porös© Tabletten schafft, die in ihrer Struktur abwechselnd ein Granulatkorn mit dem wie oben beschrieben im Magen oberflächlich verschmierenden Penicillin und ein Stärkegranulat ohne Wirkstoff enthält, Die Stärke-Granulatkörner in der Tablettenstruktur können unter der Einwirkung von Wasser oder Magensaft unbeeinflußt vom Zerfallsverzögernden Effekt des Wirkstoffes ihre Sprengirkung entfalten und so ,den ganzen Formling rasch zum Zerfall in eine feine» gleichmäßig verteilte Arzneistoffsuspension bringen,
Damit steht dem Körper der Wirkstoff in kürzester Zeit in maximaler Verteilung zur Resorption zur Verfügung.
409818/1131 .· bad original
. λ. ' HOE7 2 /P 311I
Die Herstellung dieser Formlinge erfolgt vorzugsweise auf folgende Weise:
1' Wirkstoff-Granulat
Eine Mischung eines Penicillin-Salzes mit Zuckern, Sprenginitte'ln (z.B. Stärke) und Gleitmitteln wird auf eine Korngröße zwischen 2,0 und 0,3'mm granuliert.
2. Wirkstoff-freies Sprenggranulat
Geeignete Sprengmittel (z.B. Stärkearten, Ultraamylopektin u.a.m.) werden gegebenenfalls mit Zuckerarten und/oder Fließregulierungsmitte la gemischt und auf eine Korngröße zwischen 2,0 und 0,3"mm granuliert.
5· Tablettierungsfertiges Granulat
Das Wirkstoff-haltige Granulat (1) und das Wirkstoff-freie-Sprenggranulat (2) wird in entsprechenden Mengen gemischt und mit. etwas Gleitmittel bestäubt. ·
k. Tablettierung
Das Granulatgemisch (3) wird zu Tabletten verpreßt, die in Wasser ■'nd künstlichem Magensaft in wenigen Minuten zerfallen.
In klinischen Untersuchungen wurde nun überraschend gefunden, daß beim Menschen nach Applikation von erfindungsgemäßen rasch und feinteilig zerfallenden Penicillin V-KaIium-Tabletten zu 600.000 I.E. hergestellt nach obengenanntem Doppelgranulat-Verfahren, gleiche Blutspiegel und Resorp.tionsquoten entstehen, wie von nach klassischem Verfahren aus Einfachgranulat hergestellten, langsam zerfällenden Tabletten zu 1.000.000 I.E.. Damit.wird die pharma kologische Wirkungskapazität des Wirkstoffes durch das neue Doppelgranulat-Verfahren in nicht vorhersehbarer Weise um ca. ^O % besser ausgenutzt.
4 0 9 8 18/1131 . ***
HOE ?27P
Die auf dem Wege der an sich bekannten Doppelgranulation hergestellten Tabletten mit Salzen von Penicillinen besitzen einen nicht vorhersehbaren, überraschenden pharmakologischen Effekt, die Wirkungskapazität des Arzneistoffes wird durch Schaffung einer optimalen Arzneiform wesentlich besser ausgenutzt.
BAD ORIGINAL 409818/1131
DoppelgFanülat-Tafc letters aiit 600.000 I.E. Penicillin V-KaIium in Gblongfornu ·
Zusammensetzung;:
A, Wirke toff-Granulat
1. Penicillin V-Kalium entsprechend 600.000 I.E. 431,7 mg
einschi* 10 % Überdosierung
2« Aerosil 50*0 mg
3« Maisstärke ,,.103,3 mg
505,0 mg
B. Sprenggranulat
1. Maisstärke 85,0 mg
2. Aerosil . 2,0 mg
87,0 mg f
C» Preßfartige Granitlatmischung
Wirkstoff~öranulät 1 · 585,0 mg
Sprenggrantilafc 2 87,0 mg
Talkum 15,0 mg
Magnesiumstearät 3 fo mg
690,0 Mg
Herstellung;
Aus den homogenen Peststoffmischungen A und B werden durch Trocken bzw. Peuchtgranulation Granulate mit eins? Teilchengröße von 2,0 ' bis 0,3 mm hergestellt.
409818/1131
Die Granulate Λ und B v/erden unter Zusatz der unter C genannten Gleitmittel homogen gemischt und zu Oblongtabletten (Länge 16 mm χ Breite 8,0 min) verpreßt.
Die erhaltenen Tabletten zeigen in Wasser oder künstlichem Magensaft durch spotanes Aufquellen raschen Zerfallsbeginn. Nach wenigen Minuten liegt ein feinteiliges Pulver bzw. eine Lösung der Tablettenbestandteilo vor.
BAD ORIGINAL
409818/1131

Claims (1)

  1. Y -
    HOE
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Tabletten aus einem wirkstoffhaltigen Granulat und einem nicht wirkstoffhaltigen Sprenggranulat, dadurch gekennzeichnet, daß man Penicillinsalz (e) und Spreizmittel jeweils unter Zusatz geeigneter Hilfsstoffe getrennt granuliert, die beiden Granulate vermischt und zu Tabletten verpreßt.
    409818/1 1 3 1?
DE2251249A 1972-10-19 1972-10-19 Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten Pending DE2251249A1 (de)

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AU61514/73A AU6151473A (en) 1972-10-19 1973-10-17 Penicillin compounds
ZA00738101A ZA738101B (en) 1972-10-19 1973-10-18 Process for the manufacture of tablets containing penicillin compounds
FR7337175A FR2247210A1 (de) 1972-10-19 1973-10-18
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GB1443023A (en) 1976-07-21
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FR2247210A1 (de) 1975-05-09
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