CH657046A5 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter freigabe des wirkstoffes. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Form von Tabletten, auf ihre Herstellung und auf einen Exzipienten, der mit Polymeren und/oder Copolymeren überzogen ist, als Mittel zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die im Anspruch 1 definierten neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Form von Tabletten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Anspruch 4 definierte Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist schliesslich der Exzipient in granulierter Form gemäss Anspruch 8 als Mittel zur Herstellung von erfindungsgemässen Zusammensetzungen.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind insbesondere nützlich als implantierbare Heilmittelsysteme.

Nach dem bekannten Stand der Technik kann man bei oralen Darreichungsformen zur Erzielung einer verzögerten Freigabe des aktiven Bestandteils auf verschiedene Arten verfahren:

Beispielsweise kann die verzögerte Freigabe erzielt werden durch Abschwächung der Verminderung der Zerkleinerungsrate des Heilmittels, durch Veränderung der Moleküle von der Salzform zur nichtionisierten Form, durch Änderung des Gegenions des Salzes durch Einwirkung auf die kristalline Form oder durch Komplexbildung.

Weiterhin kann der Effekt der verzögerten Freigabe dadurch erreicht werden, dass zwischen dem Heilmittel und den Lösungflüssigkeiten eine physikalische Barriere gesetzt wird, die jeden direkten Kontakt ausschliesst: Dieses Gebiet umfasst alle technologischen Prozesse (beispielsweise Überziehen mit Filmen, Konzervierung, Bildung von Mikrokap-seln) (vgl. F. Birrenbach und P. Speiser, «J. Pharm. Sei.», 65, 1763,1976 und J. J. Marty, R.C, Oppenheim und P. Speiser, «Pharm. Acta Helv.», 53,17,1978), nach welchen die aktive Substanz allein oder die pharmazeutische Zusammensetzung insgesamt (beispielsweise Tabletten, Granüle, Chronoid) mit Schutzsubstanzen überzogen werden kann.

Der Effekt der verzögerten Freigabe kann auch erzielt werden, indem die Kompressionsstärke zur Regelung der Freigabe eingesetzt wird, beispielsweise bei doppelt komprimierten Tabletten oder in Vielschichttabletten (vgl. W. A. Ritschel, «Drug Design.», Vol. IV, Kapitel 2, ed. Ariens, «Academic Press, N.Y.», 1973; B.E. Ballard und E. Nelson, Kapitel 89 in «Remington's Pharmaceutical Sciences», 14th édition, Mack Publishing Co., Philadelphia, 1970; und R.W. Baker, Kapitel 2 in «Controlied Release of Biologically Active Agents», ed. Tanquary and Lacey, «Phenum Press, N.Y.», 1974). Die in den letzten Jahren am meisten angewandte Technik besteht darin, die Teilchen der Aktivsubstanz, sowohl als Pulver als auch Endprodukt, mit einem Film aus polymeren, pharmakotoxikologisch inerten Substanzen zu überziehen: Nach diesem Verfahren wird die Bioverfügbarkeit der aktiven Substanz durch ihre Diffusionsgeschwindigkeit durch die Polymerbarriere geregelt (vgl. T. Hi-guchi, «J. Pharm. Sei.», 52,1145,1963 und S. J. Desai, A.P. Simonelli und W. J. Higuchi «H. Pharm. Sei.» 55,1230 (1966)).

Die Verfügbarkeit, als Freisetzung der Aktivsubstanz aus der pharmazeutischen Mischung, kann in diesem Fall nicht total sein und es ist jedenfalls der Nachteil der technischen Bearbeitungen, welchen die Aktivsubstanz unterliegt, beträchtlich, wenn man die Verfahrensverluste und niemals quantitative Ausbeuten in Betracht zieht, wobei ausserdem die Bearbeitung der Aktivsubstanz gemäss G.M.P. und G.L.P (gute Fabrikationspraxis und gute Laboratoriumspraxis) durchgeführt werden muss. All dies schlägt stark auf die Herstellungszeit und die Herstellungskosten mit beträchtlichen Nachteilen durch.

Ausserdem ist es ausserordentlich schwierig, Zusammensetzungsschemata und Arbeitsbedingungen festzulegen, um die verzögerte Freigabe gerade innerhalb der gewünschten Grenzen zu erzielen.

Darüber hinaus existieren immer Probleme hinsichtlich möglicher und physikalischer Unverträglichkeiten zwischen Aktivsubstanz und den beim Überzugsverfahren verwendeten Polymeren und/oder ihren Lösungsmitteln.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die oben zitierten Nachteile vermieden und die verzögerte Freigabe durch die erfindungsgemässen Zusammensetzungen immer erzielt werden kann.

Die angeführten Polymere und/oder Copolymere sind beispielsweise Polyvinylchlorid, Polyvinylalkohol, Polyurethan, Polytetrafluoräthylen, Polystyrol, Polysiloxan, Polypropylen, Polymethylmethacrylat, Polymilchsäure, Polyhy-droxyäthylmethacrylat, Polyglykolsäure, Methylacrylatmethylmethacrylat, Polyäthylenterephthalat, Polyäthylen, Polyamid, Polyacrylnitril, Polycarbonat, Cyanacrylat, Celluloseacetat und Epoxydharze.

Exzipienten, die sich für die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eignen, sind beispielsweise: Calciumphosphat, Calciumsulfat, Magnesium-

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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oxid, Lactose, Mannit, Maisstärke, Weizenstärke, Saccharose, Glucose, Sorbit und Substanzen, die im Handel als «Em-compress» (registrierte Marke; Hersteller: E. Mendell und Co.), «Elcema» (registrierte Marke; Hersteller: Degussa), «Avicel» (registrierte Marke; Hersteller FMC Corporation), «Aerosil» (registrierte Marke; Hersteller: Degussa), «Celu-tab» (registrierte Marke; Hersteller: Mendell), «Methocel» (registrierte Marke; Hersteller: Dow Chemical Co.), «Kollidon» (registrierte Marke; Hersteller: BASF), «Starx» (registrierte Marke; Hersteller: Staley), «Primojel» (registrierte Marke; Hersteller: Schölten) bekannt sind, und insgesamt alle Substanzen, die gewöhnlich bei der Herstellung der festen pharmazeutischen Formen verwendet werden, die durch Verpressung fertiggestellt werden können.

Das Überziehen dieser Exzipienten mit Polymeren und/ oder Copolymeren oder einer Mischung davon verschlechtert nicht die wichtigsten Eigenschaften dieser Exzipienten, wie sie durch die Carr-Index-Bestimmungen (R. L. Carr, 5 «Brit. Chem.» Engl, 15,1541,1970) gezeigt werden (welche nicht nur die Fliesseigenschaften sondern auch die Kompressibilitätseigenschaften des Granulats zeigen), sondern verbessert sie sogar: die in Tabelle I angegebenen Ergebnisse, erhalten durch verschiedene granulometrische Klassen eines io Granulats bestehend aus Maisstärke-Lactose-PVP (Verhältnis 16:8:1) bestätigen, dass auch nach dem Überziehen mit dem Copolymer Methylacrylatmethylmethacrylat die Fliessfähigkeit und Kompressibilität des Exzipienten bei sehr guten Werten verbleibt.

Tabelle I (Carr-Index-Begriffe)

Exzipient1 allein Mit Copolymer2 überzogener Exzipient1

Teilchengrösse lose Schütt- gerüttelte Carr-Index Teilchengrösse % Copolymer- lose Schütten mm) dichte Schüttdichte % (in mm) Überzug auf dem dichte

Exzipienten gerüttelte Carr-Index Schüttdichte %

0,600-0,340

0,4124

0,4706

12,37

0,675-0,380

6 4

0,4884 0,4672

0,5224 0,5430

11,58 13,96

0,340-0,270

0,4082

0,4819

15,29

0,380-0,300

8

0,4544

0,5190

12,45

0,270-0,225

0,4124

0,500

17,52

0,300-0,250

2 6 10

0,4709 0,4781 0,4882

0,540 0,560 0,5801

12,80 14,62 15,85

0,225-0,195

0,4167

0,5063

17,70

0,250-0,220

4

8

0,4515 0,4771

0,5430 0,5779

16,85 17,44

0,195-0,170

0,4396

0,5333

17,57

0,220-0,195

6

0,4950

0,600

17,50

1 Exzipient: Maisstärke: Lactose: PVP (% Verhältnis 64:32:4)

2 Copolymer: Methylacrylatmethylmethacrylat

Den Zusammensetzungen können auch in geeigneten Anteilen, die durch den Fachmann leicht bestimmt werden können, andere pharmazeutisch akzeptable Substanzen zugesetzt werden, um den Tabletten besondere organoleptische Qualitäten zu verleihen, wie beispielsweise Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Süssmittel oder Substanzen, die den Herstel-lungsprozess erleichtern, wie beispielsweise Schmier- und Flussmittel.

Die erfindungsgemässen Tabletten haben Auflösungsgeschwindigkeiten, welche von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden variieren können, wenn man die verschiedenen Veränderlichen, welche die Freisetzung der Aktivsubstanz aus den Tabletten beeinflussen, entsprechend einstellt: Diese Veränderlichen, von nun an kurz «Parameter» genannt, sind der Prozentsatz von Polymeren und/oder Copolymeren als Überzug des Exzipienten, das Verhältnis von Exzipient zu Aktivsubstanz, die eingesetzte Kompressionsstärke und die Teilchengrösse des Exzipienten.

Es sei daraufhingewiesen, dass mit gleichem aktiven Bestandteil die Qualität des zu überziehenden Exzipienten den erwarteten Effekt der verzögerten Freigabe überhaupt nicht beeinflusst.

Durch Verändern der obzitierten Parameter ist es ausserordentlich leicht, und dies ist ein beträchtlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung, die Freisetzungsgeschwindigkeit des aktiven Bestandteils nach den gewünschten Werten durch geeignete Auswahl der technologischen Bedingungen und geeignete Dosierung der Komponenten der zu komprimierenden Mischung zu erhöhen oder zu erniedrigen. Es ist

40 weiterhin durch geeignete Wahl der angeführten Parameter möglich, nicht zerfallende Tabletten herzustellen, bei welchen das Strukturgerüst unverändert bleibt, dabei jedoch die gewünschte Freigabe oder die Gesamtverfügbarkeit des Heilmittels zu erlauben.

45 Aufgrund dieser Eigenschaften können erfindungsgemäs-se Tabletten als implantierbare Tabletten verwendet werden. In solchen ist der Freisetzungsgrad des Wirkstoffes unabhängig vom Zerfall des Präparates und demzufolge ist ein Zerfall nicht zwingend notwendig. Der Zerfall geht oft mit so der Wirkstofffreisetzung einher, er ist jedoch beim hier diskutierten Fall physikalisch davon unabhängig.

Vorzugsweise findet der Zerfall einer implantierbaren Tablette aber nach und nicht während der Wirkstofffreisetzung statt, womit die Aufrechterhaltung des Wirkstofffrei-55 setzungsprofiles gewährleistet ist.

Die wichtigsten Eigenschaften solcher implantierbaren Tabletten sind

— lang dauernde Therapiemöglichkeit

— langsamer Freisetzungsgrad oder besser kontrollierter 60 Freisetzungsgrad

— Biokompatibilität.

Fig. 1 bezieht sich auf Tabletten, welche Acetylsalicylsäure als aktives Heilmittel enthalten, und zeigt, wie es möglich ist, den Effekt der verzögerten Freigabe durch Verände-65 rung einiger Parameter zu erhöhen oder zu erniedrigen.

Fig. 2 bezieht sich auf Tabletten, welche als Aktivsubstanz 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, im folgenden kurz Ketoprofen genannt, enthalten, und zeigt, wie es möglich ist,

657 046

den Effekt der verzögerten Freigabe zu verstärken, wenn man den Prozentsatz an Exzipient erhöht und seine Teilchengrösse erniedrigt.

Fig. 3 bezieht sich auf Tabletten, welche Ketoprofen als Aktivsubstanz enthalten, und zeigt, wie es möglich ist, durch Erhöhung der Härte der Tabletten den Effekt der verzögerten Freigabe zu verstärken.

In Fig. 4 wird gezeigt, dass der Effekt der verzögerten Freigabe mit den gleichen Parametern auch von dem chemo-physikalischen Eigenschaften der Aktivsubstanz abhängt; es ergibt sich, dass verschiedene aktive Heilmittelsubstanzen, identischen Formulierungen zugesetzt, Auflösungsraten zeigen, die entsprechend den jeweiligen Löslichkeiten im Lösungsmedium schwanken.

Die Veränderungsraten der angeführten Parameter, welche stark die Erzielung der gewünschten verzögerten Freigabe beeinflussen, liegen im allgemeinen zwischen 0,685 und 0,150 mm, vorzugsweise zwischen 0,380 und 0,220 mm, für die Teilchengrösse des Exzipienten, zwischen 0,50% und

50%, vorzugsweise zwischen 1% und 10%, für den Anteil der Überzugspolymeren und/oder -copolymeren, zwischen 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen 1 und 10, für das Verhältnis Exzipient/Heilmittel, während die Härte meist unter 5 20 kg gehalten wird.

Die obenerwähnte Möglichkeit, durch Einwirkung auf die verschiedenen Parameter den Effekt der verzögerten Freigabe zu verstärken oder abzuschwächen, ist ein bemerkenswerter Vorteil der erfindungsgemässen pharmazeuti-io sehen Zusammensetzungen. Wenn man nun bei einem gegebenen aktiven Bestandteil 31 Testformulierungen herstellt und dabei das dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannte Berechnungsschema von Cochran-Cox anwendet, ist es möglich, vorauszusehen, welche Kombinationen der vier ls Parameter jede gewünschte Freigabegeschwindigkeit ergeben, wodurch wiederum mit äusserster Anpassungsfähigkeit und Leichtigkeit die geeignetste Formulierung für den gewünschten Zweck ausgewählt werden kann.

Dies ist in Tabelle II gezeigt:

Tabelle II: Ergebnisse und Parameter von Probeformulierugen

Charge Parameter

Zeit (min)

% gelöster Wirkstoff

A

%

% Copolymerüberzug

Exzip./Heil-

mittel

Verhältnis

Tablettenhärte (kg)

Teilchengrösse des überzogenen Exzipienten (mm)

erwartet experimentell

1

6

2,5

12,5

0,675-0,380

120

90

86,98

3,35

43

50

44,80

11,1

2

4

5

15

0,250-0,220

270

90

82,0

8,8

130

50

57,0

14,8

3

6

3,25

15

0,220-0,195

300

90

79,47

11,7

165

50

52,50

5,0

4

6

3,5

15

0,380-0,300

300

90

89,70

0,33

136

50

54,45

8,9

Auf Grund der Ergebnisse der im vorhergehenden beschriebenen Experimentalwerte wurden 4 Serien von Werten der Parameter ausgewählt und es wurde die jeweilige t5o% und tgQ% berechnet (t50 ist die Auflösungszeit von 50% der Aktivsubstanz und t90 die Auflösungszeit von 90% der Aktivsubstanz); gemäss den ausgewählten Werten wurden vier Tablettenchargen hergestellt und es wurde die Auflösungsgeschwindigkeit der darin enthaltenen Aktivsubstanz (Ketoprofen) bestimmt. Die geringen erhaltenen Differenzen zeigen, wie die vorher bestimmten Daten tatsächlich in Übereinstimmung mit den experimentellen Ergebnissen stehen.

Fig. 5 zeigt, wie die Werte der Parameter ausgewählt werden können, um vorherbestimmte Auflösungsgeschwindigkeiten der Aktivsubstanz zu erzielen.

In der Ordinate ist das Verhältnis Exzipient/Heilmittel und in der Abszisse der Prozentsatz Copolymerüberzug des Exzipienten angegeben; die Härte ist bei jeder Kurve konstant. Der Härtewert in kg ist für jede Kurve angegeben. Bei allen Diagrammen ist weiterhin der Parameter Teilchengrösse konstant.

Fig. 6 zeigt die Abbildungen von Tabletten, die ursprünglich Ketoprofen enthielten und welche, obwohl sie einem Lösungstest bis zur vollständigen Herauslösung des Heilmittels ausgesetzt waren (7 Stunden), ihre physikalische Struktur unverändert beibehalten haben, jedoch logischerweise porös geworden sind. Das Lösungsmedium war simuliertes Plasma. In der Beschreibung sind diese Tabletten als nicht-zerfallende Tabletten definiert.

Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung einiger er-findungsgemässer Präparate, die ebenfalls als implantierbare Präparate verwendet werden können.

In den folgenden Beispielen bedeuten: ASA Acetylsali-45 cylsäure; Ketoprofen 2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure; Ca-roxazon 4H-3-Carboxamidomethyl-l,3-benzoxazin-2-on; 4-Demethoxydaunomycinhydrochlorid (7S : 9S)-9-Acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,7,9,11 -tetrahydroxy-7,0-(3'-amino-2',3',6'-trideoxy-a-L-lyxisopyranosid)5,12-napthacendion-5o hydrochlorid; Indoprofen4-(l,3-Dihydro-l-oxy-2H-isoindo-l-2-yl)-a-methylbenzolessigsäure und MAMMA (°) Methyl-acrylatmethylmethacrylat-Copolymer ( (°) = registrierte Marke: MAMMA resin 100).

Diese Aktivbestandteile wurden ausgewählt, um einen 55 ziemlich grossen Löslichkeitsbereich zu überdecken.

Beispiel 1

100 g Granulat, bestehend aus 64% Lactose, 32% Mais-60 stärke und 4% Polyvinylpyrrolidon, mit einer Teilchengrösse zwischen 0,34 und 0,27 mm werden in 250 ml einer Lösung von Methylenchlorid suspendiert, in welcher Lösung vorher 5 g MAMMA-Copolymer aufgelöst worden waren.

Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur 65 Trockene abgedampft, wobei das System geschüttelt wird.

Das erhaltene Co-Präzipitat wird als Exzipient bei der Herstellung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet:

5

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ASA (in Mikrokapseln) 150 mg obiger Exzipient 330 mg

Magnesiumstearat 10 mg.

Die Ingredientien werden gemischt und dann mit einem tiefkonkaven Pressstempel, Durchmesser 11 mm, r 10 mm, komprimiert.

Es werden Tabletten mit einer Härte von 8 kg erhalten, deren Zerfallszeit 6 Stunden beträgt und bei denen die Auflösung des aktiven Bestandteils nach 5 Stunden, wie unten angegeben, 50% erreicht.

Zeit (Stunden) 1 2 3 4 5

% gelöster aktiver Bestand- 18 29 36 42 50 teil

Beispiel 2

100 g Granulat, bestehend aus 3 Teilen CaHPC>4 • 2H20 und 1 Teil mikrokristalliner Zellulose, angefeuchtet mit wenigen ml einer Bindelösung von Polyvinylpyrrolidon, werden in einem Wirbelbetttrockner getrocknet. Dann wird das Granulat, welches eine Teilchengrösse zwischen 0,34 und 0,27 mm besitzt, mit 20 g PARALOID All Copolymer (registrierte Marke; Hersteller Rohm und Haas), gelöst in 100 ml CH2C12, überzogen. Der so erhaltene Exzipient wird dann zur Herstellung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet:

Ketoprofen 100 mg

Exzipient 180 mg

Magnesiumstearat 5,6 mg.

Die Komponenten werden vermischt und mit einem tiefkonkaven Pressstempel, Durchmesser 8 mm, r 6 mm, zu Tabletten verpresst.

Es werden Tabletten mit einer Masse von 285 mg erhalten, welche eine Härte von 6 kg besitzen. Die Herauslösung des aktiven Bestandteils erreichte nach 3 Stunden 90%, wie im folgenden angegeben:

Zeit (Minuten) 15 30 60 90 120 180

% gelöster aktiver

Bestandteil 12,29 34,23 46,59 58,83 75,31 89,24

Die gleiche Zusammensetzung, wie in diesem Beispiel 2 beschrieben, erhalten jedoch mit einem Exzipienten, der nicht mit dem Copolymer überzogen war, zeigte eine völlige Auflösung in weniger als 20 Minuten.

Beispiel 3

100 g Granulat, bestehend aus 64% Lactose, 32% Maisstärke und 4% Polyvinylpyrrolidon, mit einer Teilchengrösse zwischen 0,38 und 0,30 mm, werden in 250 ml einer Methylenchloridlösung suspendiert, in welcher vorher 5 g MAMMA-Copolymer aufgelöst worden waren.

Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum bis zur Trockene abgedampft, wobei das System geschüttelt wird.

Es wird ein Copolymer-Co-Präzipitat auf dem Exzipienten erhalten, welcher dann zur Bildung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet wird: Ketoprofen 150 mg

Exzipient 330 mg

Magnesiumstearat 10 mg.

Die Komponenten werden vermischt und dann mit einem tief-konkaven Pressstempel, Durchmesser 11 mm, r

10 mmzuTabletten verpresst. Es werden Tabletten mit einer Härte von 8 kg erhalten, welche eine Zerfallsgeschwindigkeit von 1,3 Stunden und eine Auflösung des Aktivbestandteiles von 90% nach 3 Stunden, wie unten angegeben, zeigen:

Zeit

(Minuten) 15 30 60 90 120 180 240

% gelöster aktiver Bestandteil 10,08 15,46 27,87 45,95 64,41 90,11 98,48

Beispiel 4

Nach der im vorhergehenden beschriebenen Arbeitsweise werden 100 g Granulat, bestehend aus AVICEL PH 102, überzogen mit 6% MAMMA-Copolymer im Wirbelbetttrockner und mit einer Teilchengrösse zwischen 0,685 und 0,380 mm als Exzipient zur Tablettenherstellung mit folgender einheitlicher Zusammensetzung eingesetzt:

Ketoprofen 150 mg

Exzipient 500 mg

Magnesiumstearat 13 mg.

Es werden Tabletten mit einer Masse von 663 mg, einer Härte von 6 kg und der im folgenden angegebenen Auflösungsgeschwindigkeit des aktiven Bestandteils erhalten:

Zeit (Stunden) 1 2 3 4 5

% gelöster aktiver

Bestandteil 34,6 55,2 76,8 94,2 98,9

Beispiel 5

Nach der in Beispiel4 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch die Pressstärke gesteigert wird, so dass Tabletten mit einer Härte von 12 kg erhalten werden, werden Tabletten erhalten, deren Auflösungsgeschwindigkeit des aktiven Bestandteils, wie im folgenden angegeben, modifiziert ist.

Zeit (Stunden) 1 2 3 4 5 6

% gelöster aktiver

Bestandteil 22,8 43,6 61,5 79,2 88,7 96,5

Beispiel 6

100 g ELCEMA G 250®, überzogen mit 2% MAMMA-Copolymer, und einer Teilchengrösse zwischen 0,38 und 0,30 mm, werden für eine Tablettenformulierung mit folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet:

Caroxazon 100 mg

Exzipient 300 mg

Magnesiumstearat 8 mg.

Durch Komprimieren der Mischung mit einem flachen Pressstempel, Durchmesser 9 mm, werden Tabletten erhalten, welche 408 mg wiegen, eine Härte von 8 kg und eine Auflösungsgeschwindigkeit des aktiven Bestandteils, wie im folgenden angegeben, besitzen:

Zeit (Stunden) 1 2 4 6 8 10 12

% gelöster aktiver

Bestandteil 8,1 17,4 29,3 38,7 47,3 60,5 73,6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Beispiel 7

Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise werden 100 g Exzipient-Lactose, überzogen mit 10% PARALOID A 11 (registrierte Marke; Hersteller Rohm und Haas), mit einer Teilchengrösse zwischen 0,30 und 0,25 mm zur Tablettenherstellung folgender Zusammensetzung verwendet:

Ketoprofen 150 mg

Exzipient 600 mg

Magnesiumstearat 15 mg.

Es werden Tabletten mit einer Masse von 765 mg erhalten, welche eine Härte von etwa 6 kg und eine Auflösungsgeschwindigkeit des Aktivbestandteils, wie im folgenden mit Bezug auf die ähnlichen Tabletten von Beispiel 4 und Beispiel 2 modifiziert, aufweisen:

Zeit (Stunden) 1 2 3 4 5 6

% gelöster aktiver

Bestandteil 12 29 51 74 91 98

Beispiel 8

1 kg Lactose mit einer Teilchengrösse zwischen 0,25 und 0,22 mm wird in eine Dragiertrommel gegeben und durch Aufsprühen von 500 ml einer 8%igen MAMMA-Lösung überzogen. Durch Einsatz dieses Exzipient wird die folgende Tablettenformulierung hergestellt:

Indoprofen 150 mg

Exzipient 450 mg

Magnesiumstearat 12 mg.

Die so erhaltenen Tabletten wiegen jeweils 612 mg, haben eine Härte von 12 kg und zeigen die im folgenden angegebene Auflösungsgeschwindigkeit:

Zeit (Minuten) 60 84 115 180 290 395 560 750

% gelöster aktiver Bestandteil 20 30 40 50 60 70 80 90

Beispiel 9

Nach der im Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Tablettenformulierung hergestellt, welche sich von der vorhergehenden bezüglich der Teilchengrösse des Exzipienten unterscheidet: es wird nämlich Lactose mit einer Teilchengrösse zwischen 0,38 und 0,30 mm eingesetzt.

Die Auflösungsgeschwindigkeit des Aktivbestandteils ist dadurch wie folgt modifiziert:

Zeit (Minuten) 21 45 75 105 140 185 245 287

% gelöster aktiver Bestandteil 20 30 40 50 60 70 80 90

Beispiel 10

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Granulats (jedoch mit 4,04% MAMMA überzogen) werden den Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

ASA 150 mg

Exzipient 399 mg

Magnesiumstearat 11 mg.

Die Tabletten besitzen eine Härte von 10 kg und eine Zerfallszeit von 510 min und die Auflösungsgeschwindigkeit des Aktivbestandteils ist wie folgt:

Zeit (Minuten) 35 94 162 264

% gelöster aktiver Bestandteil 10 20 30 40

Beispiel 11

100 g Mannit werden in einen Wirbelbetttrockner eingebracht und mit 4 g Methylacrylatmethylmethacrylat-Copo-lymer (MAMMA) in wässeriger Emulsion überzogen.

Der überzogene Exzipient wird dann klassiert und es wird die Fraktion isoliert, deren Teilchengrösse zwischen 0,30 und 0,25 mm liegt. Dieser Exzipient wird zur Herstellung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung verwendet:

4-Demethoxydaunomycin. HCl 10 mg Exzipient 80 mg

Magnesiumstearat 1,8 mg.

Die Komponenten werden miteinander vermischt und dann mit einem tief-konkaven Pressstempel, Durchmesser 5 mm, r 3,5 mm, komprimiert. Es werden Tabletten mit einer Masse von 91,8 mg, einer Härte von 5 kg und mit der im folgenden angegebenen Auflösungsgeschwindigkeit des Aktivbestandteils erhalten:

Zeit (Stunden 1 2 4 6 8 12

% gelöster aktiver

Bestandteil 11,3 18,5 27,1 46,4 60,9 78,4

Beispiel 12

Nach der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Arbeitsweise werden 100 mg Mannit mit 6% MAMMA-Harz 100® überzogen und dann zu einer Teilchengrösse zwischen 0,25 und 0,22 mm klassiert.

Dieser Exzipient wird zur Herstellung von Tabletten folgender einheitlicher Zusammensetzung für ein Implantie-rungsgerät verwendet:

4-Demethoxydaunomycin. HCl 8 mg Exzipient 80 mg

Magnesiumstearat 1,7 mg.

Die Komponenten werden gemischt und dann mit einem flachen Pressstempel, Durchmesser 5 mm, zu Tabletten verpresst.

Es werden Tabletten mit einer Masse von 89,7 mg erhalten, deren Härte 10 kg beträgt und die eine sehr geringe Auflösegeschwindigkeit des Aktivbestandteiles, wie im folgenden angegeben, besitzen:

Zeit (Tage) 2 3 4 5 6 8

% gelöster aktiver

Bestandteil 23 37 48 56 64 76

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S

3 Blatt Zeichnungen

Claims (9)

657 046 PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes, in Form von Tabletten, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktivbestandteil in einer Mischung mit einem Exzipienten vorliegt, wobei der genannte Exzi-pient mit Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässrigem Medium praktisch unlöslich oder nur schwer löslich sind, oder mit einer Mischung davon überzogen ist.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Exzipient granuliert ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer Methyl-acrylatmethylmethacrylat ist.

4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Form von Tabletten gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Exzipient, der mit Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässrigem Medium praktisch unlöslich oder nur schwer löslich sind, oder mit einer Mischung davon überzogen ist, mit dem Wirkstoff vermischt wird und die so erhaltene Zusammensetzung zur erforderlichen Härte verpresst wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Exzipient in granulierter Form vorliegt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich Hilfsstoffe zur Erleichterung der Herstellung und/oder Modifikation der organoleptischen Eigenschaften zugesetzt werden.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer Methylacrylatmethylmethacrylat ist.

8. Exzipient in granulierter Form, der mit Polymeren und/oder Copolymeren, welche in wässrigem Medium praktisch unlöslich oder nur schwer löslich sind, oder mit einer Mischung davon überzogen ist, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 5.

9. Exzipient nach Anspruch 8 zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer Methylacrylatmethylmethacrylat ist.