FR2510888A1 - Nouvelles compositions a usage pharmaceutique a effet prolonge de liberation d'un ingredient actif - Google Patents

Abstract

NOUVELLES COMPOSITIONS A USAGE PHARMACEUTIQUE A EFFET PROLONGE DE LIBERATION D'UN INGREDIENT ACTIF. CES COMPOSITIONS, PREPAREES EN COMPRIMES, SONT OBTENUES PAR MELANGE ACTIF AVEC UN EXCIPIENT DEJA GRANULE ET RECOUVERT D'AU MOINS UN POLYMERE ETOU D'AU MOINS UN COPOLYMERE OU DE POLYMERES ETOU DE COPOLYMERES SUBSTANTIELLEMENT INSOLUBLES DANS L'EAU, DE SORTE QUE LA DISSOLUTION DE L'INGREDIENT ACTIF DEMANDE UNE DUREE IMPORTANTE, PAR EXEMPLE 300MN POUR 50 ENVIRON DE DISSOLUTION, QUE L'ON PEUT AUGMENTER OU DIMINUER TRES FACILEMENT ET AVEC PRECISION EN AGISSANT SUR PLUSIEURS PARAMETRES COMME LA GRANULOMETRIE DE L'EXCIPIENT, LE RAPPORT EXCIPIENTINGREDIENT ACTIF, LA COMPRESSION DES COMPRIMES ET LE POURCENTAGE DU OU DES POLYMERES OU COPOLYMERES UTILISES.

Description

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L'invention a pour objet de nouvelles préparations à usage pharmaceutique, à effet prolongé de libération d'un ingrédient actif>présentées en comprimés; elle se rapporte

aussi aux excipients employés pour leur préparation, à l'uti-

lisation de ces excipients et aux polymères et/ou copolymères employés pour leur revêtement pendant la préparation desdites compositions pharmaceutiques à effet prolongé de libération;

elle couvre encore le procédé de préparation de ces composi-

tions.

Plus exactement, l'invention a pour objet de nou-

velles compositions pharmaceutiques à effet prolongé de libération d'un ingrédient actif, présentées en comprimés caractérisées en ce que l'ingrédient actif est mélangé dans des rapports appropriés à un excipient qui, si nécessaire,

a été préalablement granulé, et recouvert d'au moins un poly-

mère et/ou d'au moins un copolymère ou d'un mélange de poly-

mères et/ou de copolymères pratiquement insolubles ou modéré-

ment solubles dans un milieu aqueux.

L'invention concerne aussi l'excipient utilisé pour

la préparation de ces comprimés, cet excipient étant caracté-

risé en ce qu'il est préalablement granulé puis recouvert d'au moins un polymère et/ou d'au moins un copolymère et/ou d'un

mélange de polymères et/ou de copolymères pratiquement inso-

lubles ou modérément solubles dans un milieu aqueux.

L'invention couvre aussi l'utilisation pour la

préparation de ces comprimés d'un tel excipient éventuelle-

ment déjà granulé et recouvert de polymères et/ou de copolymè-

res ou d'un mélange polymère et/ou de copolymères essentiel-

lement insolubles ou modérément solubles dans un milieu aqueux.

L'invention s'étend aussi à l'utilisation pour la préparation de cet excipient de polymères et/ou de copolymères

ou d'un mélange de polymères et/ou de copolymères substantiel-

lement insolubles ou modérément solubles dans un milieu aqueux.

L'invention couvre encore la préparation des compositions pharmaceutiques mentionnées à effet prolongé de relâchement d'un corps actif, par mélange de l'excipient

éventuellement granulé au préalable et recouvert de poly-

mere et/ou de copolymère ou d'un mélange de polymères et/ou de copolymères substantiellement insolubles ou modérément solubles dans un milieu aqueux, avec l'ingrédient actif et, éventuellement, avec divers agents d'aromatisation, de colora- tion, d'adoucissement, de lubrification, d'écoulement, ainsi que la compression en comprimés ou en couches compactes du

mélange ainsi obtenu.

Dans le cadre de la technique connue, dans le domaine des préparations pour prise orale, l'homme de l'art peut agir de différentes manières pour obtenir un effet

prolongé de dégagement d'un ingrédient actif.

Par exemple un dégagement prolongé peut être obtenu

par un ralentissement ou une réduction de la vitesse de désin-

tégration du médicament, par exemple par changement de sa

molécule de l'état salin à un état non ionisé ou par le chan-

gement d'un contre-ion du sel soit par action sur l'état

cristallin, soit par engagement dans un complexe.

En outre, la libération soutenue peut être obtenue par la mise en place entre le médicament et les fluides de dissolution d'une barrière physique excluant tout contact direct: ce domaine comprend tous les procédés technologiques (par exemple dépôt d'une couche de revêtement, coacqrvation,

micro-encapsulation) permettant de couvrir à l'aide de subs-

tances protectrices la substance médicamenteuse active seule ou la composition pharmaceutique en totalité (par exemple

sous forme de comprimés, de granules, de chronoldes).

Le relâchement prolongé peut être obtenu aussi par

utilisation de la force de compression comme agent de relâche-

ment à effet différentiel, par exemple dans les comprimés à

double compression ou dans les tablettes à plusieurs couches.

La technique la plus utilisée dans ces dernières années consiste à recouvrir les particules d'un ingrédient actif, à la fois comme poudre et comme produit fini, d'une

couche de substances polymères inertes au point de vue phar-

macotoxicologique: par cette méthode on ajuste la biodis-

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pônibilité de l'ingrédient actif au moyen de sa vitesse de

diffusion à travers la barrière polymère.

Dans ce cas la disponibilité, considérée sous l'angle de la libération de l'ingrédient actif à partir de la composition pharmaceutique, ne peut pas être totale et de toute façon l'exécution des opérations techniques impliquant l'ingrédient actif comporte des inconvénients importants si

l'on considère les pertes pendant le procédé et les rende-

ments qui ne sont jamais quantitatifs, en plus des obligations

qui s'imposent à tout travail sur un ingrédient actif confor-

mément à la bonne pratique de préparation et à la bonne pratique du travail en laboratoire Toutes ces contraintes pèsent lourdement sur la durée de préparation et sur les

coûts en y ajoutant des inconvénients notables.

De plus, il s'est avéré qu'il est extrêmement difficile de parvenir à la formulation et aux conditions opératoires qui permettent d'obtenir l'effet prolongé de

libération exactement selon les conditions requises.

En outre, il existe toujours des difficultés dues aux incompatibilités probables, chimiques et physiques, entre l'ingrédient actif et les polymères et/ou leurs solvants

utilisés pour les opérations de revêtement.

Il a été constaté maintenant, de façon surprenante, et ceci fait l'objet de l'invention, que l'on peut éviter les inconvénients rappelés ci-dessus et que l'on peut obtenir, de toute façon, l'effet prolongé de libération à l'aide de nouvelles préparations pharmaceutiques présentées en comprimés,

en mélangeant l'ingrédient actif dans des rapports convena-

bles avec un excipient éventuellement granulé au préalable et recouvert de polymères et/ou de copolymères ou d'un mélange de polymères et/ou de copolymères pratiquement insolubles

dans un milieu aqueux.

Comme polymères et/ou copolymères utilisables, on peut citer, par exemple, les suivants: chlorure de polyvinyle, alcool polyvinylique, polyuréthane, polytétrafluoroéthylène,

polystyrène, polysiloxane, polypropylène, polyméthylmétha-

crylate, acide polylactique,-polyhydroxyéthylméthacrylate, acide polyglycolique, méthylacrylateméthylméthacrylate,

polyethylène térephthalate, polyethylene, polyamide, poly-

acrylnitrile, polycarbonate, cyanoacrylate, acétate de cellulose et les résines epoxy. Les excipients qui conviennent à la préparation de comprimés conformément à l'invention sont les suivants, par exemple: phosphate de calcium, sulfate de calcium, oxyde de magnésium, lactose, mannitol, amidon de mais, amidon de blé, saccharose, glucose, sorbitol et les substances connues dans le commerce sous les noms suivants: "Emcompress" (marque de la société E Mendell and Co), "Elcema"(marque de la société Degussa), "Avicel" (marque de la société F M C. Corporation), "Aerosil" (marque de la société Degussa), "Celutab" (marque de la société Mendell), "Methocel" (marque de la société Dow Chemical Co), "Kollidon" (marque de la société BASF), "Starx" (marque de la société Staley),

"Primojel" (marque de la société Scholten) et, plus généra-

lement, toutes les substances utilisées habituellement dans la préparation des produits pharmaceutiques solides que

l'on peut obtenir par compression.

Le recouvrement ou le revêtement de ces excipients à l'aide de polymères et/ou de copolymères ou d'un mélange de polymères et/ou de copolymères ne compromet pas leurs remarquables caractéristiques principales comme on le constate par la détermination de l'indice de Carr ( 8) (montrant non seulement les propriétés de coulabilité mais aussi la caractéristique de compressibilité des granulés); il lés améliore même: les résultats, reportés sur le tableau 1 donné plus loin, obtenus avec différentes classes de granulométrie d'un granulat composé du mélange amidon de maislactose-PVP (rapport 16-8-1), confirment que même

après le recouvrement à l'aide du copolymère méthylacrylate-

méthylméthacrylate, la coulabilité et la compressibilité de

l'excipient sont maintenues à de très bon niveaux.

A la composition on peut ajouter aussi, en quan-

tités convenables facilement déterminées par l'homme de l'art, d'autres substances pharmaceutiquement acceptables afin de

donner aux comprimés des qualités organoleptiques particu-

lières, comme par exemple, des agents d'aromatisation, de

coloration et d'adoucissement, ou des substances qui facili-

tent les opérations de fabrication comme les agents de lu-

brification et de coulabilité.

Les comprimés qui sont l'objet de l'invention ont

des vitesses de dissolution qui peuvent varier entre quel-

ques minutes et plusieurs heures grâce à la gradation des différents agents qui peuvent aider à la libération de l'ingrédient actif hors de ces comprimés; ces agents, que l'on nommera brièvement à partir de maintenant des paramètres, sont le pourcentage de polymères et/ou de copolymères recouvrant l'excipient, le rapport excipient/ingrédient actif, la force de compression utilisée et la dimension des

particules de l'excipient.

Il y a lieu de faire ressortir que, pour un même ingrédient actif, la qualité de l'excipient à recouvrir

n'affecte pas du tout l'effet espéré de libération prolongée.

En agissant sur les paramètres mentionnés plus haut,

il est extrêmement simple, et ceci est un avantage remar-

quable de l'invention, d'augmenter ou de diminuer la vitesse de libération de l'ingrédient actif conformément aux exigences de l'auteur de la formulation, par un choix convenable des conditions technologiques et par un dosage

approprié des composants du mélange à comprimer Il est pos-

sible aussi, par un choix judicieux des paramètres cités, de

préparer des tablettes ne se désintégrant pas, dans lesquel-

les la matrice structurelle reste inaltérée, permettant

cependant de réaliser le schéma voulu de libération contrô-

lée ou d'arriver à la disponibilité totale du médicament.

Au cours des explications qui suivent, on se repor-

tera aux dessins annexés dans lesquels:

les figures l à 3 sont des graphiques qui mon-

trent la modulation de l'effet de libération prolongée par action sur certains paramètres, les figures 4 et 5 sont des graphiques montrant la vitesse de dissolution de plusieurs comprimés conformes à l'invention, la figure 6 montre l'état de comprimés après 18 h de dissolution. Le graphique de la figure 1 se rapporte à des comprimés contenant de l'acide acétylsalicylique comme médicament actif; il montre comment il est possible d'augmenter ou de diminuer l'effet de libération prolongée

en faisant varier certains paramètres.

Sur cette figure, le temps est indiqué en abscisses, en minutes, et la dissolution est indiquée en ordonnées,en pourcentages Les paramètres qui ont été modifiés sont la force de compression, le pourcentage du méthylacrylateméthylméthacrylate utilisé comme copolymère et le pourcentage de l'excipient, comme le montre le tableau qui suit:

MAMMA: copolymère de méthylacrylateméthylméthacrylate.

t 50 indique la durée nécessaire, en minutes, pour parvenir à une dissolution de 50 % de la substance médicamenteuse active. Le graphique de la figure 2 se rapporte à des

comprimés contenant de l'acide 2-( 3-benzoylphényl)-pro-

pionique comme ingrédient actif, que l'on appellera main-

tenant brièvement Ketoprofen; ce graphique montre comment il est possible, en augmentant le pourcentage de l'excipient

Lot Excipient Dreté M"M Excipient t O Drée de d-

Dimensions des kg % % mn sintégrati.

particules m

400 8 3,81 66 310 390

D 400 10 4,04 71 400 510

et en diminuant la dimension de ces particules, de

renforcer l'effet de libération prolongée.

Sur ce graphique le pourcentage de l'excipient

est indiqué enabscisses et la durée nécessaire à la disso-

lution de 50 % de la substance active est mentionnée en

ordonnées, en minutes.

Les résultats sont reportés sur le tableau qui suit: Lot Excipient Excipient t 50 Dimensions des % un particules (nm)

33 * 0,600 63 25

* 0,600 67,4 27

37 * 0)600 71 57

34 * 0,300 63 82

36 U 0,300 67,4 94

38 I 0,300 71 132

t 50 = durée de la dissolution de 50 % de la substance active. Le graphique de la figure 3 se rapporte à des comprimés contenant du Ketoprofen comme ingrédient actif et il montre comment il est possible, en augmentant la dureté

des comprimés, d'accroître l'effet de libération prolongée.

Sur ce graphique la dureté est indiquée en abscisses, en kg, la durée nécessaire à la dissolution de 90 % de la

substance active est indiquée en ordonnées, en minutes.

Les données numériques sont reportées sur le tableau qui suit dans lequel t 90 se rapporte à la-durée de dissolution de 90 % de la substanoe active: Legraphique de la figure 4 montre que l'effet de relâchement prolongé est dû aussi, avec les mêmes paramètres, aux caractéristiques physico-chimiques de l'ingrédient actif; on peut constater que différentes substances médicamenteuses actives, introduites dans des formulations identiques, ont des vitesses de dissolution qui varient avec la solubilité

correspondante dans le milieu de dissolution Sur ce graphi-

que, la durée de dissolution est indiquée en absisses, en minutes, et la diesolution de la substance active est portée en ordonnées, en pourcentages; les chiffres recueillis sont portés sur le tableau qui suit: Lot Médicament Dim ics Excipient MAMA des particules % %

(um) Exc.

a K 0/300 67 3 81

O A 0,300 67 3 81

a g C 0,300 67 3 81 mJ- K = Ketoprofen A = acide acétylsalicylique C = caroxazone Les gammes de variabilité des paramètres cités qui influencent grandement l'obtention de la libération prolongée requise sont généralement comprises entre 0,685 et 0,150 mm, de préférence entre 0,380 et 0,220 mm pour la dimension des particules de l'excipient, entre 0,50 % et %, de préférence entre 1 % et 10 % pour la quantité de polymères et/ou de copolymères de revêtement, entre 0,5 et , de préférence entre l et 10, pour le rapport excipient/ médicament, quand la dureté est maintenue substantiellement

en-dessous de 20 kg.

La possibilité mentionnée ci-dessus d'accroître ou de diminuer l'effet prolongé de libération par action sur les divers paramètres est un avantage remarquable des compositions pharmaceutiques de l'invention En fait, pour un ingrédient actif donné, en préparant 31 formulations d'essai et en employant le schéma de calcul de Cochran-Cox bien connu des techniciens dans ce domaine, il est possible de prévoir quelles combinaisons des 4 1 aramètres conduira à une vitesse quelconque désirée de libération, permettant par conséquent de choisir la formule la plus convenable en fonction des résultats souhaités, avec la plus grande

souplesse et la plus grande facilité.

On peut vérifier ce qui précède sur le tableau 2 donné plus loin: sur la base des résultats du travail expérimental décrit ci-dessus on a choisi 4 séries de valeurs des paramètres et on a calculé les durées t 50 % et t 9 % correspondantes; en accord avec les valeurs choisies, on a préparé 4 lots de comprimés pour déterminer les vitesses de dissolution de l'ingrédient actif (Ketoprofen) qu'ils

contenaient.

Les faibles différences constatées montrent comment les chiffres prévus sont tout à fait en accord avec les

chiffres relevés expérimentalement.

La figure 5 montre comment les valeurs des para-

mètres peuvent être choisies afin que l'on obtienne des vitesses prédéterminées de dissolution de l'ingrédient actif (t 50 est la durée de dissolution de 50 % de l'ingrédient

actif et t 90 est la durée de dissolution de 90 % de l'in-

grédient actif).

Sur les graphiques, les rapports excipient/médi-

cament sont portés en ordonnées et le pourcentage de polymère couvrant l'excipient est porté enabscisses, chaque courbe étant tracée à une dureté constante qui est indiquée par un chiffre porté sur la courbe considérée et qui est exprimée par la pression en Kg/m 2 a laquelle ont été soumis

les comprimés.

Tous les graphiques représentent un état dans lequel le paramètre relatif aux dimensions des particules

a été maintenu constant à la valeur de 0,2 mm.

Les graphiques de la partie gauche de la figure 5 se rapportent de bas en haut aux valeurs 240 mn, 270 mn, 300 mn de t 90 et les graphiques de la partie droite de la figure se rapportent aux valeurs 120 mn, 140 mn, 160 mn de t 50.

La figure 6 montre la reproduction de photogra-

phie de comprimés qui, même quand ils ont été soumis à un essai de dissolution jusqu'à libération complète

du médicament, ont-conservé leur structure physique inal-

térée, c'est-à-dire que, logiquement, ils sont devenus poreux.

Dans la présente description, ils sont définis

comme étant des comprimés ne se désintégrant pas.

On donnera maintenant, sans aucune intention limitative, plusieurs exemples de préparations de comprimés

conformes à l'invention.

Dans ces exemples on utilisera, de même que sur la figure 4, les abréviations suivantes: ABA désigne l'acide

acétylsalicylique, Ketoprofen désigne l'acide 2-( 3-benzoylphé-

nyl)propionique, Caroxazone désigne la 4 H-3-carboxamidomé-

thyl -1,3-benzoxazine-2-one, le chlorhydrate de 4-déméthoxy-

daunomycine désigne le chlorydrate de ( 7 S:9 S)-9-acétyl-

7,8 P,10-tétrahydro-6,7,9,11-tétrahydroxy-7-0-( 3 '-amino,

2 ', 3 ', 6 '-tridésoxy-" -L-lyxisopyranoside)-5,12-naphtha-

cendione, Indoprofen désigne l'acide 4-( 1,3-dihydro-1-oxy-

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2 H-isoindol-2-yl)-a -mêthylbenzénacétique et MAMMA désigne le copolymère de méthylacrylateméthylméthacrylate (il

s'agit d'une marque enregistrée: MAMMA résine 100).

Les ingrédients actifs ont été choisis pour couvrir une gamme de solubilité plutôt large.

Exemple 1

On a mis en suspension 100 g d'un granulat compo-

sé de 64 % de lactose, de 32 % d'amidon de maïs, de 4 % de polyvinylpyrrolidone, ayant des dimensions de particules comprises entre 0,340 et 0,270 mm, dans 250 ml d'une solution

de chlorure de méthylène dans laquelle on avait précédem-

ment fait dissoudre 5 g du copolymère MAMMA.

On a fait évaporer le solvant sous vide jusqu'à

siccité en conservant l'ensemble en agitation.

On a utilisé le coprécipité obtenu comme excipient pour la préparation de comprimés ayant la composition unitaire suivante: ASA (microencapsulé) 150 mg Excipient cité ci-dessus 330 mg Stéarate de Mg 10 mg On a soumis les ingrédients à un malaxage puis à une pression à l'aide de poinçons de diamètre 11 mm à faces fortement concaves d'un rayon de 10 mm afin d'obtenir des comprimés. Ces comprimés avaient une dureté de 8 kg; leur vitesse de désintégration était de 6 h; la dissolution de l'ingrédient actif a atteint 50 % après 5 h comme indiqué ci-dessous: Durée (heures) 1 2 3 4 5 % d'ingrédient actif dissous 18 29 36 42 50

Exemple 2

On a fait sécher dans un appareil de séchage à lit fluidisé 100 g d'un granulat composé de 3 parties de Ca HPO 4 2 H 20 et d'une partie de cellulose microcrystalline humidifié avec quelques millilitres d'une solution liante de polyvinylpyrrolidone Ce granulat dont les dimensions

des particules se situait entre 0,34 et 0,27 mm a été recou-

vert de 20 g du copolymère PARALOID A 11 (marque de la socié-

té Rohm et Haas) en solution dans 100 ml de CH 2 Ci 2 On a utilisé l'excipient ainsi obtenu pour préparer des comprimés ayant la composition unitaire suivante: Ketoprofen 100 mg Excipient 180 mg Stearate de Mg 5,6 mg On a malaxé les composants et on les a soumis à pression à l'aide de poinçonsd'un diamètre de 8 mm à faces

fortement concaves d'un rayon de 6 mm.

Les comprimés obtenus pesaient 285 mg et avaient une dureté de 6 kg; la dissolution de l'ingrédient actif a

atteint 90 % après 3 h comme indiqué ci-dessous.

Durée (minutes) 15 30 60 90 120 180 % d'ingrédient actif dissous 12,29 34, 23 46,59 58,83 75,31 89,24 Des comprimés de mxme formule que celle de cet exemple 2, mais obtenus avec l'excipient non recouvert de copolymère, ont

montré une vitesse de dissolution complète inférieure à 20 mn.

Exemple 3

Dans 250 ml d'une solution de chlorure de méthylène dans laquelle on avait fait dissoudre préalablement 5 g du copolymère MAMMA on a mis en suspension 100 g d'un granulat composé de 64 % de lactose, 34 % d'amidon de mais, 4 % de polyvinylpyrrolidone, à des dimensions de particules comprises

entre 0,380 et 0,300 mm.

On a fait évaporer le solvant sous vide jusqu'à

siccité en maintenant l'ensemble en agitation.

On a obtenu un co-précipitat de copolymère que l'on a utilisé comme excipient pour la formulation de comprimés ayant la composition unitaire suivante: Ketoprofen Excipient Stearate de On a soumis pression à l'aide de mg 330 mg Mg 10 mg les composants à un malaxage poinçons ayant un diamètre de des faces fortement concaves d'un rayon Les comprimés obtenus avaient une vitesse de désintégration de 1,3 h l'ingrédient actif a atteint 90 % après ci-dessous: Durée (minutes) | 15 30 | 60 90 % de l'ingrédient actif dissous ,08 ,46 27,87 ,95 et à une 11 mm et

de 10 mm.

une dureté de 8 kg, et la dissolution de 3 h, comme indiqué 64,41 ,11 98, 48

Exemple 4

En opérant comme décrit ci-dessus on a utilisé comme excipient 100 g d'un granulat composé de AVICEL PH 102 recouvert de 6 % de copolymère MAMMA dans un appareil de séchage à lit fluidisé, ayant des dimensions de particules comprises entre 0,685 et 0,380 mm, pour la formulation de comprimés ayant la composition unitaire suivante: Ketoprofen 150 mg Excipient 500 mg Stéarate de Mg 13 mg Les comprimés obtenus pesaient 663 mg, avaient une dureté de 6 kg et la vitesse de dissolution de l'ingrédient actif était celle qui est indiquée ci-dessous: Durée (heures) 1 2 3 4 5 % d'ingrédient actif dissous 34,6 ,2 76,8 94,2 98,9

Exemple 5

En opérant de la même façon que celle décrite à l'exemple 4, on a augmenté la force de compression de façon

à obtenir des comprimés ayant une dureté de 12 kg.

La vitesse de dissolution correspondante de l'in-

grédient actif s'est trouvée modifiée en conséquence de la façon suivante: Durée (heures) 1 2 3 4 5 6 % d'ingrédient actif dissous 22,8 43, 6 61,5 79,2 88,7 96,5

Exemple 6

On a utilisé 100 g de ELCEMA G 250 (marque enregis-

trée) recouverts de 2 % du copolymère MAMMA et ayant des dimensions de particules comprises entre 0,380 et 0,300 mm

pour la formulation de comprimés ayant la composition uni-

taire suivante: Caroxazone 100 mg Excipient 300 mg Stéarate de Mg 8 mg On a soumis ce mélange à une pression à l'aide de poinçons a face plane d'un diamètre de 9 mm pour obtenir des comprimés pesant 408 mg ayant une dureté de 8 kg et une vitesse de dissolution de l'ingrédient actif comme indiqué ci-dessous: Durée (heures) 1 2 4 6 8 10 12 I % d'ingrédient actif dissous 8,1 17,4 29,3 38,7 47,3 60,5 73,6

Exemple 7

En opérant comme dans les exemples précédents, on a utilisé 100 g de lactose recouverts de 10 g de PARALOID A 11 (marque enregistrée de la société Rohm et Haas) et ayant des dimensions de particules comprises entre 0,300 et 0,250 mm, comme excipient pour la formulation de comprimés ayant la composition suivante: Ketoprofen 150 mg Excipient 600 mg Stearate de Mg 15 mg Les comprimés obtenus pesaient 765 mg, avaient une dureté de 6 kg environ et la vitesse de dissolution de l'ingrédient actif s'est trouvée modifiée comme suit, par rapport aux comprimés similaires des exemples 4 et 2: Durée (heures) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 % d'ingrédient actif dissous

Exemple 8

On a mis dans une casserole à couche de revêtement 1 kg de lactose en particules dont les dimensions étaient

comprises entre 0,250 et 0,220 mm, et on l'arevêtu par pul-

vérisation de 500 ml d'une solution de MAMMA à 8 % En utilisant cet excipient on a préparé des formulation suivante: Indoprofen 150 mg Excipient 450 mg Stéarate de Mg 12 mg Les comprimés obtenus pesaient avaient une dureté de 12 kg; la vitesse l'ingrédient actif, était la suivante Durée (minutes)1 60 | 84 | 115 180 1 t 290 d ' i N g r é d i e N t %d'ingrédient actif dissous

Exemple 9

comprimés avec la chacun 612 mg et de dissolution de En opérant comme à l'exemple 8, on a préparé une formulation de comprimés qui différait de la précédente par les dimensions des particules de l'excipient; en fait, on

a utilisé du lactose ayant des dimensions de particule compri-

ses entre 0,380 et 0,300 mm.

La vitesse de dissolution de l'ingrédient actif s'est trouvée modifiée comme suit: Durée (dminutes)21 45 75 105 140 185 245 287 % d'ingrédient actif dissous 20 30 40 50 60 70 80 90 Exteple 10 En utilisant le même granulat que celui de l'exemeib 1 (recouvert cependant de 4,04 % de MAMMA) on a préparé des comprimés ayant la composition suivante ASA 150 mg Excipient 399 mg Stearate de Mg 11 mg Avec une dureté de 10 kg il en est résulté un temps de désintégration de 510 mn et une vitesse de dissolution de l'ingrédient actif de: Durée (minutes) 35 94 162 264 % d'ingrédient actif dissous 10 20 30 40

Exemple 11

On a mis 100 mg de Mannitol dans un appareil de séchage à lit fluidisé et on les a recouverts à l'aide de 4 g du copolymère méthylacrylateméthylméthacrylate (MAMMA) dans

une émulsion aqueuse.

L'excipient recouvert a été tamisé et la fraction dont les dimensions des particules étaient comprises entre 0,300 et 0,250 mm a été isolée Cet excipient a été utilisé pour préparer des comprimés ayant la composition unitaire suivante: 4-déméthoxydaunomycine H Cl 10 mg Excipient 80 mg Stearate de Mg 1,8 mg Ces composants, apres un malaxage approprié, ont été soumis à pression à l'aide d'un poinçon d'un diamètre de mm, avec des faces fortement concaves d'un rayon de 3,5 mm,

jusqu'à obtention de comprimés.

Les comprimés obtenus pesaient 91,8 mg et avaient une dureté de 5 kg; la dissolution de l'ingrédient actif était la suivante Durée (heures) | 2 4 6 8 12 % d'ingrédient actif dissous 11,3 18,5 27,1 46,4 60,9 78,4

Exemple 12

En opérant comme à l'exemple précédent, on a recouvert 100 mg de Mannitol à l'aide de la résine 100 MAMMA et on a recueilli par un tamisage approprié les particules

dont les dimensions se trouvaient entre 0,25 et 0,22 mm.

Cn a utilisé cet excipient pour préparer des comprimés pour implantation ayant la composition unitaire suivante 4-déméthoxydaunomycine HC 1 8 mg Excipient 80 mg Stéarate de Mg 1,7 mg

Après malaxage ce S composants ont été soumis à pres-

sion à l'aide de poinçons de diamètre de 5 mm, à faces planes,

jusqu'à obtention de comprimés.

Les comprimés obtenus pesaient 89,7 mg et avaient une dureté de 10 kg; la vitesse de dissolution de l'ingré-

dient actif était très faible comme indiqué ci-dessous Durée (jours) 2 3 4 5 6 8 % d'ingrédient actif dissous 23 37 48 56 64 76

TABLE 1 AU 1

Détermination des indices de Carr

EXCIPIENT 1 SEUL EXCIPIENT 1 RECOUVERT DE COPOLYMERE 2

Dimoensions Densité Densité en Indioe Dimrension S Copolymère Densïté en Densité en des parti en vrac vrac après de des parti courant vrac à vrac après Idc cules à l' état tapotage Carr cules l'excipient 1 ' 4 tat tapotage Cde (MM) libre __ _ _ _ _(MM) % libre ___ ___ __

0,,600-0,340 0,4124 0,4706 12,37 % 0,,675-0,380 6 0,,4884 0,,5224 11,58 %

4 0,4672 0,5430 13,,96 %

* 0,340-0,270 0,4082 0,4819 15,29 % 0,-380-0,300

8 0,4544 0,5190 12,$ 45 %

2 0,4709 0,540 12,80 %

Op,270-q J 225O,4124 0 $ 500 17,52 % 0,,300-0,250 6 0,4781 0,560 14,62 % O j 4882 0,5801 15,85 % O.,22-0119 0, 1670,5063 17 p,0 % O 50-04 0,4515 0, 5430 16,85 %

0,225-0,19504167 0,5063 1,70 % 0,250-0220 8 0,4771 0,5779 17,44 %

0,195-0,170 O,4396 0,5333 17,57 % 0,220-0 >,195 6 O,4950 0,,600 17,50 %

1 -EXCIPIENT: amidon de mals:lactose: pvp (rapport %: 64:32:4 ') 2 COPOLJYMERE: mêthylacrylateméthylm 4thacrylate w o> we we oe Paramètres et résultats de

TABLEAU 2

formulation à titre de vérification.

PARAMETRES Durée Médicament dissous % Lots Durete Dimensions des Copolymère Raipport des particules de (mn) Chiffre Chiffre de revé Excipient/ n Tr l 'excipient prevu constaté temrent ITédicamlent més revêtu % __ _ __ _ _ (Kg) (mrm)_ _ _ _ _ _ 1 6 2 P 5 12,5 O e 675-0 y,380 120 90 86 > 98 3,35 43 50 44,p 80 11,1

2 4 5 15 0,250-0,1220 270 90 82,0 8,8

50 57,0 14,p 8

3 6 3,25 15 01220-O,195 300 90 79,47 11,7

50 52; 50 5,0

4 6 3,5 15 O f 380-0,300 300 90 89,70 0,33

136 50 54)45 8,9

k- C> w

Claims (9)

REVENDICATIONS

1 Composition pharmaceutique à libération pro-

longée d'un ingrédient actif, préparée en comprimés, caracté-

risée en ce qu'on mélange l'ingrédient actif en proportions convenables avec un excipient éventuellement granulé au préalable et recouvert d'au moins un polymère et/ou d'au moins un copolymère ou d'un mélange de polymères et/ou de copolymères substantiellement insolubles ou difficilement

solubles dans un milieu liquide.

2 Excipient pour la préparation de la composition selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est granulé et recouvert d'au moins un polymère et/ou d'au moins un copolymère ou d'un mélange de polymère et/ou de copolymères substantiellement insolubles ou difficilement solubles dans

un milieu liquide.

3 Procédé pour la préparation d'une composition selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on mélange l'ingrédient actif avec l'excipient éventuellement granulé au préalable et recouvert d'au moins un polymère et d'au moins un copolymère ou d'un mélange de polymères et/ou de copolymères substantiellement insolubles ou difficilement solubles dans un milieu liquide, on ajoute si on le désire au mélange ainsi obtenu des agents auxiliaires de fabrication

et/ou des agents pour la modification des qualités organo-

leptiques, puis on le comprime jusqu'à lui donner la dureté requise.

4 Composition selon la revendication 1, caracté-

risée en ce que le polymère et/ou copolymère est le méthyla-

crylateméthylméthacrylate.

5 Excipient selon la revendication 2, caractérisé

en ce que le polymère et/ou copolymère est le méthylacrylate-

méthylméthacrylate.

6 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise comme polymère et/ou copolymère le

méthylacrylateméthylméthacrylate.

7 Composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1, 4 comprenant une substance

médicamenteuse active et un excipient, caractérisée en ce qu'elle contient une fraction soluble constituée par la substance médicamenteuse et une fraction insoluble consti-

tuée par un excipient selon la revendication 2.

8 Composition pharmaceutique obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des

revendications 3, 6 comprenant une substance médicamenteuse

active, caractérisée en ce qu'elle contient une fraction soluble constituée par la substance médicamenteuse et une fraction insoluble constituée par un excipient selon la

revendication 2.

9 Composition pour implantation comprenant au moins une substance médicamenteuse active caractérisée en ce qu'elle est obtenue par la mise en oeuvre du procédé

selon l'une quelconque des revendications 3, 6.

Composition pour implantation selon la revendication 9 caractérisée en ce qu'elle contient une fraction soluble constituée par la substance médicamenteuse et une fraction insoluble constituée par un excipient selon

la revendication 2.