NL8203057A - Farmaceutische excipientia. - Google Patents

Description

» -s VO 3563 . -1-

Farmaceutische excipientia.

De uitvinding betreft excipientia.voor farmaceutische prepara-. ten en farmaceutische preparaten met dit soort excipientia.daarin.

Het is vaak gewenst, dat een farmaceutisch preparaat dat in een doseringseenheid aan een patient wordt toegediend, oraal of door implan-5 tatie, zijn actieve bestanddeel aan de.patient gedurende een vrij lange tijd afgeeft. Deze eigenschap van vertraagde afgifte kan op ver-schillende wijze worden verkregen. In de eerste plaats is het in som-mige gevallen mogelijk de opnamesnelheid van het actieve bestanddeel door de lichaamsvloeistoffen te verlagen door de molecuulvorm van het 10 actieve bestanddeel te veranderen, bijvoorbeeld door het toe te passen als een base of een zuuradditiezout, door wijziging van het zuur dat gebruikt wordt voor de zuuradditiezoutvorming of door het actieve bestanddeel met een andere stof tot complex te vormen. In de tweede plaats is het ook mogelijk een fysische barriere tussen het actieve 15 bestanddeel en de lichaamsvloeistoffen aan te brengen. Deze methode omvat een aantal technieken als film-bekleden , coacerveren en micro-ineapsuleren (J. Pharm. Sci., 65, 1763. (1976) en Pham. Acta~Helv. 53,17 . (1978)) welke methode op de actieve stof alleen of op het volledige farmaceutische preparaat in tablet,: granule, chronoide of andere 20 vorm wordt toegepast. Ten derde kan een vertraagde afgifte wordeh.be-reikt door toepassing van de compressiekracht als een afgifte-differen-tieringsmiddel, bijvoorbeeld bij dubbel-compressie tabletten of in multilaags-tabletten (Drug Design, Vol IV, hoofdstuk 2, Ariens, Academic Press, New York 1973 en Bellard en Nelson, hoofdstuk 89 in Remington's 25 Pharmaceutical Sciences, 14e druk, Mack Publishing Co., te Philadelphia (1970) alsmede Baker: Hoofdstuk 2 in Controlled Release of Biologically Active Agents van Tanquary and Lacey, Phenum Press, New York 1974).

Tot voor kort was de bij voorkeur toegepaste methode de tweede hierboven weergegeven methode, te weten het bekleden van deeltjes ac-30 tieve stof, op zichzelf of met de rest van het preparaat,door een film van een polymere, farmacologische en toxicologische inerte stof. De bio-beschikbaarheid van het actieve bestanddeel wordt daarbij geregeld door zijn diffusiesnelheid door de polymere barriere (J. Pharm. Sci.

52_, 1145, (1963) en ibidem 55, 1230 (1966).

35 De beschikbaarheid van de actieve bestanddelen die diffunderen __ door een fysische barriere kan echtef soms niet volledig zijn. Boven- 8203057 • -2- ϊ 9 dien bestaan ,er aanmerkelijke nadelen bij het werken met de actieve * stof. Alle handellngen zullen verlies van een deel van de actieve stof, die vaak duur is tot gevolg hebben en de produktietijd wordt aanmerkelijk verlengd met -een evenredige toename vein de kosten, om-5 dat uiteraard zeer zorgvuldig te werk moet worden gegaan. Verdere problemen kunnen voortvloeien uit chemische of fysische onverenig-baarheden tussen het actieve bestanddeel en de bekledingspolymeren of de bij hun toepassing toegepaste oplosmiddelen. Het is tevens moei-lijk de verlengde afgifte pred.es pasklaar te maken voor de tijd ge-10 durende welke de afgifte wordt gewenst.

De uitvinding betreft een excipiens voor farmaceutische prepa-raten, bestaande uit een farmacologisch en toxicologisch inerte stof als poeder of granulaat, waarbij de granules worden bekleed met een farmacologisch en toxicologisch'inert polymeer, copolymeer of mengsel 15 van polymeren en/of copolymeren, waarbij de bekleding onoplosbaar of slecht oplosbaar is in waterige media.

De onderhavige polymeren en copolymeren voor het bekleden van de granules van het excipiens omvatten polyvinylchloride, polyvinyl-alcohol, polyurethan, polytetrafluoretheen, polystyreen, polysiloxaan, 20 polypropeen, methyl-methacrylaat-polymerenv melkzuurpolymeren, hydroxy-ethyl-methacrylaat polymeren, glucolzuur-polymeren, methyl-acrylaat/ methyl-methacrylaat-copolymeren, polyethyleen-tereftalaat, polyetheen, polyamiden, polyacrylonitrilen, polycarbonaten, cyaanacrylaat-polymeren, celluloseacetaat-polymeren en epoxyharsen. Methyl—aerylaat/methyl— 25 methacrylaat-copolymeren verdienen bijzondere voorkeur.

De te bekleden inerte stof die na aahbrengen van deze polymeren of copolymeren het excipiens volgens de uitvinding vormt, kan elke stof zijn die gewoonlijk wordt toegepast als een excipiens voor vaste farmaceutische preparaten. De inerte stof kan bijvoorbeeld calciumfosfaat, 30 calciumsulfaat, magnesiumoxyde, lactose, mannitol,maiszetmeel, tarwe- zetmeel, saccharose, glucose, sorbitol of elke andere stof zijn welke bijvoorbeeld onder de volgende handelsnamen wordt verkocht: Emcompress, ’ Elcema, Avicel, Aerosil, Celutab, Methocel, Kollidon, Starx en Primojel.

De hanteringseigenschappen van het onderhavige excipiens wor- 35 den niet moeilijker door de polymere bekleding. Daartoe wordt verwezen naar Tabel A met Carr index bepalingen (Carr, Brit. Chem. Eng. 15, 1541 (1970)) die een indicatie vormen voor de vloeieigenschappen en de ta-bletteereigenschappen, uitgevoerd bij diverse granulometrische klassen 8203057 * * -3- maiszetmeel; lactose:polyvinylpyrro!idon (16:8:1 gewichtsdlnJ > dat onbekleed is dan wel bekleed met diverse hoeveelheden methylacrylaat/ methylmethacrylaat copolymeer. De weergegeven resultaten tonen aan dat de vloeieigenschappen en de tabletteereigenschappen van het beklede 5 excipiens bijzonder goed zijn gebleven.

v m 82 0 3 0 5 7 ί ·» _I_~4-_ ? ° ο © ο mr™ * * * * - ♦*«® >** μ pj ω 3 ο in 10 ^ -sj a ο „ ο j; Μ

γ> © Ο Ο c 1S2 S

' * * 1 I W (5 (D ο ο ο ο Ο ο to Η * · . . . I *0 ^ Μ Λ> W ·ω Η ID tu -\Ι Ζ _Ο_S2_©_ Ο_ο to ? ? ο ο ο 'SSS'g V V * - ♦ s:ocor * Φ λ . « ι «

W I- ' O t- rt H

φ © Λ) φ nj “ 01 N Φ (U .£> P P Ο Ο O * ft *J iQ to * * * · u» flj © rt

© in © φ - xsGO

CD Ο Ο Π5 -si ?e - - n CD © Ο I- . r> 2 7 w · u «0 "' - *» 5 < —-J — t- *- ^ n © tu D 0) - * * * . U- CD -J © tU CD © *1 'DO CU ID -O ^ ** as as. as. ^ ° ο ο ο o ^.«d a * * * * - t* Μ e m to cd u © so® 2r w o cd -si _ o £ ,- ? ο · O . o ·.© IS £ -3.

i. 1 »1 I —· ® ® > o o o .. .40 .© » - * * - ·'»·., I ©

^ w W -U . Χύ W

to ru tn Ό - -a . · <o Ο Ο o .---:.0 · t+' 1 (D H* 11 > * => o O *0 t- H- 0 SI OJ. Φ Ο o> tu © φ -cn ^ roe - * s ro _ io ro 3 h tg _;_' H3

C OO O OO O O o e “ H O

* · - .- . .. . ro (+ o *u a φ φ Φ. φ φ · a φ φ 5 8 TO £

to -nJUI CD -»J -U © Cl CD (+ K

© -sjt-' CBttO Φ -si CD 1 2 O *"* til ro *-* 'to Dk co Φ·'· • ©- ©-

M

Ο Ο ο OOO o O' o ft s «a » . w

- ·. .·.·«· ..- ., H- S ro rt D

cn © ©' © © © © . © m E 5 2 w O -DOk' cd © · Φ •-‘ Φ · tu Φ rt§

O -D CD OOO (D, CD TO S I O

to O Ο Ο · Φ· tj

H

H

z ____- 10 I- D- t— +-> s'© -sj -D Cl © Φ to ru CD k— Dj It * ····♦· · · t ® © Dk cd ffi cn © Φ(0 © ^ Ο Φ© © tu Ο © © φ ^ 54¾¾ Η Λ 5¾ 3¾ ¾¾ it .

8203057 -5-

• V

De uitvinding betreft voorts farmaceutische preparaten met een farmacologi s ch actief bestanddeel en een onderhavig excipiens.. .Deze preparaten kunnen voorts andere farmaceutisch geschikte stoffen, zoals organoleptische middelen, zoals smaakmiddelen, kleurstoffen en zoet-5 middelen, alsmede middelen voor het modificeren van de hanteringseigen-schappen, zoals smeer- en glijmiddelen bevatten.

Gevonden werd dat de farmaceutica yolgens de uitvinding bij com-primeren tot tabletten de actieve stof langzaam afgeven. Voorts kan de tijdsduur gedurende welke het actieve bestanddeel wordt afgegeven 10 gemakkelijk worden geregeld en wel van enkele minuten tot enkele uren door het aanhouden van bepaalde parameters. Deze parameters zijn de hoeveelheid bekledingspolymeer uitgedrukt als een percentage van het gehele excipiens, de verhouding van excipiens tot actief bestanddeel, de comprimeersterkte en de deeltjesgrootte van het excipiens. De ver-15 traagde afgifte wordt niet beinvloed door een keuze van een poeder of granulaire stof die wordt bekleed ter vorming van het excipiens.

De figuren 1-4 van de tekening illustreren de effecten op de vertraagde afgifte door het varieren van de bovengenoemde parameters.In fig. 1 is de oplossnelheid van het actieve bestanddeel in dit geval 20 acetylsalicylzuur tegen de tijd afgezet. Het percentage van het excipiens , het percentage van de polymeerbekleding in het excipiens en de compressiehardheid werden daarbij alle gevarieerd, zodat geen directe conclusie kan worden getrokken omtrent het effect van het varieren van slechts een van deze variabelen, maar de fig. toont aan, dat variatie 25 van de parameters een regeling van de vertraagde afgifte mogelijk maakt.

Fig. 2 geeft het effect weer van het varieren van de deeltjes- . grootte van het excipiens en tevens het effect van het varieren van het percentage excipiens in het preparaat. Het actieve bestanddeel· in deze 30 preparaten was 2-(3-benzoylfenyl)-propionzuur (Ketoprofen). Uit de fig. kan worden gelezen dat kleinere excipiens-deeltjes en een hoger percentage excipiens in het preparaat beide de t^-waarden verhogen.

De deeltjesgrootte van het excipiens is geschikt tussen circa 0,685 -0,150 mm, en ligt liefst tussen 0,380 en 0,220 mm. De verhouding van 35 excipiens tot actief bestanddeel in het preparaat ligt bij voorkeur tussen 0,5 en 25, liefst tussen 1 en 10.

Fig. 3 geeft het effect weer van de compressiekracht op de ver-traagde afgifte. Verhoging van de hardheid verhoogt de t^-waarde.

ΒΤ0ΤΌ57 — -- * ·* -6-.

Ketoprofen werd hierbij eveneens als actief bestanddeel gebruikt. De voorkeur geniet de hardheid beneden 20 kg.

Natuurlijk bexnvloeden de fysisch-chemische eigenschappen van het actieve bestanddeel zelf zijn afgiftesnelheid, en bij de keuze 5 van de bovengenoemde parameters moet daarbij rekening worden gehouden.

Fig. 4 geeft de oplossnelheid weer tegen de tijd voor drie preparaten waarin alleen de aard van het actieve bestanddeel werd gewijzigd om ook dit punt te illustreren.

Blijkens de vdgende tabel B werden 31 proefpreparaten vervaar- 10 digd onder toepassing van Ketoprofen als actief bestanddeel. Uitgezet werd de qpJossing tegen de tijd evenals boven. Vier reeksen parameters werden vervolgens uitgekozen en het bekende rekenschema van Cochran-

Cox toegepast op de resultaten teneinde de t en de t -waarden te yu o0 voorspellen. Vervolgens werd®tabletten geslagen volgens de gekozen 15 parameters en onderzocht om de t^^ en t^-waarden te verifieren. Uit de weergegeven resultaten volgt, dat de voorspellingen dicht werden benaderd zodat de gewenste mate van vertraagde afgifte goed kan worden ; ! geregeld.

-----82 0 3 0 5 7 ---------------- %i « -Ι ο 3* D>

— u κ — H

ID

© t3* *> x n H 0 . © *0

wi 01 »· “< ' Pi O

/ * ' P" Η1 (3¾ i IQ 5 © - ----—|-S--5 sr to w » . o rt * g

• ω * 'C 0 O S

*" · Cl · Γώ ft Hi Η· P5 W · p. I <t3 Jj

w w 3 < \ H

|Q IS pl SO

no w i rt ¢- h3 0) g> Z ** - n tr

w w «I r; if d H

* iQ X Λ > ft

Η* 1 CO

Oi

---- -—Γ W

3 C 3 3 i Ci X *0 C

l: w k · Ο". O 5 Ο

c r- ci -j Η 0> O

3 . 3 .’C a> If ® C tfl I I I I . «->· rt .

c o c c © © © - . - r a x - u -« u «p 2 c «; w e . H *j* ® ;

3 CJi o C

-* +5 ·- u . *« u **w *- g p· UO »3 U -si p- IP- »3 ci C 33 U3 3 Cu © wc ui c c. is in c '0, 0 03 CO 33 CO ; 2 *0

Γ+ lQ

® I f- I ID 0

i rt ID

— ---ξ &f ^ p)

C> © Cl Ό me — C 2 O

— « fO 10 *J M AOi ^ rt • · . . . . . Pi p.

— »J Cl Λ C C C to ® © WO O-sl OC 3 < © β C ►· H· !“ • » oi — ώ e *- u cu ·· · * »* U O CD © ‘1— L2 & 8203057 -8-'

In de verdere figuren geeft fig. 5 zes krommen weer omtrent de variatie van de excipiens/actieve stof-verhouding tegen de hoeveelheid bekleding als een percentage van het gewicht vain het excipiens. Ver- schillende hardheden werden afzonderlijk afgezet en alle krommen be- 5 treffen een constante excipiens-deeltjesgrootte van 0/2 mm. Deze krommen tonen aan hoe gemakkelijk men een tevoren bepaalde t__ of t -waarden DU 90 door een passende selectie van de parameters kan bereiken.

Fig. 6 geeft foto's weer van bepaalde tabletteri volgens de uit-vinding, die zijn onderworpen aan een uiteenval door gesimuleerd plasma 10 tot alle actieve stof was vrijgesteld. Deze tabletten hebben hun fysische structuur behouden maar zijn alleen maar poreus geworden door het uit-logen van het actieve bestanddeel.

De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden, waarin ASAίacetylsalicylzuur, Ketoprofen:2-(3-benzoylfenyl)-propion-15 zuur, Caroxazon4H-3-carboxamidomethyl-1,3-benzoxazin-2-on, 4-demethoxy-daunorubicine-hydrochloride ί(7S:9S)-9-acety1-7,8/9,10-tetrahydro-6,7, 9,1l-tetrahydroxy-7-0-(3’-amino-21,31,6’-trideoxy-a-L-lyxohexopyranoside) > -5,12-naftacendionhydrochloride, Indoprofen!4-(1,3-dihydro-l-oxy-2H-isoindol-2-y1(-β-methylbenzeenazijnzuur en MAMMA een methylacrylaat/ 20 methylmethacrylaat copolymeer (MAMMA hars 100) voorstellen.

Deze actieve bestanddelen zijn zo gekozen, dat ze een belangrijke oplosbaarheidstraject bestrijken.

Voorbeeld I.

100 g granulaat bestaande uit 64. % lactose, 32 % maiszetmeel 25 en 4 % polyvinylpyrrolidon, met een deeltjesgrootte van 0,340 tot 3 0,270 mm werd gesuspendeerd in 250 cm van een oplossing van methyleen-chloride metdaarin 5 g MAMMA copolymeer, dat tevoren daarin was opgelost. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedestilleerd waarbij het systeem werd geschud. Het verkregen co-precipitaat werd als excipiens gebruikt bij 30 het vervaardigen van tabletten met de volgende eenheidssamenstelling: ASA (gemicroincapsuleerd) 150 mg

Bovenweergegeven excipiens 330 mg ’ Magnesiumstearaat 10 mg

De bestanddelen werden gemengd en vervolgens tot tabletten geslagen met 35 een diepe concave punch met een diameter van 11 mm, r 10. Daarbij werden tabletten met een hardheid van 8 kg verkregen. Hun uiteenvaltijd bedroeg 6 uren en het in oplossing gaan van het actieve bestanddeel bereikte 50 % na 5 uren, zoals hieronder aangegeven: -8 2 0 j o 5 7 ............

-9-

Tijd in uren_ 1_2 3_4 5 % opgelost actieve stof 18 29 36 42 50

Voorbeeld IX.

100 g granulaat bestaande uit 3 deln CaHPO ,2H 0 en 1 dl micros'4 * 5 kristallijne cellulose, bevochtigd met enkele cm van een bindings-oplossing van polyvinylpyrrolidon, werd gedroogd in een vloeiend bed-droger. Vervolgens werd het granulaat met een deeltjesgroottetraject van 0,34 tot 0,27 mm, bekleed met 20 g PARALOID A 11 copolymeer (merk van Rohm en Haas), opgelost in 100 cm^ methyleendichloride.

10 Het .aldus verkregen excipiens werd gebruikt voor het maken van 1 tabletten met de volgende eenheidssamenstelling:

Ketoprofen 100 mg

Excipiens 180 mg .

magnesiumstearaat 5,6 mg 15 De bestanddelen werden gemengd en tot tabletten gecomprimeerd met een diepe concave punch,diameter 8 aim, r 6 mm. De verkregen tablet-ten wogen 285 mg en hadden een hardheid van 6 kg herwijl het actieve bestanddeel na 3 uren voor 90 % in oplossing was gegaan:

Tijd in minuten · 15 30 60 90_120 "150 20 % opgelost actief bestanddeel .12,29 34,23 46,59 58,83 75,31 89,24

Tabletten met de zelfde samenstelling met dit verschil dat het excipiens niet met polymeer was bekleed, bleken in minder dan 20 minuten volledig te zijn opgelost.

25 Voorbeeld III.

100 g granulaat bestaande uit 64 % lactose, 34 % maiszetmeel en 4 % polyvinylpyrrolidon met een deeltjesgroottetraject van 0,380 - 3 0,300 mm, werden gesuspendeerd in 250 cm van een methyleendichloride-' oplossing met een in 5 g MAMMA copolymeer dat tevoren daarin was opge-2q lost. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuum afgedestilleerd waarbij het systeem zachtjes werd geschud. Een copolymeer-coprecipitaat werd daarbij op het excipiens verkregen, en vervolgens tot tabletten met de volgende eenheidssamenstelling geslagen:

Ketoprofen 150 mg 22 Excipiens 330 mg

Magnesiumstearaat 10 mg

De bestanddelen werden gemengd en vervolgens tot tabletten gecomprimeerd met een diep concaaf stempel diameter 11 mm, r 10 mm. De _ 12010 57- .....................- -10- ψ ♦ verkregen tabletten hadden een hardheid van 8 kg en een uiteenvalsnel-heid van 1,3 uur terwijl het actieve bestanddeel na 3 uren voor 90 % in oplossing was gegaan zoals hieronder is aangegeven:

Tijd in minuten_15 30 60 90 120 180 240 5 % opgelost actief bestanddeel 10,08 15,46 27,87 45,95 64,41 90,11 98,48

Voorbeeld IV.

Onder werken als in de voorgaande voorbeelden werd 10 g granulaat bestaande uit AVICEL PH 102 bebleed met 6 % MAMMA copolymeer en wel in jq een vloeiend bed drogend terwijl de deeltjesgrootte tussen 0,685 en 0,380 was gelegen. Dit materiaal werd gebruikt als een excipiens voor een tablet met de volgende eenheidssamenstelling Ketoprofen 150 mg

Excipiens 500 mg

Magnesiumstearaat 13 mg

Aldus werden tabletten verkregen met een gewicht van 663 mg en een hardheid van'6 kg terwijl het actieve bestanddeel als volg in oplossing * : ging: ‘ Tijd in uren 12_3_4_5 _n % opgelost actief 20 bestanddeel 34,6 55,2 76,8 94,2 98,9

Voorbeeld v.

Voorbeeld IV werd herhaald met dit verschil dat de compressie- kracht werd verhoogd,_en wel zodanig dat de tabletten een hardheid kregen van 12 kg. De oplossnelheid voor de actieve stof werd daardoor 25 aldus gewijzigd:

Tijd in uren '_1 2_3_4_5 6 % opgelost actief bestanddeel 22,8 43,6 61,5 79,2 88,7 96,5

Voorbeeld VI.

30 100 g ELCEMA 250 (merknaam) bekleed met 2 % MAMMA copolymeer en met een deeltjesgrootte tussen 0,380 en 0,300 mm-werd gebruikt voor een tabletmengsel met de volgende eenheidssamenstelling: ’ Caroxazon 100 mg

Excipiens 300 mg 35 Magenesium-stearaat 8 mg

Door dit mengsel te comprimeren met een vlakstempel diameter 9 mm, werden tabletten verkregen met een gewicht van 408 mg en een hardheid van 8 kg terwijl het actieve bestanddeel als volgt in oplossing ging: 3203057 -11-

Tljd in uren 1 ' ' 2 4 6 ' '8 10 ’ 12 % opgelost actief "bestanddeel 8,1 17,4 29,.3 38,7 47,3 60,5 73,6

Voorbeeld VII..

5 Werkend als in de voorgaande voorbeelden werd 100 g excipiens- lactose bekleed met 10 % PARALOID All (van Rohm en Haas); dit mate-riaal had een deeltjesgrootte van 0,30-0,25 mm en werd vervolgens gebruikt voor een tablet met de volgende samenstelling:

Ketoprofen ✓ 150 mg - 10 Excipiens 600 mg

Magnesiumstearaat 15 mg

Tabletten werden hierbij verkregen van 765 mg, elk· met een hardheid van circa 6 kg terwijl het actieve bestanddeel ads volgt in oplossing ging (vergelijk met de overeenkomstige tabletten volgens voorbeeld IV 15 en volgens voorbeeld II):

Tijd in uren ' 1 ' 2 · 3 '4.....5 ' 6 % opgelost actief bestanddeel 12 29 · 51 74 91 98 -voorbeeld vm.

_ : 20 1 kg lactose met een deeltjesgrootte van 0,250 tot 0,220 mm werd in een bekledingspan aangebracht en bekleed door opSproeien van 3 500 cm van een 8 %'s MAMMA oplossing. Onder toepassing van dit excipiens werd het volgende tabletmengsel bereid:

Indroprofen 150 mg • -25 Excipiens 450 mg

Magnesiumstearaat 12 mg

De aldus verkregen tabletten wogen elk 612 mg en hadden een hardheid van 12 kg; de actieve stof ging als volgt in oplossing: . . _ '^ijd 'in'dinuten ·· ·· 6Q ~84 ' ‘ 115 .:180' ' 290 395, '560 750 30 % opgelost. actief bestanddeel 20 30 ' 40 50 60 70 80 90

Voorbeeld IX.

Werkend als in voorbeeld'VIII werd een-tabletmengsel bereid dat slechts verschilde wat betreft de deeltjesgrootte van het excipiens die 35 ditmaal 0,38-0,30 mm bedroeg. De gemodificeerde oplossnelheid van het actieve materiaal luidde als volgt:

Tijd in minuten 21' 45 75 105 140 185 245 287 % opgelost actief bestanddeel 20 30 40 50 60 70 80 90 8203057 -12-

Voorbeeld X.

Onder toepassing van hetzelfde granulaat als in voorbeeld I (evenwel bekleed met 4.04 % MAMMA) werden tabletten vervaardigd met de volgende samenstelling: 5 ASA 150 mg

Excipiens 399 mg

Magnesiumstearaat 11 mg

Met een hardheid van 19 90 kg werden een uiteenvaltijd van 510 minuten en een oplossnelheid voor het actieve materiaal 10 Tijd (minuten)_35_95_162_264 % opgelost actief bestanddeel 10 20 30 40 verkregen.

Voorbeeld XI.

100 g Mannitol werd ondergebracht in een vloeiend beddroger en bekleed met 4 g MAMMA in waterige emulsie. Het beklede excipiens werd 15 vervolgens gezeefd en de fractie tussen 0,30 en 0,'25 mm gelsoleerd.

Dit excipiens werd gebruikt voor het maken van tabletten met een volgen- .

* de eenheidssamenstelling: 4-demethoxyduanorubicine . HC1 10 mg , _

Excipiens 80 mg i 20 Magnesiumstearaat 1,8 mg

Deze bestanddelen werden goed gemengd en vervolgens gecomprimeerd tot tabletten met een diep concaaf stempel^diameter 5 mm, r 3,5 mm. De verkregen tabletten wogen 91,8 mg en hadden een hardheid van 5 kg, terwijl de actieve stof als volgt in oplossing ging: 25 1 'Tijd · (minuten) _1 2_4_6_8_12 % opgelost actief . bestanddeel 11,3 18,5 27,1 46,4 60,9 78,4

Voorbeeld XXI.

Als in voorbeeld XI werd 100 g Mannitol bekleed met 6 % MAMMA en de fractie met deeltjesgrootte 0,25 - 0,22 mm gelsoleerd door seven.

30 Dit excipiens werd gebruikt voor implantatietabletten met de volgende eenheidssamenstelling: 4-demoethoxydaunomycine ..HC1 8 mg

Excipiens 80 mg

Magnesiumstearaat 1,7 mg 35 ‘ De bestanddelen werden na mengen gecomprimeerd tot tabletten met een — vlak stempel met diameter 5 mm. De verkregen tabletten wogen 89,7 mg en hadden een hardheid van 10 kg en een zeer langzaam oplossnelheid 8T0 3 T5 7 - .....................~ .

-13- ο-Ν. -Λ 0 m voor het actieve materiaal als blijkt :uit

Tijd (dagen) _2_3_4_5_6 ' ' 8 _ % opgelost actief bestanddeel 23 37 48 56 64 - 76 * 820 3 0 57 ~ ......

Claims (13)

1. Excipiens voor farmaceutische preparaten omvattende een farmacologisch en toxicologisch inerte stof in granulaire vorm, welke granules bekleed zijn met een farmacologisch en toxicologisch inert po- 5 lymeer, copolymeer of mengsel van polymeren en/of copolymeren, welke bekleding onoplosbaar of moeilijk oplosbaar is in waterige media.

2. Excipiens volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de bekleding bestaat uit methylacrylaat/methylmethacrylaat-copolymeer.

3. Excipiens volgens conclusie 1 of 2, met een deeltjesgrootte 10 tussen 1 mm en 0,01 mm.

4. Excipiens volgens conclusies 1-3 met een deeltjesgrootte tussen 0,380en 0,220 mm.

5. Excipiens volgens conclusies 1-4, waarbij de bekleding 0,5 - 50 gew.% van .het /.excipiens uitmaakt.

6. Excipiens volgens conclusies 1-5, waarbij de bekleding 1 -10 gew.% van het excipiens uitmaakt. .

7. Farmaceutisch preparaat met een farmacologisch actieve stof en een excipiens volgens conclusies 1-6.

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7 waarbij de gewichts-20 yerhouding van excipiens tot actieve stof is gelegen tussen 0,5 en 25.

9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7 of 8, waarbij de gewichtsverhouding van excipients tot actieve stof is gelegen tussen 1 en 10.

10. Farmaceutisch preparaat volgens volclusies 7-9 met tevens een 25 organoleptische modificator.

11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 7-10 met tevens een middel dat de hanteereigenschappen daarvan 'verbetert.

12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 7 - 11 in tabletvozm.

13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12 met een hardheid 30 van minder dan 20 kg. --~t 2 0 3 0 5 7 ----1----- /