JP2002275053A - 医薬錠剤及びその製造のための方法 - Google Patents

医薬錠剤及びその製造のための方法

Info

Publication number
JP2002275053A
JP2002275053A JP2002069764A JP2002069764A JP2002275053A JP 2002275053 A JP2002275053 A JP 2002275053A JP 2002069764 A JP2002069764 A JP 2002069764A JP 2002069764 A JP2002069764 A JP 2002069764A JP 2002275053 A JP2002275053 A JP 2002275053A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
drug
core
coating
powder
tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002069764A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth C Waterman
ケネス・クレイグ・ウォーターマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JP2002275053A publication Critical patent/JP2002275053A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Abstract

(57)【要約】 【課題】 即時放出剤形を、浸透性制御放出または腸溶
性送達システムに加えることである。 【解決手段】 規定された送達速度を有する薬物が、同
一または異なるインビボ薬物放出プロフィールを有する
錠剤表面に堆積した圧縮可能なコーティングの上に圧縮
されることで適用されるような錠剤；すなわちプラセボ
または第１の薬物を含み、上面と底面と縁部とを有する
薬剤用コアと、該コア表面に堆積した圧縮可能なコーテ
ィングと、前記コアの前記底面に隣接する前記圧縮可能
なコーティングの上に圧縮されて第１の圧縮された層を
形成する第２の薬物と、を含む医薬錠剤ならびにその製
造方法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬錠剤及びその
製造のための方法に関し、特に、規定された送達速度を
有する薬物が、同一または異なるインビボ薬物放出プロ
フィールを有する錠剤表面に堆積した圧縮可能なコーテ
ィングの上に圧縮されることで適用されるような錠剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】薬物放
出の速度またはタイミングを制御するためのコーティン
グを含む制御放出薬物送達システムは、薬物耐性を改良
するために、またはより容易な投与計画を提供するため
に、広く使用されている。こうした技術の中には、様々
な溶解度を持つ薬物のための送達速度の広い範囲を実現
できる浸透系がある（例えば、Santus, G. and R. W. B
aker, J. Control, Rel., 35, 1-21(1995)、米国特許第
5,612,059号、同第5,698,220号、及び同第4,857,331号
を参照されたい）。腸溶錠は、他の状況では胃内部で不
安定であるかまたは不都合な事象を示すような薬物を経
口投与することを可能にすることが証明された。
【０００３】即時放出（ＩＲ）成分を含む薬物送達シス
テムを、こうした制御放出（ＣＲ）挙動に沿わせて設計
することについて関心が高まっている。ＩＲ成分を加え
ることで、最適な薬動学的プロフィールを有する送達シ
ステムを設計することが可能になり、また、異なる薬物
の組合せが可能になり、それによって、患者のコンプラ
イアンスを改良するか、または薬物のうちの１つに関連
した不都合な事象を低減する。
【０００４】幾つかのアプローチは、以前に説明及び／
または試験されている。例えば、米国特許第5,338,550
号は二層系を説明しており、ここではＩＲ成分及びＣＲ
成分を独立に湿式造粒し、次に逐次圧縮して単一の錠剤
を形成する。これは送達プロフィールの組合せを提供す
るが、ＣＲ部分はコーティングされておらず、従って、
この方法を使用してＩＲ剤形を浸透性または腸溶性制御
放出投与と組み合わせることができない。
【０００５】ＣＲビーズまたは腸溶ビーズ及び即時放出
ビーズ（または多粒子）は、カプセル中で組み合わせる
ことができる。しかしながら、このアプローチを浸透系
中で実行することは困難かもしれず、というのは、小さ
なビーズを用いて送達を制御することは、大部分の薬物
に関して実現可能であると証明されていないからであ
る。場合によっては、幾種類かの薬物の小さなビーズを
混合することは、関与する方法が原因で問題となること
がある。また、このアプローチを用いて高用量を実現す
ることは困難であり、というのは、カプセル中のビーズ
の場合に必要な体積は、同じ用量の錠剤の場合よりも大
きいからである。加えて、カプセルに関連した包装及び
安定性の問題があり得る。
【０００６】また、コーティング済みのコアＣＲ錠剤
に、ＩＲ薬物を含む液体コーティングを、活性コーティ
ングの一部としてまたは活性コーティングの外側表面に
スプレーコーティングすることで、二層系を形成する可
能性もある（例えば、米国特許第4,576,604号を参照さ
れたい）。こうしたアプローチの両方においては、薬物
を、コーティング用流体中に溶解または分散させなけれ
ばならない。多くの場合に、薬物の溶解は安定性の問題
を生じ、というのは、薬物自体が溶液中で不安定である
からか、または、コーティングされた薬物がより安定で
ないアモルファス状態になるからである。薬物分散系を
作製し、コーティングすることはできるが、多くの薬物
は困難な課題を提起する。例えば、薬物は、コーティン
グ溶媒中で極めて不溶性でなければならない。薬物はま
た、スプレーコーティングプロセスの間中、懸濁液中に
保たれなければならない。硬化またはアグロメレーショ
ンがある場合、含量の均一性（錠剤毎）は特に難しくな
り得る。それどころか溶液のせいでも、錠剤コーティン
グプロセスは、効力の許容不可能なばらつきを生じ得
る。加えて、環境上の懸念はコーティングのための溶媒
として水の使用を奨励するが、多くの薬物にとって水性
コーティングは理想的ではない。表面の上への薬物のコ
ーティングに関連した別の課題は、崩壊剤を配合物に加
えるのが困難な点である。崩壊剤は、ＧＩ管中での薬物
の迅速な分散のために必要なことがあり、また、迅速な
溶解及び吸収に対処するものである。
【０００７】薬物の２つのプロフィールを与えるための
別のアプローチは、二層浸透系の使用を含み、ここでは
２つの活性層は異なる溶解プロフィールを有し、従っ
て、異なる速度で送達される。この方法は一般に、速度
が主としてコア中への水の流束によって決定される浸透
性送達の原理とは両立せず、従って、有用な特定の薬物
／賦形剤の開発を必要とする。
【０００８】さらに別のアプローチにおいては、即時放
出固体投与コーティングを、コーティング錠の周りに圧
縮できる（例えば、米国特許第6,136,345号を参照され
たい）。このアプローチは、ＩＲ投与は比較的に標準的
な形態であるという利点を有するが、このアプローチに
も同様に困難がある。第１に、錠剤全体を取り囲むため
に必要な材料の量はかなりのものになり、従って、この
技術の利用性を制限してしまう。実際に、取り囲む圧縮
コートは一般に、コア自体よりも大きくなければならな
い。多くの浸透系及び腸溶系は既にかなりの量の賦形剤
を有するので、圧縮コーティング後の最終錠剤サイズは
法外なものになり得る。第２に、浸透性及び腸溶剤コー
ティングの両方とも比較的に硬質なので、事実上圧縮性
がない。この結果、圧縮したシェルの制御放出錠剤への
接着は不満足であり、これは物理的不安定性（すなわ
ち、摩損）を生じ得る。第３に、このアプローチにおい
てコアを形成するコーティング錠はしばしばかなりの寸
法のばらつきを有するので、標準的な粉末充填によって
第２の活性薬物の効力のばらつきを生じる。この点は、
第２の薬物を比較的に濃縮した形態で加えてコア錠剤寸
法の増大を最小にする場合には特に問題となり、より厚
い浸透性または腸溶フィルムコーティングの場合にはさ
らに厄介であり、というのはコア寸法のばらつきは、フ
ィルムコーティングのばらつきが原因でかなり増大し得
るからである。
【０００９】今日使用されている制御放出コーティング
は、ほとんどセルロース化合物のみから作られてきた。
特に、酢酸セルロース及び酢酸エチルは、多数のシステ
ムを製造するために使用されてきた。他のシステムは、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロー
ス誘導体を含む。こうしたコーティングは、ポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）及びトリアセチン（また、シグ
マ・ケミカルＣｏ．、セントルイス、ＭＯ（Sigma Chem
ical Co., St. Louis, MO）から入手可能なグリセリン
トリアセタートとしても周知である）等の添加剤によっ
て可塑化される。こうした事例の全てにおいて、膜は、
高い降伏圧力と限定された弾性とを有する硬質の材料で
ある。生成した錠剤は、最終的な排便時に（コーティン
グ厚さに依存する）、固体で完全な錠剤として現れるこ
とがある。このことは、この剤形の薬物送達と適切な性
能とに対する患者の懸念を引き起こし得る。
【００１０】以上のことをまとめると、ＩＲ剤形を、広
範囲の薬物に適用できる浸透性ＣＲまたは腸溶性送達シ
ステムに加えるための実際的な方法が必要である。薬物
のアモルファス形態の形成を避けるために、この方法
は、液体または溶媒コーティング中に溶解させずに２種
の活性物質を組み合わせることに対処する必要がある。
また、錠剤体積にあまり多くを付け加えずに、低から中
程度の量のＩＲ薬物を含む剤形が必要である。加えて、
使用する技術及び材料は、製薬業界及び監督官庁にとっ
て許容可能なものでなければならない。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、薬物粉末をコ
ーティング錠の上に圧縮するための方法とこれから生成
される錠剤とを提供する。要約すると、プラセボまたは
第１の薬物を含み、上面、底面及び縁部を有する薬剤用
コアと、コア表面に堆積した圧縮可能なコーティング
（好ましくは透水性）と、コアの底面に隣接する圧縮可
能なコーティングの上に圧縮されて第１の圧縮された層
を形成する第２の薬物と、を含む医薬錠剤が得られる。
上面、底面及び縁部に言及しているが、この言及は一般
的な基準として使用するものであり、粉末を、圧縮可能
なコーティングに適用する何らかの順序を示すものでも
ないし、薬剤用コアまたは医薬錠剤の何らかの特定の形
状を示すものでもない。錠剤は所望により、コアの上面
及び所望により縁部に隣接する圧縮可能なコーティング
の上に圧縮されて第２の圧縮された層を形成するプラセ
ボまたは第３の薬物を含んでよい。第１の圧縮された層
と第２の圧縮された層との組み合わせ対薬剤用コアの重
量比は、好ましくは約１：２０〜約１．２５：１未満、
より好ましくは約１：１０〜約１：１、最も好ましくは
約１：５〜約９：１０である。
【００１２】薬剤用コアは単層または多層構成としてよ
く、また、予め定められた薬物放出プロフィールを有し
てよい（例えば、浸透性制御放出コアまたは腸溶コーテ
ィングが表面に堆積した薬学的に活性なコア）。圧縮可
能なコーティングは好ましくは、ガムを基にした樹脂
（例えば、ポリ酢酸ビニル樹脂、好ましくは重量平均分
子量約２，０００〜約２０，０００、より好ましくは約
１０，０００〜約１５，０００を有するポリ酢酸ビニ
ル）及び可塑剤を含む。可塑剤は好ましくは、水溶性可
塑剤（例えば、ポリエチレングリコール）である。圧縮
可能なコーティングはまた、腸溶性または浸透性コーテ
ィングとして機能することができる。第２の薬物を、即
時放出または制御放出用に配合してよい。第１の薬物
（存在する場合）、第２の薬物、及び第３の薬物（存在
する場合）は、全て同じか、各々異なるか、２つが同じ
で１つが異なってよい。好適な実施例においては、第１
の薬物は偽性エフェドリンであり、第２の薬物はセチリ
ジンである。第１の薬物（存在する場合）、第２の薬
物、及び第３の薬物（存在する場合）の薬物放出プロフ
ィールは、全て同じか、各々異なるか、２つが同じで１
つが異なってよい。
【００１３】本発明の別の実施例においては、圧縮可能
なコーティングが表面に堆積した薬学的に活性なコアを
含む医薬錠剤が得られ、ここでは圧縮可能なコーティン
グは浸透性制御放出コーティングとして機能する。制御
放出コーティングは半透膜として機能でき、従って、こ
れを、コーティング済みマトリックスタイプ制御放出系
と共に使用するための浸透性コーティングとしてまたは
透過性コーティングとして使用することが可能になる。
追加のコーティングを、圧縮可能なコーティング上に適
用してよい（例えば、保護、香味強化、印刷可能な表面
等を提供するためのコーティング）。
【００１４】本発明のさらに別の実施例においては： （ｉ）プラセボまたは第１の薬物を含み、圧縮可能なコ
ーティング（または層、好ましくは透水性）が表面に堆
積した薬剤用コアを用意する工程と； （ｉｉ）第２の薬物を含む第１の粉末をダイプレス中に
置く工程と； （ｉｉｉ）工程（ｉ）の薬剤用コアを、第１の粉末と密
着させてダイプレス中に置く工程と； （ｉｖ）第１の粉末を、コア表面の圧縮可能なコーティ
ングの上に圧縮して、圧縮された錠剤を形成する工程
と； （ｖ）所望により、工程（ｉｖ）の圧縮された錠剤に外
部コーティングを施す工程と；を含む、医薬錠剤を製造
するための方法が得られる。第２の薬物は、第１の薬物
よりも大きな速度で放出されるように配合してよい（例
えば、第２の薬物は即時放出プロフィールを有し、第１
の薬物は制御放出プロフィールを有する）。他に、第２
の薬物の薬物放出プロフィールは、第１の薬物と同じと
してよい。圧縮可能なコーティングは好ましくは、ガム
を基にした樹脂（例えば、ポリ酢酸ビニル樹脂、好まし
くは重量平均分子量約２，０００〜約２０，０００、よ
り好ましくは約１０，０００〜約１５，０００を有する
ポリ酢酸ビニル）及び可塑剤を含む。可塑剤は好ましく
は、水溶性可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール）
である。圧縮可能なコーティングはまた、制御放出コー
ティングとして機能することができる。第１の薬物及び
第２の薬物は同一または異なってよい。好適な実施例に
おいては、第１の薬物は偽性エフェドリンであり、第２
の薬物はセチリジンである。
【００１５】本発明のさらに別の実施例においては： （ｉ）プラセボまたは第１の薬物を含み、圧縮可能なコ
ーティング（または層、好ましくは透水性）が表面に堆
積した薬剤用コアを用意する工程と； （ｉｉ）第１の粉末をダイプレス中に置く工程と； （ｉｉｉ）工程（ｉ）の薬剤用コアを、第１の粉末と密
着させてダイプレス中に置く工程と； （ｉｖ）第２の粉末（所望により第３の薬物を含む）
を、第１の粉末の反対側表面で薬剤用コアと密着させて
ダイプレス中に置く工程と； （ｖ）第１の粉末及び第２の粉末の両方を、コア表面の
圧縮可能なコーティングの上に圧縮して、圧縮された錠
剤を形成する工程と； （ｖｉ）所望により、工程（ｖ）の圧縮された錠剤に外
部コーティングを施す工程と；を含む、医薬錠剤を製造
するための方法が得られ；ここでは前記第１の粉末また
は前記第２の粉末は第２の薬物を含む。第１の薬物（存
在する場合）、第２の薬物、及び第３の薬物（存在する
場合）は各々、異なる送達速度を有してよく、または第
３の薬物（存在する場合）は、第１または第２の薬物と
異なる送達速度を有してよく、または第３の薬物（存在
する場合）は、第１（存在する場合）または第２の薬物
と同じ送達速度を有してよい。第１及び第２の薬物の送
達速度は同一または異なってよい。圧縮可能なコーティ
ングは好ましくは、ガムを基にした樹脂（例えば、ポリ
酢酸ビニル樹脂、好ましくは重量平均分子量約２，００
０〜約２０，０００、より好ましくは約１０，０００〜
約１５，０００を有するポリ酢酸ビニル）及び可塑剤を
含む。可塑剤は好ましくは、水溶性可塑剤（例えば、ポ
リエチレングリコール）である。圧縮可能なコーティン
グはまた、制御放出コーティングとして機能することが
できる。
【００１６】上記に説明した方法のうちの任意の１つに
よって製造した医薬錠剤もまた得られる。 定義 本明細書において使用する“圧縮可能なコーティング”
という用語は、好ましくは約３５０メガパスカル（MP
a）以下、より好ましくは約１００MPa以下、最も好まし
くは約５０MPa以下である降伏圧力を有するコーティン
グを指す。詳細な説明に関しては、E. N. Hiestand, J.
M. Bane, Jr. and E. P. Strzelinski, "Impact test
for hardness of compressed powder compacts", J. Ph
arm. Sci.,60(50), pp. 758-763(1971)を参照された
い。
【００１７】“薬物”という用語は、治療効果を引き出
すように配合された薬学的活性成分またはそのプロドラ
ッグ及び任意の医薬組成物を指す。医薬組成物として
は、配合物並びに剤形または薬剤（例えば、散剤、カプ
セル及び錠剤）が挙げられる。
【００１８】“薬剤用コア”という用語は、薬学的に許
容可能な賦形剤、希釈剤及び／またはキャリアを含み、
単一で均一な固体（すなわち、単層）または多層の固体
（例えば、圧縮された多層構成、コーティングされ圧縮
されたコア、またはこれらの組合せ）に形成された錠剤
コアを指す。追加のコーティングまたは層を、様々な機
能（例えば、制御放出、腸溶性放出、遅延放出、隣接す
るコーティングまたは層の接着強化、識別（例えば、商
標）、味の隠ぺい、薬物の組合せを加えるため、光、水
分及び／または酸素等の環境上の要素から保護するた
め）を得るために存在させてよい。コアは、薬物（本明
細書において“薬学的に活性なコア”と呼ぶ）またはプ
ラセボを含んでよい。
【００１９】“制御放出”という用語は、１時間を超え
る時間にわたって薬物が吸収に供されるように、薬物を
調節しながら使用環境中に供給するように設計された剤
形を指す。
【００２０】“即時放出”という用語は、約１時間未満
の時間で大部分の薬物が吸収に供されることを可能にす
るように設計された剤形を指す。“浸透性制御放出”と
いう用語は、薬物を調節しながら供給するための手段
は、膜を通って浸透的に駆動される水の進入によって制
御されるような制御放出剤形を指す。
【００２１】“遅延放出”という用語は、薬物を迅速に
かまたは制御放出様式で放出するように設計された剤形
を指し、ここでは薬物の送達は、予め定められた時間が
経過するかまたは剤形がＧＩ管を通る間に特定の環境に
到達するまで開始されない。
【００２２】“腸溶性放出”という用語は、腸内で薬物
を送達し、胃内部での薬物の送達がほとんどまたは全く
無いように設計された薬物送達システムを指す。
【００２３】
【発明の実施の形態】図１は、本発明に従って、コーテ
ィング済みＣＲ系の上に薬物粉末（例えば、活性ブレン
ドまたは造粒生成物）を加えるための一般的な方法を示
す。薬剤用コア（単層または多層コア）に、圧力下で降
伏し得る（すなわち、低降伏点）フィルムの薄層をコー
ティングする。圧力下で降伏するということは、薄膜コ
ーティングは、圧縮条件下で粉末が錠剤に接着すること
を可能にするということを意味する。薬物の粉末ブレン
ドを作製する。ブレンドは一般に、製薬業界において周
知の標準的な混合または造粒法を使用して成し遂げられ
る。このブレンドを、錠剤（またはコア）及び粉末を圧
縮チャンバ中に供給するために特別に設計された錠剤プ
レス中に充填し、チャンバ中で粉末を錠剤（またはコ
ア）の上に圧縮する。ダイを一般に、個々の錠剤の幅に
適応するように選択して、下記に検討する適切なクリア
ランスパラメータに対処する。活性粉末ブレンドを、従
来の錠剤成形手順を使用して計量して供給し、材料の質
量は、プレスの高さ調節によって決定される。ダイ中の
活性粉末ブレンドを、所望により突き固める（予備圧縮
する）ことができる。コーティングされたコアを粉末ブ
レンドと密着させて置く。所望により、第２の層は、錠
剤コア高さをほぼ超えるように高さを調節して充填され
た粉末である。プラセボは、充填高さのばらつき（錠剤
コア寸法のばらつきが原因である）によって生じる効力
のばらつきを最小にするために好ましいことがある。こ
のばらつきがあまり大きくない場合、または粉末添加薬
物が制御放出薬物と同じである場合には、上部充填物は
薬物とすることができる。この組合せを次に、ドエル時
間及び圧縮力を使用してプレスして、加えた粉末層の硬
さ（摩損度）を制御する。生成した錠剤に、所望により
追加のコーティングをオーバーコートして、さらなる保
護及び／または外観が魅力的な製品を提供できる。コア
または錠剤の個々の形状は、錠剤を製造するために使用
する個々のダイによって決まるものであり、本発明によ
って限定されない。
【００２４】上記に説明した処理工程及び本明細書にお
いて使用する材料の各々を、下記にてより詳細に検討す
る。 薬剤用コア 任意の単層または多層医薬錠剤を使用してよく、当業者
であれば、広く様々な構成への本発明の利用性を了解で
きよう。多層コアの２つの好ましい例としては、浸透性
制御放出及び腸溶錠コアが挙げられる。ＣＲコアまたは
錠剤は、制御放出または腸溶性放出のために配合された
任意の医薬組成物とすることができる。使用する賦形剤
のタイプは、使用する技術、所望の送達速度、及び投与
される個々の薬物によって決まる。一般に、使用してよ
い賦形剤、希釈剤及び／またはキャリアのタイプは、活
性粉末コーティングに関して上記に説明したものと同じ
である。薬学的活性成分は、薬物の放出はより小さな送
達速度で制御され、これと組み合わせて別の薬物または
同じ薬物はより大きな送達速度であるような、または送
達はＧＩ管中での位置によって制御されるような送達シ
ステム中に取り入れることが望まれている任意の薬物と
することができる。使用してよいＣＲ錠剤の非限定例と
しては、偽性エフェドリンの錠剤（米国特許第6,171,61
8号を本明細書において参考のために引用する）、ＧＩ
ＴＳ系、例えばプロカルディアTM ＸＬ（ProcardiaTM
XL）及びグルコトロールTM ＸＬ（GlucotrolTM XL）
（ファイザー・インク、ニューヨーク、ＮＹ（Pfizer I
nc., New York, NY）から入手可能）、及び他の浸透
系、例えばテグレトールTM ＸＲ（TegretolTM XR）
（ノバルティス・ファーマシューティカルズ・コーポレ
ーション、イーストハノーバー、ＮＪ（Novartis Pharm
aceuticals Corporation, East Hanover, NJ）から入手
可能）が挙げられる。非常に様々な市販の腸溶性製品
を、本発明の方法において使用してよい。他に、薬物の
代わりにプラセボを加えてよい。
【００２５】浸透性制御放出錠剤の製造は、Santus, G.
and R. W. Baker, J. Control, Rel., 35, 1-21(1995)
に詳細に説明されいており、参考文献はこの中で引用さ
れいてる。さらなる製造情報は、米国特許第4,857,366
号、同第4,327,725号、同第5,516,527号、同第5,612,05
9号、同第5,698,220号、同第4,857,331号、及び"Hydrog
el-Driven Drug Dosage Form"と称するAppel et al.が
２０００年１２月２０日に出願した米国特許出願第09/7
45095号（これらの全てを本明細書において参考のため
に引用する）に見い出すことができる。一般に、錠剤コ
アは、標準的な錠剤成形法によって単層としてまたは二
層若しくは三層コアとして製造される。このコアに次
に、一般的に酢酸セルロースとポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）との組合せから製造される半透膜をコーティ
ングする。場合によっては、機械的穿孔またはレーザー
穿孔を使用して、膜を貫通する穴を形成する。
【００２６】腸溶錠の製造は、胃内部で一般的に見い出
されるものを超えるpH値で溶解するように設計された材
料を、圧縮された錠剤コアの上にフィルムコーティング
することを含む。この方法の説明は、Lehmann, K., Man
ufac. Chem. & Aerosol News(1973):及びDreher, D., P
harma Internat, 1(2), 3 (1975)に見い出すことができ
る。一般的なコーティング材料は、ポリメタクリレート
類、例えばオイドラギッツTM（EudragitsTM）、ローム
・ＧｍｂＨ・ファーマ・ポリマース（ダルムシュタッ
ト、ドイツ）（Rohm GmbH Pharma Polymers (Darmstad
t, Germany））が販売、及びセルロースアセテート水素
フタレート（ＣＡＰ）、イーストマン・ケミカル（キン
グスポート、ＴＮ）（Eastman Chemical (Kingsport, T
N））が販売、を含む。 圧縮可能なコーティング 圧縮されたＩＲ材料を従来の浸透性ＣＲ系の壁に接着さ
せようとして、粉末を、圧縮可能なコーティング無しで
薬剤用コアの片面の上にプレスすることで、試験を最初
に行った。コアを損傷することなく粉末硬さを最大にす
るように、圧縮力を選択した。ＣＲコアコーティング配
合物中に使用した主な賦形剤は、酢酸セルロースだっ
た。ＩＲ錠剤層は、摩損度測定計１００回転未満で浸透
性錠剤コーティングから完全に剥がれた。多数の材料
を、ＩＲ粉末配合物との混和物として試験した。薬物と
組み合わせて、どの薬学的に許容可能な材料も、薬剤用
コアを損傷することも、その溶解性能を損なうことも無
く、コアを圧縮して許容可能な摩損度を与える場合に、
十分な接着を可能にすると思われることが見い出されな
かった。また、このアプローチは、ＩＲ配合物を接着及
び圧縮の要望に合わせなければならず、従って、薬物自
体が錠剤成形または安定性の問題を有する場合、利用性
が限定されることを考えると、一般性を欠いていた。圧
縮可能な材料をコアの上にコーティングした場合、コー
ティングされたコアへのＩＲ粉末の接着にかなりの改良
が観察された。特に、ガムを基にした材料は、低降伏点
コーティングを提供し、同時に接着を達成するのに十分
な強度を維持することがことが見い出された。例えば、
セントリーTMプラスＧＢ１１（SentryTM Plus GB11）樹
脂（ユニオン・カーバイド、ダンベリー、ＣＴ（Union
Carbide, Danbury, CT）から入手可能）は、室温を超え
るとわずかに軟化するもので、薄い非粘着性の圧縮可能
なコーティングを提供した。ＧＢ１１は、軟化点約４８
〜５０℃及び重量平均分子量約１０，０００（ゲル浸透
クロマトグラフィーで測定）を有するポリ酢酸ビニルホ
モポリマーである。水溶性可塑剤（例えば、ＰＥＧ３３
５０）を加えることで、許容不可能な粘着性を付け加え
ること無く、コーティングの透水性を改良し、またコー
ティングの接着特性を改良した。本発明の圧縮可能なコ
ーティングは、好ましくは、ガムを基にした材料及び水
溶性可塑剤を含んで、透水性で圧縮可能なコーティング
を提供する。ガムを基にした材料と水溶性可塑剤との組
合せの相乗効果は、観察される特性（粘着性、接着、透
水性等）を明確にする際に役割を果たすことは、当業者
であれば理解できよう。ガムを基にした材料と水溶性可
塑剤との組み合わせの特性を満たすような他の材料を使
用してよい。加えて、他の状況では不透過性で圧縮可能
なコーティングを、細孔または穴を形成することで透過
性にすることができる。このような穴を形成するための
適切な手法としては、レーザー穿孔法、機械的穿孔法、
電気穿孔法、エッチング、電子線処理及びその他同様な
ものが挙げられる。他の手法としては、不連続フィル
ム、粒子を含むコーティング、非融合ラテックスコーテ
ィング等の多孔質コーティングの適用が挙げられる。コ
ーティングを多孔質にすることによって、錠剤成形圧力
下で細孔が圧縮されるようにすることで、圧縮性もコー
ティングに与えられるかもしれない。この特性は従っ
て、コーティングの化学組成ではなく、どのようにその
コーティングを製造するかという機能とすることができ
る。例えば、沈殿法によって製造した多孔質コーティン
グは、米国特許第6,171,618号に説明されている。場合
によっては、ガム層の低降伏と多孔質層の機械的降伏と
を組み合わせることが望ましいかもしれない。
【００２７】錠剤成形圧力下でコーティングの圧縮され
る能力を評価するために、試験を開発した。試験は、モ
デルＴＡ−ＨＤｉテクスチャ分析装置（テクスチャ・テ
クノロジーズＣｏｒｐ．、スカーズデール、ＮＹ（Text
ure Technologies Corp., Scarsdale, NY））と５kgの
ロードセルを使用して行う。直径３mmのステンレス鋼プ
ローブを使用し、１gのトリガを用い、圧縮速度０．５m
m/secで距離は０．１０mmまでである。グラム単位の力
を０．０５深さで測定する。約５００g未満の力を有す
る圧縮可能なコーティングを施した薬剤用コアは、粉末
を用いて成功裏に圧縮されて、圧縮された錠剤を形成す
ることができる。例えば、市販のプロカルディアTM Ｘ
Ｌ（９０mgのＧＩＴＳ）錠剤は６００gという値を有し
た。しかしながら、錠剤の圧縮性は、２％の７：３のＧ
Ｂ１１：ＰＥＧ３３５０コーティングを錠剤表面の上に
適用することで、４９０gに低下した。市販のテグレト
ールTM ＸＲ（４００mgの錠剤）は８００gという値を
有した。テグレトールTM錠剤の圧縮性は、７：３のＧＢ
１１：ＰＥＧ３３５０の０．１mmコーティングを適用す
ることで、１３０gに低下した。米国特許第6,171,618号
（本明細書において参考のために引用する）に説明する
手順を使用して酢酸セルロースから作製された多孔質コ
ーティングを適用すると、圧縮性値４００gを与えた。
【００２８】圧縮可能なコーティングされたコアの別の
望ましい特徴は、取り扱いの最中に互いに固着しないと
いう能力である。この特徴は、錠剤を瓶中に少なくとも
２４時間放置し、次に錠剤を目視検査して、錠剤が互い
に固着した結果、錠剤同士を分離するために最小の力を
超える力が必要になったかどうかを調べることで試験で
きる。
【００２９】以下の３つの特性は、圧縮可能なコーティ
ングとして使用するための適切な材料及びコーティング
厚さを特定する助けとなる：（１）粉末圧縮が好ましく
は約３５０MPa未満、より好ましくは約１００MPa未満、
最も好ましくは約５０MPa未満である間に、材料が変形
する能力を示す降伏圧力。他に、上記に説明した機能試
験を使用でき、ここではコーティングは、約６００g未
満、より好ましくは約５００g未満、最も好ましくは約
４５０g未満の力を与えよう；（２）材料は好ましく
は、その後の工程で取り扱うことができるように、十分
な強度と十分に低い粘着性とを有する（例えば、コーテ
ィングは好ましくは、取り扱い及び保管条件下で破壊さ
れることも、欠けることもなく、錠剤は、互いにも保管
のために使用する容器にも固着しない）；（３）コーテ
ィングは好ましくは、コアの性能を許容不可能にするレ
ベルを越えて、使用環境中でのコアの所望の制御放出挙
動を可能にするのに十分に透過性及び／または崩壊可能
である。コーティング後の放出速度は、コーティング前
の放出速度の約０．２５〜約３倍であることが好まし
く；より好ましくは約０．７５〜約１．５倍、最も好ま
しくは約０．８〜約１．３倍である。適切なコーティン
グ材料としては、溶媒若しくは水溶性で液体の分散系、
ラテックス、またはこれらの組合せである材料が挙げら
れる。こうしたコーティング自体は、使用環境中で溶解
または分解できる。これはまた、コアコーティングから
使用環境中に放出されてもよい。適切な圧縮可能な（す
なわち、低降伏点）材料としては、重量平均分子量約
２，０００〜約２０，０００及び軟化点約４０〜約７０
℃を有するポリ酢酸ビニル等の材料が挙げられる（例え
ば、セントリーTM ＧＢ１１−軟化点４８〜５０℃であ
り、ユニオン・カーバイドから入手可能、及びビンナパ
スTM Ｂ１．５（VinnapasTM B1.5）−サイズ排除クロ
マトグラフィーで測定してＭＷ１０，０００〜１５，０
００、軟化点範囲約６０〜約６４℃であり、バッカー−
ケミーＧｍｂＨ、ミュンヘン、ドイツ（Wacker-Chemie
GmbH, Munchen, Germany）から入手可能）。他の適切な
材料としては、低降伏材料の例えばエチレン−酢酸ビニ
ルコポリマー；ポリ（エチレンオキシド）；ポリ（プロ
ピレンオキシド）；ポリ（エチレンオキシド）とポリ
（プロピレンオキシド）とのコポリマー；及び他のガム
を基にした材料の例えば連邦法規の合衆国法典、第２１
編、第１７２．６１５条に詳述するものが挙げられる。
適切な可塑剤（必要な場合）としては、ポリエチレング
リコール（例えば、ＰＥＧ３３５０）；フタル酸ジエチ
ル及び他のフタル酸エステル類；グリセロール及びグリ
セロールエステル類；プロピレングリコール及びそのエ
ステル類；ステアリン酸及びその塩類；トリアセチン；
並びにこれらの組合せが挙げられる。場合によっては、
水溶性可塑剤と非水溶性可塑剤との組合せを使用でき
る。
【００３０】一般的な圧縮層は、低降伏点ポリマー材料
を約５０％〜約１００％含むと思われる。例えば、ＧＢ
１１をこのポリマー材料として使用する場合、圧縮層
は、一般的にＧＢ１１を約５０％〜約９９％、好ましく
は約６０％〜約９５％、より好ましくは約６０％〜約８
０％含むと思われる。可塑剤は、必要ならば、一般に約
１％〜約５０％、好ましくは約５％〜約４０％、より好
ましくは約１０％〜約４０％の量で存在する。正確な比
は、粉末配合物及びコアの両方の中の個々の薬物のため
の、コーティングの所望の粘着性、透水性及び圧縮性に
よって決まる。当業者であれば、配合物中に使用する個
々の材料のための所望の特性を実現するための比の調節
の仕方を知っていよう。低降伏点材料及び可塑剤（必要
な場合）は、溶媒または溶媒の混合物中で可溶化または
分散しており、次に薬剤用コアの上にコーティングされ
る。コーティング溶液を、一般に当業者には周知の任意
の液体コーティング方法を使用して適用してよい。コー
ティングの一般的な手段としては、パンコータ及び流動
床コーティング中でのスプレーコーティングが挙げられ
る。適切な溶媒としては、水、ケトン類（例えば、アセ
トン）、アルコール類、エステル類、アミド類、エーテ
ル類、及びこれらの混合物が挙げられる。溶媒を強制空
気加熱によって除去して、厚さ約５μm〜約５００μm、
好ましくは約５μm〜約２００μm、より好ましくは約１
０μm〜約１００μm、さらに好ましくは約２０μm〜約
７０μm、最も好ましくは約３０μm〜約５０μmの透水
性で圧縮可能なコーティングを有するＣＲ錠剤を与え
る。他の添加剤を圧縮可能なコーティング中に取り入れ
てよく、これは例えば安定剤（例えば抗酸化剤）、香味
剤、滑沢剤（例えば、タルク）、着色剤及び当業者には
周知の他の材料である。コーティングは、コアを取り囲
む連続コーティングまたは部分コーティングとしてよ
い。例えば、錠剤は、錠剤の一部分にのみコーティング
溶液をコーティングするように、コーティング溶液中に
浸漬されるかもしれない。
【００３１】コーティングに透過性を与えるための他の
方法は、多孔質コーティングを形成することを含む。多
孔質コーティングを形成するための手法は、材料はより
低沸点の溶媒中により可溶である結果、コーティングの
最中に非連続フィルムを形成する（沈殿）ように、溶媒
混合物から作製してコーティングすること；材料のガラ
ス転移温度未満にとどまることでまたは融合を防ぐ材料
を加えることで融合しないように対処した条件下で、分
散系またはラテックスをコーティングすること；細孔が
コーティング中に残るように、使用環境中に浸出する材
料を層に加えること；を含む。適切な材料としては、水
溶性低分子量材料の例えば塩類及び糖類が挙げられる。
加えて、他の状況では不透過性で圧縮可能なコーティン
グを、先に説明したように、細孔または穴を形成するこ
とで透過性にすることができる。
【００３２】加えて、圧縮可能な（ポリマー）コーティ
ングは、遅延放出または制御放出コーティングとして機
能できることが見い出された。従って、本発明の別の態
様は、上記に説明した圧縮可能なコーティングを遅延放
出または制御放出コーティングとして使用することであ
る。従って、活性粉末を加えても加えなくても遅延放出
または制御放出として機能する圧縮可能なコーティング
を有する錠剤もまた、本発明の範囲内にある。薬物放出
プロフィールは、ガムを基にした材料対水溶性可塑剤の
比及びコーティングの厚さを変化させることで調節して
よい。放出プロフィールはまた、ガムを基にした材料の
タイプ及び／または分子量、並びに可塑剤のタイプ及び
水溶性を変化させることで調節してよく、これは、米国
特許第6,171,618号に説明するガムを基にしない膜で例
示する通りである。当業者であれば、所望の放出プロフ
ィールを実現するための配合の調節の仕方を知っていよ
う。追加のコーティングを、圧縮可能なコーティング上
に適用して、追加の所望の特性を錠剤に与えてよい（例
えば、保護を提供するため、香味を加えるため、色を加
えるため、印刷可能な表面を提供するため、嚥下を助け
るため等）。
【００３３】薬剤用コア表面に非水溶性フィルムコーテ
ィングを使用する場合、透水性、従って、コーティング
されたコアからの薬物放出速度は、水溶性可塑剤の量及
びコーティングの厚さに依存し得ることは当業者であれ
ば了解できよう。非常に薄いコーティングの場合でさえ
も、低分子量ポリ（酢酸ビニル）（ＧＢ１１）は、薬物
の放出を可能にするために、ＰＥＧを用いた若干の可塑
化を必要とすることが見い出された。ＧＢ１１対ＰＥＧ
の比と厚さとを調節することで、薄い（２重量％）コー
ティングは、薬物送達を遅くして長時間（１２〜１８時
間）にわたる送達に対処するか、または薬物放出プロフ
ィールに及ぼす影響が事実上無いようにすることができ
る。
【００３４】本発明の圧縮可能なコーティングは、従来
のセルロースを基にしたコーティングにまさる幾つかの
利点を提供する。例えば、本発明の圧縮可能なコーティ
ングは、薬物の大部分がＧＩ管中に送達された後に崩壊
することができる。さらなる利点は、識別形態を最終錠
剤表面の上に刻印する（浮き出させる）能力である。こ
の識別は、偽造防止方法としてまたは銘柄の識別のため
に使用できる。時として、このような識別を最初の未コ
ーティング錠剤コア中に付けることは可能であるが、こ
のような表面はしばしば、ＧＩ管中で分裂することがあ
る不連続コーティングを生じ得る。このようなものとし
て、錠剤表面に圧縮可能な機能性コーティングを付ける
ことができることには、明白な利点が存在する。薬物粉
末配合物本発明の重要な利点のうちの１つは、薬物粉末
中に使用する薬物及び賦形剤に関する柔軟性である。例
えば、薬物粉末はＩＲ配合物かもしれず、従って、第１
の薬物の即時放出、続いて錠剤コア中の第２の薬物の浸
透性ＣＲまたは腸溶性送達が可能である。他に、活性粉
末はＣＲマトリックスかもしれず、これは、ある速度を
有する制御放出、続いて異なる速度を有する浸透性ＣＲ
送達に対処すると思われる。粉末及びコア中の薬物は、
同一または異なることができる。
【００３５】薬物粉末配合物は、１種以上の薬学的に許
容可能な賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含んでよい。
賦形剤は一般に、直接圧縮下で良好な圧縮プロフィール
を提供するように選択される。使用する個々のキャリ
ア、希釈剤または賦形剤は、所望の送達プロフィールに
よって決まる。一般に、錠剤配合物としては、希釈剤、
結合剤、滑沢剤、崩壊剤及びこれらの混合物等の材料が
挙げられる。適切な希釈剤としては、様々なタイプのデ
ンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸カルシ
ウムまたは硫酸カルシウム、無機塩類（例えば、塩化ナ
トリウム）、粉糖、及び粉末セルロース誘導体が挙げら
れる。セチリジンを含む粉末のための好ましい希釈剤
は、微結晶性セルロース（例えば、ＦＭＣファーマシュ
ーティカル、フィラデルフィア、ＰＡ（FMC Pharmaceut
ical, Philadelphia, PA）から入手可能なアヴィセル
（登録商標） ＰＨ１０２（Avicel（登録商標） PH10
2））である。
【００３６】必要に応じて、適切な錠剤結合剤として
は、セルロース（例えば、セルロース、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、及びヒドロキシメチルセルロー
ス）、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、デンプン、糖類（例えば、乳糖、ショ糖、果糖、及
びブドウ糖）、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、
アルギン酸塩、及びアラビアゴム）並びにワックス等の
物質が挙げられる。
【００３７】滑沢剤は一般的に、錠剤及びきねがダイ中
で固着するのを防ぐために錠剤配合物中に使用される。
適切な滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、軽質無
水ケイ酸、及び水素化植物油等の滑りやすい固形物が挙
げられる。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウム
である。
【００３８】湿潤した場合に膨潤する錠剤崩壊剤は、剤
形の即時放出部分を分解させて化合物を放出するために
組成物に加えられる。適切な崩壊剤としては、デンプン
（例えば、コーンスターチまたはじゃがいもデンプン、
及びヒドロキシプロピルデンプン）、クレイ、セルロー
ス（例えば、セルロース、木材セルロース、メチルまた
はエチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース、及びカルボキシメチルセルロース）、寒天、アル
ギン（例えば、アルギン酸）、粉末天然海綿、陽イオン
交換樹脂、シトラスパルプ、ベントナイト、重炭酸ナト
リウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム、及びガム（例えば、グアーガム）
が挙げられる。好ましい崩壊剤は、ナトリウムデンプン
グリコセート（例えば、メンデル、パターソン、ＮＹ
（Mendell, Patterson, NY）から入手可能なエクスプロ
タブ（登録商標）（Explotab（登録商標）））及びクロ
スカルメロースナトリウム（ＦＭＣファーマシューティ
カルズから入手可能なＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商
標））である。最も好ましいものは、クロスカルメロー
スナトリウムである。
【００３９】他の有用な添加剤としては、溶解を遅らせ
るための物質（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤
（例えば、第四級アンモニウム化合物）、界面活性剤
（例えば、セチルアルコール、グリセリンモノステアラ
ート及びラウリル硫酸ナトリウム）、吸着性キャリア
（例えば、カオリン及びベントナイト）、保存剤、甘味
剤、着色剤、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、
グリシンまたはオレンジ粉末）、安定剤（例えば、クエ
ン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸）、分散剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びこれ
らの混合物等の材料が挙げられる。
【００４０】固体錠剤成形のために一般に行われるよう
に、ダイにおける高さ調節を使用して、活性粉末によっ
て適用される活性成分の量を制御する。適用する正確な
量は、粉末密度と比較的大きな送達速度で投与される所
望の単位用量とによって決まる。
【００４１】即時放出圧縮配合物のための粉末組成物
は、薬物の所望の均一性と分布とを提供することが従来
技術において周知の手段のいずれによってでも製造でき
る。こうしたものとしては、諸成分を単純にブレンドす
ることと造粒とによる直接圧縮が挙げられる。造粒は、
乾式造粒（例えば、ローラー圧縮）または湿式造粒（例
えば、低または高剪断造粒及び流動床）とすることがで
きる。薬剤用コアの上への活性粉末の圧縮本発明の１実
施例においては、全錠剤サイズを最小にするように、圧
縮された粉末を薬剤用コアに加える。好ましくは、この
アプローチは、コア直径寸法のばらつきが小さい場合に
使用する。このアプローチの場合、きね及びダイは、そ
の幅をできる限り狭くし、同時に依然として錠剤をダイ
中に供給するのに適切な許容範囲を可能にするように選
択される。従って、ダイのサイズは一般に、コーティン
グ錠の直径よりもわずかに大きい。錠剤はしばしば、挿
入きね（例えば、コルシュTM、ベルリン、ドイツ（Kors
chTM, Berlin, Germany）から入手可能なファーマプレ
スTM ＰＨ８００（PharmapressTM PH 800）ロータリー
プレス）によって強制的にダイ中に入れられるので、必
要な許容範囲は、コアのばらつきの許容範囲を越えて直
径で約０．００４インチ（０．１０２mm）である。これ
は、錠剤のいかなる変形または錠剤壁の割れも最小にし
よう。与えられた配合物に関してドエル時間及び圧縮力
を最適化して、ＣＲ剤形の薬物送達プロフィールに及ぼ
す有害な影響無しに、圧縮された粉末の最小の摩損度を
実現する。当業者であれば、最適結果を実現するため
の、自らの個々の装置の要件のための設定の調節の仕方
を知っていよう。コーティング錠をできる限り正確にダ
イ中に置く。例えば、ファーマプレスTM ＰＨ８００ロ
ータリープレスは真空輸送を用いて錠剤をつかみ、全方
向の精度０．００４インチ（０．１０２mm）で置く。
【００４２】本発明の別の実施例においては、コーティ
ング錠の挿入後に第２の粉末コーティングを適用する。
次に第２の粉末コーティングを錠剤の上部の上に圧縮
し、その時同時に、第１の粉末コーティングを錠剤の底
面の上に圧縮する。これは、多数の薬物または放出速度
に関するさらなる柔軟性を可能にする。例えば、第２の
粉末コーティングは以下のものを含むことができる；
（ｉ）第１の粉末コーティング若しくはＣＲコアと異な
る放出速度を有する第３の薬物；（ｉｉ）同一若しくは
異なる放出速度を有する、第１の粉末コーティングと同
じ薬物；（ｉｉｉ）同一若しくは異なる放出速度を有す
る、ＣＲコアと同じ薬物；または（ｉｖ）プラセボ（こ
の場合、コーティングは、圧縮工程の最中の緩衝作用及
び／またはダイへの固着に対するさらなる保護を提供す
る）。好ましくは、プラセボは第２の粉末として使用さ
れ、というのは、これは、コア寸法のばらつきが最終剤
形中の活性物質の効力に及ぼす影響を低減すると思われ
るからである。好ましくは、ダイ壁からコアまでの十分
なクリアランスを可能にして、粉末を錠剤の上部から側
面の周りに流れさせる。クリアランスの下限は粉末の粒
度によって決まる。上限は一般に、約０．２５インチ
（０．６３５mm）以下である。好ましくはダイ寸法は、
コアの直径よりも直径が約０．０００３インチ（０．０
０７６mm）大きく、より好ましくは約０．０１２インチ
（０．３０５mm）〜約０．０３５インチ（０．８９９m
m）大きい。これはまた、プラセボ配合物を好ましく
は、粒度寸法を最小にし、同時に適切な流れを可能にす
るように選択することを示唆する。
【００４３】一般に、粉末層厚さが、薬剤用コアのサイ
ズを基準として増大するにつれて、圧縮可能なコーティ
ングに対する必要は減少する。例えば、米国特許第6,13
6,345号は、圧縮可能でないコーティングを有し、粉末
がコーティングの外側表面に圧縮される薬剤用コアを説
明している。しかしながら、この系においては、２つの
実施例の圧縮された粉末の重量は、コア重量の約１２５
％及び１６０％だった（すなわち、圧縮された層対コア
の重量比はそれぞれ１．２５：１及び１．６：１）。圧
縮された粉末コーティングの重量が薬剤用コアの重量未
満である場合、不都合な結果（例えば、コアからの粉末
の層間剥離または摩損度試験不合格）無しに、粉末をコ
アの上に成功裏に圧縮することは、不可能でないとして
も非常に困難である。しかしながら、本発明の圧縮可能
なコーティングをコアに適用し、その後、粉末を錠剤の
上に圧縮した場合、粉末コーティングは、コア重量の３
３重量％もの低さの重量でコアの上に成功裏に圧縮さ
れ、しかも摩損度試験時の薬剤用コアからの粉末の層間
剥離も錠剤からの材料の損失も無かった。従って、本発
明の１態様は、より少量の圧縮された層を、薬剤用コア
（または錠剤）の上に適用する能力である。好ましく
は、圧縮された層の量は、コアの約５重量％〜１２５重
量％未満（すなわち、重量比は約１：２０〜約１．２
５：１未満）、より好ましくは約１０重量％〜約１００
重量％（すなわち、比は約１：１０〜約１：１）、最も
好ましくは約２０重量％〜９０重量％（すなわち、重量
比は約１：５〜約９：１０）である。
【００４４】圧縮後、錠剤をダイから排出し、包装す
る。他に、錠剤に追加のフィルムコーティングをオーバ
ーコートしてよい。追加のコーティングは、薬物の味を
隠ぺいするためにか、より容易な嚥下に対処するために
か、化学的若しくは物理的安定性を与えるためにか、腸
溶コーティングを提供するためにか、または識別に対処
する（例えば、特定の色、または印刷されたロゴ若しく
は商標を与えることで）ために役立つかもしれない。追
加のフィルムコーティングは、当業者には周知の任意の
従来のフィルムコーティング法（例えば、パンまたは流
動床コーティング中でのスプレーコーティング）によっ
て適用できる。 包装 医薬錠剤を様々な方法で包装してよい。一般に、分配す
るための物品としては、医薬錠剤を含む容器が挙げられ
る。適切な容器は当業者には周知であり、瓶（プラスチ
ックス及びガラス）、ビニール袋、ホイルパック及びそ
の他同様なもの等の材料が挙げられる。容器はまた、包
装の内容物に不注意に近づくのを防ぐためのタンパープ
ルーフ組み立て品を含んでよい。加えて、容器の表面
に、容器の内容物と適切な警告とを説明するラベルを付
ける。
【００４５】以下の実施例は、本発明の方法及びこれか
ら製造した医薬錠剤を説明する。本発明の全般的な概念
を説明するために、特定の薬学的活性成分を使用する。
しかしながら、使用する特定の薬物は、本発明の範囲を
限定するものではないし、そのように解釈するべきでも
ないことは、当業者であれば了解できよう。
【００４６】
【実施例】実施例において使用する以下の材料は、下記
に列記する対応する供給源から得られる。 偽性エフェドリンＨＣｌ：ノール・ファイン・ケミカル
ズ（ニューヨーク、ＮＹ）（Knoll Fine Chemicals, (N
ew York, NY)） セチリジンＨＣｌ：ファイザー・インク（ニューヨー
ク、ＮＹ） 偽性エフェドリンＨＣｌ錠剤：米国特許第6,171,618号
に従って製造した。 ＧＢ１１ポリ酢酸ビニル樹脂：ユニオン・カーバイド
（ダンベリー、ＣＴ） ＰＥＧ３３５０（ポリエチレングリコール）：ユニオン
・カーバイド（ダンベリー、ＣＴ） アヴィセルTM ＰＨ１０２：ＦＭＣファーマシューティ
カル（フィラデルフィア、ＰＡ） （微結晶性セルロース） クルセルTM ＥＸＦ：ハーキュリーズ（アクアロンTM）
（ウィルミントン、ＤＥ）（KlucelTM EXF Hercules (A
qualonTM) (Wilmington, DE)） （ヒドロキシプロピルセルロース） 乳糖ファストフロ３１６：フォアモーストＣｏｒｐ．
（バラブー、ＷＩ）（Lactose Fast Flo 316 Foremost
Corp. (Baraboo, WI)） Ｃａｂ−Ｏ−ＳｉｌTM（二酸化ケイ素）：カボットＣｏ
ｒｐ．（タスコラ、ＩＬ）（Cabot Corp. Tuscola, I
L） ステアリン酸マグネシウム：マリンクロット（セントル
イス、ＭＯ）（Mallinckrodt (St. Louis, MO)） 錠剤コアは全て、マネスティTM Ｆ−プレス（Manesty
TM F-Press）（マネスティ・コーポレーション、リバプ
ール、ＵＫ（Manesty Corporation, Liverpool, UK）か
ら入手可能な単発式錠剤機）を使用して製造した。この
ような錠剤プレスの使用は、Pharmaceutical Dosage Fo
rms: Tablets, Volume 2 (H. A. Leberman, L. Lachma
n, J.B. Schwartz, Eds), Marcel Dekker, Inc. New Yo
rk (1990)に説明されている。 実施例１ 錠剤を、セチリジンの即時放出配合物と偽性エフェドリ
ンの制御放出配合物とを組み合わせることで製造した。
２０重量％の非対称膜（ＡＭコーティング）を有する偽
性エフェドリン浸透性ＣＲ錠剤（２４０mg、７／１６イ
ンチＳＲＣコア）に、以下の配合物を乾燥重量約２．５
重量％でコーティングした。 ＧＢ１１：１．８％ ＰＥＧ３３５０：０・７５％ 水：５．４％ アセトン：９２．０％ コーティング溶液を作製するために、上記の全ての成分
を合わせ、溶液が透明になるまで（約２時間）撹拌し
た。コーティング溶液を、パンコータ（ＨＣＴ３０；ベ
クターＣｏｒｐ．（Vector Corp.））中でコア錠剤に適
用した。コーティングを実行し、その際、入口温度２８
℃、出口温度２３℃、気流４１CFM（０．０２m3/s）に
し、液体をスプレーノズルに７g/minの速度でポンプで
送った。標的重量を達成した後、錠剤を取り出し、ポリ
エチレンで裏打ちしたトレイ上に置き、１８時間、４０
℃でオーブン乾燥した。
【００４７】０．４８インチ（１．２１９cm）のＳＲＣ
ダイ及びきねを有するＦ−プレス（マネスティＣｏｒ
ｐ．）を使用し、また、８０mgの以下の粉末をダイに加
えた。 アヴィセル ＰＨ１０２：７４．６％ セチリジンＨＣｌ：２４．９％ ステアリン酸マグネシウム：０．５％ 粉末ブレンドを作製するために、アヴィセル及びセチリ
ジンを１５分間、瓶中でブレンドし、次にステアリン酸
マグネシウムを加え、さらに５分間ブレンドした。上記
で得られたコーティングされた偽性エフェドリン錠剤を
ダイに加え、次にこの組合せをプレスして、セチリジン
粉末を錠剤に有効に接着させた。コーティングに明らか
な割れは無かった。摩損度試験は、２００回転後に重量
損失は無く、ＩＲ層の損傷の目に見える徴候も無いこと
を示した。溶解実験を、５００mLの脱イオン水を使用
し、３７℃、パドル速度５０rpmで行った。分析をＵＶ
吸収（セチリジンの場合λ＝２３２nm、偽性エフェドリ
ンの場合λ＝２５８nm）によって実行した。セチリジン
は全て１時間以内に溶解する。偽性エフェドリンの溶解
曲線を図２に示す。これから分かるように、初期の薬物
放出において遅延があり、続いて数時間の間、薬物放出
速度は対照と同様に見える。薬物の５０％を送達する時
間は対照の場合約９時間であり、試験錠剤の場合約１０
時間だった。試験及び対照の両方とも、２４時間後に同
等の量の薬物を送達する。
【００４８】実施例２は、錠剤の反対側に適用される第
２の粉末コーティングの使用を説明する。 実施例２ 以下の配合物を、下記に説明するようにして作製した。偽性エフェドリン錠剤ブレンド： パートＡ： 偽性エフェドリンＨＣｌ（結晶）：７５．４％ アヴィセルTM ＰＨ１０１（ＭＣＣ）：２１．２％ クルセルTM ＥＸＦ（ＨＰＣ）：３．４％ 水：（８％） まず、上記粉末をＳＰ−１高剪断造粒機（ニロＣｏｒ
ｐ．、コロンビア、ＭＤ（Niro Corp., Columbia, M
D））中で５分間乾式混合して、２kgのバッチを作製し
た。水（１６０g）を６０g/minで加え、次に試料をさら
に３０秒間混合して、合計混合時間を８分とした。造粒
生成物を次に、ポリエチレンで裏打ちしたトレイ上に広
げ、１６時間、５０℃で乾燥した。次いで造粒生成物
を、０．０３３インチ（０．０８４cm）のコニジュール
やすりを３００rpmで使用したＭ５Ａミル（フィッツパ
トリックＣｏｒｐ．（Fitzpatrick Corp.））を通し
た。最終偽性エフェドリン錠剤ブレンド（４４．９％の
偽性エフェドリンを含む）を作製するために、ステアリ
ン酸マグネシウム以外の下記成分を指定のパーセンテー
ジで合わせ、Ｖ字型ブレンダ中で１５分間ブレンドし、
続いてステアリン酸マグネシウムを加えた後、さらに５
分ブレンドした。 偽性エフェドリン造粒生成物−パートＡ：５９．５％ アヴィセルTM ＰＨ２００（ＭＣＣ）：４０．０％ ステアリン酸マグネシウム：０．５％ ブレンドした組成物を次に、Ｆ−プレス（ベクターＣｏ
ｒｐ．）を使用して錠剤に形成した。非対称膜（ＡＭ）浸透性コーティング： 約１kgの錠剤コ
アを、ＨＣＴ−３０ＥＰハイコータ（HCT-30EP Hicoate
r）（ニロＣｏｒｐ．）中に置いた。入口温度を４８℃
に設定して、２７℃の出口温度を維持した。コーティン
グ溶液を作製するために、ＰＥＧ３３５０（９０g）を
水（１０３５g）中に溶解させ、次に激しく撹拌しなが
ら酢酸セルロース（３６０g）及びアセトン（３０１５
g）を徐々に加えた。このコーティング溶液をコータ中
で適用し、その際、スプレー速度２０g/min、パン速度
１５rpmであり、ガンは錠剤床の上方３インチ（７．６c
m）に位置し、噴霧空気圧力２０psi（０．１４MPa）だ
った。３０重量％の増大を達成した時点でコーティング
を停止した。錠剤を、ポリエチレンで裏打ちしたトレイ
上に広げ、オーブン中、５０℃で１６時間乾燥させた。透水性で圧縮可能なコーティング： コーティング溶液を
作製するために、１５gのＰＥＧ３３５０を２５gの水中
に溶解させ、次に混合物が溶解するまで激しく撹拌しな
がら、３５gのＧＢ１１及び４２５gのアセトンを加え
た。約１kgの上記で得られたコーティング錠を、ＨＣＴ
−３０ＥＰハイコータ中に置いた。入口温度を３５〜３
８℃に設定して、２７〜２８℃の出口温度を維持した。
コーティング溶液を７g/minで適用し、その際、パン速
度１５rpm、ガンの距離３インチ（７．６cm）であり、
噴霧空気圧力２０psi（０．１４MPa）だった。３１５g
の溶液を加えて２〜２．５重量％のコーティングを与え
るまで、コーティングを続けた。錠剤を、ポリエチレン
で裏打ちしたトレイ上に置き、４０℃で１６時間乾燥さ
せた。セチリジン粉末ブレンド： セチリジンＨＣｌ：２０．０％ 乳糖ファストフロ３１６：５０．５％ アヴィセルTM ＰＨ１０２（微結晶性セルロース）：２
８．１％ Ｃａｂ−Ｏ−ＳｉｌTM（二酸化ケイ素）：０．４％ ステアリン酸マグネシウム：１．０％ ステアリン酸マグネシウム以外の全ての粉末を合わせ、
Ｖ字型ブレンダ中で２０分間混合した。ステアリン酸マ
グネシウムを次に加え、混合物をＶ字型ブレンダ中でさ
らに５分間ブレンドした。粉末ブレンドをポリエチレン
袋中で保管した。プラセボ粉末ブレンド： 乳糖ファストフロ３１６：６３．４％ アヴィセルTM ＰＨ１０２（微結晶性セルロース）：３
５．１％ Ｃａｂ−Ｏ−ＳｉｌTM（二酸化ケイ素）：０．５％ ステアリン酸マグネシウム：１．０％ ステアリン酸マグネシウム以外の全ての粉末を合わせ、
Ｖ字型ブレンダ中で２０分間混合した。ステアリン酸マ
グネシウムを次に加え、混合物をＶ字型ブレンダ中でさ
らに５分間ブレンドした。粉末ブレンドをポリエチレン
袋中で保管した。コアの上への粉末の圧縮 コルシュ８００コアコータ（Korsch 800 core coater）
を使用して、セチリジン粉末ブレンドを下側ダイ中に供
給した（約７０mg）。次に、上記の浸透性コーティング
及び圧縮可能なコーティングを施した偽性エフェドリン
の錠剤を、ダイ中、粉末ブレンドの上に置いた。幾つか
の試験においては、次いでプラセボブレンドを錠剤の上
に供給し、下側きねを調節して約７５mgを充填した。粉
末を次に圧縮して、最終組合せ錠剤を与えた。下記の表
１は、下記に列記する様々な段階で、平均重量、錠剤直
径、錠剤厚さ、コーティング厚さ及び錠剤の高さを比較
したものである。 試料２−１：偽性エフェドリン錠剤、コーティング無し 試料２−２：偽性エフェドリン錠剤、３０．０重量％の
ＡＭコーティングを施した 試料２−３：試料２−２に２．３重量％の透水性で圧縮
可能なコーティングを施した 試料２−４：試料２−３を、セチリジン粉末（約７０m
g）のみを用いて圧縮 試料２−５：試料２−３を、セチリジン粉末及びプラセ
ボ粉末の両方を用いて圧縮（粉末合計は約１４５mg；圧
縮力＝２４キロニュートン（kN））。 試料２−６：試料２−３を、セチリジン粉末及びプラセ
ボ粉末の両方を用いて圧縮（粉末合計は約１４５mg；圧
縮力＝１１kN）。
【００４９】
【表１】 ２つの異なる圧縮力（２４kN及び１１kN）及び１０mmの
型押しを使用して、コーティングされた偽性エフェドリ
ンコアを、セチリジン及びプラセボのブレンドで包ん
だ。セチリジンのみをコアの片面に適用しようという試
み（試料２−４）は失敗し、コアは力によって割れた。
これは、錠剤コア及びきねの湾曲の不一致が原因である
と考えられている。この不一致においては錠剤の湾曲は
きねのものよりも大きく、面に適切な圧縮を加えるため
により大きな圧力を必要とする。圧力の不均一がコーテ
ィング割れを引き起こした。これは、錠剤コア並びにダ
イ及びきねが大きく異なるという極端な試験であるが、
プラセボ上部充填物を加えることで、許容可能な性能が
得られた。２つの異なる圧縮力が錠剤に及ぼす影響は、
互いにあまり異ならなかった。両方とも、錠剤厚さを、
入ってきたコアのサイズから約２０％低減した。浸透性
コーティングの厚さは約５０％低減し、このコーティン
グが圧縮されたことを示した。ガム層に及ぼす影響は無
かったようである。
【００５０】試料２−５及び２−６の両方から得られた
９つの錠剤の平均は、セチリジン効力１３．３±０．７
mg／錠剤（ＲＳＤ＝５．１％）を有した。効力はＵＶ分
光法で求めた。溶解特性は、５００mLの蒸留水中、３７
℃、５０rpmで求めた。２つの対照試料（試料２−３）
の平均及び６つの試験試料（試料２−５及び２−６）の
平均に関する、放出された薬物のパーセント対時間を、
図３に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従って、コーティング済み制御放出
（ＣＲ）系の上に薬物粉末を加えるための一般的な方法
を示す。図は、一般的な方法を示すように描かれてお
り、コア及び／または錠剤の何らかの相対的寸法または
特定の形状を表すものと解釈するべきではない。
【図２】実施例１から得られた偽性エフェドリン錠剤の
溶解曲線を示すグラフである。対照は、ガムコーティン
グ済み偽性エフェドリン錠剤である。試験試料は、ガム
コーティング済み偽性エフェドリン錠剤を、セチリジン
を用いて圧縮したものである。
【図３】対照対実施例２から得られたＣＲ錠剤の上に圧
縮されたＩＲ層及びプラセボ層の両方を含む錠剤の溶解
速度を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA40 AA95 BB01 CC03 CC15 CC29 DD41C EE07H EE23H EE31A EE33H FF31 FF33 GG14

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プラセボまたは第１の薬物を含み、上面
    と底面と縁部とを有する薬剤用コアと、該コア表面に堆
    積した圧縮可能なコーティングと、前記コアの前記底面
    に隣接する前記圧縮可能なコーティングの上に圧縮され
    て第１の圧縮された層を形成する第２の薬物と、を含む
    医薬錠剤。
  2. 【請求項２】 前記上面に隣接する前記圧縮可能なコー
    ティングの上に圧縮されて第２の圧縮された層を形成す
    るプラセボまたは第３の薬物をさらに含む、請求項１に
    記載の医薬錠剤。
  3. 【請求項３】 前記第１の圧縮された層と前記第２の圧
    縮された層との組み合わせ対前記薬剤用コアの重量比
    は、約１：２０〜約１．２５：１未満である、請求項２
    に記載の医薬錠剤。
  4. 【請求項４】 前記第２の薬物は前記第１の薬物と同じ
    である、請求項１、２または３に記載の医薬錠剤。
  5. 【請求項５】 前記第２の薬物は第１の薬物と異なる、
    請求項１、２または３に記載の医薬錠剤。
  6. 【請求項６】 前記第２の薬物は制御放出薬物送達プロ
    フィールを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載
    の医薬錠剤。
  7. 【請求項７】 前記第２の薬物は即時放出速度を有す
    る、請求項１、２、３、４または５に記載の医薬錠剤。
  8. 【請求項８】 （ｉ）プラセボまたは第１の薬物を含
    み、上面と底面と縁部とコア表面に堆積した圧縮可能な
    コーティングとを有する薬剤用コアと、（ｉｉ）前記コ
    アの前記底面に隣接する前記圧縮可能なコーティングの
    上に圧縮されて第１の圧縮された層を形成する第２の薬
    物と、（ｉｉｉ）前記上面に隣接する前記圧縮可能なコ
    ーティングの上に圧縮されて第２の圧縮された層を形成
    するプラセボまたは第３の薬物と、を含む医薬錠剤。
  9. 【請求項９】 前記第１の圧縮された層と前記第２の圧
    縮された層との組み合わせ対前記薬剤用コアの重量比
    は、約１：２０〜約１．２５：１未満である、請求項８
    に記載の医薬錠剤。
  10. 【請求項１０】 圧縮可能なコーティングが表面に堆積
    した薬学的に活性なコアを含む医薬錠剤において、前記
    圧縮可能なコーティングは制御放出コーティングとして
    機能する、医薬錠剤。
  11. 【請求項１１】 前記薬剤用コアは浸透性制御放出コア
    である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬錠
    剤。
  12. 【請求項１２】 前記圧縮可能なコーティングはガムを
    基にした樹脂を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に
    記載の医薬錠剤。
  13. 【請求項１３】 前記ガムを基にした樹脂は、重量平均
    分子量約２，０００〜約２０，０００を有するポリ酢酸
    ビニル樹脂である、請求項１２に記載の医薬錠剤。
  14. 【請求項１４】 （ｉ）プラセボまたは第１の薬物を含
    み、圧縮可能なコーティングが表面に堆積した薬剤用コ
    アを用意する工程と； （ｉｉ）第２の薬物を含む第１の粉末をダイプレス中に
    置く工程と； （ｉｉｉ）工程（ｉ）の前記薬剤用コアを、前記第１の
    粉末と密着させて前記ダイプレス中に置く工程と； （ｉｖ）前記第１の粉末を、前記コア表面の前記圧縮可
    能なコーティングの上に圧縮して、圧縮された錠剤を形
    成する工程と； （ｖ）所望により、工程（ｉｖ）の前記圧縮された錠剤
    に外部コーティングを施す工程と；を含む、医薬錠剤を
    製造するための方法。
  15. 【請求項１５】 （ｉ）プラセボまたは第１の薬物を含
    み、圧縮可能なコーティングが表面に堆積した薬剤用コ
    アを用意する工程と； （ｉｉ）第１の粉末をダイプレス中に置く工程と； （ｉｉｉ）工程（ｉ）の前記薬剤用コアを、前記第１の
    粉末と密着させて前記ダイプレス中に置く工程と； （ｉｖ）第２の粉末を、前記第１の粉末の反対側表面で
    前記薬剤用コアと密着させて前記ダイプレス中に置く工
    程と； （ｖ）前記第１の粉末及び前記第２の粉末の両方を、前
    記コア表面の前記圧縮可能なコーティングの上に圧縮し
    て、圧縮された錠剤を形成する工程と； （ｖｉ）所望により、工程（ｖ）の前記圧縮された錠剤
    に外部コーティングを施す工程と；を含む、医薬錠剤を
    製造するための方法において、前記第１の粉末または前
    記第２の粉末は第２の薬物を含む、方法。
JP2002069764A 2001-03-14 2002-03-14 医薬錠剤及びその製造のための方法 Pending JP2002275053A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27588901P 2001-03-14 2001-03-14
US60/275889 2001-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002275053A true JP2002275053A (ja) 2002-09-25

Family

ID=23054246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002069764A Pending JP2002275053A (ja) 2001-03-14 2002-03-14 医薬錠剤及びその製造のための方法

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20030039691A1 (ja)
EP (1) EP1240897B1 (ja)
JP (1) JP2002275053A (ja)
AT (1) ATE330586T1 (ja)
CA (1) CA2375946C (ja)
DE (1) DE60212475T2 (ja)
ES (1) ES2265022T3 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013183497A1 (ja) * 2012-06-05 2013-12-12 武田薬品工業株式会社 有核錠

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7985420B2 (en) * 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US7838032B2 (en) * 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
US8012504B2 (en) * 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US7014867B2 (en) 2001-06-28 2006-03-21 Ucb Farchim Sa Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine
UY28326A1 (es) * 2003-05-22 2004-06-30 Osmotica Argentina S A Dispositivo de ruptura de liberacion controlada con un pasaje preformado
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
ES2555152T3 (es) 2004-11-26 2015-12-29 Aprecia Pharmaceuticals Co. Formas de dosificación impresas en tres dimensiones
WO2007008305A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Cherng-Ju Kim Asymmetrically coated tablet
ES2378573T3 (es) 2006-03-16 2012-04-16 Tris Pharma, Inc. Formulaciones de liberación modificada que contienen complejos de fármaco-resina de intercambio iónico
WO2007141743A2 (en) * 2006-06-06 2007-12-13 Ranbaxy Laboratories Limited A tablet dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
GB0702974D0 (en) * 2007-02-15 2007-03-28 Jagotec Ag Method and apparatus for producing a tablet
DE102007026037A1 (de) * 2007-06-04 2008-12-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Gastroretentives System mit Alginat-Körper
EP2364143A1 (en) * 2008-10-31 2011-09-14 McNeil-PPC, Inc. Osmotic tablet with a compressed outer coating
WO2010077927A1 (en) * 2008-12-16 2010-07-08 Eurand, Inc. Compositions comprising melperone and controlled-release dosage forms
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
WO2014028610A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
RU2018141241A (ru) 2012-11-30 2019-01-24 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
WO2016009248A2 (de) * 2013-12-11 2016-01-21 Shah, Abhay Verfahren zur herstellung eines formteils
AU2015237723B2 (en) 2014-03-26 2018-04-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
CA3001337C (en) 2015-10-09 2023-12-12 Reckitt Benckiser Llc Pharmaceutical formulation
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
CN112472679A (zh) * 2020-12-02 2021-03-12 上海汉维生物医药科技有限公司 双释放片及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3121044A (en) * 1960-10-06 1964-02-11 Beecham Res Lab Three-layer compressed penicillin tablet
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4576604A (en) * 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4753805A (en) * 1984-01-31 1988-06-28 Warner-Lambert Company Tabletted chewing gum composition and method of preparation
US4576607A (en) * 1984-07-13 1986-03-18 Kelman Charles D Intraocular lenses
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4857331A (en) * 1988-03-31 1989-08-15 Warner-Lambert Company Sugarless pectin delivery system
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
US5204116A (en) * 1991-05-01 1993-04-20 Alza Corporation Dosage form providing immediate therapy followed by prolonged therapy
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
DE69425589T2 (de) * 1993-12-10 2001-01-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Kombiniertes antipyretisches und analgetisches arzneimittel
GB9402203D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
GB9407386D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
EP0811374A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
IL128043A (en) * 1997-05-30 2004-08-31 Osmotica Corp Multi-layered osmotic device for controlled delivery of active agents
US6613357B2 (en) * 2000-01-13 2003-09-02 Osmotica Corp. Osmotic device containing pseudoephedrine and an H1 antagonist

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013183497A1 (ja) * 2012-06-05 2013-12-12 武田薬品工業株式会社 有核錠
JPWO2013183497A1 (ja) * 2012-06-05 2016-01-28 武田薬品工業株式会社 有核錠
US9693962B2 (en) 2012-06-05 2017-07-04 Takeda Pharmaceutical Limited Dry-coated tablet

Also Published As

Publication number Publication date
EP1240897B1 (en) 2006-06-21
US20060105040A1 (en) 2006-05-18
CA2375946C (en) 2006-08-01
DE60212475T2 (de) 2007-07-05
ES2265022T3 (es) 2007-02-01
CA2375946A1 (en) 2002-09-14
DE60212475D1 (de) 2006-08-03
US20030039691A1 (en) 2003-02-27
EP1240897A1 (en) 2002-09-18
ATE330586T1 (de) 2006-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060105040A1 (en) Pharmaceutical tablet and process for making thereof
EP1416920B1 (en) Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
JP3496961B2 (ja) 有効成分を徐放するための多層マトリックス系
CA2592173C (en) Controlled release complex formulation for oral administration of medicine for diabetes and method for the preparation thereof
RU2179017C2 (ru) Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ (варианты) и способ ее получения (варианты)
Dhopeshwarkar et al. Evaluation of xanthan gum in the preparation of sustained release matrix tablets
JP4919801B2 (ja) 高い薬剤配合量を提供する薬剤コーティング及びそれを提供する方法
US6294198B1 (en) Pharmaceutical tablet formulation containing gabapentin with improved physical and chemical characteristics and method of making the same
US8487002B2 (en) Controlled-release compositions
KR20090065524A (ko) 프로그래머블 부력전달기술
BG110060A (bg) Прежелатинирано нишесте в препарат с контролираноосвобождаване
SK30396A3 (en) Beads, method for producing them and a pharmaceutical preparation containing the same
IL168114A (en) Sustained-release tramadol formulations and a tablet containing same
SA99200655B1 (ar) أقراصtables لينة قابلة للمضغ chewable
TW201022253A (en) Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low pH and methods of use thereof
EP1558935B1 (en) Controlled-release compositions
US20030143272A1 (en) Pharmaceutical tablet and process for making thereof
HU225692B1 (en) Monolithic system containing one or more drugs, consisting of three layers with different realise mechanizm
UA82597C2 (uk) Форма пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину
JP2004143175A (ja) 薬物の経口投与用徐放性組成物
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
AU2014295098B2 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
TW201717919A (zh) 雷諾多重壓縮錠劑
JP7066351B2 (ja) 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤
CN113164436A (zh) 药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060509

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060808

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060811

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061109

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20061109

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070604