DE69425589T2 - Kombiniertes antipyretisches und analgetisches arzneimittel - Google Patents

Kombiniertes antipyretisches und analgetisches arzneimittel

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Description

    TECHNISCHES GEBIET.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine antipyretische, analgetische Zusammensetzung, welche Ibuprofen und Isopropylantipyrin enthält und hervorragende antipyretische und analgetische Wirkungen hervorruft, und insbesondere Dreischichttabletten und trocken beschichtete Tabletten, welche im Bereich der Medizin verwendet werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG.
  • Ibuprofen (2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure) ist ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer und zeigt hervorragende entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen. Er wird auch in der Form von freiverkäuflichen Arzneimitteln, welche die Substanz alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren aktiven Bestandteilen enthalten, verbreitet genutzt. Auf der anderen Seite stellt Isopropylantipyrin (4-Isopropyl-2,3-dimethyl-1-phenyl-3- pyrazolin-5-on) ein antipyretisches Analgetikum vom Pyrazolontyp dar. Ee wird nicht nur als solches verwendet, sondern auch in Kombination mit einem oder mehreren weiteren analgetischen, antipyretischen und/oder entzündungshemmenden Wirkstoffen, wie z. B. Phenacetin, Bromdiethylacethylharnstoff, Butylisopropylharnstoff, Ephedrin, Acetaminophen, Ethenzamid, Coffein, usw.
  • Es ist jedoch keine gemischte Zusammensetzung bekannt, welche Ibuprofen und Isopropylantipyrin enthält.
  • Um einen antipyretischen, analgetischen Wirkstoff als Arzneimittel zu entwickeln, insbesondere als freiverkäufliches Arzneimittel, das für die Anwender frei erhältlich ist, wird eine Zubereitung benötigt, mit welcher das Auftreten von Nebenwirkungen gering ist und zufriedenstallende antipyretische und analgetische Wirkungen erzielt werden können.
  • Ibuprofen verursacht jedoch solche Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Sodbrennen und ähnliche.
  • Isopropylantipyrin weist auch den Nachteil auf, dass es ähnliche gastrointestinale Beschwerden hervorruft, obwohl solche Beschwerden im Vergleich mit Ibuprofen weniger ernsthaft sind.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Als Ergebnis von durch die Erfinder durchgeführten intensiven Untersuchungen in einem Bemühen, das vorstehend genannte Problem zu lösen, wurde jetzt gefunden, dass, wenn Ibuprofen (hiernach gelegentlich als "IBP" bezeichnet) und Isopropylantipyrin (hiernach gelegentlich als "IPA" bezeichnet) in Kombination verwendet werden, deutlich erhöhte antipyretische und analgetische Wirkungen hervorgerufen werden im Vergleich mit den Fällen, in denen IBP und IPA jeweils separat allein benutzt werden, mit dem Ergebnis, dass gastrointestinale Störungen und andere Nebenwirkungen gemildert werden können.
  • Das Verhältnis von Ibuprofen zu Isopropylantipyrin in der erfindungsgemäßen gemischten Zusammensetzung ist bevorzugt in dem Bereich von 5 : 1 bis 1 : 5, bevorzugter im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 3, auf Gewichtsbasis.
  • Bevorzugte Beispiele dieses Verhältnisses, auf Gewichtsbasis, von IBP zu IPA sind somit 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1, 3 : 2, 1 : 1, 2 : 3, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4 und 1 : 5.
  • Zur Verwendung als freiverkäufliches Arzneimittel in Japan enthält die erfindungsgemäße gemischte Zusammensetzung zum Beispiel IBP und IPA in einem solchen Verhältnis wie vorstehend genannt, wobei als maximale Tagesdosierung jedes der beiden Bestandteile 450 mg genommen wird.
  • Die erfindungsgemäße gemischte Zusammensetzung kann durch Beimischen von einem oder mehreren der unten genannten Hilfsstoffe, jeweils in einer geeigneten Menge, zu Ibuprofen und Isopropylantipyrin, zubereitet werden. Sie kann danach zu einer der für orale Verabreichung geeigneten Dosierungsformen verarbeitet werden, zum Beispiel zu Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Pulvern, Körnchen, feinen Körnchen, Lösungen und Sirups, durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel nach einem der in der 12. Auflage des Japanischen Arzneibuchs, General rules for preparations, beschriebenen Verfahren.
  • Die Hilfstoffe, welche zur Herstellung der Dosierungsform benutzt werden, umfassen zum Beispiel Füllstoffe (z. B. Lactose, Maisstärke, leichte wasserfreie Kieselsäure, mikrokristalline Cellulose), Bindemittel (z. B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon), Zerfallhilfsmittel (z. B. Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum), Süßstoffe (z. B. Sucrose, D-Sorbitol, Natrium-Saccharin), Konservierungsmittel (z. B. Natriumbenzoat, Parabene), Verdickungsmittel (z. B. Methylcellulose).
  • Im Fall von Tabletten, Körnchen und feinen Körnchen können diese durch ein an sich bekanntes Verfahren zum Zwecke der Geschmacksmaskierung und/oder Aufrechterhaltung der Stabilität beschichtet werden. Das für diesen Zweck zu verwendende Beschichtungsmittel ist z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyoxyethylenglykol. Wenn dienlich können ein Farbstoff wie Talk, Titanoxid oder gelbes Eisensesquioxid und/oder andere Zusätze hinzugefügt werden.
  • Bei der Herstellung von herkömmlichen Tabletten, welche Ibuprofen und Isopropylantipyrin in Kombination enthalten, führt der Kontakt der beiden Bestandteile zu einer Schmelzpunktserniedrigung, mit dem Ergebnis, dass die während des Knetens, der Vermischung und Einstellung der Körnchengröße erzeugte Hitze das Schmelzen der Bestandteile verursacht. Die Hitze bei der Trocknung führt ebenfalls ein solches Schmelzen herbei.
  • Des weiteren verursacht die bei der Tablettierung entstandene Reibungshitze Adhäsion des Materials am Drehtisch der Tabelletiermachine, was zu Störungen im Herstellungsprozess führt.
  • Außerdem ist es ein Problem, dass sogar während der Lagerung die Tabletten bei einer Temperatur von über 40ºC ihre Form als Folge dieses Schmelzens verlieren.
  • Üblicherweise werden diese Probleme durch Anwendung eines adsorbierenden Füllstoffes in großen Mengen gelöst. Dies führt jedoch zu einer Vergrößerung der Tablette, was die Einnahme der Tabletten erschwert.
  • Die Erfinder dieser Erfindung führten aufwendige Versuche durch, um die vorstehend genannten Probleme zu lösen, und konnten als Ergebnis die vorstehend genannte Störung im Verfahren und die Stabilitätsprobleme bei der Lagerung bei erhöhter Temperatur dadurch lösen, dass sie durch die Herstellung von Dreischichttabletten, welche eine erste, Ibuprofen enthaltende Schicht, eine Isopropylantipyrin enthaltende dritte Schicht und, zwischen der ersten und der dritten Schicht angeordnet, eine aus einem oder mehreren inaktiven Bestandteilen zusammengesetzte zweite Schicht aufweisen, oder durch die Herstellung von trocken beschichteten Tabletten, welche im Innern eine Ibuprofen oder Isopropylantipyrin enthaltende Kerntablette aufweisen, verhinderten, dass sich Ibuprofen und Isopropylantipyrin in Kontakt kommen. Des weiteren gelang es den Erfindern, Dreischichttabletten und trocken beschichtete Tabletten herzustellen, welche einen Füllstoff und so weiter lediglich in geringen Mengen benötigen und einfach einzunehmen sind.
  • Es wurde weiter überraschenderweise gefunden, dass im Vergleich mit herkömmlichen Tabletten eine erhöhte Cmax (maximale Plasmakonzentration) und erhöhte Bioverfügbarkeit von Ibuprofen mit diesen Dreischichttabletten erzielt werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Dreischichttabletten sind dadurch charakterisiert, dass eine zweite, alleine aus einem oder mehreren inaktiven Bestandteilen zusammengesetzte Schicht zwischen einer ersten, Ibuprofen enthaltenden Schicht und einer dritten, Isopropylantipyrin enthaltenden Schicht angeordnet wird.
  • Die erfindungsgemäßen Dreischichttabletten werden folgendermaßen hergestellt.
  • Zunächst werden ein Füllstoff (z. B. Lactose, Maisstärke, leichte wasserfreie Kieselsäure, mikrokristalline Cellulose), ein Bindemittel (z. B. Methylcellulose, Carmellose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon), ein Zerfallhilfsmittel (z. B. Calciumcarmellose, Natriumcrosscarmellose, Carmellose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose) und so weiter dem Ibuprofen zugesetzt und damit vermischt, und nach Zugabe von gereinigtem Wasser und Ethanol falls notwendig, wird die Mischung geknetet und danach in üblicher Weise granuliert, unter Anwendung eines Granulators, eines zylindrischen Granulators, eines Siebes o. dgl., gefolgt von Trocknen und Anpassung der Körnchengröße, um die Körnchen zu erhalten.
  • Bei der Herstellung von solchen Ibuprofen enthaltenden Körnchen können solche Bestandteile wie wassersfreies Coffein, Bromvalerylharnstoff, Allylisopropylacetylharnstoff, Bromdiethylacetylharnstoff, Butylisopropylharnstoff oder Ephedrin, eingearbeitet werden.
  • Danach wird ein Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum) und, wenn gewünscht, eine kleine Menge des vorstehend erwähnten Füllstoffes, Bindemittels und/oder Sprengmittels zu den Körnchen hinzugefügt und mit ihnen vermischt, um Ibuprofen enthaltende Körnchen für die Tablettenherstellung zu erhalten.
  • Getrennt werden Isopropylantipyrin enthaltende Körnchen für die Tablettenherstellung in der gleichen Weise wie die Ibuprofen enthaltenden Tablettierungskörnchen hergestellt.
  • Des weiteren werden Körnchen zum Tablettieren, welche allein aus inaktiven Bestandteilen bestehen, durch Vermischen des vorstehend genannten Füllstoffes, Bindemittels, Sprengmittels, Gleitmittels usw. hergestellt.
  • Der Begriff "inaktiver Bestandteil" wie hier verwendet, bedeutet jeder Bestandteil außer Ibuprofen und Isopropylantipyrin, und umfasst somit nicht alleine die bloßen Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, sondern auch pharmakologisch aktive Bestandteile wie die vorstehend genannten, nämlich wasserfreies Coffein, Bromvalerylhamstoff, Allylisopropylacetylharnstoff, Bromdiethylacetylharnstoff, Butylisopropylharnstoff, Ephedrin.
  • Also kann zum Beispiel wasserfreies Coffein den vorstehend genannten Körnchen zum Tablettieren zugesetzt werden.
  • Die Herstellung der Dreischichttabletten wird so durchgeführt, dass die wie vorstehend beschrieben hergestellten, Ibuprofen enthaltenden Körnchen in eine Matrize der Tablettiermachine gebracht werden, sie leicht vorkomprimiert werden, die Matrize zu der nächsten Stelle auf dem Drehtisch geschoben wird, auf die vorgepressten Körnchen die Körnchen mit inaktivem Wirkstoff aufgetragen werden, sie leicht vorkomprimiert werden, der Mörser weiter zu der nächsten Position auf dem Drehtisch verschoben wird, die Isopropylantipyrin enthaltenden Tablettierkörnchen auf die vorgepressten Zwei-Schicht-Masse aufgetragen werden und der gesamte Mörserinhalt dem eigentlichen Pressvorgang unterworfen wird.
  • Auf dieser Weise werden Dreischichttabletten mit einer zweiten Schicht mit inaktiven Bestandteilen, welche zwischen einer ersten, Ibuprofen enthaltenden Schicht und einer dritten, Isopropylantipyrin enthaltenden Schicht ausgebildet ist, hergestellt.
  • Beim Tablettieren ist es ebenfalls möglich, am Anfang die Isopropylantipyrin enthaltenden Tablettierkörnchen in eine Matrize der Tablettiermaschine zu bringen, sie vorzupressen, anschließend die den inaktiven Bestandteil enthaltenden Körnchen zum Tablettieren hinzuzufügen, sie vorzupressen, und zum Schluss die Ibuprofen enthaltenden Tablettierkörnchen hinzuzufügen und den gesamten Inhalt der Matrize dem eigentlichen Pressvorgang zu unterwerfen.
  • Die trockenbeschichteten erfindungsgemäßen Tabletten sind dadurch gekennzeichnet, dass sie im Innern eine Ibuprofen oder Isopropylantipyrin enthaltende Kerntablette aufweisen.
  • Die trockenbeschicheteten erfindungsgemäßen Tabletten werden in der nachfolgenden Weise hergestellt.
  • Zunächst werden die Kerntabletten nach Zugabe des vorstehend erwähnten Füllstoffs, Bindemittels, Sprengmittels, Gleitmittels zu Ibuprofen durch Tablettieren in üblicher Weise hergestellt.
  • Diese Kerntabletten werden bevorzugt einer Oberflächenbeschichtung mit einem Beschichtungsmittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose unterworfen.
  • Separat werden Isopropylantipyrin enthaltende Tablettierkörnchen wie vorstehend beschrieben hergestellt. Die trockenbeschichteten Tabletten werden so hergestellt, dass eine Menge der Isopropylantipyrin enthaltenden Tablettierkörnchen in eine Matrize der Tablettiermaschine gebracht wird, darauf eine der vorstehend genannten Ibuprofen enthaltenden Kerntabletten aufgebracht wird und weiter darauf die Isopropylantipyrin enthaltenden Tablettierkörnchen gebracht werden, gefolgt von Komprimieren.
  • Es ist auch möglich, Kerntabletten aus Isopropylantipyrin herzustellen und Ibuprofen enthaltende Tablettierkörnchen jede Kerntablette umhüllen zu lassen, und so die trockenbeschichteten Tabletten herzustellen. Die Kerntabletten enthalten bevorzugt den mengenmäßig kleineren der beiden Bestandteile Ibuprofen und Isopropylantipyrin.
  • Die Mengen Ibuprofen und Isopropylantipyrin in jeder Dreischichttablette oder trockenbeschichteten Tablette liegen jeweils im Bereich von 10 mg bis 150 mg, bevorzugt von 25 mg bis 150 mg und das Gewichtsverhältnis der beiden beträgt bevorzugt 5 : 1 bis 1 : 5, bevorzugter 3 : 1 bis 1 : 3, wie vorstehend erwähnt.
  • Bei der Herstellung solcher festen Zubereitungen wie Hartkapseln, Pulvern, Körnchen und feinen Körnchen entsteht beim bloßen Zusammenfügen von IBP und IPA die Neigung, ein Schmelzen aufgrund von Schmelzpunktsenkung herbeizuführen.
  • Deswegen werden diese festen Zubereitungen, wie die vorstehend erwähnten Dreischichttabletten, bevorzugt so hergestellt, dass getrennt Ibuprofen enthaltende Körnchen und Isopropylantipyrin enthaltende Körnchen hergestellt werden, einer oder beide der Granulattypen mit einem Beschichtungsmittel wie Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet wird und dann beide Granulattypen vermischt werden.
  • Jede so hergestellte Zubereitung wird ein bis drei Mal am Tag an Patienten verabreicht.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Wirkungen der erfindungsgemäßen gemischten Zusammensetzung.
  • Ausführungsbeispiel 1 (schmerzlösende Wirkung)
  • Testsubstanzen und Mengen:
  • IPA und IBP wurden jeweils in einer 0,5%-igen wässrigen Lösung von Methylcellulose (MC) zu einer Konzentration von 8 mg/ml gelöst. Die Testsuspensionen für Gruppen 2 und 3 wurden durch Zusammenmischen der IPA-Suspension und IBP-Suspension in einem Verhältnis von 3 : 1 (Gruppe 2) oder 1 : 3 (Gruppe 3) zubereitet. Die verwendeten Dosierungen sind im folgenden angegeben. Jede Suspension wurde oral in einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht.
  • Prüfverfahren:
  • Sechs Wochen alte männliche SD Ratten (Nippon SLC) wurden nüchtern (ab 24 Stunden vor Versuchsbeginn) in Gruppen von 10 eingesetzt. Sie wurden so eingeteilt, dass die vier Gruppen ein einheitliches mittleres Körpergewicht aufwiesen.
  • Gemäß der Randall-Selitto Methode, wurde die rechte Hinterpfote jedes Tieres mit Hilfe eines Analgesiemeters (Ugo Basile) einer zunehmenden Druckbelastung unterworfen und das Gewicht, bei dem das Tier eine erste Vermeidungsresponse zeigte, wurde als Schmerzschwelle registriert. Zunächst wurde der Schmerzschwellen-Wert vor Hitze-Stimulation gemessen (0 Stunden Wert). Danach wurde durch ein 12 Sekunden dauerndes Eintauchen der rechten Hinterpfote der Ratte bis zum distalen Ende des Wadenbeins (Abgrenzung zeigt eine plötzliche Änderung der Haardichte) in heißes Wasser (54ºC) ein Hitze-Ödem an dieser Pfote ausgelöst. Zwei Stunden später wurde die Schmerzschwelle der rechten Hinterpfote gemessen (2 Stunden- Wert), unmittelbar gefolgt von der Verabreichung der Testsubstanz. Nach Ablauf von 2 weiteren Stunden, wurde die Schmerzschwelle der rechten Hinterpfote gemessen (4 Stunden- Wert).
  • Die prozentuale Schmerzlösung wurde nach der folgenden Formel berechnet:
  • Die so erzielten Ergebnisse werden in der Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
  • (Mittelwert ± Standardabweichung)
  • Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, führte die kombinierte Verabreichung von IPA und IBP in Gewichtverhältnissen von 3 : 1 bis 1 : 3, wobei die Gesamtdosierung konstant gehalten wird, zu überragenden schmerzlösenden Wirkungen im Vergleich mit der einzelnen Verabreichung von IPA oder IBP.
  • Die gemischte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist daher nützlich als ein antipyretisches, analgetisches Mittel. Des weiteren kann eine Gesamtdosierung von IBP und IPA, welche kleiner ist als die wirksame Dosierung von alleine verabreichtem IBP oder IPA, im wesentlichen die gleiche analgetische Wirkung hervorrufen wie diese wirksame Dosierung von IBP oder IPA, aus welchem Grunde auch erwartet wird, dass das Auftreten ihrer Nebenwirkungen entsprechend reduziert ist.
  • Ausführungsbeispiel 2 (Lösungstest)
  • Testzubereitung:
  • A: Dreischichttabletten von Beispiel 3 (unten erläutert);
  • B: Tabletten von Referenzbeispiel 1 (unten erläutert)
  • Prüfungsverfahren:
  • Japanisches Arzneibuch, 12. Auflage, Lösungstest II (Paddle-methode) (erste Lösung, 900 ml, 37ºC, 100 Upm)
  • Ergebnisse: Tabelle 2
  • (Mittelwert von 3 Messungen)
  • Die Ergebnisse des Lösungstests zeigen, dass die Löslichkeit von Ibuprofen in der Testzubereitung A gut ist und fast gleich mit dem Wert von B.
  • Ausführungsbeispiel 3 (Absorptionstest)
  • Sechs nüchternn Beagles (Fasten über Nacht) (Körpergewicht ca. 10 kg) wurde jeweils eine Tablette der vorstehend erwähnten Zubereitungen A und B zusammen mit 100 ml Wasser nach dem cross-over-Verfahren (2-Wochen-Intervall) verabreicht.
  • Zu den Zeitpunkten 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach Gabe wurden Blutproben in heparinisierten Röhrchen gesammelt.
  • Nach Abzentrifugieren wurden die Plasmaspiegel von Ibuprofen mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt, und weiter wurden Cmax (maximale Plasmakonzentration), Tmax (Zeitraum bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration) und AUC (Fläche unter der Kurve in dem Zeitraum bis 8 Stunden nach Verabreichung) bestimmt.
  • Ergebnisse: Tabelle 3
  • (Mittelwert von 6 Hunden ± Standardabweichung)
  • Die erfindungsgemäßen Dreischichttabletten (Testzubereitung A) bewirken einen signifikant höheren Cmax-Wert im Vergleich zu den herkömmlichen Tabletten (Testzubereitung B) (Varianzanalyse, P < 0,01).
  • Deswegen kann eine höhere Ibuprofen-Absorption mit den erfindungsgemäßen Dreischichttabletten als mit der Zubereitung mit einem einzelnen aktiven Bestandteil erzielt werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung mit weiteren Einzelheiten.
  • Beispiel 1
  • (1) Ibuprofen, Isopropylantipyrin, Lactose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylcellulose wurden vermischt und die erhaltene Mischung wurde unter Anwendung eines PharmaMatrix Granulators (Nara Kikai Seisakusho) granuliert. Die Körnchen wurden anschließend unter Vakuum bei 40ºC getrocknet und mit einem Multiple granule size Adjuster (Hata Tekkosho) auf eine geeignete Größe eingestellt. Magnesiumstearat wurde dem Granulat zugesetzt und die Gesamtmischung wurde unter Anwendung einer P-18 Tablettiermachine (Hata Tekkosho) tablettiert, um unbeschichtete Tabletten, die jeweils die nachfolgende Zusammensetzung besaßen, zu erhalten:
  • (Unbeschichtete Tablettenzusammenstellung)
  • Ibuprofen 120 mg
  • Isopropylantipyrin 40 mg
  • Lactose 14 mg
  • niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 20 mg
  • Hydroxypropylcellulose 4 mg
  • Magnesiumstearat 2 mg
  • Gesamt 200 mg
  • (2) Die unbeschichtete, oben in (1) erhaltenen Tabletten wurden mit einer Beschichtungslösung mit der unten angegebenen Zusammensetzung unter Anwendung eines Hicoater HCT-55 Beschichters (Freund Sangyo) bei Bedingungen von 55ºC Lufteinlasstemperatur und 40ºC Abgastemperatur beschichtet, um filmbeschichtete Tabletten zu erhalten.
  • (Zusammensetzung der Beschichtungslösung)
  • Hydroxypropylcellulose 5,9 mg
  • gelbes Eisensesquioxid 0,1 mg
  • (destilliertes Wasser) (100 ul)
  • Gesamt 6 mg
  • Beispiel 2
  • Unbeschichtete Tabletten mit jeweils der unten angegebenen Zusammensetzung wurden dadurch erhalten, dass in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(1) verfahren wurde.
  • Ibuprofen 40 mg
  • Isopropylantipyrin 120 mg
  • Lactose 14 mg
  • niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 20 mg
  • Hydroxypropylcellulose 4 mg
  • Magnesiumstearat 2 mg
  • Total 200 mg
  • Beispiel 3
  • (1) Ibuprofen, wasserfreies Coffein, Lactose, Natrium Crosscarmellose und Hydroxypropylmethylcellulose wurden vermischt, der Mischung wurde gereinigtes Wasser hinzugefügt und die Gesamtmischung wurde in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Zu den erhaltenen Körnchen wurden kristalline Cellulose, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat und Talk hinzugefügt, anschließend wurde gemischt, um ein Ibuprofen enthaltendes Tablettiergranulat zur Bildung der ersten Schicht einer Dreischichttablette zu erhalten, mit der nachfolgenden Zusammensetzung:
  • (Zusammensetzung der ersten Schicht)
  • Ibuprofen 50 mg
  • wasserfreies Coffein 50 mg
  • Lactose 48 mg
  • Natrium Crosscarmellose 20 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 4 mg
  • kristalline Cellulose 20 mg
  • leichte wasserfreie Kieselsäure 2 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • Talk 5 mg
  • Gesamt 200 mg
  • (2) Lactose, kristalline Cellulose und Magnesiumstearat wurden vermischt und zu einem Tablettiergranulat verarbeitet, welches alleine aus den inaktiven Bestandteilen besteht, und zur Bildung der zweiten Schicht der Dreischichttablette beabsichtigt ist, mit der nachfolgenden Zusammensetzung:
  • (Zusammensetzung der zweiten Schicht)
  • Lactose 44,85 mg
  • kristalline Cellulose 5, mg
  • Magnesiumstearat 0,15 mg
  • Gesamt 50 mg
  • (3) Isopropylantipyrin enthaltendes Tablettiergranulat zur Bildung der dritten Schicht der Dreischichttablette wurde durch ein gleiches Verfahren wie in Beispiel 3-(1) erhalten, mit der nachfolgenden Zusammensetzung:
  • (Zusammensetzung der dritten Schicht)
  • Isopropylantipyrin 150 mg
  • Natrium Crosscarmellose 20 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 4 mg
  • kristalline Cellulose 18 mg
  • leichte wasserfreie Kieselsäure 2 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • Talk 5 mg
  • Gesamt 200 mg
  • (4) Das Ibuprofen enthaltende Tablettiergranulat, erhalten nach (1) (200 mg), wurde in einen Mörser einer Tablettiermachine gebracht und leicht vorgepresst. Danach wurde der Mörser auf dem Drehtisch verschoben und 50 mg Tablettierkörnchen, zusammengesetzt aus inaktiven Bestandteilen und wie vorstehend in (2) beschrieben erhalten, wurden in den Mörser gebracht, und danach leicht vorgepresst. Zum Schluss wurde der Mörser auf dem Drehtisch gedreht, 200 mg der Isopropylantipyrin enthaltenden Tablettierkörnchen, erhalten wie vorstehend bei (3) beschrieben, wurden in den Mörser gebracht und der gesamte Mörserinhalt wurde einem eigentlichen Zusammenpressen unterworfen, um eine Dreischichttablette mit einem Gesamtgewicht von 450 mg zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 1
  • Das Ibuprofen enthaltendeerhaltene Tablettiergranulat in Beispiel 3-(1) wurde in einer Tablettiermachine tablettiert, um Ibuprofen-Tabletten zu erhalten, welche jeweils 50 mg Ibuprofen enthielten.
  • Beispiel 4
  • (1) Ibuprofen, Lactose, Natrium Crosscarmelose und Hydroxypropylcellulose wurden vermischt, zu der Mischung wurde gereinigtes Wasser hinzugefügt, und die Gesamtmischung wurde in üblicher Weise granuliert und getrocknet.
  • Den Körnchen wurde kristalline Cellulose, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat und Talk zugesetzt, anschließend wurde in üblicher Weise gemischt und tablettiert.
  • Die so erhaltenen Tabletten wurden daraufhin mit einer Beschichtungslösung, hergestellt durch Auflösen von Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser beschichtet, um Kerntabletten zu erhalten, welche jeweils die nachfolgende Zusammensetzung aufwiesen:
  • (Zusammensetzung der Kerntablette)
  • Ibuprofen 50 mg
  • Lactose 30 mg
  • Natrium Crosscarmellose 10 mg
  • Hydroxypropylcellulose 2,5 mg
  • kristalline Cellulose 10 mg
  • leichte wasserfreie Kieselsäure 1 mg
  • Magnesiumstearat 0,5 mg
  • Talk 3 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 3 mg
  • Gesamt 110 mg
  • (2) Isopropylantipyrin enthaltende Tablettierkörnchen wurden mittels des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 3-(1)erhalten.
  • (Tablettiergranulatzusammensetzung)
  • Isopropylantipyrin 150 mg
  • wasserfreies Coffein 50 mg
  • Natrium Crosscarmellose 32 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 6,5 mg
  • kristalline Cellulose 29 mg
  • leichte wasserfreie Kieselsäure 3 mg
  • Magnesiumstearat 1,5 mg
  • Talkum 8 mg
  • Gesamt 280 mg
  • (3) Die Isopropylantipyrin enthaltenden, in Beispiel 4-(2) erhaltenen Tablettierkörnchen (140 mg) wurden in den Mörser einer Tablettiermachine gebracht, darauf wurde die in Beispiel 4-(1) erhaltene, Ibuprofen enthaltende Kerntablette aufgetragen und weiter wurden darauf 140 mg der Isopropylantipyrin enthaltenden, in Beispiel 4-(2) erhaltenen Tablettierkörnchen aufgetragen. Der gesamte Mörserinhalt wurde einem geeigneten Zusammenpressen unterworfen, um eine trockenbeschichtete Tablette mit einem Gesamtgewicht von 390 mg zu erhalten.
  • Beispiel 5
  • (1) Durch Vermischen von Isopropylantipyrin, wasserfreiem Coffein, Lactose, Natrium Crosscarmellose und Hydroxypropylcellulose, Hinzufügen von gereinigtem Wasser, Granulierung der erhaltenen Mischung und Trocknung der Körnchen wurden in der üblichen Weise Körnchen hergestellt.
  • Das Granulat wurde mit einer Beschichtungslösung beschichtet, welche durch Auflösen von Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser hergestellt worden war, um Isopropylantipyrin enthaltende Körnchen zu erhalten.
  • Isopropylantipyrin 50 Gewichtsteile
  • wasserfreies Coffein 50 Gewichtsteile
  • Lactose 48 Gewichtsteile
  • Natrium Crosscarmellose 20 Gewichtsteile
  • Hydroxypropylcellulose 4 Gewichtsteile
  • Hydroxypropylmethylcellulose 3 Gewichtsteile
  • (2) Ibuprofen enthaltende Körnchen (unbeschichtet) mit der unten angegebenen Zusammensetzung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 5-(1) hergestellt. Die Körnchen wurden mit den Isopropylantipyrin enthaltenden Körnchen aus Beispiel 5-(1) gemischt, um eine körnige Zusammensetzung zu bilden.
  • Ibuprofen 150 Gewichtsteile
  • Natrium Crosscarmellose 20 Gewichtsteile
  • Hydroxypropylcellulose 4 Gewichtsteile
  • Beispiel 6
  • Ibuprofen (5 g) and Isopropylantipyrin (15 g) wurden zu gereinigtem Wasser (400 ml) gegeben, und die Mischung wurde gerührt. Nach weiterer Zugabe von Sucrose (300 g), D- Sorbitol (200 g), Natrium-Saccharin (3 g), Natriumcitrat (3 g), Natriumbenzoat (2 g) und Erdbeeraroma (1 ml) wurde die gesamte Mischung gerührt und mit gereinigtem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1 l verdünnt. Eine Sirupsuspension wurde so erhalten.

Claims (6)

1. Eine gemischte Zusammensetzung, welche Ibuprofen und Isopropylantipyrin umfasst.
2. Eine gemischte Zusammensetzung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Gewichtsverhältnis von Ibuprofen zu Isopropylantipyrin von 5 : 1 bis 1 : 5 beträgt.
3. Eine gemischte Zusammensetzung wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei das Gewichtsverhältnis von Ibuprofen zu Isopropylantipyrin von 3 : 1 bis 1 : 3 beträgt.
4. Eine gemischte Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei die Zusammensetzung die Dosierungsform einer Dreischichttablette aufweist, welche eine Ibuprofen enthaltende erste Schicht, eine Isopropylantipyrin enthaltende dritte Schicht, und eine zwischen der ersten und dritten Schicht angeordnete zweite Schicht, welche aus einem oder mehr als einem inaktiven Bestandteil zusammengesetzt ist, umfasst.
5. Eine gemischte Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei die Zusammensetzung die Dosierungsform einer trocken beschichteten Tablette aufweist, welche im Innern eine Ibuprofen enthaltende Kerntablette aufweist.
6. Eine gemischte Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei die Zusammensetzung die Dosierungsform einer trocken beschichteten Tablette aufweist, welche im Innern eine Isopropylantipyrin enthaltende Kerntablette aufweist.
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