JP3168582B2 - 解熱鎮痛配合剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は、優れた解熱鎮痛効果を奏するイブプロフ
ェンとイソプロピルアンチピリンを含有する配合剤、殊
にこれらの成分を含有する三層錠および有核錠に関する
ものであり、医療の分野で利用される。
ェンとイソプロピルアンチピリンを含有する配合剤、殊
にこれらの成分を含有する三層錠および有核錠に関する
ものであり、医療の分野で利用される。
背景技術 イブプロフェン（２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸）は非ステロイド系の抗炎症薬で、優れた抗
炎症、鎮痛、解熱作用を有し、単品または他剤と配合さ
れて一般薬としても広く用いられている。
ロピオン酸）は非ステロイド系の抗炎症薬で、優れた抗
炎症、鎮痛、解熱作用を有し、単品または他剤と配合さ
れて一般薬としても広く用いられている。
一方、イソプロピルアンチピリン（４−イソプロピル
−2,3−ジメチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５
−オン）はピラゾロン系の解熱鎮痛薬であり、単品とし
てだけでなく、他の鎮痛、解熱、消炎剤、例えばフェナ
セチン、ブロムジエチルアセチル尿素、ブチルイソプロ
ピル尿素、エフェドリン、アセトアミノフェン、エテン
ザミド、カフェインなどと配合されて用いられている。
−2,3−ジメチル−１−フェニル−３−ピラゾリン−５
−オン）はピラゾロン系の解熱鎮痛薬であり、単品とし
てだけでなく、他の鎮痛、解熱、消炎剤、例えばフェナ
セチン、ブロムジエチルアセチル尿素、ブチルイソプロ
ピル尿素、エフェドリン、アセトアミノフェン、エテン
ザミド、カフェインなどと配合されて用いられている。
しかしながら、イブプロフェンとイソプロピルアンチ
ピリンを含有する配合剤は知られていない。
ピリンを含有する配合剤は知られていない。
医薬品殊に需要者が自由に薬局などで購入できる一般
薬としての解熱鎮痛剤を開発するためには、副作用が少
なくかつ解熱鎮痛効果の優れた製剤が必要である。
薬としての解熱鎮痛剤を開発するためには、副作用が少
なくかつ解熱鎮痛効果の優れた製剤が必要である。
しかしながら、イブプロフェンにはその副作用とし
て、はきけ、嘔吐、食欲不振、胸やけなどの胃腸障害が
認められる。
て、はきけ、嘔吐、食欲不振、胸やけなどの胃腸障害が
認められる。
また、イソプロピルアンチピリンにもイブプロフェン
より弱いものの、同様の胃腸障害が認められるという問
題点があった。
より弱いものの、同様の胃腸障害が認められるという問
題点があった。
発明の開示 この発明の発明者らは上記の課題を解決するために鋭
意研究した結果、イブプロフェン（以下「IBP」と略称
することがある）とイソプロピルアンチピリン（以下
「IPA」と略称することがある）とを配合することによ
って、IBPとIPAをそれぞれ単独で用いた場合に比べて著
しく鎮痛効果が増大し、それに伴い胃腸障害などの副作
用を軽減できることを見い出した。
意研究した結果、イブプロフェン（以下「IBP」と略称
することがある）とイソプロピルアンチピリン（以下
「IPA」と略称することがある）とを配合することによ
って、IBPとIPAをそれぞれ単独で用いた場合に比べて著
しく鎮痛効果が増大し、それに伴い胃腸障害などの副作
用を軽減できることを見い出した。
この発明の配合剤におけるイブプロフェンとイソプロ
ピルアンチピリンの配合比率は、好ましくは重量比で5:
1乃至1:5、より好ましくは3:1乃至1:3である。
ピルアンチピリンの配合比率は、好ましくは重量比で5:
1乃至1:5、より好ましくは3:1乃至1:3である。
IBPとIPAの好ましい配合比率は例えば重量比で5:1、
4:1、3:1、2:1、3:2、1:1、2:3、1:2、1:3、1:4、1:5な
どである。
4:1、3:1、2:1、3:2、1:1、2:3、1:2、1:3、1:4、1:5な
どである。
この発明の配合剤におけるIBPとIPAの配合量は、例え
ば現在日本で一般薬として用いる場合には、いずれか一
方の１日最大量を450mgとして、上記比率で配合され
る。
ば現在日本で一般薬として用いる場合には、いずれか一
方の１日最大量を450mgとして、上記比率で配合され
る。
この発明の配合剤は、イブプロフェンおよびイソプロ
ピルアンチピリンの他に、適宜下記の添加剤を加えて、
自体公知の手段に従い、例えば第十二改正日本薬局方の
製剤総則に記載されている方法により例えば錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液
剤、シロップ剤などの経口投与に適した剤形に製剤化す
ることができる。
ピルアンチピリンの他に、適宜下記の添加剤を加えて、
自体公知の手段に従い、例えば第十二改正日本薬局方の
製剤総則に記載されている方法により例えば錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液
剤、シロップ剤などの経口投与に適した剤形に製剤化す
ることができる。
製剤化のために使用される添加剤としては、例えば賦
形剤（例えば、乳糖、コーンスターチ、軽質無水ケイ
酸、微結晶セルロースなど）、結合剤（例えばメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（例えばカル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなど）、甘味剤（例えばショ糖、Ｄ−ソル
ビトール、サッカリンナトリウムなど）、防腐剤（例え
ば安息香酸ナトリウム、パラベン類など）、増粘剤（メ
チルセルロースなど）などが挙げられる。
形剤（例えば、乳糖、コーンスターチ、軽質無水ケイ
酸、微結晶セルロースなど）、結合剤（例えばメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（例えばカル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなど）、甘味剤（例えばショ糖、Ｄ−ソル
ビトール、サッカリンナトリウムなど）、防腐剤（例え
ば安息香酸ナトリウム、パラベン類など）、増粘剤（メ
チルセルロースなど）などが挙げられる。
錠剤、顆粒剤、細粒剤に関しては、味のマスキングや
安定性維持などの目的のため自体公知の方法でコーティ
ングしてもよい。そのコーティング剤としては、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオ
キシエチレングリコールなどが用いられ、さらに適宜タ
ルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄などの色素などを添
加してもよい。
安定性維持などの目的のため自体公知の方法でコーティ
ングしてもよい。そのコーティング剤としては、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオ
キシエチレングリコールなどが用いられ、さらに適宜タ
ルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄などの色素などを添
加してもよい。
イブプロフェンとイソプロピルアンチピリンを配合し
た錠剤を製造するにあたり、両成分を配合した通常の錠
剤にした場合、両成分が製剤中で接触することによって
融点降下を生じ、そのため練合、混合および整粒中の摩
擦熱による溶融や乾燥時の熱による溶融が起こる。
た錠剤を製造するにあたり、両成分を配合した通常の錠
剤にした場合、両成分が製剤中で接触することによって
融点降下を生じ、そのため練合、混合および整粒中の摩
擦熱による溶融や乾燥時の熱による溶融が起こる。
さらに、打錠時も摩擦熱によって打錠機のターンテー
ブル上に附着が起こり、製造障害となっている。
ブル上に附着が起こり、製造障害となっている。
また、錠剤の保存中も40℃以上になると溶融し、錠剤
の形がくずれるという問題点があった。
の形がくずれるという問題点があった。
これらの問題を解決するために、通常は吸着性のある
賦形剤を多量に用いているが、これでは錠剤が大きくな
りすぎて服用しにくくなる。
賦形剤を多量に用いているが、これでは錠剤が大きくな
りすぎて服用しにくくなる。
この発明の発明者らは、上記課題を解決するために鋭
意検討した結果、イブプロフェンを含有する第一の層と
イソプロピルアンチピリンを含有する第三の層との間
に、不活性成分からなる第二の層を設けた三層錠とする
か、またはイブプロフェンまたはイソプロピルアンチピ
リンを含有する核錠剤を内部に有する有核錠とすること
により、イブプロフェンとイソプロピルアンチピリンの
接触を回避し、上記製剤時における障害および高温での
保存時の安定性の問題を解決することができ、かつ賦形
剤などが少なくて済み服用しやすい大きさの三層錠およ
び有核錠を製造することができた。
意検討した結果、イブプロフェンを含有する第一の層と
イソプロピルアンチピリンを含有する第三の層との間
に、不活性成分からなる第二の層を設けた三層錠とする
か、またはイブプロフェンまたはイソプロピルアンチピ
リンを含有する核錠剤を内部に有する有核錠とすること
により、イブプロフェンとイソプロピルアンチピリンの
接触を回避し、上記製剤時における障害および高温での
保存時の安定性の問題を解決することができ、かつ賦形
剤などが少なくて済み服用しやすい大きさの三層錠およ
び有核錠を製造することができた。
さらに驚くべきことに、この三層錠ではイブプロフェ
ンのみを含有する通常の錠剤に比べて、イブプロフェン
のCmax（最高血漿中濃度）が高くなり、バイオアベイラ
ビリティー（生物学的利用率）が増大することを見い出
した。
ンのみを含有する通常の錠剤に比べて、イブプロフェン
のCmax（最高血漿中濃度）が高くなり、バイオアベイラ
ビリティー（生物学的利用率）が増大することを見い出
した。
この発明の三層錠は、イブプロフェンを含有する第一
の層とイソプロピルアンチピリンを含有する第三の層と
の間に、不活性成分からなる第二の層を設けたことを特
徴とする。
の層とイソプロピルアンチピリンを含有する第三の層と
の間に、不活性成分からなる第二の層を設けたことを特
徴とする。
この発明の三層錠は、次のようにして製造される。
まず、イブプロフェンに賦形剤（例えば、乳糖、コー
ンスターチ、軽質無水ケイ酸、微結晶セルロースな
ど）、結合剤（例えばメチルセルロース、カルメロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、崩
壊剤（例えばカルメロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースなど）などを加えて混合し、精製水お
よび必要に応じてエタノールを加えて練合した後、常法
により製粒機、円筒造粒機、篩などを用いて造粒し、乾
燥、製粒して顆粒を製造する。
ンスターチ、軽質無水ケイ酸、微結晶セルロースな
ど）、結合剤（例えばメチルセルロース、カルメロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、崩
壊剤（例えばカルメロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースなど）などを加えて混合し、精製水お
よび必要に応じてエタノールを加えて練合した後、常法
により製粒機、円筒造粒機、篩などを用いて造粒し、乾
燥、製粒して顆粒を製造する。
なお、このイブプロフェンを含有する顆粒を製造する
際には、無水カフェイン、ブロムワレリル尿素、アリル
イソプロピルアセチル尿素、ブロムジエチルアセチル尿
素、ブチルイソプロピル尿素、エフェドリンなどの成分
をさらに添加してもよい。
際には、無水カフェイン、ブロムワレリル尿素、アリル
イソプロピルアセチル尿素、ブロムジエチルアセチル尿
素、ブチルイソプロピル尿素、エフェドリンなどの成分
をさらに添加してもよい。
次いでこの顆粒に、滑沢剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなど）さらには所望により上記賦形
剤、結合剤、崩壊剤を少量加えて混合し、イブプロフェ
ン含有打錠粒を製造する。
ネシウム、タルクなど）さらには所望により上記賦形
剤、結合剤、崩壊剤を少量加えて混合し、イブプロフェ
ン含有打錠粒を製造する。
次に、イブプロフェン含有打錠粒と同様にして、イソ
プロピルアンチピリン含有打錠粒を製造する。
プロピルアンチピリン含有打錠粒を製造する。
さらに、上記の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤など
を混合して不活性成分からなる打錠粒を製造する。
を混合して不活性成分からなる打錠粒を製造する。
なお、この明細書において不活性成分とは、イブプロ
フェンおよびイソプロピルアンチピリン以外の成分を意
味し、単なる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などに限
定されず、前記の無水カフェイン、ブロムワレリル尿
素、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムジエチル
アセチル尿素、ブチルイソプロピル尿素、エフェドリン
などの薬理活性を有する成分を含むものとする。
フェンおよびイソプロピルアンチピリン以外の成分を意
味し、単なる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などに限
定されず、前記の無水カフェイン、ブロムワレリル尿
素、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムジエチル
アセチル尿素、ブチルイソプロピル尿素、エフェドリン
などの薬理活性を有する成分を含むものとする。
従って、この打錠粒には、無水カフェインなどを加え
てもよい。
てもよい。
三層錠を製造するには、上記のように製造したイブプ
ロフェン含有打錠粒を打錠機の臼の中に入れて軽く予圧
縮を加え、ターンテーブル上、臼の移動した次の位置で
不活性成分からなる打錠粒をこの上に入れて軽く予圧縮
を加え、さらにターンテーブル上、臼の移動した次の位
置でイソプロピルアンチピリン含有打錠粒をこの上に入
れて全体を強く本圧縮する。
ロフェン含有打錠粒を打錠機の臼の中に入れて軽く予圧
縮を加え、ターンテーブル上、臼の移動した次の位置で
不活性成分からなる打錠粒をこの上に入れて軽く予圧縮
を加え、さらにターンテーブル上、臼の移動した次の位
置でイソプロピルアンチピリン含有打錠粒をこの上に入
れて全体を強く本圧縮する。
このようにして、イブプロフェンを含有する第一の層
とイソプロピルアンチピリンを含有する第三の層との間
に、不活性成分からなる第二の層が形成された三層錠が
製造される。
とイソプロピルアンチピリンを含有する第三の層との間
に、不活性成分からなる第二の層が形成された三層錠が
製造される。
なお、打錠の際、最初にイソプロピルアンチピリン含
有打錠粒を打錠機の臼に入れて予圧縮し、次に、不活性
成分からなる打錠粒を加えて予圧縮し、最後にイブプロ
フェン含有打錠粒を加えて本圧縮してもよい。
有打錠粒を打錠機の臼に入れて予圧縮し、次に、不活性
成分からなる打錠粒を加えて予圧縮し、最後にイブプロ
フェン含有打錠粒を加えて本圧縮してもよい。
この発明の有核錠は、イブプロフェンまたはイソプロ
ピルアンチピリンを含有する核錠剤を内部に有すること
を特徴とする。
ピルアンチピリンを含有する核錠剤を内部に有すること
を特徴とする。
この発明の有核錠は次のようにして製造する。
まず、イブプロフェンに上記の賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤などを加えて常法により打錠して、核錠剤を
製造する。
剤、滑沢剤などを加えて常法により打錠して、核錠剤を
製造する。
この核錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどのコーティング剤によって表面を被覆す
ることが好ましい。
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどのコーティング剤によって表面を被覆す
ることが好ましい。
一方で上述したようにイソプロピルアンチピリン含有
打錠粒を製造する。そして、打錠機の臼にこのイソプロ
ピルアンチピリン含有打錠粒の一部を入れ、その上にイ
ブプロフェン含有の核錠剤を入れ、さらにその上にイソ
プロピルアンチピリン含有打錠粒を入れて圧縮すること
により製造する。
打錠粒を製造する。そして、打錠機の臼にこのイソプロ
ピルアンチピリン含有打錠粒の一部を入れ、その上にイ
ブプロフェン含有の核錠剤を入れ、さらにその上にイソ
プロピルアンチピリン含有打錠粒を入れて圧縮すること
により製造する。
同様にして、イソプロピルアンチピリンの核錠剤を製
造して、イブプロフェン含有打錠粒で周囲をかためた有
核錠を製造してもよく、イブプロフェンとイソプロピル
アンチピリンの配合比率により、少ないほうを核錠剤中
に含有させるのが好ましい。
造して、イブプロフェン含有打錠粒で周囲をかためた有
核錠を製造してもよく、イブプロフェンとイソプロピル
アンチピリンの配合比率により、少ないほうを核錠剤中
に含有させるのが好ましい。
この発明の三層錠および有核錠中のイブプロフェンお
よびイソプロピルアンチピリンの含量は、両者とも10mg
乃至150mg、好ましくは25mg乃至150mgであり、その配合
比率は先に述べたように、好ましくは重量比で5:1乃至
1:5、より好ましくは3:1乃至1:3である。
よびイソプロピルアンチピリンの含量は、両者とも10mg
乃至150mg、好ましくは25mg乃至150mgであり、その配合
比率は先に述べたように、好ましくは重量比で5:1乃至
1:5、より好ましくは3:1乃至1:3である。
また、硬カプセル剤、散剤、顆粒剤および細粒剤の固
形製剤を製造する際にも、IBPとIPAを単に混合すると融
点降下により溶融が起こる。
形製剤を製造する際にも、IBPとIPAを単に混合すると融
点降下により溶融が起こる。
そのため、これらの固形製剤では上記の三層錠の製造
法のところで述べたように、イブプロフェン含有顆粒お
よびイソプロピルアンチピリン含有顆粒をそれぞれ別々
に製造し、これらの顆粒のどちらか一方または両方に、
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのコー
ティング剤を被覆し、これらを混合して製造することが
好ましい。
法のところで述べたように、イブプロフェン含有顆粒お
よびイソプロピルアンチピリン含有顆粒をそれぞれ別々
に製造し、これらの顆粒のどちらか一方または両方に、
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのコー
ティング剤を被覆し、これらを混合して製造することが
好ましい。
このようにして製造された各製剤は患者に１日１〜３
回経口投与される。
回経口投与される。
この発明の配合剤の効果を、以下の試験例により示
す。
す。
試験例１（疼痛回復作用） 被験物質および投与量： IPAおよびIBPはいずれも用時0.5％メチルセルロース
（MC）に8mg/mlの濃度になるように懸濁し、第２群およ
び第３群用の投与液としてIPA懸濁液:IBP懸濁液＝3:1
（第２群）あるいは1:3（第３群）に混合して調製し
た。以下に投与量を示した。いずれも5ml/kgの投与容量
で経口投与した。
（MC）に8mg/mlの濃度になるように懸濁し、第２群およ
び第３群用の投与液としてIPA懸濁液:IBP懸濁液＝3:1
（第２群）あるいは1:3（第３群）に混合して調製し
た。以下に投与量を示した。いずれも5ml/kgの投与容量
で経口投与した。
第１群:IPA 40mg/kg＋IBP 0mg/kg 第２群:IPA 30mg/kg＋IBP 10mg/kg 第３群:IPA 10mg/kg＋IBP 30mg/kg 第４群:IPA 0mg/kg＋IBP 40mg/kg 試験方法： 実験前日より24時間絶食させた６週令のSD系雄性ラッ
ト（日本エスエルシー株式会社）を一群につき10匹使用
し、各群の平均体重が均一になるように群分けした。
ト（日本エスエルシー株式会社）を一群につき10匹使用
し、各群の平均体重が均一になるように群分けした。
Randall−Selitto法に準じ、動物個々の右後肢足にAn
al−gesy meter（Ugo Basile社製）を用いて圧刺激を
加え、動物が回避反応を示した時の重量を痛みの閾値
（疼痛閾値）として測定した。最初に、熱刺激前の疼痛
閾値を測定（０時間値）し、次にラットの右後肢足を腓
骨外顆の直上（体毛密度が急激に変化する境界部）まで
熱湯（54℃、12秒）に浸けて熱性足浮腫を惹起した。そ
の２時間後に右後肢足の疼痛閾値を測定（２時間値）
し、直ちに被験物質を投与した。さらにその２時間後
（４時間値）に右後肢足の疼痛閾値を測定した。
al−gesy meter（Ugo Basile社製）を用いて圧刺激を
加え、動物が回避反応を示した時の重量を痛みの閾値
（疼痛閾値）として測定した。最初に、熱刺激前の疼痛
閾値を測定（０時間値）し、次にラットの右後肢足を腓
骨外顆の直上（体毛密度が急激に変化する境界部）まで
熱湯（54℃、12秒）に浸けて熱性足浮腫を惹起した。そ
の２時間後に右後肢足の疼痛閾値を測定（２時間値）
し、直ちに被験物質を投与した。さらにその２時間後
（４時間値）に右後肢足の疼痛閾値を測定した。
疼痛回復率は、次の式により求めた。
結果を表１に示す。
表１から明らかなように、総投与量を一定として、IP
AとIBPをそれぞれ3:1および1:3の重量比で混合し投与し
たものは、IPA、IBPそれぞれの単独投与に比べて優れた
疼痛回復作用を示した。
AとIBPをそれぞれ3:1および1:3の重量比で混合し投与し
たものは、IPA、IBPそれぞれの単独投与に比べて優れた
疼痛回復作用を示した。
そのため、この発明の配合剤は解熱鎮痛剤として有用
であり、さらにIBPあるいはIPA単独で効果のある用量を
投与したのと同程度の鎮痛効果を、IBPとIPAを合わせた
少ない投与量で得られるので、それに伴う副作用の軽減
が期待される。
であり、さらにIBPあるいはIPA単独で効果のある用量を
投与したのと同程度の鎮痛効果を、IBPとIPAを合わせた
少ない投与量で得られるので、それに伴う副作用の軽減
が期待される。
試験例２（溶出試験） 試験製剤 A:後記実施例３の三層錠 B:後記参考例１の錠剤 試験方法 第12改正日本薬局方 溶出試験法II（パドル法） （第１液、900ml、37℃、100r.p.m） 試験結果 溶出試験の結果から、試験製剤ＡおよびＢからのイブ
プロフェンの溶出性はほぼ同じで良好である。
プロフェンの溶出性はほぼ同じで良好である。
試験例３（吸収試験） 一夜絶食させたビーグル犬（体重約10kg）６頭に、２
週間のクロスオーバー法により前記試験製剤ＡおよびＢ
各１錠を水100mlとともに経口投与した。
週間のクロスオーバー法により前記試験製剤ＡおよびＢ
各１錠を水100mlとともに経口投与した。
投与後0.25、0.5、１、２、３、４、６および８時間
後に血液をヘパリン処理したチューブに採取した。
後に血液をヘパリン処理したチューブに採取した。
遠心分離後、イブプロフェンの血漿中濃度を高速液体
クロマトグラフィーにより測定し、さらにCmax（最高血
漿中濃度）、Tmax（最高血漿中濃度到達時間）およびAU
C（投与後８時間までの血漿中濃度曲線下面積）を求め
た。
クロマトグラフィーにより測定し、さらにCmax（最高血
漿中濃度）、Tmax（最高血漿中濃度到達時間）およびAU
C（投与後８時間までの血漿中濃度曲線下面積）を求め
た。
試験結果 この発明の三層錠（試験製剤Ａ）は、通常の錠剤（試
験製剤Ｂ）に比べて、Cmaxが有意に大きくなる（分散分
析、Ｐ＜0.01）。
験製剤Ｂ）に比べて、Cmaxが有意に大きくなる（分散分
析、Ｐ＜0.01）。
そのため、この発明の三層錠では、イブプロフェンの
単味剤に比べて、イブプロフェンの吸収性が高まる。
単味剤に比べて、イブプロフェンの吸収性が高まる。
以下この発明を実施例によって詳細に説明する。
実施例１ （１）イブプロフェン、イソプロピルアンチピリン、乳
糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒド
ロキシプロピルセルロースを充分に混合したのち、ファ
ーママトリックス（奈良機械製作所製）で造粒した。次
いでこの粒を40℃で真空乾燥し、複式整粒機（畑鉄工所
製）で整粒した。この粒にステアリン酸マグネシウムを
加えてＰ−18打錠機（畑鉄工所製）で打錠して、１錠あ
たり以下の成分含量を有する素錠を得た。
糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒド
ロキシプロピルセルロースを充分に混合したのち、ファ
ーママトリックス（奈良機械製作所製）で造粒した。次
いでこの粒を40℃で真空乾燥し、複式整粒機（畑鉄工所
製）で整粒した。この粒にステアリン酸マグネシウムを
加えてＰ−18打錠機（畑鉄工所製）で打錠して、１錠あ
たり以下の成分含量を有する素錠を得た。
（素錠組成） イブプロフェン 120mg イソプロピルアンチピリン 40mg 乳糖 14mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース 4mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 計 200mg （２）（１）で得た素錠に１錠あたり下記組成のコーテ
ィング液を、ハイコータHCT−55（フロイント産業製）
で給気温度55℃，排気温度40℃の条件でコーティングし
てフィルムコート錠を得た。
ィング液を、ハイコータHCT−55（フロイント産業製）
で給気温度55℃，排気温度40℃の条件でコーティングし
てフィルムコート錠を得た。
（コーティング液組成） ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.9mg 黄色三二酸化鉄 0.1mg （蒸留水） （100μｌ） 計 6mg 実施例２ 実施例１−（１）と同様にして、１錠あたり以下の成
分含量を有する素錠を得た。
分含量を有する素錠を得た。
イブプロフェン 40mg イソプロピルアンチピリン 120mg 乳糖 14mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース 4mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 計 200mg 実施例３ （１） イブプロフェン、無水カフェイン、乳糖、クロ
スカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを混合し、それに精製水を加えて常法により
造粒し、乾燥して顆粒を製造した。
スカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを混合し、それに精製水を加えて常法により
造粒し、乾燥して顆粒を製造した。
この顆粒に、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ステ
アリン酸マグネシウムおよびタルクを加えて混合し、三
層錠の第一の層となる以下の組成を有するイブプロフェ
ン含有打錠粒を得た。
アリン酸マグネシウムおよびタルクを加えて混合し、三
層錠の第一の層となる以下の組成を有するイブプロフェ
ン含有打錠粒を得た。
第一の層の組成 イブプロフェン 50mg 無水カフェイン 50mg 乳糖 48mg クロスカルメロースナトリウム 20mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4mg 結晶セルロース 20mg 軽質無水ケイ酸 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タルク 5mg 合 計 200mg （２） 乳糖、結晶セルロースおよびステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、三層錠の第二の層となる以下の組成
を有する不活性成分からなる打錠粒を得た。
ネシウムを混合し、三層錠の第二の層となる以下の組成
を有する不活性成分からなる打錠粒を得た。
第二の層の組成 乳糖 44.85mg 結晶セルロース 5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.15mg 合 計 50mg （３） 実施例３−（１）と同様にして、三層錠の第三
の層となる以下の組成を有するイソプロピルアンチピリ
ン含有打錠粒を得た。
の層となる以下の組成を有するイソプロピルアンチピリ
ン含有打錠粒を得た。
第三の層の組成 イソプロピルアンチピリン 150mg クロスカルメロースナトリウム 20mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4mg 結晶セルロース 18mg 軽質無水ケイ酸 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タルク 5mg 合 計 200mg （４） （１）のイブプロフェン含有打錠粒200mgを打
錠機の臼に入れて軽く予圧縮した。次いでターンテーブ
ル上で臼を移動し、（２）の不活性成分からなる打錠粒
50mgを臼に入れて軽く予圧縮した。最後にターンテーブ
ル上で臼を移動し、（３）のイソプロピルアンチピリン
含有打錠粒200mgを臼に入れて本圧縮して総重量450mgの
三層錠を得た。
錠機の臼に入れて軽く予圧縮した。次いでターンテーブ
ル上で臼を移動し、（２）の不活性成分からなる打錠粒
50mgを臼に入れて軽く予圧縮した。最後にターンテーブ
ル上で臼を移動し、（３）のイソプロピルアンチピリン
含有打錠粒200mgを臼に入れて本圧縮して総重量450mgの
三層錠を得た。
参考例１ 実施例３−（１）のイブプロフェン含有打錠粒を打錠
機で打錠して、１錠中にイブプロフェン50mgを有するイ
ブプロフェン錠を得た。
機で打錠して、１錠中にイブプロフェン50mgを有するイ
ブプロフェン錠を得た。
実施例４ （１） イブプロフェン、乳糖、クロスカルメロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロースを混合し、そ
れに精製水を加えて常法により造粒し、乾燥して顆粒を
製造した。
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロースを混合し、そ
れに精製水を加えて常法により造粒し、乾燥して顆粒を
製造した。
この顆粒に、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ステ
アリン酸マグネシウムおよびタルクを加えて混合し、常
法により打錠した。
アリン酸マグネシウムおよびタルクを加えて混合し、常
法により打錠した。
次いで、この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースを精製水に溶解したコーティング液を被覆して、一
錠中に以下の組成を有する核錠剤を得た。
ースを精製水に溶解したコーティング液を被覆して、一
錠中に以下の組成を有する核錠剤を得た。
核錠剤の組成 イブプロフェン 50 mg 乳糖 30 mg クロスカルメロースナトリウム 10 mg ヒドロキシプロピルセルロース 2.5mg 結晶セルロース 10 mg 軽質無水ケイ酸 １ mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク ３ mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ mg 合 計 110 mg （２） 実施例３−（１）と同様にして、イソプロピル
アンチピリン含有打錠粒を得た。
アンチピリン含有打錠粒を得た。
打錠粒の組成 イソプロピルアンチピリン 150 mg 無水カフェイン 50 mg クロスカルメロースナトリウム 32 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6.5mg 結晶セルロース 29 mg 軽質無水ケイ酸 ３ mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg タルク ８ mg 合 計 280 mg （３） 実施例４−（２）のイソプロピルアンチピリン
含有打錠粒140mgを打錠機の臼に入れ、その上に実施例
４−（１）のイブプロフェン含有の核錠剤を入れ、さら
にその上から実施例４−（２）のイソプロピルアンチピ
リン含有打錠粒140mgを入れて圧縮して、総重量390mgの
有核錠を得た。
含有打錠粒140mgを打錠機の臼に入れ、その上に実施例
４−（１）のイブプロフェン含有の核錠剤を入れ、さら
にその上から実施例４−（２）のイソプロピルアンチピ
リン含有打錠粒140mgを入れて圧縮して、総重量390mgの
有核錠を得た。
実施例５ （１） イソプロピルアンチピリン、無水カフェイン、
乳糖、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロースを混合し、それに精製水を加えて常法に
より造粒し、乾燥して顆粒を製造した。
乳糖、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロースを混合し、それに精製水を加えて常法に
より造粒し、乾燥して顆粒を製造した。
この顆粒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを
精製水に溶解したコーティング液を被覆して、イソプロ
ピルアンチピリン含有顆粒を得た。
精製水に溶解したコーティング液を被覆して、イソプロ
ピルアンチピリン含有顆粒を得た。
イソプロピルアンチピリン 50重量部 無水カフェイン 50重量部 乳糖 48重量部 クロスカルメロースナトリウム 20重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ４重量部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３重量部 （２） 実施例５−（１）と同様にして、以下の組成の
イブプロフェン含有顆粒（コーティングなし）を製造
し、実施例５−（１）のイソプロピルアンチピリン含有
顆粒と混合して顆粒剤を製造した。
イブプロフェン含有顆粒（コーティングなし）を製造
し、実施例５−（１）のイソプロピルアンチピリン含有
顆粒と混合して顆粒剤を製造した。
イブプロフェン 150重量部 クロスカルメロースナトリウム 20重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ４重量部 実施例６ 精製水（400ml）にイブプロフェン（5g）およびイソ
プロピルアンチピリン（15g）を加えて撹拌した後、シ
ョ糖（300g）、Ｄ−ソルビトール（200g）、サッカリン
ナトリウム（3g）、クエン酸ナトリウム（3g）、安息香
酸ナトリウム（2g）およびストロベリーフレーバー（1m
l）を加えて撹拌し、精製水で全量を１にして、懸濁
シロップ剤を得た。
プロピルアンチピリン（15g）を加えて撹拌した後、シ
ョ糖（300g）、Ｄ−ソルビトール（200g）、サッカリン
ナトリウム（3g）、クエン酸ナトリウム（3g）、安息香
酸ナトリウム（2g）およびストロベリーフレーバー（1m
l）を加えて撹拌し、精製水で全量を１にして、懸濁
シロップ剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/192 A61K 31/4155 A61P 29/00 A61P 43/00 121 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】イブプロフェンとイソプロピルアンチピリ
ンを含有することを特徴とする配合剤。 - 【請求項２】イブプロフェンとイソプロピルアンチピリ
ンの配合比率が、重量比で5:1乃至1:5である請求の範囲
１に記載の配合剤。 - 【請求項３】イブプロフェンとイソプロピルアンチピリ
ンの配合比率が、重量比で3:1乃至1:3である請求の範囲
２に記載の配合剤。 - 【請求項４】剤型が、イブプロフェンを含有する第一の
層とイソプロピルアンチピリンを含有する第三の層との
間に、不活性成分からなる第二の層を設けた三層錠であ
る請求の範囲１〜３のいずれかに記載の配合剤。 - 【請求項５】剤型が、イブプロフェンを含有する核錠剤
を内部に有する有核錠である請求の範囲１〜３のいずれ
かに記載の配合剤。 - 【請求項６】剤型が、イソプロピルアンチピリンを含有
する核錠剤を内部に有する有核錠である請求の範囲１〜
３のいずれかに記載の配合剤。
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